RU2366653C2 - Способ получения рентгеноаморфной модификации карведилола - Google Patents
Способ получения рентгеноаморфной модификации карведилола Download PDFInfo
- Publication number
- RU2366653C2 RU2366653C2 RU2006123365/04A RU2006123365A RU2366653C2 RU 2366653 C2 RU2366653 C2 RU 2366653C2 RU 2006123365/04 A RU2006123365/04 A RU 2006123365/04A RU 2006123365 A RU2006123365 A RU 2006123365A RU 2366653 C2 RU2366653 C2 RU 2366653C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- carvedilol
- substance
- ray amorphous
- particle size
- modification
- Prior art date
Links
- NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N carvedilol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)COC1=CC=CC2=NC3=CC=C[CH]C3=C12 NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 48
- 229960004195 carvedilol Drugs 0.000 title claims abstract description 48
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 28
- 238000012986 modification Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 230000004048 modification Effects 0.000 title claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 43
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims abstract description 6
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims abstract description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 3
- 238000009434 installation Methods 0.000 claims description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 abstract description 24
- 239000000843 powder Substances 0.000 abstract description 21
- CKJRKLKVCHMWLV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenoxy)ethanamine Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCN CKJRKLKVCHMWLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 abstract description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 abstract description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 7
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 238000007431 microscopic evaluation Methods 0.000 description 7
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 7
- -1 9H-carbazol-4-yloxy Chemical group 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 2
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 2
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 2
- 238000010309 melting process Methods 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002083 X-ray spectrum Methods 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 230000035581 baroreflex Effects 0.000 description 1
- DOAOYJIOTYDTNV-UHFFFAOYSA-N butan-1-ol;ethyl acetate;hydrate Chemical compound O.CCCCO.CCOC(C)=O DOAOYJIOTYDTNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000050 ionisation spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- 238000011197 physicochemical method Methods 0.000 description 1
- 229940018489 pronto Drugs 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Indole Compounds (AREA)
- Secondary Cells (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к способам получения рентгеноаморфной модификации карведилола [(±)-1-(9Н-карбазол-4-илокси)-3-{[2-(2-метоксифенокси)этил]амин}пропан-2-ол] и может быть использовано в фармацевтической промышленности. Способ состоит в том, что исходную субстанцию карведилола испаряют в вакуумной установке при температуре 80-200°С, остаточном давлении 5-5×10-4 Торр в потоке инертного газа, подающегося со скоростью от 10 до 100 мл/мин, с последующей конденсацией при -196 - +25°С. Технический результат - получение порошка рентгеноаморфной модификации карведилола [(±)-1-(9Н-карбазол-4-илокси)-3-{[2-(2-метоксифенокси)этил]амин}пропан-2-ол] с размером частиц менее 5 мкм и повышенной биоактивностью. 8 ил.
Description
Настоящее изобретение относится к способам получения рентгеноаморфной модификации карведилола [(±)-1-(9Н-карбазол-4-илокси)-3-{[2-(2-метоксифенокси)этил]амин)пропан-2-ол] и может быть использовано в фармацевтической промышленности.
Известен способ получения рентгеноаморфной модификации карведилола нагреванием при температуре 135°С в вакуумной печи до полного перехода в расплав, быстрым охлаждением до комнатной температуре в эксикаторе, растиранием в порошок и просеиванием через сито с величиной ячейки 60 меш [Venkatesh G.M., Bamett M.E., Owusu-Fordjour С., Galop M. Pharmaceutical Research, 2001, vol.18, No 1, p.98-103].
Недостатком этого способа является наличие стадий растирания и просеивания полученного лекарственного порошка через сито, что может привести к загрязнению лекарственного вещества материалами растирающих аппаратов и сит. Кроме того, получить этим методом лекарственный порошок с диаметром частиц менее 5-10 мкм невозможно. Известно, что биодоступность лекарственных средств определяется, в том числе, размером частиц порошков. Чем меньше размер порошка лекарственного средства, тем выше его биоактивность.
Задачей настоящего изобретения является получение порошка рентгеноаморфной модификации карведилола с размером частиц менее 5 мкм.
Данная задача решается настоящим изобретением, состоящим в том, что рентгеноаморфную модификацию карведилола получают нагреванием исходной субстанции в вакууме с последующим охлаждением, причем согласно изобретению исходную субстанцию испаряют в вакуумной установке при температуре 80-200°С, остаточном давлении 5-5×10-4 Торр в потоке инертного газа, подающегося со скоростью от 10 до 100 мл/мин и последующей конденсацией на поверхности при 25-196°С. При этом под исходной субстанцией понимается препарат кристаллического карведилола (получен согласно НД 42-11503-01) с размером частиц более 10 мкм
Отличиями предложенного способа являются величины интервалов: температуры испарения исходной кристаллической субстанции карведилола, остаточного давления, скорости подачи инертного газа и температуры конденсации.
При уменьшении температуры испарения ниже 80°С процесс протекает медленно, из-за этого получается частично закристаллизованный карведилол, что увеличивает размер частиц порошка больше 5-10 мкм и уменьшает биоактивность получаемого препарата. Увеличение температуры испарителя выше 200°С приводит к частичному термическому разложению исходного препарата, что приводит к загрязнению получаемого порошка.
При увеличении остаточного давлении выше 5 Торр процесс испарения замедляется. Это приводит к тому, что испаряющийся карведилол частично кристаллизуется, увеличивается размер частиц порошка и уменьшается его биоактивность. Уменьшение остаточного давления в реакторе ниже 5×10-4 Торр нецелесообразно из-за экономических и аппаратурных затруднений.
Уменьшение скорости подачи инертного газа ниже 10 мл/мин приводит к замедлению процесса испарения, как следствие - появлению кристаллического карведилола, увеличению размера частиц порошка и уменьшению биоактивности получаемого препарата. При увеличении скорости подачи инертного газа выше 100 мл/мин исходная субстанция карведилола уносится частично без испарения, что приводит к появлению кристаллов в получаемом продукте и, как следствие, - увеличению размеров кристаллитов больше 5-10 мкм и уменьшению биоактивности. В качестве инертного газа возможно использование любых химически не активных в данных условиях сред, таких как азот, аргон, гелий, углекислый газ и другие.
При повышении температуры конденсации получаемого порошка выше 25°С размер частиц становится больше 5 мкм, появляется частично закристаллизованный карведилол, биоактивность понижается. Понижение температуры конденсации ниже -196°С нецелесообразно из-за экономических и аппаратурных затруднений.
Для идентификации полученного вещества был проведен комплекс физико-химических методов анализа. Первоначально методом ядерного магнитного резонанса (ЯМР 13С - 1H была установлена идентичность химических формул исходного [(±)-1-(9Н-карбазол-4-илокси)-3-{[2-(2-метоксифенокси)этил]амин)пропан-2-ол] (карведилола) и полученного рентгеноаморфного порошка. Определение химических сдвигов исходного и полученного предложенным способом вещества было проведено в их насыщенных растворах в дейтерированном хлороформе на ЯМР-спектрометре высокого разрешения VXR-400 фирмы "VARIAN" (США). Полученные данные приведены на фиг.1, 2. Сравнение полученных результатов показывает, что полученное вещество является карведилолом - [(±)-1-(9Н-карбазол-4-илокси)-3-{[2-(2-метоксифенокси)этил]амин)пропан-2-ол].
Анализ полученного препарата на чистоту был проведен методом тонкослойной хроматографии (ТСХ) на пластинах Силикагель 60F254 (Merk) в системе растворителей этилацетат-вода-бутанол (40:10:50), а также методом ВЭЖХ ОФ на микроколоночном хроматографе Милихром А-02 (ЗАО ЭкоНова, Новосибирск, Россия) с колонкой 2×75 мм и сорбентом Pronto SIL-120-5-C18 с одновременным детектированием при длинах волн 220, 246, 254 и 280 нм. Оказалось, что суммарное содержание примесей в полученном карведилоле не превышает 1%, что соответствует нормативному документу НД 42-11503-01 на лекарственную субстанцию карведилола.
Таким образом, полученные методами ЯМР-спектроскопии, ТСХ и ВЭЖХ экспериментальные результаты однозначно свидетельствуют о том, что полученное вещество является карведилолом [(±)-1-(9Н-карбазол-4-илокси)-3-{[2-(2-метоксифенокси)этил]амин}пропан-2-ол].
Для подтверждения того, что полученное по предлагаемому способу вещество отличается от исходной субстанции карведилола, были проведены рентгенофазовый анализ, ИК-спектроскопические исследования и дифференциальная сканирующая калориметрия.
По данным рентгенофазового анализа (РФА), проведенного на установке "Дрон-3М" на Cu Кα - излучении при скорости вращения гониометра 2 град./мин, полученное вещество является рентгеноаморфным (фиг.3). Об этом свидетельствует рентгеноаморфное гало в малоугловой области рентгеновского спектра, идентичное представленному в прототипе [Venkatesh G.M, Barnett М.Е., Owusu-Fordjour С., Galop M. Pharmaceutical Research, 2001, vol.18, No 1, p.98-103]. На этом же чертеже приведен спектр исходной кристаллической субстанции карведилола, который характеризуется наличием набора дифракционных максимумов.
ИК-спектроскопическое исследование, проведенное на ИК-Фурье-спектрофотометре «ИКАР» (ФИАН, Россия) в таблетке диаметром 13 мм с КВr при концентрации исследуемого вещества 1,5-2,0 мг на 300 мг бромида калия показало, что спектры исходного и полученного по предлагаемому способу карведилола (фиг.4 и 5) различаются в области 1000-800 см-1.
Результаты дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), полученные на приборе ДСМ-2М (Россия) на воздухе со скоростью нагрева 4 град./мин с использованием в качестве держателей образцов алюминиевых микро-контейнеров, показали (фиг.6), что процесс плавления исходной субстанции карведилола характеризуется одним эндотермическим эффектом при температуре 114°С, а процесс плавления полученного по предлагаемому способу карведилола фиксированной температуры не имеет. Полученные данные аналогичны результатам, представленным в прототипе [Venkatesh G.M, Barnett М.Е., Owusu-Fordjour С., Galop M. Pharmaceutical Research, 2001, vol.18, No 1, p.98-103].
Таким образом, экспериментальные результаты РФА, ИК-спектроскопии и ДСК однозначно свидетельствуют о том, что полученное предлагаемым способом вещество отличается от исходной субстанции и аналогично представленному в прототипе рентгеноаморфному карведилолу [(±)-1-(9Н-карбазол-4-илокси)-3-{[2-(2-метоксифенокси)этил]амин}пропан-2-ол].
Предлагаемое изобретение иллюстрируется, но не исчерпывается следующими иллюстрациями и примерами:
На фиг.1 изображен ЯМР 1Н спектр образца карведилола, полученный по предлагаемому способу.
На фиг.2 изображен ЯМР 1H спектр образца карведилола - исходной субстанции.
На фиг.3 изображен ЯМР 13С спектр образца карведилола, полученный по предлагаемому способу.
На фиг.4 изображен ЯМР 13С спектр образца карведилола - исходной субстанции.
На фиг.5 изображены рентгенограммы образцов карведилола, полученных: по предлагаемому способу - А) и исходной субстанции - В).
На фиг.6 изображен ИК-спектр образца карведилола, полученного по предлагаемому способу.
На фиг.7 изображен ИК-спектр исходной субстанции карведилола.
На фиг.8 изображены термограммы образцов карведилола, полученных по предлагаемому способу - А) и исходной субстанции - Б).
Пример 1. 0,5 г карведилола по НД 42-11503-01 с размером частиц более 10 мкм испарили в вакуумной установке при температуре 80°С, остаточном давлении 4×10-2 Торр в потоке газообразного азота, подающегося со скоростью 30 мл/мин. Пары сконденсировали на охлажденной до -196°С поверхности.
Выход продукта составил 87,3 мас.%. По данным РФА полученное вещество является рентгеноаморфным. Температура плавления полученного вещества размыта и фиксированного значения не имеет. По данным микроскопического анализа размер частиц полученного порошка 1-2 мкм.
Пример 2. 2,0 г карведилола по НД 42-11503-01 с размером частиц более 10 мкм испарили в вакуумной установке при температуре 200°С, остаточном давлении 0,3 Торр в потоке газообразного азота, подающегося со скоростью 90 мл/мин. Пары сконденсировали на поверхности с температурой 25°С. Выход продукта составил 94,7 мас.%. По данным РФА полученное вещество является рентгеноаморфным. Температура плавления полученного вещества размыта и фиксированного значения не имеет. По данным микроскопического анализа размер частиц полученного порошка 0,5 мкм.
Пример 3. 1,0 г карведилола по НД 42-11503-01 с размером частиц более 10 мкм испарили в вакуумной установке при температуре 120°С, остаточном давлении 5×10-4 Торр в потоке газообразного аргона, подающегося со скоростью 10 мл/мин. Пары сконденсировали на охлажденной до -36°С поверхности. Выход продукта составил 85,9 мас.%. По данным РФА полученное вещество является рентгеноаморфным. Температура плавления полученного вещества размыта и фиксированного значения не имеет. По данным микроскопического анализа размер частиц полученного порошка 3-4 мкм.
Пример 4. 1,5 г карведилола по НД 42-11503-01 с размером частиц более 10 мкм испарили в вакуумной установке при температуре 150°С, остаточном давлении 5 Торр в потоке газообразного гелия, подающегося со скоростью 100 мл/мин. Пары сконденсировали на охлажденной до -78°С поверхности. Выход продукта составил 88,2 мас.%. По данным РФА полученное вещество является рентгеноаморфным. Температура плавления полученного вещества размыта и фиксированного значения не имеет. По данным микроскопического анализа размер частиц полученного порошка 0,4 мкм.
Пример 5. 2,0 г карведилола по НД 42-11503-01 с размером частиц более 10 мкм испарили в вакуумной установке при температуре 180°С, остаточном давлении 2×10-3 Торр в потоке газообразного азота, подающегося со скоростью 50 мл/мин. Пары сконденсировали на охлажденной до -196°С поверхности. Выход продукта составил 96,5 мас.%. По данным РФА полученное вещество является рентгеноаморфным. Температура плавления полученного вещества размыта и фиксированного значения не имеет. По данным микроскопического анализа размер частиц полученного порошка 0,7 мкм.
Пример 6. 1,0 г карведилола по НД 42-11503-01 с размером частиц более 10 мкм испарили в вакуумной установке при температуре 100°С, остаточном давлении 7×10-4 Торр в потоке газообразного аргона, подающегося со скоростью 70 мл/мин. Пары сконденсировали на охлажденной до -36°С, поверхности. Выход продукта составил 83,6 мас.%. По данным РФА полученное вещество является рентгеноаморфным. Температура плавления полученного вещества размыта и фиксированного значения не имеет. По данным микроскопического анализа размер частиц полученного порошка 2-3 мкм.
Пример 7. 3,0 г карведилола по НД 42-11503-01 с размером частиц более 10 мкм испарили в вакуумной установке при температуре 200°С, остаточном давлении 9×10-4 Торр в потоке газообразного углекислого газа, подающегося со скоростью 45 мл/мин. Пары сконденсировали на охлажденной до -180°С поверхности. Выход продукта составил 91,6 мас.%. По данным РФА полученное вещество является рентгеноаморфным. Температура плавления полученного вещества размыта и фиксированного значения не имеет. По данным микроскопического анализа размер частиц полученного порошка 0,2 мкм.
Определение биоактивности карведилола, полученного предложенным способом, проводили определением артериального давления при введении непосредственно в желудок крысам самцам линий Wistar массой 350-400 г. Животных содержали в стандартных условиях согласно требованиям европейской ассоциации FELASA/ICLAS. Все животные имели неограниченный доступ к воде и корму. После вживления катеторов животных рассаживали по отдельным клеткам. В первый день эксперимента животных взвешивали и делили на 2 группы по 4 крысы в каждой. Первая экспериментальная группа получала ежедневно в течение четырех дней исходную субстанцию карведилола в дозе 12 мкг/кг в виде взвеси в 0,5 мас.% растворе метилцеллюлозы, вторая группа получала карведилол, полученный по предлагаемому способу, в той же дозе и также в виде взвеси в растворе 0,5 мас.% метилцеллюлозы. Взвеси вводились внутрижелудочно с помощью зонда.
Регистрацию системного артериального давления проводили через катетор, имплантированный в левую бедренную артерию. Для введения веществ катетор имплантировали в левую бедренную вену. Оказалось, что использование полученного по предлагаемому способу рентгеноаморфного карведилола по сравнению с исходной кристаллической субстанцией позволяет увеличить межимпульсный интервал у животных, что, по всей видимости, обусловлено блокадой β1-адренорецепторов сердца. Это приводит к снижению коэффициента барорефлекса на введение фенилэфрина и изопротеренола в животных, что свидетельствует об увеличении биоактивности рентгеноаморфного карведилола, полученного по предлагаемому способу.
Таким образом, предлагаемый способ по сравнению с прототипом позволяет получать рентгеноаморфный порошок карведилола [(±)-1-(9Н-карбазол-4-илокси)-3-{[2-(2-метоксифенокси)этил]амин}пропан-2-ол] с размером частиц менее 5 мкм и обладающий повышенной биоактивностью.
Claims (1)
- Способ получения рентгеноаморфной модификации карведилола нагреванием исходной субстанции в вакууме с последующим охлаждением, отличающийся тем, что исходную субстанцию испаряют в вакуумной установке при температуре 80-200°С, остаточном давлении 5-5·10-4 Торр в потоке инертного газа, подающегося со скоростью от 10 до 100 мл/мин и последующей конденсацией на поверхности при (-196) - (+25°)С.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2006123365/04A RU2366653C2 (ru) | 2006-07-03 | 2006-07-03 | Способ получения рентгеноаморфной модификации карведилола |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2006123365/04A RU2366653C2 (ru) | 2006-07-03 | 2006-07-03 | Способ получения рентгеноаморфной модификации карведилола |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2006123365A RU2006123365A (ru) | 2008-01-27 |
| RU2366653C2 true RU2366653C2 (ru) | 2009-09-10 |
Family
ID=39109277
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2006123365/04A RU2366653C2 (ru) | 2006-07-03 | 2006-07-03 | Способ получения рентгеноаморфной модификации карведилола |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2366653C2 (ru) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2000103033A (ru) * | 1997-07-22 | 2001-12-10 | Рош Диагностикс Гмбх | Термодинамически стабильная модификация 1-(4-карбазолилокси)-3-[2-(2-метоксифенокси)этиламино]-2-пропанола, способ ее получения и содержащие ее фармацевтические композиции |
| US6710184B2 (en) * | 2002-01-15 | 2004-03-23 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline solids of carvedilol and processes for their preparation |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0893440A1 (en) * | 1997-07-22 | 1999-01-27 | Roche Diagnostics GmbH | Thermodynamically stable modification of 1-(4-carbazolyloxy)-3-[2-(2-methoxyphenoxy)ethylamino]-2-propanole, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
-
2006
- 2006-07-03 RU RU2006123365/04A patent/RU2366653C2/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2000103033A (ru) * | 1997-07-22 | 2001-12-10 | Рош Диагностикс Гмбх | Термодинамически стабильная модификация 1-(4-карбазолилокси)-3-[2-(2-метоксифенокси)этиламино]-2-пропанола, способ ее получения и содержащие ее фармацевтические композиции |
| US6710184B2 (en) * | 2002-01-15 | 2004-03-23 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline solids of carvedilol and processes for their preparation |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Gopi M. et al. «Detection of low levels of the amorphous phase in crystalline pharmaceutical materials by thermally stimulated current spectrometry», Pharmaceutical research, 2001, Vol.18, №1, 98-103. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2006123365A (ru) | 2008-01-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103958491B (zh) | 晶体的达格列净水合物 | |
| Lee et al. | A novel surface-attached carvedilol solid dispersion with enhanced solubility and dissolution | |
| EP3122753A2 (en) | Ibrutinib solid forms and production process therefor | |
| US8933114B2 (en) | Polymorphic forms of asenapine maleate and processes for their preparation | |
| EP4530283A1 (en) | Organic compound salts | |
| CN111164085B (zh) | 瑞博西林的共晶和瑞博西林单琥珀酸盐的共晶、其制备方法、组合物和用途 | |
| EP4261212A1 (en) | Crystal form of tolebrutinib, preparation method therefor and use thereof | |
| KR102572035B1 (ko) | 무정형 형태의 빌란테롤 트리페나테이트 및 이의 제조방법 | |
| JP2025074350A (ja) | Ｓ１ｐ１受容体アゴニストの付加塩およびその結晶形態、ならびに薬学的組成物 | |
| RU2366653C2 (ru) | Способ получения рентгеноаморфной модификации карведилола | |
| CN101663314B (zh) | D-异谷氨酰基-d-色氨酸的一钠盐的晶态形式 | |
| CN114380833A (zh) | 一种酮咯酸与4-吡啶甲酰胺共晶及其制备方法 | |
| WO2016101412A1 (zh) | 一种无结晶水二丁酰环磷腺苷钙晶型及其制备方法和应用 | |
| CN105384730A (zh) | 依帕列净的晶型及其制备方法、药物组合物和用途 | |
| WO2003026645A1 (en) | Tetrapeptide derivative crystals | |
| CN115448895B (zh) | 一种沃替西汀前药的晶型、其制备方法和应用 | |
| CN115650955B (zh) | Evobrutinib化合物与糖精的共晶晶型及其制备方法 | |
| CN113197865A (zh) | 醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶、其制备方法、药物组合物及其应用 | |
| CN115181046B (zh) | 维生素d3与l-薄荷醇的共晶及其制备方法和应用 | |
| EP3351542B1 (en) | New crystal of piperazine compound | |
| EP4509499A1 (en) | Polymorph of 7,8-dihydroxyflavone, and preparation method therefor | |
| CN116410170B (zh) | 一种淫羊藿素共晶体 | |
| CN114276358B (zh) | 羟考酮盐酸盐的多晶型物及其制备方法和用途 | |
| JP5608666B2 (ja) | ２種のピノセンブリン、その製造方法、および、医薬組成物の製造におけるその使用 | |
| TW202506661A (zh) | 一種酪氨酸激酶抑制劑的可藥用鹽、結晶形式及其製備方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FA94 | Acknowledgement of application withdrawn (non-payment of fees) |
Effective date: 20080723 |
|
| FZ9A | Application not withdrawn (correction of the notice of withdrawal) |
Effective date: 20080723 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20080704 |