RU2367467C2 - Peptide pharmaceutical composition normalising urination, and method of application thereof - Google Patents
Peptide pharmaceutical composition normalising urination, and method of application thereof Download PDFInfo
- Publication number
- RU2367467C2 RU2367467C2 RU2007143336/15A RU2007143336A RU2367467C2 RU 2367467 C2 RU2367467 C2 RU 2367467C2 RU 2007143336/15 A RU2007143336/15 A RU 2007143336/15A RU 2007143336 A RU2007143336 A RU 2007143336A RU 2367467 C2 RU2367467 C2 RU 2367467C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- urination
- glu
- asp
- peptide
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims description 84
- 230000027939 micturition Effects 0.000 title claims description 59
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 46
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 26
- FYYSIASRLDJUNP-WHFBIAKZSA-N Glu-Asp Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O FYYSIASRLDJUNP-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 13
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 3
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 27
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 25
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 25
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 208000013507 chronic prostatitis Diseases 0.000 description 8
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 6
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000028938 Urination disease Diseases 0.000 description 5
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 5
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 5
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 5
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 5
- 230000003202 urodynamic effect Effects 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010036018 Pollakiuria Diseases 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000007665 chronic toxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000160 chronic toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010046555 Urinary retention Diseases 0.000 description 3
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 3
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- XIXKMSRXBYUXOF-ABLWVSNPSA-N (4s)-2-benzyl-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanedioic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XIXKMSRXBYUXOF-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 2
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229940124350 antibacterial drug Drugs 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000011443 conventional therapy Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 210000001995 reticulocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 231100000456 subacute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- JBFLYOLJRKJYNV-MASIZSFYSA-N (1z)-1-[(3,4-diethoxyphenyl)methylidene]-6,7-diethoxy-3,4-dihydro-2h-isoquinoline;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1=C(OCC)C(OCC)=CC=C1\C=C/1C2=CC(OCC)=C(OCC)C=C2CCN\1 JBFLYOLJRKJYNV-MASIZSFYSA-N 0.000 description 1
- TWHNMSJGYKMTRB-KXYUELECSA-N (2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioic acid;2-[(1r)-3-[di(propan-2-yl)amino]-1-phenylpropyl]-4-methylphenol Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(C)C=2)O)=CC=CC=C1 TWHNMSJGYKMTRB-KXYUELECSA-N 0.000 description 1
- AJDUMMXHVCMISJ-ZDUSSCGKSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-5-oxo-5-phenylmethoxypentanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 AJDUMMXHVCMISJ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002677 5-alpha reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- -1 BOC - tert-butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 241000219122 Cucurbita Species 0.000 description 1
- 101710190440 Cytotoxin 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 240000004530 Echinacea purpurea Species 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- 241001656007 Hypoxis hemerocallidea Species 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- VGALFAWDSNRXJK-VIFPVBQESA-N L-aspartic acid beta-benzyl ester Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 VGALFAWDSNRXJK-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N Pentoxifylline Chemical compound O=C1N(CCCCC(=O)C)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000183024 Populus tremula Species 0.000 description 1
- 235000000719 Prunus africana Nutrition 0.000 description 1
- 241000200478 Prunus africana Species 0.000 description 1
- VNYBTNPBYXSMOO-UHFFFAOYSA-M Pyridostigmine bromide Chemical compound [Br-].CN(C)C(=O)OC1=CC=C[N+](C)=C1 VNYBTNPBYXSMOO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000001987 Pyrus communis Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 244000082988 Secale cereale Species 0.000 description 1
- 235000007238 Secale cereale Nutrition 0.000 description 1
- 240000006661 Serenoa repens Species 0.000 description 1
- 235000005318 Serenoa repens Nutrition 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRHKJLXJIQTDTD-OAHLLOKOSA-N Tamsulosine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OCCN[C@H](C)CC1=CC=C(OC)C(S(N)(=O)=O)=C1 DRHKJLXJIQTDTD-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- 241001502500 Trichomonadida Species 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 229960004607 alfuzosin Drugs 0.000 description 1
- WNMJYKCGWZFFKR-UHFFFAOYSA-N alfuzosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(C)CCCNC(=O)C1CCCO1 WNMJYKCGWZFFKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002160 alpha blocker Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000721 bacterilogical effect Effects 0.000 description 1
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 1
- TXHIDIHEXDFONW-UHFFFAOYSA-N benzene;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.C1=CC=CC=C1 TXHIDIHEXDFONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFACYLZERDEVSX-UHFFFAOYSA-N benzidine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1=CC=C(N)C=C1 HFACYLZERDEVSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- VYVRIXWNTVOIRD-LRHBOZQDSA-N ciguatoxin CTX1B Chemical compound C([C@@]12[C@@H](C)[C@@H]([C@@H]3[C@H]([C@H]([C@H](C)[C@H]4O[C@H]5C[C@@H](C)C[C@H]6O[C@@]7(C)[C@H](O)C[C@H]8O[C@H]9C=C[C@H]%10O[C@H]%11C[C@@H]%12[C@H]([C@@H]([C@H]%13O[C@H](C=CC[C@@H]%13O%12)\C=C\[C@H](O)CO)O)O[C@@H]%11C=C[C@@H]%10O[C@@H]9C\C=C/C[C@@H]8O[C@@H]7C[C@@H]6O[C@@H]5C[C@@H]4O3)O)O2)C)[C@H](O)CO1 VYVRIXWNTVOIRD-LRHBOZQDSA-N 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 230000037020 contractile activity Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012774 diagnostic algorithm Methods 0.000 description 1
- KJOZJSGOIJQCGA-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound ClCCl.OC(=O)C(F)(F)F KJOZJSGOIJQCGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N doxazosin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1C(=O)N(CC1)CCN1C1=NC(N)=C(C=C(C(OC)=C2)OC)C2=N1 RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001389 doxazosin Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 235000014134 echinacea Nutrition 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000003631 expected effect Effects 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 238000007915 intraurethral administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRFIFDFEDPJBII-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)benzoyl]benzoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCCC1 ZRFIFDFEDPJBII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000000955 neuroendocrine Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 210000002990 parathyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000025627 positive regulation of urine volume Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000002784 sclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 210000003594 spinal ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 229960002613 tamsulosin Drugs 0.000 description 1
- 229960001693 terazosin Drugs 0.000 description 1
- VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N terazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1CCCO1 VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к лекарственным средствам, нормализующим мочеиспускание, и может быть использовано как средство для коррекции дизурических расстройств различного генеза, в том числе вследствие воздействия инфекционно-воспалительных и нейроэндокринных факторов.The invention relates to drugs that normalize urination, and can be used as a means for the correction of dysuric disorders of various origins, including due to exposure to infectious-inflammatory and neuroendocrine factors.
Наиболее частыми проявлениями нарушений мочеиспускания являются затруднение и задержка мочеиспускания, учащенное мочеиспускание, частые и повелительные позывы мочиться, непроизвольное мочеиспускание и недержание мочи, которые существенно ухудшают качество жизни людей и создают большие психологические проблемы. Любой тип дисфункции мочеиспускания определяется аномальными изменениями анатомической и функциональной сохранности мочевыводящих путей, прежде всего, мочевого пузыря и его сфинктеров, предстательной железы, а также нервных структур, регулирующих акт мочеиспускания.The most common manifestations of urination disorders are difficulty and delay in urination, frequent urination, frequent and imperative urges to urinate, involuntary urination and urinary incontinence, which significantly worsen people's quality of life and create great psychological problems. Any type of urination dysfunction is determined by abnormal changes in the anatomical and functional safety of the urinary tract, especially the bladder and its sphincters, prostate gland, and also the nervous structures that regulate the urination act.
Для медикаментозного лечения нарушения мочеиспускания известны лекарственные препараты различных фармакологических групп, среди которых в основном применяются α-адреноблокаторы, такие как альфузозин, доксазозин, тамсулозин и теразозин (Энциклопедия лекарств. - М.: Издательство ООО «РЛС-2004. - С.68, 314, 827, 839); антихолинэстеразные препараты, такие как убретид (Энциклопедия лекарств. - М.: Издательство ООО «РЛС-2004» - С.887), калимин (Лекарственные препараты в России: Справочник Видаль. - М.: Издательство ЗАО «АстраФармСервис», 2003. - С.451); ингибиторы 5-α редуктазы, например финастерид (Энциклопедия лекарств. - М.: Издательство ООО «РЛС-2004. - С.919); а также фитотерапевтические агенты, такие как липидостериновый экстракт Serenoa repens, экстракты корня Pygeum africanum, Hypoxis rooperi, Cucurbita pero, Populus tremula, Echinacea purpurea и Secale cereale (Аляев Ю.Г., Григорян В.А., Гаджиева З.К. Расстройства мочеиспускания. - М.: Издательство Литтерра, 2006. - С.208).For medical treatment of urination disorders, drugs of various pharmacological groups are known, among which α-adrenergic blockers, such as alfuzosin, doxazosin, tamsulosin and terazosin, are mainly used (Encyclopedia of Medicines. - M .: Publishing House LLC RLS-2004. - P.68, 314, 827, 839); anticholinesterase drugs, such as ubretide (Encyclopedia of drugs. - M .: Publishing house LLC “RLS-2004” - S.887), Kalimin (Medicinal products in Russia: Vidal Handbook. - M.: Publishing house ZAO AstraFarmServis, 2003. - S.451); 5-α reductase inhibitors, for example finasteride (Encyclopedia of drugs. - M.: Publishing House LLC “RLS-2004. - P.919); as well as phytotherapeutic agents, such as Serenoa repens lipidosterol extract, extracts of the root Pygeum africanum, Hypoxis rooperi, Cucurbita pero, Populus tremula, Echinacea purpurea and Secale cereale (Alyaev Yu.G., Grigoryan V.A., Hajiyeva Z.K. Ras. urination. - M .: Publishing house Litterra, 2006. - P.208).
Однако необходимо отметить, что вышеперечисленные лекарственные средства в той иной степени обладают либо побочным действием, либо низкой эффективностью.However, it should be noted that the above medicines to one extent have either side effects or low efficiency.
Для медикаментозного лечения дизурических расстройств у женщин используется терапия, основанная на применении эстрогенных препаратов. Как установлено, эстроген эффективен для повышения внутриуретрального давления и изменения структуры слизистой мембраны и сосудов. При этом необходимо отметить, что хорошо известны побочные эффекты, наблюдаемые при лечении эстрогеном.For the medical treatment of dysuric disorders in women, therapy based on the use of estrogen drugs is used. Estrogen has been found to be effective in increasing intraurethral pressure and altering the structure of the mucous membrane and blood vessels. It should be noted that the side effects observed during estrogen treatment are well known.
Известны композиции, включающие пептиды, используемые для медикаментозного лечения дизурических расстройств (WO 9933482, опубл. 08.07.1999; WO 9803189, опубл. 29.01.1999 и WO 2004004701, опубл. 15.01.2004). Следует отметить, что известные средства позволяют решать эту проблему только в ограниченном ряде случаев (недержание мочи). В связи с тем, что лечение дизурических расстройств является сложной и во многом еще нерешенной задачей, в настоящее время остается актуальной разработка эффективных лекарственных средств, в том числе соединений, обладающих биологической активностью, проявляющейся в регуляции детрузорно-сфинктерной системы мочевого пузыря.Known compositions comprising peptides used for the medical treatment of dysuric disorders (WO 9933482, publ. 08/07/1999; WO 9803189, publ. 01/29/1999 and WO 2004004701, publ. 15.01.2004). It should be noted that the known means allow to solve this problem only in a limited number of cases (urinary incontinence). Due to the fact that the treatment of dysuric disorders is a difficult and largely unresolved task, the development of effective drugs, including compounds with biological activity, manifested in the regulation of the detrusor-sphincter system of the bladder, remains urgent.
Известен пептид формулы H-Glu-Asp-OH различных конфигураций под регистрационными номерами RN 3918-84-1 и RN 3914-66-7 (STN int. BD Registry Chemical abstract). Из уровня техники известен пептид глутамил-аспарагиновая кислота (The unitcell dimensions and the space group of L-glutaminyl-L-aspagine. Pasternak R.A. et.al. March 1954-Д2).A peptide of the formula H-Glu-Asp-OH of various configurations is known under registration numbers RN 3918-84-1 and RN 3914-66-7 (STN int. BD Registry Chemical abstract). Glutamyl-aspartic acid peptide (The unitcell dimensions and the space group of L-glutaminyl-L-aspagine. Pasternak R.A. et.al. March 1954-D2) is known in the art.
Настоящим изобретением решена задача получения средства пептидной природы, обладающего биологической активностью, проявляющейся в регуляции детрузорно-сфинктерной системы мочевого пузыря, а также фармацевтической композиции, содержащей в качестве действующего вещества этот пептид, использование которой нормализует мочеиспускание субъекта, нуждающегося в этом.The present invention solves the problem of obtaining a peptide agent with biological activity, manifested in the regulation of the detrusor-sphincter system of the bladder, as well as a pharmaceutical composition containing this peptide as an active substance, the use of which normalizes the urination of a subject in need of it.
«Субъект, нуждающийся в этом» означает млекопитающее, например человека (пациента), имеющего одно или более проявлений дизурических расстройств, при которых применение предлагаемого средства целесообразно с позиций современных биомедицинских знаний."Subject in need of this" means a mammal, for example a human (patient), having one or more manifestations of dysuric disorders, in which the use of the proposed tool is advisable from the standpoint of modern biomedical knowledge.
Технический результат изобретения заключается в создании средства, обладающего биологической активностью, проявляющейся в нормализации мочеиспускания путем регуляции функции детрузорно-сфинктерной системы мочевого пузыря, а также фармацевтической композиции, содержащей указанный пептид в качестве действующего вещества, которая может быть использована для регуляции функции детрузорно-сфинктерной системы мочевого пузыря.The technical result of the invention is to create a tool with biological activity, manifested in the normalization of urination by regulating the function of the detrusor-sphincter system of the bladder, as well as a pharmaceutical composition containing the indicated peptide as an active substance, which can be used to regulate the function of the detrusor-sphincter system Bladder.
Для решения поставленной задачи и достижения указанного технического результата предложена группа изобретений, объединенных общим изобретательским замыслом.To solve the problem and achieve the technical result, a group of inventions is proposed, united by a common inventive concept.
В одном из своих аспектов настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, нормализующей мочеиспускание, содержащей в качестве действующего вещества эффективное количество пептида глутамил-аспарагиновая кислота общей формулы H-Glu-Asp-OH последовательности 1 [SEQ ID NO: 1] и фармацевтически приемлемый носитель. При этом фармацевтическая композиция находится в форме, подходящей для парентерального введения.In one of its aspects, the present invention relates to a pharmaceutical composition that normalizes urination, containing as active ingredient an effective amount of a glutamyl-aspartic acid peptide of general formula H-Glu-Asp-OH of sequence 1 [SEQ ID NO: 1] and a pharmaceutically acceptable carrier. In this case, the pharmaceutical composition is in a form suitable for parenteral administration.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к пептиду глутамил-аспарагиновая кислота общей формулы H-Glu-Asp-OH последовательности 1 [SEQ ID NO: 1].In another aspect, the present invention relates to a glutamyl-aspartic acid peptide of general formula H-Glu-Asp-OH of sequence 1 [SEQ ID NO: 1].
В другом аспекте настоящее изобретение относится к средству, содержащему пептид глутамил-аспарагиновая кислота общей формулы H-Glu-Asp-OH последовательности 1 [SEQ ID NO: 1], обладающему биологической активностью, проявляющейся в нормализации мочеиспускания путем регуляции функции детрузорно-сфинктерной системы мочевого пузыря.In another aspect, the present invention relates to an agent comprising a glutamyl-aspartic acid peptide of general formula H-Glu-Asp-OH of sequence 1 [SEQ ID NO: 1], which has a biological activity that manifests itself in normalizing urination by regulating the function of the detrusor-sphincter urinary system the bubble.
Следующий аспект настоящего изобретения касается способа регуляции функции детрузорно-сфинктерной системы мочевого пузыря, заключающегося во введении пациенту фармацевтической композиции, содержащей в качестве действующего вещества эффективное количество пептида глутамил-аспарагиновая кислота общей формулы Н-Glu-Asp-OH последовательности 1 [SEQ ID NO: 1] в дозе от 0,01 мкг/кг до 100 мкг/кг массы тела однократно ежедневно в течение 10 дней. При этом введение осуществляют внутримышечно.A further aspect of the present invention relates to a method for regulating the function of the detrusor-sphincter system of the bladder, which method comprises administering to the patient a pharmaceutical composition containing, as active substance, an effective amount of the glutamyl-aspartic acid peptide of the general formula H-Glu-Asp-OH sequence 1 [SEQ ID NO: 1] at a dose of 0.01 μg / kg to 100 μg / kg of body weight once daily for 10 days. In this case, the administration is carried out intramuscularly.
Пептид глутамил-аспарагиновая кислота общей формулы H-Glu-Asp-OH получают классическим методом пептидного синтеза в растворе.The glutamyl-aspartic acid peptide of the general formula H-Glu-Asp-OH is obtained by the classical method of peptide synthesis in solution.
Средство, содержащее пептид глутамил-аспарагиновая кислота общей формулы H-Glu-Asp-OH, проявляет биологическую активность, выражающуюся в нормализации мочеиспускания, а именно в регулировании функции детрузорно-сфинктерной системы мочевого пузыря, оказывая нормализующее влияние на характер мочеиспускания. Возможность объективного проявления технического результата при использовании изобретения подтверждена достоверными данными, приведенными в примерах, которые содержат сведения экспериментального и клинического характера, полученные в процессе проведения исследований по методикам, принятым в данной области.An agent containing the glutamyl-aspartic acid peptide of the general formula H-Glu-Asp-OH exhibits biological activity expressed in normalizing urination, namely, in regulating the function of the detrusor-sphincter system of the bladder, having a normalizing effect on the nature of urination. The possibility of an objective manifestation of a technical result when using the invention is confirmed by reliable data given in the examples, which contain experimental and clinical information obtained in the process of conducting research according to the methods adopted in this field.
Изучение биологической активности пептида H-Glu-Asp-OH проводили по его влиянию на рост эксплантатов стенки мочевого пузыря, на гладкомышечные клетки детрузора, характер мочеиспускания, урофлоуметрические показатели у больных пожилого и старческого возраста с дизурическими расстройствами, а также больных хроническим простатитом.The study of the biological activity of the peptide H-Glu-Asp-OH was carried out according to its effect on the growth of bladder wall explants, on smooth muscle cells of the detrusor, the nature of urination, uroflow metrics in elderly and senile patients with dysuric disorders, as well as patients with chronic prostatitis.
Нормализующее действие средства, содержащего пептид H-Glu-Asp-OH, на характер мочеиспускания выявлено при его экспериментальном и клиническом изучении.The normalizing effect of an agent containing the peptide H-Glu-Asp-OH on the character of urination was revealed during its experimental and clinical study.
Для получения фармацевтической композиции, отвечающей изобретению, эффективное количество пептида H-Glu-Asp-OH как действующее вещество смешивают с фармацевтически приемлемым носителем согласно принятым в фармацевтике способам компаундирования.In order to obtain a pharmaceutical composition of the invention, an effective amount of the H-Glu-Asp-OH peptide as an active ingredient is mixed with a pharmaceutically acceptable carrier according to pharmaceutical compounding methods.
Понятие «эффективное количество» подразумевает использование такого количества действующего вещества, которое в соответствии с его количественными показателями активности и токсичности, а также на основании знаний специалиста должно быть эффективным в данной лекарственной форме. В качестве носителя могут использоваться различные вещества в зависимости от лекарственной формы препарата, желаемой для введения в организм. Для парентерального введения в качестве носителя обычно используют физиологический раствор или стерильную воду.The term "effective amount" means the use of such an amount of active substance, which, in accordance with its quantitative indicators of activity and toxicity, as well as on the basis of specialist knowledge should be effective in this dosage form. As a carrier, various substances may be used depending on the dosage form of the preparation desired for administration to the body. For parenteral administration, saline or sterile water is usually used as a carrier.
Сущность изобретения иллюстрируется чертежами и поясняется табл.1-3.The invention is illustrated by drawings and illustrated in table 1-3.
На фиг.1 показано влияние пептида H-Glu-Asp-OH на рост эксплантатов стенки мочевого пузыря.Figure 1 shows the effect of the peptide H-Glu-Asp-OH on the growth of bladder wall explants.
На фиг.2 показано влияние пептида H-Glu-Asp-OH на гладкомышечные клетки детрузора in vitro.Figure 2 shows the effect of the H-Glu-Asp-OH peptide on in vitro detrusor smooth muscle cells.
В табл.1 представлено влияние фармацевтической композиции, содержащей в качестве действующего вещества пептид H-Glu-Asp-OH на морфологические и биохимические показатели периферической крови морских свинок при изучении хронической токсичности.Table 1 shows the effect of a pharmaceutical composition containing H-Glu-Asp-OH peptide as an active substance on the morphological and biochemical parameters of the peripheral blood of guinea pigs in the study of chronic toxicity.
В табл.2 представлено влияние пептида H-Glu-Asp-OH, используемого в фармацевтической композиции в качестве действующего вещества, на состояние уродинамики больных хроническим простатитом.Table 2 shows the effect of the peptide H-Glu-Asp-OH used in the pharmaceutical composition as an active substance on the urodynamics of patients with chronic prostatitis.
В табл.3 представлено влияние фармацевтической композиции, содержащей в качестве действующего вещества пептид H-Glu-Asp-OH, на состояние уродинамики больных пожилого и старческого возраста с дизурическими расстройствами.Table 3 shows the effect of the pharmaceutical composition containing the peptide H-Glu-Asp-OH as the active substance on the urodynamics of elderly and senile patients with dysuric disorders.
Изобретение иллюстрируется примером получения пептида классическим методом синтеза пептида H-Glu-Asp-OH в растворе (пример 1), примерами, подтверждающими проявление пептидом биологической активности (примеры 2, 3), примером изучения токсичности пептида H-Glu-Asp-OH, используемого в качестве действующего вещества в фармацевтической композиции (пример 4). Кроме того, примерами результатов клинического применения фармацевтической композиции, содержащей в качестве действующего вещества пептид H-Glu-Asp-OH (примеры 5 и 6), демонстрирующими ее фармакологические свойства и подтверждающими возможность достижения терапевтического эффекта.The invention is illustrated by an example of the preparation of a peptide by the classical method for the synthesis of the H-Glu-Asp-OH peptide in solution (Example 1), examples confirming the peptide's biological activity (examples 2, 3), an example of the study of the toxicity of the H-Glu-Asp-OH peptide used as an active substance in a pharmaceutical composition (example 4). In addition, examples of the results of clinical use of a pharmaceutical composition containing H-Glu-Asp-OH peptide as active substance (examples 5 and 6), demonstrating its pharmacological properties and confirming the possibility of achieving a therapeutic effect.
Пример 1. Синтез пептида H-Glu-Asp-OHExample 1. The synthesis of the peptide H-Glu-Asp-OH
1. Название соединения: глутамил-аспарагиновая кислота.1. Name of the compound: glutamyl-aspartic acid.
2. Структурная формула H-Clu-Asp-ОН2. The structural formula of H-Clu-Asp-OH
3. Брутто-формула без противоиона: C9H14N2O7.3. Gross formula without counterion: C 9 H 14 N 2 O 7 .
4. Молекулярный вес без противоиона: 262,21.4. Molecular weight without counterion: 262.21.
5. Противоион: ацетат.5. Counterion: acetate.
6. Внешний вид: белый аморфный порошок без запаха.6. Appearance: odorless white amorphous powder.
7. Способ синтеза: пептид получен классическим методом синтеза в растворе по схеме:7. Synthesis method: the peptide is obtained by the classical method of synthesis in solution according to the scheme:
BOC - трет.бутилоксикарбонильная группа,BOC - tert-butyloxycarbonyl group,
OSu - N-оксисукцинимидный эфир,OSu - N-oxysuccinimide ester,
DCC -N'N'-дициклогексилкарбодиимид,DCC-N'N'-dicyclohexylcarbodiimide,
OBzl - бензиловый эфир,OBzl - benzyl ether,
TFA - трифторуксусная кислота,TFA - trifluoroacetic acid,
8. Характеристики готового препарата:8. Characteristics of the finished product:
- содержание основного вещества: 98,33% (по ВЭЖХ, 220 нм);- content of the main substance: 98.33% (by HPLC, 220 nm);
- ТСХ - индивидуален, Rf=0,24 (ацетонитрил-вода 2:1).- TLC - individual, R f = 0.24 (acetonitrile-water 2: 1).
- содержание влаги: 6%.- moisture content: 6%.
- pH 0,01% раствора: 4,3.- pH 0.01% solution: 4.3.
- Удельное оптическое вращение: [α]D22:+31° (с=1, H2O), "Polamat A", Carl Zeiss Jena.- Specific optical rotation: [α] D 22 : + 31 ° (c = 1, H 2 O), "Polamat A", Carl Zeiss Jena.
Пример синтеза:Synthesis Example:
1) BOC-Glu(OBzl)-OSu, N-оксисукцинимидный эфир N-трет.бутилоксикарбонил-(γ-бензил)глутаминовой кислоты (I)1) BOC-Glu (OBzl) -OSu, N-tert-butyloxycarbonyl- (γ-benzyl) glutamic acid N-oxysuccinimide ester (I)
N-трет.бутилоксикарбонил-(γ-бензил)глутаминовую кислоту BOC-Glu(OBzl)-OH (33,7 г, 0,1 моль) растворяли в 50 мл N,N'-диметилформамида, охлаждали до температуры минус 10°С, добавляли при перемешивании охлажденные до температуры 4-6°С растворы N,N'-дициклогексилкарбодиимида (23,0 г, 0,11 моль) в 30 мл N,N'-диметилформамида и N-гидроксисукцинимида (13,0 г, 0,11 моль) в 20 мл N,N'-диметилформамида. Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при охлаждении льдом и далее в течение суток при комнатной температуре. Выпавшую N,N'-дициклогексилмочевину отфильтровывали и полученный раствор активированного эфира использовали без выделения на следующей стадии.N-tert-butyloxycarbonyl- (γ-benzyl) glutamic acid BOC-Glu (OBzl) -OH (33.7 g, 0.1 mol) was dissolved in 50 ml of N, N'-dimethylformamide, cooled to minus 10 ° С , solutions of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide (23.0 g, 0.11 mol) in 30 ml of N, N'-dimethylformamide and N-hydroxysuccinimide (13.0 g, 0) cooled to a temperature of 4-6 ° C were added , 11 mol) in 20 ml of N, N'-dimethylformamide. The reaction mixture was stirred for 12 hours while cooling with ice and then for one day at room temperature. The precipitated N, N'-dicyclohexylurea was filtered off and the resulting activated ester solution was used without isolation in the next step.
2) BOC-Glu(OBzl)-Asp(OBzl)-OH, N-трет.бутилоксикарбонил-(γ-бензил)глутамил-(β-бензил)аспартат (II)2) BOC-Glu (OBzl) -Asp (OBzl) -OH, N-tert.butyloxycarbonyl- (γ-benzyl) glutamyl- (β-benzyl) aspartate (II)
(β-бензил)аспарагиновую кислоту H-Asp(OBzl)-OH (28,0 г, 0,12 моль) и 36 мл (0,12 моль) триэтиламина суспендировали в 50 мл N,N'-диметилформамида и перемешивали в течение 1 ч. Затем добавляли порциями раствор активированного эфира ВОС-Glu(OBzl)-OSu (I), полученный на предыдущей стадии. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 суток. Затем подкисляли 0,5 н. раствором серной кислоты до pH 2-3 и экстрагировали этилацетатом 4×50 мл. Вытяжки объединяли и последовательно промывали 0,5 н. раствором H2SO4 3×50 мл, водой 2×50 мл, 5% раствором NaHCO3 2×50 мл, водой 2×50 мл, насыщенным раствором NaCl 2×50 мл. Органический слой сушили над Na2SO4, упаривали растворитель в вакууме, остаток кристаллизовали под гексаном. Получено 50 г продукта (92%). Rf=0,34 (бензол-ацетон 2:1).(β-Benzyl) aspartic acid H-Asp (OBzl) -OH (28.0 g, 0.12 mol) and 36 ml (0.12 mol) of triethylamine were suspended in 50 ml of N, N'-dimethylformamide and stirred for 1 h. Then, a solution of the activated BOC-Glu (OBzl) -OSu (I) ester obtained in the previous step was added in portions. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 days. Then acidified with 0.5 N. a solution of sulfuric acid to pH 2-3 and was extracted with ethyl acetate 4 × 50 ml. Hoods were combined and washed sequentially with 0.5 N. a solution of H 2 SO 4 3 × 50 ml, water 2 × 50 ml, 5% NaHCO 3 2 × 50 ml, water 2 × 50 ml, saturated NaCl 2 × 50 ml. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , the solvent was evaporated in vacuo, the residue was crystallized under hexane. Received 50 g of the product (92%). R f = 0.34 (benzene-acetone 2: 1).
3) H-Glu-Asp-OH (III), глутамил-аспарагиновая кислота3) H-Glu-Asp-OH (III), glutamyl-aspartic acid
Защищенный дипептид BOC-Glu(OBzl)-Asp(OBzl)-OH (II) (5,4 г) (0,01 моль) растворяли в смеси метиловый спирт - вода (4:1) (50 мл) и гидрировали над катализатором Pd/C (5%) в течение 4 ч. Катализатор отфильтровывали, растворитель упаривали в вакууме, остаток сушили в вакууме над КОН и Р2O5. Далее продукт растворяли в 25 мл смеси хлористый метилен-трифторуксусная кислота (5:1) и выдерживали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полноту прохождения реакции деблокирования контролировали по ТСХ в системе ацетонитрил-вода (1:3). Растворитель упаривали в вакууме, остаток сушили в вакууме над KOH.The protected dipeptide BOC-Glu (OBzl) -Asp (OBzl) -OH (II) (5.4 g) (0.01 mol) was dissolved in a mixture of methyl alcohol - water (4: 1) (50 ml) and hydrogenated over the catalyst Pd / C (5%) for 4 hours. The catalyst was filtered off, the solvent was evaporated in vacuo, and the residue was dried in vacuo over KOH and P 2 O 5 . Next, the product was dissolved in 25 ml of a mixture of methylene chloride-trifluoroacetic acid (5: 1) and kept at room temperature for 2 hours. The completion of the release reaction was monitored by TLC in an acetonitrile-water system (1: 3). The solvent was evaporated in vacuo, the residue was dried in vacuo over KOH.
Для очистки 320 мг препарата растворяли в 4 мл 0,01% раствора трифторуксусной кислоты и подвергали высокоэффективной жидкостной хроматографии на колонке с обращенной фазой 50×250 мм Diasorb-130-C16T, 7mkm. Хроматограф Beckman System Gold, 126 Solvent Module, 168 Diode Array Detector Module. Условия хроматографирования - A: 0,1% TFA; В: MeCN/0,1% TFA, градиент В 0 → 50% за 100 мин. Объем пробы 5 мл, детекция при длине волны 215 нм, сканирование при длинах волн 190-600 нм, скорость потока 10 мл/мин. Отбирали фракцию основного пика. Растворитель упаривали в вакууме при температуре не выше 40°С, упаривание многократно (5 раз) повторяли с 10 мл 10% раствора уксусной кислоты.For purification, 320 mg of the preparation was dissolved in 4 ml of a 0.01% trifluoroacetic acid solution and subjected to high performance liquid chromatography on a 50 x 250 mm reverse phase column Diasorb-130-C16T, 7mkm. Chromatograph Beckman System Gold, 126 Solvent Module, 168 Diode Array Detector Module. Chromatography conditions - A: 0.1% TFA; B: MeCN / 0.1% TFA,
Окончательно остаток растворяли в 20 мл деионизованной воды и лиофилизовывали.Finally, the residue was dissolved in 20 ml of deionized water and lyophilized.
Получено 250 мг очищенного препарата в виде аморфного белого порошка без запаха.Received 250 mg of a purified preparation in the form of an odorless white amorphous powder.
4) Анализ готового препарата4) Analysis of the finished product
- Содержание основного вещества определяли методом ВЭЖХ на колонке Phenomenex С 18 LUNA 4,6×150 mm. A: 0,1% TFA, В: MeCN; grad.B 0-100% in 10 min. Скорость потока 1 мл/ мин. Детекция при длине волны 220 нм, сканирование при длинах волн 190-600 нм, проба 20µl. Содержание основного вещества 98,33%.- The content of the basic substance was determined by HPLC on a Phenomenex C 18 LUNA column 4.6 × 150 mm. A: 0.1% TFA; B: MeCN; grad.B 0-100% in 10 min.
- ТСХ: индивидуален, Rf=0,24 (ацетонитрил-вода 2:1, пластинки ПТСХ-П-В-УФ Sorbfil, силикагель СТХ-1 ВЭ 8-12 мкм, проявление хлор/бензидин).- TLC: individual, R f = 0.24 (acetonitrile-water 2: 1, Sorbfil PTCX-P-B-UV plates, CTX-1 VE silica gel 8-12 μm, manifestation of chlorine / benzidine).
- Содержание влаги: 6% (гравиметрически по потере массы при сушке 20 мг при температуре 100°С).- Moisture content: 6% (gravimetrically by weight loss during drying 20 mg at a temperature of 100 ° C).
- pH 0,01% раствора: 4,3 (потенциометрически).- pH 0.01% solution: 4.3 (potentiometric).
- Удельное оптическое вращение: [α]D22:+31° (с=1, H2O), "Polamat A", Carl Zeiss Jena.- Specific optical rotation: [α] D 22 : + 31 ° (c = 1, H 2 O), "Polamat A", Carl Zeiss Jena.
Пример 2. Влияние пептида H-Glu-Asp-OH на развитие эксплантатов стенки мочевого пузыряExample 2. The effect of the peptide H-Glu-Asp-OH on the development of bladder wall explants
Эксперименты проведены на 26 фрагментах стенки мочевого пузыря крыс линии «Wistar» с массой тела 150-200 г. Питательная среда для культивирования эксплантатов состояла из 35% раствора Игла, 25% фетальной сыворотки теленка, 35% раствора Хенкса, 5% куриного эмбрионального экстракта, в среду добавляли глюкозу (0,6%), инсулин (0,5 ед./мл), пенициллин (100 ед./мл), глютамин (2 мМ). Фрагменты стенки мочевого пузыря помещали в эту среду и культивировали в чашках Петри в термостате при температуре 36,7±0,2°С в течение 2 суток. В экспериментальную среду с целью выявления эффективной концентрации добавляли пептид H-Glu-Asp-OH в концентрациях 1, 10, 100 и 200 нг/мл. Критерием биологической активности служил индекс площади (ИП)-соотношение площади всего эксплантата вместе с зоной роста к исходящей площади фрагмента стенки мочевого пузыря. Значения ИП выражали в процентах, контрольное значение ИП принималось за 100%.The experiments were performed on 26 fragments of the bladder wall of Wistar rats weighing 150-200 g. The culture medium for explant cultivation consisted of 35% Needle solution, 25% fetal calf serum, 35% Hanks solution, 5% chicken embryonic extract, glucose (0.6%), insulin (0.5 units / ml), penicillin (100 units / ml), glutamine (2 mM) were added to the medium. Bladder wall fragments were placed in this medium and cultured in Petri dishes in an incubator at a temperature of 36.7 ± 0.2 ° C for 2 days. In order to determine the effective concentration, the peptide H-Glu-Asp-OH was added to the experimental medium at concentrations of 1, 10, 100, and 200 ng / ml. The criterion of biological activity was the area index (PI), the ratio of the area of the entire explant along with the growth zone to the outgoing area of the bladder wall fragment. The IP values were expressed as a percentage, the control IP value was taken as 100%.
На фиг.1 показано влияние пептида H-Glu-Asp-OH на развитие эксплантатов стенки мочевого пузыря.Figure 1 shows the effect of the peptide H-Glu-Asp-OH on the development of bladder wall explants.
Установлено, что через 1 сутки культивирования происходило распластывание эксплантатов на коллагеновой подложке и начиналось выселение пролиферирующих и мигрирующих клеток по периферии эксплантата. На 3-й сутки культивирования при концентрации пептида H-Glu-Asp-OH 100 нг/мл наблюдалось достоверное повышение ИП эксплантатов на 25% по сравнению с контрольными значениями ИП (фиг.1). При исследовании эксплантатов стенки мочевого пузыря на более длительных сроках культивирования (7 дней) было выявлено аналогичное стимулирующее действие пептида Н-Glu-Asp-OH в той же концентрации.It was found that after 1 day of cultivation, the explants spread on a collagen substrate and the proliferation of proliferating and migrating cells began on the periphery of the explant. On the 3rd day of cultivation at a concentration of the peptide H-Glu-Asp-OH of 100 ng / ml, a significant increase in the explant PI by 25% was observed compared with the control PI values (Fig. 1). When studying bladder wall explants for longer periods of cultivation (7 days), a similar stimulating effect of the peptide H-Glu-Asp-OH at the same concentration was revealed.
Таким образом, в отношении ткани стенки мочевого пузыря пептид H-Glu-Asp-OH оказывал тканеспецифическое действие, проявляющееся в стимуляции роста эксплантатов.Thus, with respect to the tissue of the wall of the bladder, the peptide H-Glu-Asp-OH had a tissue-specific effect, which manifests itself in stimulating the growth of explants.
Пример 3. Влияние пептида H-Glu-Asp-OH на гладкомышечные клетки детрузора мочевого пузыря in vitroExample 3. The effect of the peptide H-Glu-Asp-OH on smooth muscle cells of the bladder detrusor in vitro
Эксперименты проводили на полоске детрузора мочевого пузыря крыс, установленной между фиксированным стержнем и датчиком силы, помещенной в специальную ванночку с раствором Кребса. В раствор добавляли пептид H-Glu-Asp-OH в концентрациях 1, 5, 10 и 20 мкг/мл, затем регистрировали авторитмическую сократительную активность полоски мочевого пузыря.The experiments were carried out on a strip of rat bladder detrusor mounted between a fixed rod and a force transducer placed in a special bath with Krebs solution. H-Glu-Asp-OH peptide was added to the solution at concentrations of 1, 5, 10, and 20 μg / ml, and then the authoristic contractile activity of the bladder strip was recorded.
На фиг.2 показано влияние пептида H-Glu-Asp-OH на напряжение полоски детрузора мочевого пузыря крысы in vitro.Figure 2 shows the effect of the peptide H-Glu-Asp-OH on the strain of the rat bladder detrusor strip in vitro.
Установлено, что под действием пептида H-Glu-Asp-OH происходит дозозависимое изменение фазно-тонических сокращений гладкомышечных клеток детрузора мочевого пузыря (фиг.2).It was found that under the action of the peptide H-Glu-Asp-OH, a dose-dependent change in the phase-tonic contractions of the smooth muscle cells of the bladder detrusor occurs (Fig. 2).
Максимальное напряжение, развиваемое мышцей в ответ на действие пептида Н-Glu-Asp-OH, возрастало по мере увеличения его концентрации в перфузате до 100 мкг/мл. Так, если в контрольном растворе максимальное напряжение равнялось 91,6 г/см2, то при действии пептида H-Glu-Asp-OH в концентрации 100 мкг/мл значение показателя возрастало до 241,2 г/см2 (фиг.2).The maximum tension developed by the muscle in response to the action of the peptide H-Glu-Asp-OH increased as its concentration in the perfusate increased to 100 μg / ml. So, if in the control solution the maximum voltage was 91.6 g / cm 2 , then under the action of the peptide H-Glu-Asp-OH at a concentration of 100 μg / ml, the value of the indicator increased to 241.2 g / cm 2 (figure 2) .
Пример 4. Изучение токсичности пептида H-Glu-Asp-OHExample 4. The study of the toxicity of the peptide H-Glu-Asp-OH
Общетоксическое действие пептида H-Glu-Asp-OH исследовали в соответствии с требованиями «Руководства по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ» (2005): острой токсичности при однократном введении препарата, а также подострой и хронической токсичности при длительном введении пептида.The general toxic effect of the H-Glu-Asp-OH peptide was studied in accordance with the requirements of the Guidelines for the Experimental (Preclinical) Study of New Pharmacological Substances (2005): acute toxicity with a single administration of the drug, as well as subacute and chronic toxicity with prolonged administration of the peptide.
Исследование по изучению острой токсичности проведено на 60 белых беспородных мышах-самцах с массой тела 18-20 г. Животные были рандомизированно разделены на 6 равных групп. Препарат вводили животным однократно внутримышечно в дозах 1 мг/кг, 2 мг/кг, 3 мг/кг, 4 мг/кг, 5 мг/кг в 0,25 мл стерильного 0,9% раствора NaCl. Животным контрольной группы в том же объеме вводили стерильный 0,9% раствор NaCl.A study of acute toxicity was conducted on 60 white outbred male mice weighing 18-20 g. Animals were randomly divided into 6 equal groups. The drug was administered to animals once intramuscularly at doses of 1 mg / kg, 2 mg / kg, 3 mg / kg, 4 mg / kg, 5 mg / kg in 0.25 ml of sterile 0.9% NaCl solution. The control group animals were injected with the same volume in a sterile 0.9% NaCl solution.
Исследования по изучению подострой токсичности проведено на 50 белых беспородных крысах-самцах с массой тела 180-220 г. Ежедневно однократно животным подопытных групп вводили препарат внутримышечно в течение 90 дней в дозах 0,01 мг/кг, 0,1 мг/кг, 1 мг/кг в 0,5 мл стерильного 0,9% раствора NaCl. Животным контрольной группы вводили в том же объеме стерильный 0,9% раствор NaCl. До введения препарата, на 30, 60 и 90 сутки после начала введения препарата у животных исследовали морфологический состав и свойства периферической крови. При завершении эксперимента исследовали биохимические и коагулологические показатели крови.Studies on the study of subacute toxicity were carried out on 50 white outbred male rats weighing 180-220 g. Daily, once a day, animals of the experimental groups were injected intramuscularly with doses of 0.01 mg / kg, 0.1 mg / kg, 1 mg / kg in 0.5 ml of a sterile 0.9% NaCl solution. The animals of the control group were injected in the same volume with a sterile 0.9% NaCl solution. Before administration of the drug, on the 30, 60 and 90 days after the start of drug administration, the morphological composition and properties of peripheral blood were studied in animals. At the end of the experiment, biochemical and coagulological blood parameters were examined.
Исследования по изучению хронической токсичности проводили в течение 6 месяцев, исходя из длительности рекомендуемого клинического назначения препарата, на 76 морских свинках-самцах с массой тела 290-320 г. Животные подопытных групп получали ежедневно однократно внутримышечно пептид в течение 6 месяцев в дозах 0,01 мг/кг, 0,1 мг/кг, 1 мг/кг в 0,5 мл стерильного 0,9% раствора NaCl. В контрольной группе животным вводили по аналогичной схеме стерильный 0,9% раствор NaCl в том же объеме. У животных в периферической крови общепринятыми методами определяли: количество эритроцитов, гемоглобина, ретикулоцитов, тромбоцитов, лейкоцитов, лейкоцитарную формулу, скорость оседания эритроцитов (СОЭ), резистентность эритроцитов. Наряду с этим определяли содержание в сыворотке крови общего белка по методу Лоури, калия и натрия методом плазменной спектрофотометрии. После завершения эксперимента проводили патоморфологическое исследование головного и спинного мозга, спинномозговых ганглиев, щитовидной железы, паращитовидных желез, надпочечников, семенников, гипофиза, сердца, легких, аорты, печени, почки, мочевого пузыря, поджелудочной железы, желудка, тонкой кишки, толстой кишки, тимуса, селезенки, лимфатических узлов, костного мозга.Studies of chronic toxicity were carried out for 6 months, based on the duration of the recommended clinical purpose of the drug, in 76 male guinea pigs with a body weight of 290-320 g. Animals of the experimental groups received daily intramuscularly a peptide for 6 months in doses of 0.01 mg / kg, 0.1 mg / kg, 1 mg / kg in 0.5 ml of a sterile 0.9% NaCl solution. In the control group, animals were injected in a similar fashion with a sterile 0.9% NaCl solution in the same volume. In animals, peripheral blood was determined by conventional methods: the number of red blood cells, hemoglobin, reticulocytes, platelets, white blood cells, white blood cell count, erythrocyte sedimentation rate (ESR), and erythrocyte resistance. Along with this, the content of total protein in blood serum was determined by the method of Lowry, potassium and sodium by plasma spectrophotometry. After the experiment was completed, a pathomorphological study of the brain and spinal cord, spinal ganglia, thyroid gland, parathyroid glands, adrenal glands, testes, pituitary gland, heart, lungs, aorta, liver, kidney, bladder, pancreas, stomach, small intestine, colon, thymus, spleen, lymph nodes, bone marrow.
При изучении острой токсичности установлено, что однократное введение исследуемого пептида животным в дозе, превышающей терапевтическую, рекомендованную для клинического применения, более чем в 5000 раз, не вызывает токсических реакций, что свидетельствует о большой терапевтической широте препарата.When studying acute toxicity, it was found that a single administration of the studied peptide to animals at a dose exceeding the therapeutic recommended for clinical use by more than 5000 times does not cause toxic reactions, which indicates a large therapeutic breadth of the drug.
Изучение подострой и хронической токсичности пептида свидетельствует об отсутствии побочных эффектов при длительном применении препарата в дозах, превышающих терапевтическую в 100-1000 раз. При исследовании не отмечено достоверного влияния исследуемого пептида на морфологические, биохимические показатели в периферической крови, а также на СОЭ и резистентность эритроцитов (табл.1).The study of subacute and chronic peptide toxicity indicates the absence of side effects with prolonged use of the drug in doses exceeding the therapeutic by 100-1000 times. In the study, there was no significant effect of the studied peptide on morphological, biochemical parameters in the peripheral blood, as well as on ESR and erythrocyte resistance (Table 1).
В табл.1 показано влияние пептида H-Glu-Asp-OH на морфологические и биохимические показатели периферической крови морских свинок при изучении хронической токсичности.Table 1 shows the effect of the peptide H-Glu-Asp-OH on the morphological and biochemical parameters of the peripheral blood of guinea pigs in the study of chronic toxicity.
При оценке общего состояния животных, морфологических и биохимических показателей периферической крови, морфологического состояния внутренних органов, состояния сердечно-сосудистой и дыхательной систем, функции печени и почек патологические изменения в организме не обнаружены.When assessing the general condition of animals, morphological and biochemical parameters of peripheral blood, the morphological state of internal organs, the state of the cardiovascular and respiratory systems, and liver and kidney function, pathological changes in the body were not detected.
Отсутствие общетоксического действия позволяет рекомендовать фармацевтическую композицию, содержащую пептид H-Glu-Asp-OH в качестве действующего вещества, для проведения клинических испытаний.The absence of a general toxic effect allows us to recommend a pharmaceutical composition containing the peptide H-Glu-Asp-OH as an active substance for clinical trials.
Пример 5. Эффективность применения фармацевтической композиции, содержащей пептид H-Glu-Asp-OH, у больных хроническим простатитомExample 5. The effectiveness of the pharmaceutical composition containing the peptide H-Glu-Asp-OH, in patients with chronic prostatitis
В исследовании приняли участие 56 больных хроническим простатитом в стадии обострения в возрасте от 24 до 45 лет. Основными проявлениями заболевания были ноющие боли типичной локализации, различные нарушения мочеиспускания (болезненность при мочеиспускании, учащенное и/или затрудненное мочеиспускание), расстройства способности к совершению половых сношений и признаки невротического состояния.The study involved 56 patients with chronic prostatitis in the acute stage at the age of 24 to 45 years. The main manifestations of the disease were aching pains of typical localization, various disorders of urination (pain during urination, rapid and / or difficult urination), disorders of the ability to have sexual intercourse and signs of a neurotic condition.
Всех пациентов обследовали по следующему диагностическому алгоритму: пальцевое ректальное исследование; трансректальное УЗИ простаты; надлобковое УЗИ мочевого пузыря для определения остаточной мочи; общий анализ мочи и крови; микроскопия секрета предстательной железы; бактериологическое исследование секрета и мочи; вычисление индекса симптомов хронического простатита - NIH - CPSI, 1999 г.; определение урофлоуметрического индекса (скорость мочеиспускания). Перечисленные параметры определяли у всех пациентов до и после окончания лечения.All patients were examined according to the following diagnostic algorithm: digital rectal examination; transrectal ultrasound of the prostate; suprapubic ultrasound of the bladder to determine residual urine; general analysis of urine and blood; microscopy of prostate secretion; bacteriological examination of secretions and urine; calculation of the symptom index of chronic prostatitis - NIH - CPSI, 1999; determination of uroflowmetric index (urination rate). The listed parameters were determined in all patients before and after treatment.
Всем пациентам до назначения антибактериальных препаратов была проведена ПЦР диагностика для выявления флоры, передающейся половым путем. Пациенты, у которых была выявлена специфическая инфекция (хламидии, уреоплазма, микоплазма, трихомонады и т.д.), в настоящее клиническое исследование включены не были.Prior to prescribing antibacterial drugs, all patients underwent PCR diagnostics to detect sexually transmitted flora. Patients with a specific infection (chlamydia, ureoplasma, mycoplasma, trichomonads, etc.) were not included in this clinical trial.
Больные методом рандомизации были разделены на 2 группы. В контрольную группу вошли 20 человек, которые получали общепринятое лечение, включавшее антибактериальные препараты (антибиотики), спазмолитики (но-шпа, баралгин), стимуляторы обменных процессов (раверон), препараты, улучшающие микроциркуляцию крови (трентал, эскузан).Patients by randomization were divided into 2 groups. The control group consisted of 20 people who received conventional treatment, including antibacterial drugs (antibiotics), antispasmodics (no-spa, baralgin), metabolic stimulants (raveron), drugs that improve blood microcirculation (trental, escusan).
36 пациентов основной группы были разделены на 3 подгруппы в зависимости от степени выраженности дизурических расстройств.36 patients of the main group were divided into 3 subgroups depending on the severity of dysuric disorders.
Пациентам, отмечавшим наиболее выраженные нарушения мочеиспускания в виде болезненности и учащения мочеиспускания до 15-20 раз, особенно в ночные часы (до 10 раз), дополнительно к приведенному выше общепринятому лечению, назначали внутримышечно фармацевтическую композицию, содержащую в качестве действующего вещества пептид H-Glu-Asp-OH, в дозе 5 мг в 1,0 мл физиологического раствора однократно ежедневно в течение 10 дней.Patients who noted the most pronounced urination disorders in the form of pain and increased urination up to 15-20 times, especially at night (up to 10 times), in addition to the above conventional treatment, were prescribed an intramuscular pharmaceutical composition containing H-Glu peptide as an active substance -Asp-OH, at a dose of 5 mg in 1.0 ml of physiological saline once daily for 10 days.
При средней степени выраженности дизурических расстройств (умеренной болезненности и учащении мочеиспускания до 10 раз в день) пациенты получали дополнительно к общепринятым средствам внутримышечно фармацевтическую композицию, содержащую в качестве действующего вещества пептид H-Glu-Asp-OH, в дозе 100 мкг в 1,0 мл физиологического раствора однократно ежедневно в течение 10 дней.With a moderate severity of dysuric disorders (moderate soreness and increased urination up to 10 times a day), patients received, in addition to conventional means, an intramuscular pharmaceutical composition containing H-Glu-Asp-OH peptide as an active ingredient in a dose of 100 μg in 1.0 ml of physiological saline once daily for 10 days.
Пациентам, отмечавшим умеренные нарушения мочеиспускания, выражавшиеся в учащении мочеиспускания в ночное время до 5 раз, назначали дополнительно к общепринятому лечению внутримышечно фармацевтическую композицию, содержащую в качестве действующего вещества пептид H-Glu-Asp-OH, в дозе 1 мкг в 1,0 мл физиологического раствора однократно ежедневно в течение 10 дней.Patients who noted moderate urinary disorders, expressed in the frequency of nighttime urination up to 5 times, were prescribed, in addition to conventional treatment, an intramuscular pharmaceutical composition containing H-Glu-Asp-OH peptide as an active ingredient, at a dose of 1 μg in 1.0 ml saline once daily for 10 days.
При сравнении показателей пациентов контрольной и основной групп более выраженная положительная динамика отмечена в группе пациентов, получавших фармацевтическую композицию, содержащую в качестве действующего вещества пептид Н-Glu-Asp-OH, как компонент комплексной терапии.When comparing the performance of patients in the control and the main groups, more pronounced positive dynamics was noted in the group of patients receiving a pharmaceutical composition containing H-Glu-Asp-OH peptide as an active ingredient, as a component of complex therapy.
При оценке динамики субъективных показателей все пациенты, получавшие дополнительно к общепринятым средствам фармацевтическую композицию, содержащую в качестве действующего вещества пептид H-Glu-Asp-OH, оценили свое состояние как «улучшенное». По шкале симптомов это соответствует позициям «хорошо» - 72% и «удовлетворительно» - 28%. Пациентов, не отметивших улучшения состояния, в основной группе не было.When assessing the dynamics of subjective indicators, all patients who received, in addition to conventional means, a pharmaceutical composition containing H-Glu-Asp-OH peptide as an active substance, rated their condition as "improved." According to the scale of symptoms, this corresponds to the positions “good” - 72% and “satisfactory” - 28%. There were no patients who did not notice improvement in the main group.
При этом из 20 пациентов контрольной группы только 38% считали свое состояние «удовлетворительным», хороший эффект отметили 32% пациентов, а 30% пациентов контрольной группы отметили «отсутствие явного улучшения» при оценке эффекта от лечения.At the same time, out of 20 patients in the control group, only 38% considered their condition “satisfactory”, 32% of patients noted a good effect, and 30% of the patients in the control group noted “no obvious improvement” when evaluating the effect of treatment.
По окончании лечения с применением фармацевтической композиции, содержащей в качестве действующего вещества пептид H-Glu-Asp-OH, болевые ощущения при мочеиспускании полностью исчезли у 62,0% пациентов основной группы и значительно уменьшились у 34,7% пациентов, предъявлявших соответствующие жалобы (в контрольной группе 46,2% и 32,4% соответственно). У 3,3% пациентов лечение не дало ожидаемого эффекта, и динамики болевых ощущений не наблюдалось (в контрольной группе 21,4% пациентов).At the end of treatment using a pharmaceutical composition containing the peptide H-Glu-Asp-OH as the active ingredient, pain during urination completely disappeared in 62.0% of the patients of the main group and significantly decreased in 34.7% of patients who complained ( in the control group, 46.2% and 32.4%, respectively). In 3.3% of patients, treatment did not produce the expected effect, and pain dynamics were not observed (in the control group, 21.4% of patients).
Поллакиурия (учащение мочеиспускания) полностью перестала беспокоить 82,3% пациентов основной группы, кроме того, у них также исчезла потребность ночного мочеиспускания.Pollakiuria (increased urination) completely ceased to bother 82.3% of patients in the main group, in addition, they also disappeared the need for nightly urination.
Странгурия (затрудненное мочеиспускание) перестала беспокоить 74,8% пациентов основной группы, 15,9% отметили заметное усиление струи мочи и облегчение акта мочеиспускания.Stranguria (difficulty urinating) ceased to bother 74.8% of patients in the main group, 15.9% noted a marked increase in urine flow and relief of urination.
Следует отметить, что больных контрольной группы поллакиурия и странгурия, особенно потребность ночного мочеиспускания, продолжали беспокоить и после окончания курса лечения хронического простатита общепринятыми средствами.It should be noted that patients of the control group of pollakiuria and stranguria, especially the need for nocturnal urination, continued to be disturbed even after the end of the course of treatment of chronic prostatitis with conventional means.
Данные, приведенные в табл.2, в которой показано влияние фармацевтической композиции, содержащей в качестве действующего вещества пептид H-Glu-Asp-OH, на состояние уродинамики больных хроническим простатитом, позволяют сделать следующие выводы.The data presented in table 2, which shows the effect of the pharmaceutical composition containing the peptide H-Glu-Asp-OH as the active substance on the urodynamics of patients with chronic prostatitis, allow us to draw the following conclusions.
У пациентов контрольной группы, получавших общепринятую терапию, урофлоуметрический индекс практически не изменился после лечения.In patients of the control group receiving conventional therapy, the uroflowmetric index remained almost unchanged after treatment.
В группе пациентов основной группы, получавших фармацевтическую композицию, содержащую в качестве действующего вещества пептид H-Glu-Asp-OH как компонент комплексной терапии, урофлоуметрический индекс увеличился почти в 2 раза, что является подтверждением положительного влияния пептида как действующего вещества на характер мочеиспускания.In the group of patients of the main group who received a pharmaceutical composition containing H-Glu-Asp-OH peptide as an active ingredient as a component of complex therapy, the uroflowmetric index increased almost 2 times, which confirms the positive effect of the peptide as an active substance on the nature of urination.
Следует отметить, что урофлоуграммы, записанные после лечения у больных хроническим простатитом I и II стадии, показали восстановление основных параметров мочеиспускания до нормальных значений под действием фармацевтической композиции, содержащей в качестве действующего вещества пептид H-Glu-Asp-OH, в дозе 1 мкг или 100 мкг в 1 мл физиологического раствора соответственно (табл.2). При III стадии болезни полной нормализации показателей мочеиспускания препятствовало снижение эластичности шейки мочевого пузыря из-за склеротических изменений ткани предстательной железы, но тем не менее у этих пациентов, получавших фармацевтическую композицию, содержащую в качестве действующего вещества пептид H-Glu-Asp-OH, в дозе 5 мг в 1 мл физиологического раствора, наблюдалось заметное усиление струи мочи и сокращение потребности в ночном мочеиспускании до 3-4 раз.It should be noted that uroflograms recorded after treatment in patients with stage I and II chronic prostatitis showed restoration of the main parameters of urination to normal values under the influence of a pharmaceutical composition containing H-Glu-Asp-OH peptide as an active substance in a dose of 1 μg or 100 μg in 1 ml of physiological saline, respectively (Table 2). In stage III disease, the complete normalization of urination indices was prevented by a decrease in the elasticity of the neck of the bladder due to sclerotic changes in the tissue of the prostate gland, but nevertheless, in these patients who received a pharmaceutical composition containing H-Glu-Asp-OH peptide as an active substance, dose of 5 mg in 1 ml of saline, there was a noticeable increase in the stream of urine and a decrease in the need for night urination up to 3-4 times.
Таким образом, результаты проведенного исследования свидетельствуют о терапевтической эффективности фармацевтической композиции, содержащей в качестве действующего вещества пептид H-Glu-Asp-OH в дозе 5 мг, 100 мкг и 1 мкг (в зависимости от степени выраженности нарушения мочеиспускания) в 1,0 мл физиологического раствора однократно ежедневно в течение 10 дней и целесообразности его применения в комплексном лечении воспалительных заболеваний предстательной железы, сопровождающихся дизурическими расстройствами.Thus, the results of the study indicate the therapeutic efficacy of the pharmaceutical composition containing the active substance peptide H-Glu-Asp-OH at a dose of 5 mg, 100 μg and 1 μg (depending on the severity of urination disorders) in 1.0 ml physiological saline once daily for 10 days and the appropriateness of its use in the complex treatment of inflammatory diseases of the prostate, accompanied by dysuric disorders.
Пример 6. Эффективность применения фармацевтической композиции, содержащей пептид H-Glu-Asp-OH, у больных пожилого и старческого возраста с дизурическими расстройствамиExample 6. The effectiveness of the pharmaceutical composition containing the peptide H-Glu-Asp-OH, in elderly patients with dysuric disorders
В исследовании приняли участие 67 пациентов, страдающих нарушением мочеиспускания, в том числе 43 мужчины в возрасте от 68 до 82 лет и 24 женщины в возрасте от 58 до 84 лет. Все пациенты пожилого и старческого возраста предъявляли жалобы на учащенное мочеиспускание до 10-20 раз в сутки, особенно с ночные часы (до 5-10 раз), что существенно снижало качество жизни пожилых людей и затрудняло их социальную адаптацию.The study involved 67 patients suffering from impaired urination, including 43 men aged 68 to 82 years and 24 women aged 58 to 84 years. All elderly and senile patients complained of frequent urination up to 10-20 times a day, especially from night hours (up to 5-10 times), which significantly reduced the quality of life of older people and made their social adaptation difficult.
Эффективность лечения оценивали на основании динамики жалоб больных и показателей уродинамики. Определяли максимальную, среднюю скорость и время мочеиспускания, время достижения максимальной скорости мочевыделения, оценивали урофлоуметрический индекс.The effectiveness of treatment was evaluated based on the dynamics of complaints of patients and indicators of urodynamics. Determined the maximum, average speed and time of urination, the time to reach the maximum speed of urination, evaluated uroflowmetric index.
Больные методом рандомизации были разделены на 2 группы. В контрольную группу вошли 25 человек (17 мужчин, 8 женщин), которые получали общепринятое лечение, включавшее препараты спазмолитического (спазмекс, спазмол, спазмовералгин Нео) и холинолитического (детрузитол) действия.Patients by randomization were divided into 2 groups. The control group consisted of 25 people (17 men, 8 women) who received conventional treatment, including antispasmodic drugs (spazmeks, spazmol, Neo spazmoveralgin) and anticholinergic (detrusitol) action.
Составившую основную группу 42 пациента (26 мужчин, 16 женщин) были разделены на 3 подгруппы в зависимости от степени выраженности нарушения мочеиспускания. Пациентам, отмечавшим наиболее выраженные дизурические расстройства в виде учащения мочеиспускания до 15-20 раз в сутки, особенно в ночные часы (до 10 раз), назначали внутримышечно фармацевтическую композицию, содержащую в качестве действующего вещества пептид H-Glu-Asp-OH, в дозе 5 мг в 1,0 мл физиологического раствора однократно ежедневно в течение 10 дней.Of the main group, 42 patients (26 men, 16 women) were divided into 3 subgroups depending on the severity of urination disorders. Patients who noted the most pronounced dysuric disorders in the form of increased urination up to 15-20 times a day, especially at night (up to 10 times), were prescribed an intramuscular pharmaceutical composition containing H-Glu-Asp-OH peptide as an active ingredient in a
При средней степени выраженности дизурических расстройств (учащении мочеиспускания до 10 раз в день, в том числе до 5 раз в ночные часы) больные получали внутримышечно фармацевтическую композицию, содержащую в качестве действующего вещества пептид H-Glu-Asp-OH, в дозе 100 мкг в 1,0 мл физиологического раствора однократно ежедневно в течение 10 дней. Пациентам, отмечавшим умеренные нарушения мочеиспускания, выражавшиеся в учащении мочеиспускания в ночное время до 5 раз, назначали внутримышечно фармацевтическую композицию, содержащую в качестве действующего вещества пептид H-Glu-Asp-OH, в дозе 1 мкг в 1,0 мл физиологического раствора однократно ежедневно в течение 10 дней.With a moderate severity of dysuric disorders (increased urination up to 10 times a day, including up to 5 times at night), patients received an intramuscular pharmaceutical composition containing H-Glu-Asp-OH peptide as an active substance at a dose of 100 μg 1.0 ml of saline once daily for 10 days. Patients who noted moderate urinary disorders, expressed in the frequency of urination at night up to 5 times, were prescribed intramuscularly a pharmaceutical composition containing H-Glu-Asp-OH peptide as an active ingredient, at a dose of 1 μg in 1.0 ml of physiological saline once daily within 10 days.
При сравнении показателей пациентов контрольной и основной групп выраженная положительная динамика отмечена в группе пациентов, получавших фармацевтическую композицию, содержащую в качестве действующего вещества пептид H-Glu-Asp-OH.When comparing the performance of patients in the control and the main groups, pronounced positive dynamics was noted in the group of patients receiving a pharmaceutical composition containing the peptide H-Glu-Asp-OH as the active substance.
При оценке динамики субъективных показателей все пациенты, получавшие фармацевтическую композицию, содержащую в качестве действующего вещества пептид H-Glu-Asp-OH, оценили свое состояние как «улучшенное». Поллакиурия (учащение мочеиспускания) полностью перестала беспокоить 86,8% больных основной группы, кроме того, у них также исчезла потребность ночного мочеиспускания. У 13,2% больных основной группы поллакиурия значительно уменьшилась до 7-8 раз в сутки, а потребность ночного мочеиспускания сократилась до 2-3 раз.When assessing the dynamics of subjective indicators, all patients who received a pharmaceutical composition containing H-Glu-Asp-OH peptide as an active ingredient rated their condition as "improved." Pollakiuria (increased urination) completely ceased to bother 86.8% of patients in the main group, in addition, they also disappeared the need for nightly urination. In 13.2% of patients of the main group, pollakiuria significantly decreased to 7-8 times a day, and the need for night urination was reduced to 2-3 times.
Данные, приведенные в табл.3, в которой показано влияние фармацевтической композиции, содержащей в качестве действующего вещества пептид H-Glu-Asp-OH, на состояние уродинамики у пациентов пожилого и старческого возраста с дизурическими расстройствами, позволяют сделать следующие выводы.The data given in Table 3, which shows the effect of the pharmaceutical composition containing the peptide H-Glu-Asp-OH as the active substance on the urodynamic state in elderly and senile patients with dysuric disorders, allow us to draw the following conclusions.
Следует отметить, что у пациентов контрольной группы не наблюдалось положительной динамики функции мочевого пузыря как по субъективным, так и по объективным показателям, несмотря на применение общепринятых средств.It should be noted that in the patients of the control group there were no positive dynamics of the bladder function both in subjective and objective indicators, despite the use of generally accepted means.
У пациентов контрольной группы, получавших общепринятую терапию, урофлоуметрический индекс практически не изменился после лечения.In patients of the control group receiving conventional therapy, the uroflowmetric index remained almost unchanged after treatment.
В группе пациентов основной группы, получавших фармацевтическую композицию, содержащую в качестве действующего вещества пептид H-Glu-Asp-OH, урофлоуметрический индекс увеличился почти в 2 раза, что является подтверждением положительного влияния пептида как действующего вещества на характер мочеиспускания.In the group of patients of the main group receiving a pharmaceutical composition containing H-Glu-Asp-OH peptide as an active ingredient, the uroflowmetric index increased almost 2 times, which confirms the positive effect of the peptide as an active substance on the nature of urination.
Следует отметить, что урофлоуграммы, записанные после лечения у больных пожилого и старческого возраста с умеренными дизурическими расстройствами, показали восстановление основных параметров мочеиспускания до нормальных значений под действием фармацевтической композиции, содержащей в качестве действующего вещества пептид H-Glu-Asp-OH, в дозе 1 мкг или 100 мкг в 1 мл физиологического раствора соответственно.It should be noted that uroflograms recorded after treatment in elderly and senile patients with moderate dysuric disorders showed the restoration of the main parameters of urination to normal values under the influence of a pharmaceutical composition containing H-Glu-Asp-OH peptide as an active substance in a dose of 1 mcg or 100 mcg in 1 ml of saline, respectively.
У пациентов старческого возраста с выраженными проявлениями дизурических расстройств полной нормализации показателей мочеиспускания препятствовало возрастное снижение эластичности шейки мочевого пузыря, но тем не менее у этих пациентов, получавших фармацевтическую композицию, содержащую в качестве действующего вещества пептид H-Glu-Asp-OH, в дозе 5 мг в 1 мл физиологического раствора, наблюдалось заметное усиление струи мочи и сокращение потребности в дневном мочеиспускании до 7-8 раз, а в ночном - до 2-3 раз.In patients of senile age with severe manifestations of dysuric disorders, the full normalization of urination indices was hindered by an age-related decrease in the elasticity of the bladder neck, but nevertheless, in these patients who received a pharmaceutical composition containing H-Glu-Asp-OH peptide as an active ingredient in a dose of 5 mg in 1 ml of physiological solution, there was a noticeable increase in the stream of urine and a decrease in the need for daily urination up to 7-8 times, and at night - up to 2-3 times.
Таким образом, результаты проведенного исследования свидетельствуют о терапевтической эффективности фармацевтической композиции, содержащей в качестве действующего вещества пептид H-Glu-Asp-OH в дозах 5 мг, 100 мкг и 1 мкг (в зависимости от степени выраженности дизурических расстройств) в 1,0 мл физиологического раствора однократно ежедневно в течение 10 дней и целесообразности его применения в лечении пациентов с дизурическими расстройствами различного генеза.Thus, the results of the study indicate the therapeutic efficacy of the pharmaceutical composition containing H-Glu-Asp-OH peptide in doses of 5 mg, 100 μg and 1 μg (depending on the severity of dysuric disorders) in 1.0 ml saline once daily for 10 days and the appropriateness of its use in the treatment of patients with dysuric disorders of various origins.
Также необходимо отметить, что примеры клинического применения фармацевтической композиции, содержащей в качестве действующего вещества пептид H-Glu-Asp-OH у пациентов с дизурическими расстройствами различного генеза, наглядно подтверждают, что в отличие от известных из уровня техники средств предлагаемая фармацевтическая композиция характеризуется способностью при ее введении обеспечить улучшенную активность в отношении детрузорно-сфинктерной системы мочевого пузыря при низких концентрациях действующего вещества, а также отсутствием побочных эффектов.It should also be noted that examples of the clinical use of a pharmaceutical composition containing H-Glu-Asp-OH peptide as an active substance in patients with dysuric disorders of various origins, clearly confirm that, in contrast to the agents known from the prior art, the proposed pharmaceutical composition is characterized by the ability to its introduction to provide improved activity against the detrusor-sphincter system of the bladder at low concentrations of the active substance, as well as the absence m side effects.
Фармацевтическая композиция на основе пептида, нормализующего мочеиспускание, и способ ее примененияTable 1
Pharmaceutical composition based on a peptide that normalizes urination, and its use
Фармацевтическая композиция на основе пептида, нормализующего мочеиспускание, и способ ее примененияtable 2
Pharmaceutical composition based on a peptide that normalizes urination, and its use
Фармацевтическая композиция на основе пептида, нормализующего мочеиспускание, и способ ее примененияTable 3
Pharmaceutical composition based on a peptide that normalizes urination, and its use
Claims (5)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2007143336/15A RU2367467C2 (en) | 2007-11-26 | 2007-11-26 | Peptide pharmaceutical composition normalising urination, and method of application thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2007143336/15A RU2367467C2 (en) | 2007-11-26 | 2007-11-26 | Peptide pharmaceutical composition normalising urination, and method of application thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2007143336A RU2007143336A (en) | 2009-06-10 |
| RU2367467C2 true RU2367467C2 (en) | 2009-09-20 |
Family
ID=41023960
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2007143336/15A RU2367467C2 (en) | 2007-11-26 | 2007-11-26 | Peptide pharmaceutical composition normalising urination, and method of application thereof |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2367467C2 (en) |
-
2007
- 2007-11-26 RU RU2007143336/15A patent/RU2367467C2/en not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| The unit-cell dimensions and the space group of L-glutaminyl-L-asparagine. Pasternak R.A. et al. 11 March 1954. RN 3918-84-1 STN int. BD Registry Chemical abstract. RN 3914-66-7 STN int. BD Registry Chemical abstract. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2007143336A (en) | 2009-06-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Liu et al. | Bone marrow mesenchymal stem cell-derived exosomes attenuate cerebral ischemia-reperfusion injury-induced neuroinflammation and pyroptosis by modulating microglia M1/M2 phenotypes | |
| RU2157233C1 (en) | Tetrapeptide showing geroprotective activity, pharmacological agent based on thereof and method of its use | |
| US20230365643A1 (en) | Peptide, and cosmetic composition and pharmaceutical composition comprising same | |
| Duan et al. | Vasoactive intestinal peptide attenuates bleomycin-induced murine pulmonary fibrosis by inhibiting epithelial-mesenchymal transition: restoring autophagy in alveolar epithelial cells | |
| RU2362579C1 (en) | Pharmaceutical composition on basis of peptide possessing antitumoral action | |
| CN111840311B (en) | Use of siRNA molecule composition for preparing medicament for inhibiting scar formation against HDAC5 | |
| RU2458069C2 (en) | Recovered peptide for enhancing wound healing activity of keratinocytes, composition for wound healing in mammal and drug applied in wound healing in mammal | |
| US8071556B2 (en) | Peptide substance revealing a stress protective effect, pharmaceutical composition on its base, and the method of its application | |
| CN112843051A (en) | Application of ellagic acid and metabolic derivative urolithin compound thereof in preparation of immunoregulation medicine | |
| CN111686097A (en) | Application of LMK235 in medicine for inhibiting scar formation | |
| Ran et al. | Ginsenoside Rg1 alleviates vascular remodeling in hypoxia-induced pulmonary hypertension mice through the calpain-1/STAT3 signaling pathway | |
| RU2537560C2 (en) | Tetrapeptide and preparation, possessing cerebroprotective and antiamnestic activities (versions) | |
| RU2367467C2 (en) | Peptide pharmaceutical composition normalising urination, and method of application thereof | |
| EP1325026B1 (en) | Tetrapeptide stimulating functional activity of hepatocytes and its therapeutical use | |
| UA91135C2 (en) | Peptide revealing an immunogeroprotective effect, pharmaceutical composition based thereon and method of use thereof | |
| RU2177802C1 (en) | Tetrapeptide regulating prostate function, pharmacological agent based on thereof and method of its using | |
| RU2295970C1 (en) | Peptide enhancing resistance of capillaries, pharmaceutical composition based on thereof and method for its using | |
| RU2363488C1 (en) | Pharmaceutical composition based on peptide regulating disturbances of angiogenesis, and way of its application | |
| RU2299741C1 (en) | Peptide normalizing metabolism in osseous and cartilage tissue, pharmaceutical composition based on thereof and method for its using | |
| RU2767532C1 (en) | Peptide having bronchoprotective action, pharmaceutical composition based thereon and method for use thereof | |
| US11944601B2 (en) | Applications of ellagic acid in preparation of immunomodulatory medicines for treatment of neuromyelitis optica or immune rejection after skin transplantation | |
| RU2297239C1 (en) | Peptide stimulating regeneration of liver tissue, pharmaceutical composition based on thereof and method for its using | |
| RU2769051C1 (en) | Peptide that improves the functional properties of the vascular endothelium, a pharmaceutical composition based on it and the method for its application | |
| CN120437136A (en) | Application of a bile acid derivative in the preparation of radiation prevention and treatment drugs | |
| KR101733564B1 (en) | Pharmaceutical composition for preventing or treating of systemic inflammatory disease comprising diketopiperazine as an active ingredient |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| QB4A | Licence on use of patent |
Free format text: LICENCE Effective date: 20120705 |
|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20170616 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20171127 |