RU2367472C1 - Парентеральное лекарственное средство и способ его получения - Google Patents
Парентеральное лекарственное средство и способ его получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2367472C1 RU2367472C1 RU2008109705/15A RU2008109705A RU2367472C1 RU 2367472 C1 RU2367472 C1 RU 2367472C1 RU 2008109705/15 A RU2008109705/15 A RU 2008109705/15A RU 2008109705 A RU2008109705 A RU 2008109705A RU 2367472 C1 RU2367472 C1 RU 2367472C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- water
- soluble polymer
- solvent
- pharmacological agent
- additive
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 53
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 34
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 claims abstract description 26
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims abstract description 24
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims abstract description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 claims abstract description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims abstract description 10
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- -1 poly(N-vinylpyrrolidone) Polymers 0.000 claims abstract description 7
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims abstract description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims abstract description 5
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims abstract description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 claims abstract description 3
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 claims abstract description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 49
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 claims description 33
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 25
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 13
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 6
- 229920001612 Hydroxyethyl starch Polymers 0.000 claims description 5
- 229940050526 hydroxyethylstarch Drugs 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 11
- 230000007423 decrease Effects 0.000 abstract description 5
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 abstract description 3
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 abstract 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 abstract 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 abstract 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 abstract 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 abstract 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 19
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 8
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 7
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 7
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 7
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 7
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 6
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 5
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 5
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 4
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 4
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 4
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 3
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 3
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 3
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N Tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCCCC)CC(=O)OCCCC ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYXTWWCETRIEDR-UHFFFAOYSA-N Tributyrin Chemical compound CCCC(=O)OCC(OC(=O)CCC)COC(=O)CCC UYXTWWCETRIEDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- RLAJCUPLBIEJFA-UHFFFAOYSA-N dihexan-2-yl benzene-1,2-dicarboxylate Chemical compound CCCCC(C)OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OC(C)CCCC RLAJCUPLBIEJFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000009878 intermolecular interaction Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000320 mechanical mixture Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 2
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 206010065369 Burnout syndrome Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N Dopamine Natural products NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 229940061720 alpha hydroxy acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000013103 analytical ultracentrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000012938 design process Methods 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 229960001089 dobutamine Drugs 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 231100000171 higher toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- OLIQLQKLCFTDRE-UHFFFAOYSA-N iron(2+);nitroxyl anion Chemical compound O=N[Fe]N=O OLIQLQKLCFTDRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 229960002437 lanreotide Drugs 0.000 description 1
- 108010021336 lanreotide Proteins 0.000 description 1
- 150000002634 lipophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 244000005706 microflora Species 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000012250 organic toxicant Substances 0.000 description 1
- 231100001119 organic toxicant Toxicity 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical compound OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 238000006068 polycondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 231100000004 severe toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 238000002791 soaking Methods 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Фармацевтическая композиция для получения парентерального лекарственного средства включает фармакологический агент, водорастворимый полимер, неполимерную добавку и растворитель. Водорастворимый полимер выбран из группы: декстран, желатин, 2-гидроксиэтилкрахмал, поли(N-винилпирролидон), альбумин сыворотки крови человека или их смеси. Неполимерная добавка выбрана из группы: (С10-С18)ацил-сорбит, олигооксиэтилен(С10-C18)ацил-сорбит, (С10-С18)алкиловый эфир олигоэтиленгликоля. Растворитель представляет собой смесь воды с этанолом, или диметилсульфоксидом, или N-метил-2-пирролидоном, или 2-пирролидоном. Фармакологический агент, указанные водорастворимый полимер, неполимерная добавка и остаточный растворитель входят в состав средства в виде нековалентного комплекса. Изобретение обеспечивает повышенную биодоступность фармакологических агентов и позволяет снизить применяемую терапевтическую дозу, что особенно важно для веществ с выраженной токсичностью. 2 н.п. ф-лы, 1 ил., 1 табл.
Description
Изобретение относится к фармацевтике, а именно к лекарственным средствам и препаратам, а также к способам их получения. Более конкретно изобретение касается парентеральных лекарственных средств, обладающих улучшенными фармакологическими показателями, в частности лучшей растворимостью в водных средах, улучшенной биодоступностью действующего вещества, пониженной токсичностью, пролонгированным действием и др.
Среди лекарственных средств существует много веществ, которые в силу своей химической природы обладают недостаточно хорошими фармакологическими показателями, например, имеют низкую растворимость в воде (липофильные соединения) и низкую биодоступность, проявляют значительную токсичность, быстро выводятся из организма, что приводит к необходимости частого приема или инъекций препарата для поддержания концентрации действующего вещества на терапевтическом уровне, и, как следствие, к увеличению вероятности проявления побочного действия и т.д. Все это в совокупности накладывает ряд ограничений на использование таких препаратов пациентами [Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: «Новая Волна», 2005, 1200 с.; Харкевич Д.А. Фармакология. М.: «Гэотар Медицина», 2006, 736 с.; Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. Издание 15-е. М.: «РЛС-2007», 2006. 1488 с.]. В этой связи разработка лекарственных средств, обладающих улучшенными фармакологическими показателями, позволяющих достичь более высокой эффективности при медикаментозном применении, является актуальной задачей.
Например, известно парентеральное лекарственное средство и способ получения такого средства в виде биоразлагаемой композиции, обладающей пролонгированным высвобождением биологически активного соединения [Патент РФ 2290950, 2007]. Это техническое решение связано с преодолением слишком быстрого выведение лекарства из организма. Лекарственное средство состоит из биоразлагаемого носителя, который представляет собой продукт высокотемпературной (120-220°С) поликонденсации многоатомного спирта (в частности, глицерина, пентаэритрита, маннита, сорбита) и алифатической альфа-гидроксикислоты (например, DL-молочной, гликолевой, альфа-гидроксимасляной и др.), при мольном соотношении сомономеров от 0,5:99,5 до 12:88; кроме того, композиция включает действующее вещество, выбранное из противовоспалительных нестероидных, противомикробных, противоопухолевых и других средств, а также жидкий пластификатор (трибутилцитрат, трибутирин, триэтилцитрат и др.), который вводится в массовом соотношении с носителем от 1:20 до 9:10. Способ получения данной композиции предполагает интенсивное перемешивание носителя, пластификатора и действующего вещества при температуре до 75°С с образованием однородной смеси. Такую смесь фасуют в ампулы с последующей стерилизацией гамма-излучением и хранят в холодильнике. Биотестирование на мышах лекарственного средства, содержащего в качестве действующего вещества цисплатин и полученного согласно данному техническому решению, показывает улучшение терапевтического эффекта (снижение темпа роста и массы опухоли), а также обнаруживает эффект пролонгированного высвобождения противоопухолевого агента. К недостаткам данного технического решения относятся нежелательные процессы, которые имеют место при высокой температуре на стадиях получения как полимерного носителя, так и конечной композиции, что значительно повышает опасность образования продуктов термодеструкции компонентов композиции, некоторые из которых могут оказаться токсичными для пользователей. Кроме того, препарат перед внутриопухолевым введением необходимо нагревать до 50°С, что делает его малопригодным в терапии человека.
Известны существенно более мягкие условия приготовления такого потенциального лекарственного средства, как стабилизированная форма динитрозильного комплекса железа (ДНКЖ) [Патент РФ 2291880, 2007]. Эта стабилизированная форма ДНКЖ обладает выраженным гипотензивным действием при парентеральном применении. Согласно данному техническому решению способ получения указанной формы заключается в том, что смешивают компоненты композиции (ДНКЖ 0,1-6,0 мас.%; полимерный стабилизатор 1-20 мас.%; вода до 100 мас.%), замораживают полученную композицию при -10…-196°С в течение 0,1-24 ч и высушивают лиофильно до остаточной влажности 0,1-2,0%. In vivo тестирование на крысах выявляет одинаковые по абсолютной величине эффекты снижения артериального давления как в случае свежеприготовленного ДНКЖ, который стабилен всего не более 30 мин при комнатной температуре, так и в случае стабилизированной полимерной формы ДНКЖ, которая хранилась при +25°С в течение двух месяцев, но при этом действие последней проявляется на протяжении более длительного (в 2-3 раза) времени, т.е. имеет место четко выраженный пролонгирующий эффект. Однако это известное техническое решение применимо только в отношении лекарственных веществ, хорошо растворимых в воде, т.е. является недостаточно универсальным. В случае же липофильных лекарственных субстанций таким путем нельзя получить соответствующую композицию, поскольку наблюдается либо коагуляция полимерного стабилизатора, либо неконтролируемое осаждение липофильного компонента.
Примером решения проблемы низкой растворимости липофильных лекарственных субстанций является известное лекарственное средство, содержащее плохо растворимое в воде действующее вещество (например, паклитаксел, тенипозид и др.) и солюбилизирующий агент, представляющий собой смесь (50:50 по объему) абсолютного этилового спирта и неполимерной добавки - полиоксиэтилированного касторового масла (так называемый Кремафор EL) [Патент США 5504102, 1996]. Это техническое решение позволяет получать достаточно стабильные растворы липофильных веществ, допустимые к парентеральному применению. К недостаткам данного лекарственного средства относится наличие в его составе Кремафора EL, который приводит к экстракции ди(2-гексил)фталата - пластификатора в поливинилхлоридных (ПВХ) изделиях, используемых в биомедицинском оборудовании. В результате вредный для человека ди(2-гексил)фталат солюбилизируется и попадает в организм пациентов. Кроме того, согласно данным Патента РФ 2291693 (2007), полиоксиэтилированное касторовое масло при парентеральном введении в организм человека может оказывать побочное действие, например, повышать кровяное давление, вызывать отдышку, приводить к нервному истощению и др.
Одним из определяющих фармакологических показателей лекарственных средств является их токсичность, причем особенно эта проблема актуальна в отношении противоопухолевых фармпрепаратов, многие из которых крайне токсичны и, наряду с раковыми, поражают и здоровые клетки. Так, например, известно парентеральное противоопухолевое лекарственное средство на основе вещества растительного происхождения - паклитаксела. Данное лекарственное средство представляет собой наночастицы, сформированные из альбумина сыворотки крови человека, с включенным в них паклитакселом [Патент США 5916596, 1999] при соотношении альбумин/фармакологический агент = 9:1 мас.ч. Такое лекарственное средство получают прибавлением раствора паклитаксела в метиленхлориде или хлороформе к водному раствору альбумина сыворотки крови человека с последующей гомогенизацией смеси при избыточном давлении. Далее органический растворитель из полученной эмульсии удаляют на роторном испарителе, а остаток замораживают и высушивают лиофильно. Биотестирование [Патент США 6537579, 2003] полученного таким образом лекарственного средства на мышах и крысах показывает существенное снижение токсичности (до 10 раз) по сравнению с лекарственным средством, известным под торговым названием "Тахоl" (на 6 мас.ч. паклитаксела приходится 527 мас.ч. Кремафора EL и 400 мас.ч. абсолютного этилового спирта).
Данное техническое решение [Патент США 5916596, 1999], как наиболее близкое к заявляемому по набору компонентов, включающему фармакологический агент, водорастворимый полимер и растворитель, выбрано нами за прототип.
Однако прототип имеет ряд недостатков:
- применяются токсичные для внутренних органов человека (в частности, для печени) растворители - хлорорганические жидкости, хорошо сорбирующиеся различными полимерами. Используемый в способе-прототипе прием (эвакуирование на роторном испарителе) не обеспечивает полноту удаления метиленхлорида или хлороформа, особенно из адсорбционно-связанного полимером (альбумином) состояния;
- при эмульгировании органического раствора паклитаксела в водном растворе альбумина на границе раздела водной и органической фаз за счет неспецифических гидрофобных взаимодействий происходит денатурация белка, т.е. часть молекул альбумина теряет нативную конформацию, что нежелательным образом влияет на иммуногенность альбумина, а это, в свою очередь, может вызывать тяжелую аллергическую реакцию у пациентов с пониженным иммунитетом, например у раковых больных;
- способ получения конечного лекарственного средства требует сложного аппаратурного оформления процесса из-за необходимости работы при повышенном давлении на стадии эмульгирования;
- при реализации известного способа образуются вредные для окружающей среды отходы - отработанный хлорорганический растворитель.
Авторы данного изобретения предлагают новую фармацевтическую композицию для парентерального лекарственного средства и способ ее получения.
Ниже приведены определения и сокращения, использованные в описании изобретения.
Лекарственное средство - вещество или смесь веществ, предназначенное для лечения и предупреждения заболеваний.
Фармакологический агент - вещество, обладающее фармакологической активностью и используемое в качестве основного ингредиента лекарственного средства.
Нековалентный комплекс - комплекс, который образуется между молекулами веществ в подходящем растворителе за счет межмолекулярных взаимодействий нековалентной природы, а именно - водородного связывания, координационно-ионных, а также гидрофобных взаимодействий.
Остаточный растворитель - растворитель, который остается адсорбционно-связанным нековалентным комплексом после высушивания его раствора применяемым способом.
Фармакологический агент
I - ампициллин
II - блеомицин
III - дифенгидрамин
IV - добутамин
V - допамин
VI - доцетаксел
VII - ланреотид
VIII - октреотид
IX - паклитаксел
X - цефазолина натриевая соль
XI - этилметилгидроксипиридина сукцинат
XII - зидовудин
Водорастворимый полимер
А - альбумин сыворотки крови человека
В - 2-гидроксиэтилкрахмал
С - декстран
D - желатин
Е - поли(N-винилпирролидон)
F - смесь
Неполимерная добавка
α - (C10-C18)ацил-сорбит
β - олигооксиэтилен(C10-C18)ацил-сорбит
γ - (C10-C18)алкиловый эфир олигоэтиленгликоля
Растворитель
а - вода
б - диметилсульфоксид
в - N-метил-2-пирролидон
г - 2-пирролидон
д - этанол
** Метод высушивания:
ЛС - лиофильная сушка
PC - распылительная сушка
УП - упаривание в вакууме
*** Растворимость:
низк. - менее 1 г/л
сред. - 1-10 г/л
хор. - 10-100 г/л
выс. - более 100 г/л
**** в отн. ед. от стандарта (LD50)
н/о - не определяли
Технический результат настоящего изобретения заключается в создании новой фармацевтической композиции для получения парентерального лекарственного средства, обладающего набором улучшенных фармакологических показателей, таких как токсичность, продолжительность воздействия, биодоступность, и способа его получения.
Технический результат достигается тем, что фармацевтическая композиция для получения парентерального лекарственного средства включает фармакологический агент, водорастворимый полимер, неполимерную добавку и остаточный растворитель, где водорастворимый полимер выбран из группы: декстран, желатин, 2-гидроксиэтилкрахмал, поли(N-винилпирролидон), альбумин сыворотки крови человека или их смеси; неполимерная добавка выбрана из группы: (C10-C18)ацил-сорбит, олигооксиэтилен(C10-C18)ацил-сорбит, (C10-C18)алкиловый эфир олигоэтиленгликоля, причем фармакологический агент, водорастворимый полимер, неполимерная добавка и остаточный растворитель входят в состав фармацевтической композиции в виде нековалентного комплекса при следующем соотношении (мас.ч.): фармакологический агент 0,10-100, водорастворимый полимер 1-100, неполимерная добавка 0,001-100, остаточный растворитель 0,3-30.
Технический результат достигается также тем, что способ получения фармацевтической композиции заключается в том, что готовят композицию смешиванием фармакологического агента, водорастворимого полимера и неполимерной добавки с растворителем в следующих соотношениях (мас.ч.):
| фармакологический агент | 0,10-100; |
| водорастворимый полимер | 1-100; |
| неполимерная добавка | 0,001-100; |
| растворитель | 10-200, |
причем растворитель представляет собой смесь воды с этанолом, или диметилсульфоксидом, или N-метил-2-пирролидоном, или 2-пирролидоном при их объемном соотношении от 99,9:0,1 до 50:50, с последующим высушиванием композиции до содержания остаточного растворителя 0,3-30 мас.ч.
Технический результат достигается также тем, что парентеральное лекарственное средство для лечения и предупреждения заболеваний нервной системы, или заболеваний сердечно-сосудистой системы, или онкологических заболеваний, или вирусных заболеваний, или инфекционных заболеваний, включает в свой состав вышеуказанную фармацевтическую композицию.
Выбор компонентов и количественного состава заявляемой фармацевтической композиции, а также параметров способа ее получения обусловлен следующими факторами.
1) Используемый растворитель должен являться допущенным к медицинскому применению и позволять готовить растворы компонентов композиции при получении нековалентного комплекса; предлагается использование в качестве такого растворителя смеси воды с этанолом, или диметилсульфоксидом, или N-метил-2-пирролидоном, или 2-пирролидоном при их объемном соотношении от
99,9:0,1 до 50:50.
2) Компоненты заявляемой фармацевтической композиции, т.е. фармакологический агент, водорастворимый полимер и неполимерная добавка, входят в ее состав в виде нековалентного комплекса, что обеспечивает пролонгирующий эффект в отношении действия фармакологического агента, химическая структура которого при этом не изменяется, но для диссоциации такого нековалентного комплекса требуется определенное дополнительное время, зависящее от индивидуальных свойств компонентов лекарственного средства. При приготовлении заявляемой фармацевтической композиции фармакологический агент, водорастворимый полимер и неполимерная добавка подбираются таким образом, чтобы в вышеуказанном общем растворителе они могли образовывать нековалентный комплекс за счет межмолекулярных взаимодействий нековалентной природы: водородного связывания, координационно-ионных, а также гидрофобных взаимодействий. Такой подход, с одной стороны, обеспечивает неизменность химической структуры фармакологического агента, поэтому не влияет на природу физиологической активности, проявляемую им, а с другой стороны, неполимерная добавка и водорастворимый полимер выполняют солюбилизирующую функцию, тем самым, наряду с пролонгирующим эффектом, обеспечивают лучшую растворимость в водной среде фармакологического агента, и, как следствие, повышенную биодоступность. В ряде случаев (см. примеры реализации заявляемого технического решения) наряду с вышеописанными эффектами наблюдается понижение токсичности препарата, т.е. в целом имеет место заметное комплексное (многофакторное) улучшение фармакологических показателей получаемого парентерального лекарственного средства по сравнению с аналогами и прототипом.
3) Выбор конкретных представителей фармакологического агента обусловлен сравнительно низкими фармакологическими показателями, например недостаточной растворимостью в водных средах, низкой биодоступностью, повышенной токсичностью, слишком быстрым выведением из организма и др. Однако в качестве фармакологического агента в заявляемом изобретении могут использоваться также и вещества с хорошими фармакологическими показателями, поскольку заявляемое техническое решение может обеспечить их дальнейшее улучшение. Предлагаемое изобретение предусматривает использование фармакологического агента, предназначенного для лечения и предупреждения заболеваний нервной системы, или заболеваний сердечно-сосудистой системы, или онкологических заболеваний, или вирусных заболеваний, или инфекционных заболеваний.
4) В предлагаемом изобретении выбор водорастворимого полимера и неполимерной добавки обусловлен, с одной стороны, их химической природой, предопределяющей возможность образования нековалентного комплекса с конкретным фармакологическим агентом, а с другой стороны, их доступностью, безвредностью при парентеральном применении, сохранением свойств без изменения при длительном хранении и т.д. Заявляемое техническое решение предусматривает использование в качестве водорастворимого полимера таких природных и синтетических соединений, как декстран, желатин, 2-гидроксиэтилкрахмал, поли(N-винилпирролидон), альбумин сыворотки крови человека и их смесей, а в качестве неполимерной добавки - (C10-C18)ацил-сорбита, олигооксиэтилен(C10-C18)ацил-сорбита, (C10-C18)алкилового эфира олигоэтиленгликоля.
5) Количественный состав заявляемой фармацевтической композиции найден экспериментально и определялся как необходимая терапевтическая доза для конкретного фармакологического агента, так и технологическими особенностями реализации заявляемого способа, например, растворимостью компонентов композиции при приготовлении нековалентного комплекса «фармакологический агент -водорастворимый полимер - неполимерная добавка». Согласно предлагаемому техническому решению растворитель входит в состав в количестве 10-200 мас.ч., а остальные компоненты в количестве: 0,10-100 мас.ч. (фармакологический агент), 1-100 мас.ч. (водорастворимый полимер) и 0,001-100 мас.ч. (неполимерная добавка).
б) При реализации способа получения фармацевтической композиции для парентерального лекарственного средства, обладающего улучшенными фармакологическими показателями, сначала готовится композиция заявляемого состава, которая затем высушивается. Сушку осуществляют известными методами, например, упариванием, распылительной сушкой или лиофильной сушкой, что определяется свойствами (в частности, термостойкостью) конкретного фармакологического агента, а также летучестью используемого растворителя и, наконец, экономическими параметрами выбранного метода сушки. Заявляемый диапазон содержания остаточного растворителя в получаемом парентеральном лекарственном средстве определен экспериментально и находится в пределах 0,3-30 мас.ч. Получение препарата с меньшим чем 0,3 мас.ч. содержанием остаточного растворителя в принципе возможно, но это требует длительного вакуумирования и часто при повышенной температуре, что ведет к неоправданным избыточным энергозатратам. С другой стороны, более высокое чем 30 мас.ч. содержание остаточного растворителя в получаемом согласно предлагаемому изобретению лекарственном средстве нежелательно из-за опасности развития микрофлоры, а также размокания лекарственного средства в случае повышенной гигроскопичности его ингредиентов.
Изобретение поясняется чертежом: на чертеже представлены ИК спектры цефазолина натриевой соли (2), декстрана (1), механической смеси цефазолина натриевой соли, декстрана и додецил-сорбита (3), а также нековалентного комплекса «цефазолина натриевая соль - декстран - додецил-сорбита» (4).
Ниже приводится пример реализации заявляемого изобретения, который иллюстрирует, но не ограничивает его объем.
Пример 1
В 10 мас.ч. растворителя, содержащего 99,9 об. ч. воды и 0,1 об. ч. этанола, растворяют 0,5 мас.ч. цефазолина натриевой соли и 1 мас.ч. декстрана. Далее к полученному раствору добавляют 0,001 мас.ч. додецил-сорбита (α(C12) - в обозначении таблицы). Этот раствор замораживают и высушивают сублимационно (лиофильная сушка) до содержания остаточного растворителя ~0,3 мас.ч. (определено титрованием по методу К. Фишера). ИК-спектроскопические исследования (см.чертеж) подтверждают образование нековалентного комплекса «цефазолин - декстран - додецил-сорбит» за счет водородных связей: если спектр механической смеси (кривая 3) содержит все характерные полосы поглощения, в частности четкую полосу при 3284 см-1 валентных колебаний связей N-H амидных группировок цефазолина натриевой соли (кривая 2), то в ИК-спектре соответствующего нековалентного комплекса (кривая 4) эта полоса в явном виде не присутствует, а имеется «плечо» широкой полосы при 3300-3400 см-1, отвечающей колебаниям водородно-связанных N-H-фрагментов.
Метод аналитического ультрацентрифугирования показывает, что гидродинамический радиус частиц парентерального лекарственного средства в воде не превышает 100 нм.
Определение фармакологических показателей полученного парентерального лекарственного средства проводят на мышах весом около 30 г. В качестве контрольного образца используют чистый фармакологический агент. Количество животных в каждой группе 8 особей. Препараты вводят внутрибрюшинно в физиологическом растворе в дозе (в расчете на фармакологический агент) 20 мг/кг. Образцы крови животных отбирают через 5, 15, 30, 60, 120 и 240 минут и проводят пробоподготовку по стандартной методике. Концентрацию действующего вещества в пробах определяют с помощью хроматомасс-спектрометрии. Анализ полученных результатов in vivo тестирования парентерального лекарственного средства, приготовленного согласно заявляемому техническому решению, показывает, что по сравнению с контрольным образцом обнаруживается повышение биодоступности (на 20%) и увеличение (в 1,9 раза) времени полувыведения (Т1/2) фармакологического агента, т.е. детектируется существенный эффект пролонгации. Таким образом, в данном случае (пример 1.2) заявляемое лекарственное средство обладает выраженными улучшенными фармакологическими показателями, обусловленными совокупностью признаков предлагаемого технического решения, а именно тем, что фармакологический агент входит в состав лекарственного средства в виде нековалентного комплекса с водорастворимым полимером и неполимерной добавкой.
Предлагаемое изобретение имеет следующие преимущества по сравнению с аналогами и прототипом.
1) Заявляемое техническое решение характеризуется высокой степенью универсальности в отношении возможностей получения парентеральных лекарственных средств с улучшенными фармакологическими показателями на основе самых разнообразных фармакологических агентов, предназначенных для лечения и предупреждения заболеваний нервной системы (номера примеров в таблице 4.2, 11.2) или заболеваний сердечно-сосудистой системы (5.2, 8.2), или онкологических заболеваний (3.2, 6.2, 6.3, 7.2, 7.3, 9.2, 9.3, 10.2), или вирусных заболеваний (12.2), или инфекционных заболеваний (1.2, 2.2, 2.3). В частности, данные столбцов 13-16 таблицы примеров показывают существенное улучшение фармакологических показателей у представителей подобных лекарственных средств, что подтверждает универсальность предлагаемого изобретения.
2) Достигаемый эффект улучшения фармакологических показателей заявляемого парентерального лекарственного средства имеет синергический характер, т.е., как правило, наблюдается улучшение не какого-то одного конкретного фармакологического показателя, а целого набора таких показателей (номера примеров в таблице 2.2, 2.3, 3.2, 6.2, 6.3, 7.2, 7.3, 9.2, 9.3, 10.2, 12.2). Помимо основной функции, определяющей роль водорастворимого полимера в заявляемом техническом решении (комплексное улучшение фармакологических показателей), этот компонент нековалентного комплекса может одновременно выполнять еще и такие дополнительные функции как, например, связывание и выведение из организма нежелательных веществ типа органических токсикантов с помощью поли(N-винилпирролидона), альбумина, 2-гидроксиэтилкрахмала или декстрана.
3) Одно из принципиальных преимуществ предлагаемого изобретения относится к значительному повышению растворимости в воде липофильных фармакологических агентов (номера примеров в таблице 2.2, 2.3, 6.2, 6.3, 7.2, 7.3, 9.2, 9.3,10.2), что повышает их биодоступность и в результате позволяет снизить применяемую терапевтическую дозу, а это особенно важно для веществ с выраженной токсичностью, в частности противоопухолевых средств.
4) При реализации предлагаемого технического решения исключается применение токсичных хлорсодержащих органических растворителей. Более того, после приготовления раствора компонентов композиции этот раствор затем высушивают, поэтому небольшое количество растворителя, остающегося адсорбционно-связанным в получаемом препарате, не является опасным и тем более токсичными для пациентов, принимающих такое лекарственное средство, что подтверждается данными биотестирования, а именно понижением токсичности заявляемых лекарственных средств по сравнению с фармакологическим агентом (номера примеров в таблице 3.2, 6.2, 6.3, 7.2, 7.3, 9.2, 9.3, 10.2, 12.2).
5) Предлагаемый способ получения фармацевтической композиции, которая входит в состав парентерального лекарственного средства, обладающего улучшенными фармакологическими показателями, в отличие от аналогов и прототипа предусматривает использование стандартного для фармацевтического производства оборудования, т.е. характеризуется хорошей технологичностью. Также заявляемое изобретение основано на применении очень мягких режимов всех технологических стадий, что обеспечивает сохранение физиологической активности действующего вещества в составе получаемого лекарственного средства.
Claims (2)
1. Фармацевтическая композиция для получения парентерального лекарственного средства, включающая фармакологический агент, водорастворимый полимер, неполимерную добавку и остаточный растворитель, отличающаяся тем, что водорастворимый полимер выбран из группы: декстран, желатин, 2-гидроксиэтилкрахмал, поли(N-винилпирролидон), альбумин сыворотки крови человека или их смеси; неполимерная добавка выбрана из группы: (С10-С18)ацил-сорбит, олигооксиэтилен-(С10-С18)ацил-сорбит, (С10-С18)алкиловый эфир олигоэтиленгликоля, причем фармакологический агент, водорастворимый полимер, неполимерная добавка и остаточный растворитель входят в состав средства в виде нековалентного комплекса при следующем соотношении, мас.ч.: фармакологический агент 0,10-100, водорастворимый полимер 1-100, неполимерная добавка 0,001-100, остаточный растворитель 0,3-30.
2. Способ получения фармацевтической композиции по п.1, заключающийся в том, что готовят композицию смешиванием фармакологического агента, водорастворимого полимера и неполимерной добавки с растворителем в следующих соотношениях, мас.ч.:
фармакологический агент 0,10-100
водорастворимый полимер 1-100
неполимерная добавка 0,001-100
растворитель 10-200
причем растворитель представляет собой смесь воды с этанолом, или диметилсульфоксидом, или N-метил-2-пирролидоном, или 2-пирролидоном при их объемном соотношении от 99,9:0,1 до 50:50 с последующим высушиванием композиции до содержания остаточного растворителя 0,3-30 мас.ч.
причем растворитель представляет собой смесь воды с этанолом, или диметилсульфоксидом, или N-метил-2-пирролидоном, или 2-пирролидоном при их объемном соотношении от 99,9:0,1 до 50:50 с последующим высушиванием композиции до содержания остаточного растворителя 0,3-30 мас.ч.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2008109705/15A RU2367472C1 (ru) | 2008-03-17 | 2008-03-17 | Парентеральное лекарственное средство и способ его получения |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2008109705/15A RU2367472C1 (ru) | 2008-03-17 | 2008-03-17 | Парентеральное лекарственное средство и способ его получения |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2367472C1 true RU2367472C1 (ru) | 2009-09-20 |
Family
ID=41167786
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2008109705/15A RU2367472C1 (ru) | 2008-03-17 | 2008-03-17 | Парентеральное лекарственное средство и способ его получения |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2367472C1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2475247C2 (ru) * | 2011-03-05 | 2013-02-20 | Республика Северная Осетия-Алания "Всероссийское общество изобретателей и рационализаторов" ("ВОИР") | Способ профилактики несостоятельности кишечного анастомоза |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2104715C1 (ru) * | 1990-03-29 | 1998-02-20 | Скуа Инвестментс Лимитед | Фармацевтический состав, способ его получения и способ увеличения биологической доступности активного вещества с использованием данного состава |
| US5916596A (en) * | 1993-02-22 | 1999-06-29 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
| RU2288921C2 (ru) * | 2000-12-19 | 2006-12-10 | Калифорниа Инститьют оф Текнолоджи | Композиции, содержащие комплексы включения |
| RU2291688C2 (ru) * | 2001-06-20 | 2007-01-20 | Фармасиа АБ | Жевательная резинка с покрытием, содержащая никотин, способ ее получения и ее применение |
-
2008
- 2008-03-17 RU RU2008109705/15A patent/RU2367472C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2104715C1 (ru) * | 1990-03-29 | 1998-02-20 | Скуа Инвестментс Лимитед | Фармацевтический состав, способ его получения и способ увеличения биологической доступности активного вещества с использованием данного состава |
| US5916596A (en) * | 1993-02-22 | 1999-06-29 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
| RU2288921C2 (ru) * | 2000-12-19 | 2006-12-10 | Калифорниа Инститьют оф Текнолоджи | Композиции, содержащие комплексы включения |
| RU2291688C2 (ru) * | 2001-06-20 | 2007-01-20 | Фармасиа АБ | Жевательная резинка с покрытием, содержащая никотин, способ ее получения и ее применение |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2475247C2 (ru) * | 2011-03-05 | 2013-02-20 | Республика Северная Осетия-Алания "Всероссийское общество изобретателей и рационализаторов" ("ВОИР") | Способ профилактики несостоятельности кишечного анастомоза |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI92556C (fi) | Menetelmä intravenoosisen farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi | |
| AU724842B2 (en) | Taxane composition and method | |
| RU2429837C2 (ru) | Фармацевтический состав таксана, твердая композиция таксана, способ получения твердой композиции таксана, композиция для солюбилизации указанной твердой композиции таксана и комплект элементов (набор) для состава таксана для инъекций | |
| JP5587198B2 (ja) | タキサン誘導体を含有する、安定性が改良された凍結乾燥医薬組成物、及びその製法 | |
| JPH07149624A (ja) | 静脈注射用のラパマイシン製剤 | |
| HUP0200202A2 (hu) | Stabilis, nemvizes egyfázisú, viszkózus vivőanyagok és ilyen vivőanyagokat hasznosító összetételek | |
| KR20080030024A (ko) | 도세탁셀의 약제학적 액상제제 | |
| JP6356873B2 (ja) | タキサン系活性成分含有液体組成物及び液体製剤 | |
| RU2367472C1 (ru) | Парентеральное лекарственное средство и способ его получения | |
| US20110130446A1 (en) | Injectable taxane pharmaceutical composition | |
| CN1723887A (zh) | 一种紫杉醇注射剂及其制备方法 | |
| EP3270912B1 (en) | Pharmaceutical compositions containing taxane-cyclodextrin complexes, method of making and methods of use | |
| CN115429756A (zh) | 一种阿苯达唑脂质复合物及其制备方法和应用 | |
| LT5069B (lt) | Priešvėžinio vaisto stabili farmacinė forma ir jos gamybos būdas | |
| RU2370258C2 (ru) | Фармацевтическая композиция для парентеральной доставки в форме лиофилизата и способ ее получения | |
| CN111712231A (zh) | 用于40-o-环状烃酯和相关结构的肠胃外制剂材料和方法 | |
| WO2023209731A1 (en) | Injectable liquid or lyophilized powder dosage forms of selexipag and their method of preparation | |
| HK40081665A (en) | Methods for producing stable therapeutic glucagon formulations in aprotic polar solvents | |
| CN121175032A (zh) | 一种注射液制剂、配伍药液及其制备方法 | |
| TR2021002013A2 (tr) | Injectable composition comprising emoxypine | |
| IL294846B1 (en) | Hyperbranched polyester polyol derivative as drug solubilizer | |
| Sautter | Sustained Release Injectables Formed" in-situ" for Veterinary Use | |
| V Ramana et al. | Preparation and characterization of solid dispersions of rofecoxib | |
| CZ20001636A3 (cs) | Farmaceutické přípravky obsahující cyklodextriny a taxoidy |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20120318 |
|
| NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20130710 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20190318 |