RU2341279C2 - Таблетка с пленочным покрытием, содержащая экстракт листьев красного винограда - Google Patents
Таблетка с пленочным покрытием, содержащая экстракт листьев красного винограда Download PDFInfo
- Publication number
- RU2341279C2 RU2341279C2 RU2005124361/15A RU2005124361A RU2341279C2 RU 2341279 C2 RU2341279 C2 RU 2341279C2 RU 2005124361/15 A RU2005124361/15 A RU 2005124361/15A RU 2005124361 A RU2005124361 A RU 2005124361A RU 2341279 C2 RU2341279 C2 RU 2341279C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- film
- tablet
- extract
- red grape
- grape leaves
- Prior art date
Links
- 239000000284 extract Substances 0.000 title claims abstract description 35
- 241001593968 Vitis palmata Species 0.000 title claims abstract description 29
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 38
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 22
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 claims abstract description 15
- 238000009501 film coating Methods 0.000 claims abstract description 14
- 239000007888 film coating Substances 0.000 claims abstract description 14
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 60
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 14
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 14
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 239000000049 pigment Substances 0.000 claims description 10
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 7
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 7
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 7
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 7
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 3
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical class [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 201000002816 chronic venous insufficiency Diseases 0.000 description 29
- 201000002282 venous insufficiency Diseases 0.000 description 29
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 23
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 23
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 12
- 241000219095 Vitis Species 0.000 description 11
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 11
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 11
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 8
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 8
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 8
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 7
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 6
- 235000009392 Vitis Nutrition 0.000 description 6
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 6
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 description 6
- 150000002215 flavonoids Chemical class 0.000 description 6
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 6
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 6
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000009754 Vitis X bourquina Nutrition 0.000 description 5
- 235000012333 Vitis X labruscana Nutrition 0.000 description 5
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 5
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical class [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 5
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 5
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 5
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 4
- 244000309466 calf Species 0.000 description 4
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 4
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- LIKBJVNGSGBSGK-UHFFFAOYSA-N iron(3+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Fe+3].[Fe+3] LIKBJVNGSGBSGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 3
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 3
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- -1 for example Chemical class 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 3
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 3
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical group [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 3
- 230000001228 trophic effect Effects 0.000 description 3
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 206010020919 Hypervolaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 206010030124 Oedema peripheral Diseases 0.000 description 2
- 208000012641 Pigmentation disease Diseases 0.000 description 2
- 206010046996 Varicose vein Diseases 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 150000002212 flavone derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 208000010729 leg swelling Diseases 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 2
- 238000002496 oximetry Methods 0.000 description 2
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000019612 pigmentation Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 229940071117 starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 2
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 2
- 208000027185 varicose disease Diseases 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 108010003272 Hyaluronate lyase Proteins 0.000 description 1
- 102000001974 Hyaluronidases Human genes 0.000 description 1
- FVQOMEDMFUMIMO-UHFFFAOYSA-N Hyperosid Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(=O)C2=C(O)C=C(O)C=C2OC1C1=CC=C(O)C(O)=C1 FVQOMEDMFUMIMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005230 Leg Ulcer Diseases 0.000 description 1
- DUBCCGAQYVUYEU-VFKUPZNOSA-N Miquelianin Natural products O=C(O)[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](OC2=C(c3cc(O)c(O)cc3)Oc3c(c(O)cc(O)c3)C2=O)O1 DUBCCGAQYVUYEU-VFKUPZNOSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010033425 Pain in extremity Diseases 0.000 description 1
- 206010048591 Post thrombotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- DUBCCGAQYVUYEU-UHFFFAOYSA-N Querciturone Natural products O1C(C(O)=O)C(O)C(O)C(O)C1OC1=C(C=2C=C(O)C(O)=CC=2)OC2=CC(O)=CC(O)=C2C1=O DUBCCGAQYVUYEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000000353 Ruscus aculeatus Species 0.000 description 1
- 235000003500 Ruscus aculeatus Nutrition 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021607 Silver chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010040799 Skin atrophy Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- GAMYVSCDDLXAQW-AOIWZFSPSA-N Thermopsosid Natural products O(C)c1c(O)ccc(C=2Oc3c(c(O)cc(O[C@H]4[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O4)c3)C(=O)C=2)c1 GAMYVSCDDLXAQW-AOIWZFSPSA-N 0.000 description 1
- 208000000558 Varicose Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012675 alcoholic extract Substances 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 210000002565 arteriole Anatomy 0.000 description 1
- 238000005311 autocorrelation function Methods 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000004856 capillary permeability Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002368 cardiac glycoside Substances 0.000 description 1
- 229940097217 cardiac glycoside Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000011970 concomitant therapy Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 235000007882 dietary composition Nutrition 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBKPGGUHRZPDIE-UHFFFAOYSA-N ethoxy-methoxy-sulfanylidene-(2,4,5-trichlorophenoxy)-$l^{5}-phosphane Chemical compound CCOP(=S)(OC)OC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl HBKPGGUHRZPDIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229930003944 flavone Natural products 0.000 description 1
- 235000011949 flavones Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 229940045809 horse chestnut seed Drugs 0.000 description 1
- 229960002773 hyaluronidase Drugs 0.000 description 1
- 208000000069 hyperpigmentation Diseases 0.000 description 1
- 230000003810 hyperpigmentation Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 208000005592 lipodermatosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001463 metal phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010062198 microangiopathy Diseases 0.000 description 1
- DUBCCGAQYVUYEU-ZUGPOPFOSA-N miquelianin Chemical compound O1[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1OC1=C(C=2C=C(O)C(O)=CC=2)OC2=CC(O)=CC(O)=C2C1=O DUBCCGAQYVUYEU-ZUGPOPFOSA-N 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004080 punching Methods 0.000 description 1
- LOJXBHNAFUDMIQ-UHFFFAOYSA-N quercetin-3-alpha-glucuronide Natural products OC1OC(C(O)C(O)C1O)C(=O)Oc1c(oc2cc(O)cc(O)c2c1=O)-c1ccc(O)c(O)c1 LOJXBHNAFUDMIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M silver monochloride Chemical compound [Cl-].[Ag+] HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229930002534 steroid glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000008143 steroidal glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000002344 surface layer Substances 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001331 thermoregulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 208000020854 vein disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037997 venous disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- VHBFFQKBGNRLFZ-UHFFFAOYSA-N vitamin p Natural products O1C2=CC=CC=C2C(=O)C=C1C1=CC=CC=C1 VHBFFQKBGNRLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/87—Vitaceae or Ampelidaceae (Vine or Grape family), e.g. wine grapes, muscadine or peppervine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Mycology (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Botany (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к таблетке с пленочным покрытием, обладающей повышенной стабильностью. Таблетка с пленочным покрытием, обладающая повышенной стабильностью, включающая высушенный экстракт листьев красного винограда, эксципиент и пленочное покрытие таблетки, взятые в определенном количестве, где высушенный водный экстракт листьев красного винограда получен в процессе высушивания, включающем стадию добавления кремнезема во время этого процесса. Вышеописанная таблетка с пленочным покрытием обладает повышенной стабильностью. 6 з.п. ф-лы, 3 ил., 6 табл.
Description
Область техники
Изобретение относится к таблетке с пленочным покрытием (филм-таблетке), включающей сухой экстракт листьев красного винограда, эксципиент и пленочное покрытие таблетки, и ее применению для улучшения кровообращения и/или доставки кислорода к нижним конечностям.
Уровень техники
Хроническая венозная недостаточность (ХВН) является прогредиентным заболеванием и у многих пациентов приводит, особенно при отсутствии лечения, к отекам, венечной флебэктазии (стадия I no Widmer), гиперпигментации, индурации, липодерматосклерозу, белой атрофии кожи (стадия II по Widmer) или варикозным язвам ног (стадия III no Widmer). Хронически нарушаемая гемодинамика глубоких и поверхностных вен из-за обструкции венозных сегментов или недостаточности клапанов обычно приводит к кожным заболеваниям на внутренней стороне щиколоток. Расстройство микроциркуляции в коже, как предполагается, является основной причиной изменений в коже, связанных с хронической венозной гиперволемией и повышенным кровяным давлением (Int Angiol 14, 1995, сс.18-22; Int J Microcirc 16, 1996, сс.259-265).
Очевидно, что кожная микроангиопатия клинической значимости, например, расширенные, извилистые капилляры, окруженные микро-отеками, способствует поражениям кожи в нижних конечностях и определяет развитие ХВН (Int Angiol 14, 1995, сс.18-22; Int J Microcirc 16, 1996, сс.259-265).
Применение лазерного доплеровского метода при венозных расстройствах хорошо проиллюстрировано (Microvasc Res 58, 1999, сс.83-88; World J Surg 12, 1988, сс.724-731).
Были разработаны разные способы исследования микроциркуляции в двух функционально различных слоях кожи: более глубоком, преимущественно терморегулирующем слое, и поверхностном питающем слое. Нарушения микроциркуляции в поверхностном питающем слое крайне важны для трофических изменений в коже (World J Surg 12, 1988, сс.724-731; Eur J Clin Invest 29, 1999, сс.708-716).
В патенте GB 934554 описано, что капиллярная резистентность у морских свинок, испытывающих нехватку витаминов, может быть повышена путем внутрибрюшинного введения спиртового экстракта виноградных листьев.
В заявке на патент WO 01/28363 описан способ предупреждения или смягчения дискомфорта, связанного со слабой или средней хронической венозной недостаточностью нижних конечностей, с помощью водных экстрактов листьев красного винограда. Кроме того, предусматривается разделение суточной дозы, составляющей от 80 до 1000 мг, на 1-3 капсулы.
Задача, лежащая в основе настоящего изобретения, заключалась в разработке дозовой формы, позволяющей применять такие высокие количества водного экстракта листьев винограда в назначаемом режиме. С точки зрения пациента существует потребность, заключающаяся в том, чтобы такие дозовые формы не были слишком крупными, затрудняющими их проглатывание. С другой стороны, дозовая форма должна обладать высокой стабильностью, гарантирующей сохранность при хранении. Более того, высокая биодоступность является необходимым условием для терапевтического и/или профилактического действия такой дозовой формы.
Краткое описание изобретения
Неожиданно было обнаружено, что филм-таблетка, включающая:
(а) не менее 50 мас.% сухого экстракта листьев красного винограда, полученного путем водной экстракции листьев красного винограда и последующего высушивания;
(б) до 50 мас.% эксципиентов, включающих
- не менее одного связующего,
- не менее одного разрыхлителя,
- не менее одного наполнителя и
- смазывающий агент; и
(в) покрытие таблетки, содержащее шаблон покрытия, пластификатор, агент для покрытия и необязательно пигмент;
удовлетворяет этим требованиям и может применяться для существенного повышения микроциркуляции и доставки кислорода к особенно пораженной зоне в области щиколоток у пациентов с ХВН.
Таким образом, изобретение относится к таблеткам с пленочным покрытием, включающим следующие компоненты:
(а) не менее 50 мас.% сухого экстракта листьев красного винограда, полученного путем водной экстракции листьев красного винограда и последующего высушивания;
(б) до 50 мас.% эксципиентов, включающих по существу
- не менее одного связующего,
- не менее одного разрыхлителя,
- не менее одного наполнителя и
- смазывающий агент; и
(в) покрытие таблетки, содержащее по существу шаблон покрытия, пластификатор, агент для покрытия и необязательно пигмент.
Другим объектом настоящего изобретения является способ получения таких филм-таблеток, включающий следующие стадии:
(А) перемешивание высушенного водного экстракта листьев красного винограда (а) с эксципиентами (б), необязательно в присутствии летучего растворителя;
(Б) необязательно просеивание полученной смеси;
(В) прессование смеси на подходящем прессе для таблеток и
(Г) покрытие получаемых таблеток пленочным покрытием для таблеток (в).
Кроме того, изобретение относится к использованию таких филм-таблеток для приготовления фармацевтической или диетической композиции для лечения или предупреждения дискомфорта, расстройства и/или заболевания, ассоциированного с хронической венозной гиперволемией и венозным повышенным кровяным давлением.
Изобретение также относится к водному экстракту листьев красного винограда, который получают способом, включающим следующие стадии:
(а) сбор листьев красного винограда во время оптимально высокого содержания флавоноидов;
(б) высушивание и измельчение листьев;
(в) разрезание листьев на кусочки;
(г) экстрагирование листьев водой при повышенной температуре в течение 6-10 ч;
(д) концентрирование и высушивание полученного экстракта и
(е) добавление до 10 мас.% кремнезема в зависимости от итогового общего количества получающегося экстракта.
Краткое описание фигур
Фиг.1 показывает схему проведенного клинического исследования, целью которого было установить эффективность таблеток с пленочном покрытием, описываемых в настоящем изобретении.
Фиг.2 показывает влияние экстракта листьев винограда на микроциркуляцию, измеряемую лазерной доплеровской флоуметрией (ЛДФ 10-37 кГц).
Фиг.3 показывает влияние экстракта листьев винограда на чрескожное парциальное давление кислорода (пдО2).
Подробное описание изобретения
Филм-таблетка согласно настоящему изобретению содержит растительные ингредиенты, полученные путем водной экстракции листьев красного винограда (folia vitis viniferae; Extractum Vitis viniferae e folium spissum et siccum) и высушивания (а), эксципиенты (б) и пленочное покрытие (в). Такой экстракт содержит флавон(ол)-гликозиды, -глюкурониды и флавоноиды, среди которых основными активными ингредиентами являются кверцетин-3-О-β-D-глюкуронид и изокверцитрин (кверцетин-3-О-β-глюкозид). Диапазон их фармакологической активности еще полностью не выяснен, но в исследованиях in vitro установлено, что они обладают антиоксидантными и противовоспалительными свойствами и ингибируют агрегацию тромбоцитов и гиалуронидазу, а также уменьшают отечность, возможно за счет снижения проницаемости капилляров. Предклинические эксперименты in vivo выявили противовоспалительное действие и действие, направленное на утолщение стенок капилляров.
Филм-таблетка согласно настоящему изобретению содержит от 50 до 70% высушенного водного экстракта листьев красного винограда, в котором присутствуют в большом количестве флавоноиды (2-15%).
Обычно весовое соотношение высушенного экстракта и эксципиентов, используемых для приготовления сердцевины таблетки, составляет от 1:1 до 2:1, предпочтительно от 1,1:1 до 1,8:1, особенно от 1,25:1 и 1,75:1.
Филм-таблетка, содержащая
(а) от 50 до 70 мас.% указанного высушенного экстракта листьев красного винограда;
(б) от 25 до 49 мас.% указанного эксципиента и
(в) от 1 до 5 мас.% указанного пленочного покрытия,
от общей массы филм-таблетки, является предпочтительной.
Более предпочтительной является филм-таблетка, содержащая
(а) от 51 до 59 мас.%, особенно примерно 55 мас.% указанного высушенного экстракта листьев красного винограда;
(б) от 38 до 48 мас.%, предпочтительно примерно 43 мас.% указанного эксципиента, и
(в) от 1 до 3 мас.%, особенно примерно 2,7 мас.% указанного пленочного покрытия,
от общей массы филм-таблетки.
Другим предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является филм-таблетка, в которой эксципиент (б) по существу содержит
- от 70 до 85 мас.%, по меньшей мере, одного связующего,
- от 0,5 до 12,5 мас.%, по меньшей мере, одного разрыхлителя,
- от 5 до 15 мас.%, по меньшей мере, одного наполнителя и
- от 1 до 5 мас.%, по меньшей мере, одного смазывающего агента,
от общей массы всех эксципиентов.
В контексте настоящего изобретения понятие "связующее" обозначает эксципиент, способный связывать компоненты друг с другом. Предпочтительные связующие согласно настоящему изобретению выбраны из: порошковидной целлюлозы, микрокристаллической целлюлозы, сорбита, крахмала, поливинилпирролидона (повидона), сополимеров винилпирролидона с другими виниловыми производными (коповидона), производных целлюлозы, в частности метилгидропропилцеллюлозы, например, метоцеля А 15 LV и смеси этих соединений. Предпочтительными связующими являются порошковидная целлюлоза, особенно микрокристаллическая целлюлоза и/или коповидон. Если применяются указанные выше связующие, их количество согласно настоящему изобретению составляет от общей массы таблетки предпочтительно от 15 до 45 мас.%, более предпочтительно от 25 до 40 мас.%, наиболее предпочтительно примерно 33 мас.%. Благодаря наиболее предпочтительному связующему микрокристаллической целлюлозы, получаемые таблетки обладают высокой стабильностью и удобны для пациентов, которым назначен водный экстракт листьев красного винограда.
Таблетка согласно настоящему изобретению наряду с указанными выше ингредиентами также содержит разрыхлители. В рамках настоящего изобретения эти разрыхлители необязательно также могут быть жидкостями разрыва. Они предпочтительно выбраны согласно настоящему изобретению из натриевой соли гликолята крахмала, поливинилпирролидона с поперечными сшивками (кросповидона), натриевой соли кроскармеллозы (натриевой соли эфира карбоксиметилцеллюлозы с поперечными сшивками), натрий-карбоксиметилцеллюлозы, сухого кукурузного крахмала, безводного коллоидного кремнезема и их смесей. В рамках настоящего изобретения, в частности, предпочтительным является применение натриевой соли гликолята крахмала, кросповидона и, предпочтительно, натриевая соль кросповидона или кроскармеллозы и коллоидный безводный кремнезем. Наиболее предпочтительна смесь натриевой соли кроскармеллозы, коллоидного безводного кремнезема и необязательно кросповидона. Если применяются указанные выше разрыхлители, их количество от общей массы таблетки согласно настоящему изобретению предпочтительно составляет примерно 0,5-10 мас.%, более предпочтительно примерно 1,5-7,5 мас.%. Благодаря наиболее предпочтительной комбинации дезинтегрантов получаемые таблетки обладают высокой стабильностью и обеспечивают высокую биодоступность водному экстракту листьев красного винограда.
В настоящем изобретении таблетка также содержит наполнитель. Обычно наполнители являются инертными соединениями, например, оксидами металлов и фосфатами или не полностью замещенным фосфатами. Предпочтительно наполнителем является кальций фосфорнокислый двузамещенный. Если применяются указанные выше наполнители, их количество от общей массы таблетки согласно настоящему изобретению предпочтительно составляет примерно 1-10 мас.%, более предпочтительно примерно 2-8 мас.%.
Таблетка согласно настоящему изобретению также содержит в качестве дополнительных ингредиентов агенты, повышающие текучесть, или регуляторы текучести, а также смазывающие агенты. К ним относятся в рамках настоящего изобретения, например, диоксид кремния, тальк, стеариновая кислота, стеарилфумират натрия, стеарат магния и трибегенат глицерина. Согласно настоящему изобретению предпочтительно использовать стеарат магния. Если применяются указанные выше предпочтительные смазывающие агенты, их количество согласно настоящему изобретению от общей массы таблетки предпочтительно составляет примерно 0,1-10 мас.%, предпочтительно примерно 0,5-5 мас.%, более предпочтительно от 0,6 до 1,5 мас.%.
Предпочтительной также является филм-таблетка, в которой пленочное покрытие (в) по существу содержит
- от 50 до 85 мас.%, по меньшей мере, одного покровного шаблона,
- от 5 до 10 мас.%, по меньшей мере, одного пластификатора,
- от 10 до 20 мас.%, по меньшей мере, одного покрывающего агента, например, тальк, и
- от 0 до 15 мас.%, по меньшей мере, одного пигмента
от общей массы таблетки.
Пленочное покрытие таблетки согласно настоящему изобретению также может содержать один или несколько синтетических или природных фармацевтически приемлемых пигментов, предпочтительно один или несколько оксидов металлов, например, диоксид титана (Е 171) и/или красный оксид железа (Е 172). Если применяются указанные выше предпочтительные пигменты, их количество согласно настоящему изобретению составляет от общей массы таблетки от 0,01 до 0,5 мас.%.
Другой задачей настоящего изобретения было разработать филм-таблетку для предупреждения и/или облегчения дискомфорта, связанного с умеренной или средней хронической венозной недостаточностью в нижних конечностях, содержащую растительные ингредиенты, которую получают в соответствии с контролируемым процессом, который сохраняет целебные свойства растительных ингредиентов.
Еще одной задачей настоящего изобретения было разработать филм-таблетку, эффективную для предупреждения и/или облегчения дискомфорта, связанного с умеренной или средней хронической венозной недостаточностью в нижних конечностях.
Также задачей настоящего изобретения было разработать филм-таблетку для предупреждения и/или облегчения дискомфорта, связанного с умеренной или средней хронической венозной недостаточностью в нижних конечностях, включающую растительные ингредиенты и имеющую минимум побочных эффектов или не имеющую их, таким образом, безопасную для применения внутрь, высокостабильную и удобную для пациентов.
Водный экстракт, приготовленный из высушенных листьев красного винограда, характеризуется высоким содержанием биологически активных флавоноидов - от 2 до 20%, предпочтительно от 2 до 10%.
Понятие "субъект, нуждающийся в этом" или "пациент", применяемое в настоящем изобретении, относится к мужчине или женщине с ранними клинически незначимыми стадиями хронической венозной недостаточности (ХВН), начиная с выявленных стадий I или II по Widmer. Обычно такими пациентами являются люди более старшей возрастной группы, в возрасте от 30 до 80, предпочтительно от 32 до 76 лет, средний возраст которых составляет 55±7,7 лет. В большинстве случаев ХВН более выражена у женщин, чем у мужчин.
Для лучшего понимания настоящего изобретения, далее приводятся примеры. Эти примеры приводятся с целью иллюстрации настоящего изобретения, а не для какого-либо ограничения области его применения.
Приводимые ниже примеры являются иллюстративными, и специалист в данной области может модифицировать частные условия в случае необходимости применительно к отдельным композициям. Материалы, используемые в приводимых ниже тестах, либо коммерчески доступны, либо могут быть легко приготовлены из коммерчески доступных материалов специалистом в данной области.
Основу композиции составляет водный экстракт листьев красного винограда (foliae Vitis viniferae L.). Листья красного винограда, являющиеся исходным материалом для приготовления экстракта, собирают во время оптимального содержания флавоноидов. Обычно это время совпадает со сбором винограда. Листья тщательно высушивают и измельчают. Для экстракции листья режут на кусочки, размер которых предпочтительно составляет от 5 до 10 мм. Для достижения высокого содержания флавоноидов экстракцию проводят при повышенной температуре, предпочтительно при температуре от 60 до 80°С, в течение, по меньшей мере, от 6 до 10 ч. Предпочтительным является способ, позволяющий производить полное извлечение.
Получаемый в ходе экстракции так называемый жидкий экстракт концентрируют путем использования приемлемого испарителя. Густой экстракт, получаемый на этой стадии, высушивают, например, с помощью камеры для вакуумной сушки или конвейера для вакуумной сушки.
Все или некоторые эксципиенты могут добавляться во время сушки для облегчения дальнейшей обработки экстракта. Обычно в ходе высушивания могут вносить до 10% одного или нескольких эксципиентов.
Предпочтительно часть регулятора текучести, например, коллоидного безводного кремнезема, вносят в экстракт во время высушивания или перед перемешиванием с другими компонентами. Предпочтительно получаемая композиция с экстрактом содержит от 0,5 до 10 мас.%, особенно от 2,5 до 7,5 мас.%, и наиболее предпочтительно примерно 4 мас.% коллоидного безводного кремнезема.
Неожиданно было обнаружено, что таблетки, полученные из экстракта, к которому в ходе сушки добавляли часть эксципиентов, проявили повышенную стабильность.
Наиболее предпочтительной является филм-таблетка, содержащая от 300 до 500 мг, предпочтительно от 320 до 400 мг, более предпочтительно примерно от 355 до 380 мг высушенного водного экстракта листьев красного винограда (4-6:1) (extractum vitis viniferae foliae aquosum siccum), в котором может быть до 10 мас.% регулятора текучести, например, коллоидного безводного кремнезема;
следующие эксципиенты сердцевины таблетки:
микрокристаллическая целлюлоза, кроскармеллоза натрия, кальций фосфорнокислый двузамещенный (безводный), коллоидный кремний (безводный), стеарат магния и, необязательно, кросповидон, и
пленочное покрытие таблетки, включающее:
гипромеллозу, тристеарат глицерина, диоксид титана (Е 171), тальк, красный оксид железа (Е 172).
Филм-таблетки приготавливают из ингредиентов, перечисленных в приводимых ниже таблицах А и Б:
| Таблица А | ||
| Ингредиент | Содержание в филм-таблетке (мг/658,000 мг) | Функция |
| Сердцевина таблетки | ||
| Высушенный водный экстракт Vitis viniferae (4-6:1) | 360,000 | Действующий ингредиент |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 219,000 | Связующее, разрыхлитель |
| Натриевая соль кроскармеллозы | 18,000 | Разрыхлитель |
| Кальций фосфорнокислый двузамещенный безводный | 30,000 | Наполнитель |
| Коллоидный безводный кремнезем | 4,000 | Регулятор скорости выпрессовки, усилитель разрыхлителя |
| Стеарат магния | 9,000 | Смазывающий агент |
| Пленочное покрытие таблетки | ||
| Гипромеллоза | 11,383 | Шаблон таблетки |
| Тристеарат глицерина | 1,138 | Пластификатор |
| Диоксид титана (Е 171) | 0,783 | Пигмент |
| Тальк | 3,131 | Покровный агент |
| Красный оксид железа (Е 172) | 1,565 | Пигмент |
Экстракт смешивают с эксципиентами сердцевины таблетки и прессуют на приемлемом прессе для таблеток.
| Таблица Б | ||
| Ингредиент | Содержание в филм-таблетке (мг/658,000 мг) | Функция |
| Сердцевина таблетки | ||
| Высушенный водный экстракт Vitis viniferae (4-6:1) | 360,000 | Действующий ингредиент |
| Коллоидный безводный кремнезем | 15,000 | Связующее |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 214,000 | Связующее, разрыхлитель |
| Натриевая соль кроскармеллозы | 18,000 | Разрыхлитель |
| Кальций фосфорнокислый двузамещенный безводный | 30,000 | Наполнитель |
| Коллоидный безводный кремнезем | 6,000 | Регулятор текучести, усилитель разрыхлителя |
| Стеарат магния | 9,000 | Смазывающий агент |
| Кросповидон | 18,000 | Разрыхлитель |
| Пленочное покрытие таблетки | ||
| Гипромеллоза | 11,383 | Покровный агент |
| Тристеарат глицерина | 1,138 | Пластификатор |
| Диоксид титана (Е 171) | 0,783 | Пигмент |
| Тальк | 3,131 | Coating agent |
| Красный оксид железа (Е 172) | 1,565 | Пигмент |
Экстракт смешивают с 15,000 мг кремнезема в ходе процесса высушивания, в результате получают экстракт, содержащий 96 мас.% ингредиентов экстракта и 4 мас.% кремнезема. Получаемую смесь перемешивают с оставшимися эксципиентами сердцевины таблетки и прессуют на подходящем прессе для таблеток.
Компрессионные силы, требуемые для получения таблеток с приемлемой прочностью на разрыв и, следовательно, с требуемым индукционным периодом, зависят от формы и размера применяемых штамповых инструментов. Предпочтительными являются компрессионные силы в диапазоне 2-20 кН. Более высокие компрессионные силы могут привести к получению таблеток с замедленным высвобождением действующего вещества. Более слабые компрессионные силы могут привести к получению механически нестабильных таблеток. Сердцевины таблеток могут иметь разные формы; предпочтительными являются сферические бипланарные или двояковыпуклые, а также овальные или вытянутые формы.
Раствор для покрытия приготавливают путем смешивания в воде агента для пленочного покрытия с красителями и пластификатором. Раствор для пленочного покрытия наносят на сердцевины таблеток, используя подходящую изложницу для покрытия.
Предпочтительной формой таблеток является вытянутая форма, облегчающая проглатывание. В случае филм-таблетки, содержащей 360 мг экстракта при указанном выше соотношении экстракта и эксципиента, длина таблетки может быть примерно 17-18 мм при ширине примерно от 8 до 9 мм. Такие филм-таблетки ниже в табл. А называются "AS 195".
Для усиления кровообращения и/или поставки кислорода к нижним конечностям композицию следует применять в дозах, соответствующих от 150 до 1000 мг экстракта, предпочтительно 300-800 мг, наиболее предпочтительно 350-750 мг в сутки. Общее суточное количество экстракта может быть представлено в составе от 1 до 3 филм-таблеток. Суточную дозу следует применять однократно, предпочтительно утром.
Выраженное улучшение симптомов можно ожидать не позднее чем через 6 недель постоянного применения. Оптимальный результат достигается или усиливается при более длительном применении.
Методы
Пациенты
Привлекались мужчины и женщины в возрасте 18 лет и старше с установленным диагнозом ХВН I или ХВН по Widmer, подтвержденным не менее года назад. Сопутствующих существенных заболеваний не было. Не привлекались пациенты, применяющие лекарственные средства для облегчения симптомов ХВН в течение 4 недель или лечившиеся теофиллином, диуретиками, сердечными гликозидами, ингибиторами ангиотензинконвертирующего фермента (АКФ) или антагонистами кальция в течение 8 суток до первого исследования. Компрессионный бандаж или сопутствующая терапия при болезнях вен были запрещены во время участия в исследовании.
Схема и методы
Было проведено двойным слепым методом рандомизированное с плацебо-контролем перекрестное исследование на основе принципов Хельсинской декларации и Международной конференции по гармонизации добросовестной клинической практики.
Каждый пациент участвует в исследовании в течение 17 недель: одну неделю лекарственные средства не принимают (принимают плацебо), затем 6 недель занимает период лечения (в 1 группе начинают принимать AS 195, во 2 группе начинают принимать плацебо), в течение следующих 4 недель лекарственные средства не принимают (принимают плацебо) и затем в течение 6 недель продолжается второй период лечения (в 1 группе принимают плацебо, во 2 группе принимают AS 195).
AS 195 (филм-таблетки, содержащие по 360 мг сухого экстракта листьев красного винограда) или таблетки плацебо берут по рандомизированной схеме в виде однократной дозы, принимаемой утром. Таблетки обоих типов идентичны по размеру, форме, весу, виду внутреннего содержимого и вкусу.
Для лазерной доплеровской флоуриметрии оборудование было поставлено фирмой LMTB, Берлин, Германия (Lasermedizin 12, 1996, сс.163-171). Оборудование представляет собой оснащенный компьютером мобильный блок с частотой генерации лазера 785 нм. Лазерный зонд фиксируют на внутренней поверхности щиколотки наиболее пораженной ноги на расстоянии 3,5 см. Для адаптации к комнатной температуре пациенты сидят в течение 30 мин, затем стоят в течение 10 мин, после чего начинают проводить замеры (256 точек измерений, длительность измерения: примерно 0,4 с). Отраженный свет поглощается двумя диодами в диапазоне частот между 0,2 и 37,2 кГц. Данные обрабатываются с помощью быстрого преобразования Фурье. В итоге обеспечивается пропускная способность частот в диапазоне от 0,2 до 10,0 кГц для сосудов ретикулярного венозного сплетения (более крупные, преимущественно терморегулирующие, сосуды с диаметром более 30 мкм) и в диапазоне от 10,1 до 37,2 кГц для капилляров в подсосочковом венозном сплетении (поверхностные малые питающие сосуды диаметром от 6 до 30 мкм).
Чрескожное давление кислорода (пдО2) измеряют, используя модифицированные полярографические электроды Кларка, содержащие катоды из благородного металла и аноды из серебра/хлорида серебра (ТСМ 3, фирма Radiometer Copenhagen, 
Дания). Нагревательный элемент, соседствующий с анодом, поддерживает температуру тела 43°С. При этой температуре артериоллы максимально расширены, пдО2 приближается к пдО2 артериальной крови (World J Surg 12, 1988, сс.724-731).
Электрод присоединяют к поверхности кожи с помощью связующего кольцевого устройства, заполненного физиологическим раствором, на расстоянии 3,5 см от лазерного доплеровского зонда. Для адаптации к комнатной температуре пациенты сидят в течение 30 мин, затем стоят в течение 10 мин, после чего начинают проводить измерения. Измерения занимают примерно 15 мин. Значения пдО2 выражают в мм ртутного столба (мм рт.ст.). Нормальные значения для верхней поверхности стоп пациентов, не имеющих ХВН, варьируют в диапазоне от 40 до 80 мм рт.ст.
Локальную температуру тела измеряют с помощью терморезистора, закрепляемого рядом с электродом кислорода в области лодыжки. Для минимизации эффектов кожной перфузии измерения лазерной доплеровской флоуметрии (ЛДФ) и пдО2 проводят при локальной температуре кожи в диапазоне от 28 до 32°С.
Окружности икр и щиколоток измеряли с помощью сантиметра. Замеры щиколотки проводят в латеральном и медиальном направлениях, икру замеряют по середине.
Субъективные симптомы ХВН (уставшие тяжелые ноги, чувство напряженности, чувство покалывания и боль) измеряют, используя условную шкалу в 10 см, по которой 0 см обозначает "совсем нет", а 10 см обозначают "очень сильно".
В целом эффективность лечения оценивается пациентами и исследователями по 4-балльной условной шкале (хорошая, удовлетворительная, неудовлетворительная и плохая) в конце каждого периода лечения.
Общая переносимость оценивается пациентами и исследователями по 4-балльной условной шкале (хорошая, удовлетворительная, неудовлетворительная и плохая). При каждом визите пациентов опрашивают о самочувствии в общих терминах.
Результаты
Семьдесят один пациент, женщины и мужчины, в возрасте от 32 до 76 лет, у которых была выявлена ХВН I и II стадии по Widmer, включены в исследование. Средний возраст (± среднеквадратичное отклонение) составляет 55,2±7,7 лет; 55 женщин и 16 мужчин. Флебологический статус показывает умеренный или тяжелый варикоз у 47 (67,1%), пигментацию у 27 (38,6%), отек щиколоток у 26 (37,1%) и отек ног у 25 (35,7%) пациентов. Слабые признаки атрофии наблюдали у 13 пациентов (18,6%), случаев экземы не было (Табл.1).
| Таблица 1 Демографические показатели и исходный уровень ХВН |
||
| AS 195/плацебо (n=36) | Плацебо/AS 195 (n=35) | |
| Непрерывные случайные величины (среднее значение (область замеряемых значений)) | ||
| Возраст (в годах) | 66 (32-76) | 66 (37-76) |
| Рост (см) | 168 (150-186) | 165 (150-191) |
| Вес (кг) | 76,5 (48-97) | 73 (55-120) |
| Индекс массы тела (кг/м2) | 27,6 (20,6-32,0) | 26,7 (20,1-42,5) |
| Систолическое давление (мм рт.ст.) | 130 (100-150) | 135 (120-140) |
| Диастолическое давление (мм рт.ст.) | 80 (60-90) | 80 (65-90) |
| Категорийные переменные (n(%)) | ||
| Женщины | 24 (66,7) | 31 (88,6) |
| Курящие | 4 (11,1) | 1 (2,9) |
| Стадия ХВН | ||
| I стадия | 26 (72,2) | 23 (65,7) |
| II стадия | 10 (27,8) | 12 (34,3) |
| Флебологический статус (умеренный или тяжелый) | ||
| Варикоз | 26 (72,2) | 22 (62,9) |
| Пигментация | 11 (30,6) | 17 (48,6) |
| Атрофия | 0 (0,0) | 0 (0,0) |
| Экзема | 0 (0,0) | 0 (0,0) |
| Отек щиколоток | 13 (36,1) | 14 (40,0) |
| Отек нижних конечностей | 12 (33,3) | 14 (40,0) |
У пациентов, продолживших принимать участие в исследовании, не было зафиксировано нарушений протокола. Таким образом, все оставшиеся пациенты продолжили исследование (фиг.1). Исходя из характеристик пациентов, они были равномерно распределены на две группы (1 группа и 2 группа), за исключением полового признака (12 мужчин в группе 1, 4 мужчин в группе 2) (табл.1). Исходные показатели для лазерных доплеровских параметров, чрескожной оксиметрии и субъективные симптомы сопоставляют для группы 1 и группы 2 (табл.2). Соответствие составляло примерно 100% в обеих сериях лечения.
| Таблица 2 Средние базовые показатели (± среднеквадратичные отклонения) каждого периода лечения |
||||
| Период 1 | Период 2 | |||
| AS 195 (n=36) | Плацебо (n=34) | AS 195 (n=34) | Плацебо (n=36) | |
| Лазерная доплеровская флоуметрия (AU) | ||||
| 10-37 кГц | 303,5 (135,2) | 333,5 (153,0) | 275,4 (126,4) | 293,3 (119,9) |
| <10 кГц | 352,7 (87,7) | 370,8 (120,0) | 174,7 (77,0) | 189,4 (67,6) |
| Чрескожная оксиметрия (пдО2, мм рт.ст.) | ||||
| 32,1 (7,0) | 32,3 (6,4) | 30,1 (6,2) | 30,8 (6,4) | |
| Окружность (см) | ||||
| Щиколотка | 20,3 (2,2) | 20,4 (2,4) | 20,2 (2,6) | 20,3 (2,2) |
| Икра | 34,7 (3,1) | 34,2 (3,0) | 34,0 (3,1) | 34,6 (3,2) |
| Субъективные симптомы (см) | ||||
| Уставшие/тяжелые ноги | 4,3 (2,8) | 3,7 (2,9) | 4,6 (2,9) | 5,2 (2,6) |
| Боль в ногах | 4,0 (3,2) | 3,2 (3,1) | 4,5 (2,7) | 4,9 (3,1) |
| Чувство напряженности | 4,5 (2,9) | 4,1 (2,8) | 4,5 (2,6) | 5,1 (2,5) |
| Чувство покалывания | 3,3 (3,1) | 2,7 (2,9) | 3,7 (2,6) | 4,2 (2,8) |
Результаты измерений методом лазерной доплеровской флоуметрии при частоте 10-37 кГц были выбраны в качестве основной конечной точки. Эти частоты рассматривают как определяющиеся числом эритроцитов и их движением (скоростью потока) в капиллярах верхнего слоя кожи ног. Через 6 недель лазерные доплеровские частоты (10-37 кГц) возросли в группе, в которой принимали AS 195 (плюс 241,8±18,7 AU), но снизились в группе, в которой принимали плацебо (минус 41,0±18,7 AU, р<0,0001) (табл.4). Этот эффект наблюдают через три недели после начала лечения (р<0,0001) (табл.3, фиг.2).
Измерения лазерного доплеровского потока в диапазоне частот ниже 10 кГц проводят для определения числа эритроцитов и их передвижения (скорость течения) в капиллярах в более глубоком, преимущественно терморегулирующем, слое кожи ног. Через 6 недель лазерные доплеровские частоты, лежащие ниже 10 кГц, возрастают в группе, в которой принимают AS 195 (плюс 57,0±12,4 AU), и снижаются в группе, в которой принимают плацебо (минус 107,7±12,4 AU, р<0,0001) (табл.4). Вероятно, этот эффект зависит от климатических условий во время периода лечения. При умеренной температуре во время исследования (апрель/май) лазерные доплеровские измерения (<10 кГц) остаются неизменными в группе, в которой принимают AS 195, после падения напряжения при включении до номинального рабочего напряжения, в то время как измерения в группе, в которой принимают плацебо, становятся ниже (р<0,0001). При повышенной температуре (июль/август) лазерные доплеровские измерения (<10 кГц) возрастают в группе, в которой принимают AS 195, и остаются постоянными в группе, в которой принимают плацебо (р<0,0001).
Чрескожное давление кислорода возрастает в группе AS 195 (плюс 1,35±0,97 мм рт.ст.), но снижается в группе плацебо (минус 7,27±0,97 мм рт.ст., р<0,0001). Это наблюдение подтверждалось в оба периода лечения и, следовательно, могло точно следовать лазерному доплеровскому потоку в питающем поверхностном слое кожи (т.е. 10-37 кГц) (табл.3, 4, фиг.3).
Статистически достоверное и клинически значимое снижение окружности щиколотки (через 3 недели: AS 195: минус 0,19±0,09 см, плацебо: плюс 0,21±0,09 см, р=0,0025) и окружности икры (через 3 недели: AS 195: минус 0,24±0,04 см, плацебо: плюс 0,04±0,04 см, р=0,0001) свидетельствуют о начале действия по прошествии 3 недель после начала лечения (табл.3). Этот эффект становится более выраженным по прошествии 6 недель (AS 195, щиколотка: минус 0,39±0,09 см, икра: минус 0,54±0,05; плацебо, щиколотка: плюс 0,29±0,09 см, икра: плюс 0,14±0,05 см, р<0.0001) (табл.4).
Не было достоверных изменений проявления субъективных симптомов, касающихся ХВН, через 6 недель лечения. Этот результат согласуется с результатом предыдущего исследования, в котором проявление субъективных симптомов, измерявшихся по визуальной шкале, понизилось только после более длительного лечения (12 недель).
Побочные эффекты в данном исследовании наблюдали редко. Тринадцать из 71 пациента испытывали побочные эффекты, по меньшей мере, один раз; из них 12 пациентов отмечали начало проявления побочных эффектов, хотя их лечили плацебо, и один на фоне лечения AS 195 (умеренного проявления бронхит, по оценке экспериментатора не связан с лекарственным средством). Пациента, умершего от сердечного приступа, лечили плацебо (в этом исследовании он никогда не получал AS 195). По оценке всех пациентов общая переносимость была хорошей или удовлетворительной. Лабораторные параметры в ходе исследования не изменялись.
Обсуждение
В предшествующем исследовании было показано (WO 01/28363), что экстракт AS 195, полученный из листьев красного винограда, снижает отечность ног, уменьшает окружность икр, а также улучшает субъективные симптомы, связанные с хронической венозной недостаточностью, у пациентов, принимавших этот экстракт раз в сутки на протяжении 12 недель. Настоящее исследование было предпринято для получения дополнительной информации о механизме, лежащем в основе действия, в связи с чем была исследована микроциркуляция, являющаяся клинически значимым суррогатным параметром, связанным с проблемами ХВН ног. Настоящее исследование является первым, выполненным на пациентах с ХВН и нацеленным на изучение помимо снижения отечности ног также на клинически значимые проявления, связанные с лечением экстрактом листьев красного винограда. Пониженный венозный дренаж возникает в результате ослабленной кожной микроциркуляции с трофическими поражениями кожи. Если не лечить ХВН, такое состояние может привести даже к венозным язвам ног. Лазерная доплеровская флоуметрия, использовавшаяся в настоящем изобретении, является информативным и чувствительным методом для точного определения результатов лечения, которые могут быть связаны с субъективно оцениваемым снижением симптомов заболевания через три месяца лечения.
Полученные результаты соответствуют известным клиническим свойствам AS 195 и привносят новые данные, касающиеся начала действия. Объем ноги, являющийся объективным параметром, снижается, что клинически значимо и статистически достоверно после 6 недель лечения. Такой же результат был опубликован ранее при использовании экстракта семян конского каштана (Lancet 347, 1996, сс.292-294) и ракитника (Ruscus aculeatus L.) (Drug Res 52, 2002, сс.243-250).
В настоящем исследовании было показано, что параметры лазерной доплеровской флоуметрии, окружности щиколотки и икры, а также чрескожное давление кислорода изменялись после 3 недель лечения. И, напротив, субъективные симптомы ХВН, оцениваемые визуально, существенно не отличались от плацебо после 6 недель лечения, в отличие от предыдущего исследования. Требуется продолжительность лечения в 12 недель для ощутимого снижения проявления субъективных симптомов ХВН.
Представленные результаты свидетельствуют о большой роли экстракта листьев красного винограда в предупреждении прогрессирования ХВН и появления трофических кожных поражений, а также его способности даже предупреждать или приостанавливать переход от клинически незначимых ранних стадий ХВН к стадии I ХВН.
Claims (7)
1. Таблетка с пленочным покрытием, обладающая повышенной стабильностью, включающая следующие компоненты:
(а) не менее 50 мас.% высушенного экстракта листьев красного винограда,
(б) от 38 до 48 мас.% эксципиента, и
(в) от 1 до 3 мас.% пленочного покрытия таблетки, где высушенный водный экстракт листьев красного винограда получен в процессе высушивания, включающим стадию добавления кремнезема во время этого процесса.
2. Таблетка с пленочным покрытием по п.1, в которой высушенный водный экстракт листьев красного винограда включает до 10% кремнезема от общего содержания компонента (а).
3. Таблетка с пленочным покрытием по п.2, в которой кремнезем представляет собой коллоидный безводный кремнезем.
4. Таблетка с пленочным покрытием по п.3, которая включает от 2,5 до 7,5 мас.% коллоидного безводного кремнезема.
5. Таблетка с пленочным покрытием по п.4, которая включает примерно 4,0 мас.% коллоидного безводного кремнезема.
6. Таблетка с пленочным покрытием по п.1, в которой эксципиент включает связующее, и это связующее представляет собой порошкообразную целлюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, крахмал, поливинилпирролидон, сополимеры винилпирролидона с другими производными винила, производные целлюлозы или их смеси.
7. Таблетка с пленочным покрытием по п.1, в которой пленочное покрытие (в), по существу, состоит из от 50 до 85 мас.% по меньшей мере одного шаблона покрытия, от 5 до 10 мас.% по меньшей мере одного пластификатора, от 10 до 20 мас.% по меньшей мере одного покрывающего агента и от 0 до 15 мас.% по меньшей мере одного пигмента от общей массы пленочного покрытия таблетки (в).
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP02029108.4 | 2002-12-31 | ||
| EP02029108 | 2002-12-31 | ||
| EP03019636 | 2003-09-05 | ||
| EP03019636.4 | 2003-09-05 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2005124361A RU2005124361A (ru) | 2006-03-27 |
| RU2341279C2 true RU2341279C2 (ru) | 2008-12-20 |
Family
ID=32683810
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2005124361/15A RU2341279C2 (ru) | 2002-12-31 | 2003-12-12 | Таблетка с пленочным покрытием, содержащая экстракт листьев красного винограда |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1581195B1 (ru) |
| JP (1) | JP4989071B2 (ru) |
| KR (1) | KR20050095834A (ru) |
| AR (1) | AR042683A1 (ru) |
| AT (1) | ATE468847T1 (ru) |
| AU (1) | AU2003298180B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0317883B8 (ru) |
| CA (1) | CA2512149C (ru) |
| CO (1) | CO5590890A2 (ru) |
| CY (1) | CY1110747T1 (ru) |
| DE (1) | DE60332767D1 (ru) |
| DK (1) | DK1581195T3 (ru) |
| ES (1) | ES2346649T3 (ru) |
| IS (1) | IS2771B (ru) |
| MX (1) | MXPA05007053A (ru) |
| MY (1) | MY136885A (ru) |
| PE (1) | PE20040926A1 (ru) |
| PL (1) | PL209398B1 (ru) |
| PT (1) | PT1581195E (ru) |
| RU (1) | RU2341279C2 (ru) |
| SI (1) | SI1581195T1 (ru) |
| TW (1) | TWI329517B (ru) |
| WO (1) | WO2004058227A1 (ru) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007523110A (ja) | 2004-02-19 | 2007-08-16 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 赤ブドウ葉の抽出物および抗炎症剤を含む、慢性静脈疾患を治療するための組成物 |
| FR2895744A1 (fr) * | 2006-01-05 | 2007-07-06 | Viviane Lab Soc Par Actions Si | Utilisation de compositions filmogenes et comprimes pellicules contenant des poudres de plantes |
| DE102008012909A1 (de) | 2008-03-06 | 2009-09-10 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verwendung von Flavonoidverbindungen für die Prophylaxe und Therapie ischämischer oder entzündlicher Herz- und Kreislauferkrankungen |
| JP2015224205A (ja) * | 2014-05-27 | 2015-12-14 | エスエス製薬株式会社 | 冷え症等の全身症状改善用経口組成物 |
| CN104000796B (zh) * | 2014-06-16 | 2017-02-15 | 山东沃华医药科技股份有限公司 | 用于中药提取物制剂的包衣辅料、制备方法及包衣方法 |
| DE202014006415U1 (de) | 2014-08-12 | 2015-11-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Wasserlösliches Granulat zur Herstellung einer Trinklösung |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4897270A (en) * | 1985-09-30 | 1990-01-30 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical compositions |
| US6297218B1 (en) * | 1997-12-04 | 2001-10-02 | Indena Spa | Phospholipid complexes prepared from extracts of Vitis vinifera as anti-atherosclerotic agents |
| WO2002072118A1 (en) * | 2001-03-13 | 2002-09-19 | Universidade Do Estado Do Rio De Janeiro | Process for obtention of decoctions of vitis labrusca and vitis vinifera skins |
| US6485727B1 (en) * | 1999-10-20 | 2002-11-26 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for treatment of chronic venous insufficiencies using an extract of red vine leaves |
-
2003
- 2003-12-12 SI SI200331851T patent/SI1581195T1/sl unknown
- 2003-12-12 DK DK03795890.7T patent/DK1581195T3/da active
- 2003-12-12 WO PCT/EP2003/014148 patent/WO2004058227A1/en not_active Ceased
- 2003-12-12 PL PL376170A patent/PL209398B1/pl unknown
- 2003-12-12 AU AU2003298180A patent/AU2003298180B2/en not_active Expired
- 2003-12-12 KR KR1020057012287A patent/KR20050095834A/ko not_active Ceased
- 2003-12-12 BR BRPI0317883A patent/BRPI0317883B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-12-12 ES ES03795890T patent/ES2346649T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-12 CA CA2512149A patent/CA2512149C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-12 RU RU2005124361/15A patent/RU2341279C2/ru active
- 2003-12-12 EP EP03795890A patent/EP1581195B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-12 MX MXPA05007053A patent/MXPA05007053A/es active IP Right Grant
- 2003-12-12 DE DE60332767T patent/DE60332767D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-12 PT PT03795890T patent/PT1581195E/pt unknown
- 2003-12-12 JP JP2005509700A patent/JP4989071B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-12 AT AT03795890T patent/ATE468847T1/de active
- 2003-12-29 MY MYPI20035020A patent/MY136885A/en unknown
- 2003-12-29 TW TW092137310A patent/TWI329517B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-12-30 AR ARP030104870A patent/AR042683A1/es not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-01-05 PE PE2004000017A patent/PE20040926A1/es not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-07-20 IS IS7949A patent/IS2771B/is unknown
- 2005-07-28 CO CO05074439A patent/CO5590890A2/es not_active Application Discontinuation
-
2010
- 2010-08-20 CY CY20101100777T patent/CY1110747T1/el unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4897270A (en) * | 1985-09-30 | 1990-01-30 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical compositions |
| US6297218B1 (en) * | 1997-12-04 | 2001-10-02 | Indena Spa | Phospholipid complexes prepared from extracts of Vitis vinifera as anti-atherosclerotic agents |
| US6485727B1 (en) * | 1999-10-20 | 2002-11-26 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for treatment of chronic venous insufficiencies using an extract of red vine leaves |
| WO2002072118A1 (en) * | 2001-03-13 | 2002-09-19 | Universidade Do Estado Do Rio De Janeiro | Process for obtention of decoctions of vitis labrusca and vitis vinifera skins |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2005124361A (ru) | 2006-03-27 |
| CA2512149C (en) | 2013-02-05 |
| DK1581195T3 (da) | 2010-09-20 |
| PT1581195E (pt) | 2010-07-07 |
| ATE468847T1 (de) | 2010-06-15 |
| WO2004058227A1 (en) | 2004-07-15 |
| AU2003298180A1 (en) | 2004-07-22 |
| IS7949A (is) | 2005-07-20 |
| MY136885A (en) | 2008-11-28 |
| BRPI0317883B1 (pt) | 2015-12-22 |
| AU2003298180B2 (en) | 2010-01-21 |
| CO5590890A2 (es) | 2005-12-30 |
| DE60332767D1 (de) | 2010-07-08 |
| IS2771B (is) | 2011-12-15 |
| TWI329517B (en) | 2010-09-01 |
| MXPA05007053A (es) | 2005-09-12 |
| EP1581195B1 (en) | 2010-05-26 |
| BRPI0317883B8 (pt) | 2021-05-25 |
| ES2346649T3 (es) | 2010-10-19 |
| JP2006513263A (ja) | 2006-04-20 |
| AR042683A1 (es) | 2005-06-29 |
| PL209398B1 (pl) | 2011-08-31 |
| KR20050095834A (ko) | 2005-10-04 |
| PE20040926A1 (es) | 2005-01-25 |
| JP4989071B2 (ja) | 2012-08-01 |
| TW200418522A (en) | 2004-10-01 |
| CA2512149A1 (en) | 2004-07-15 |
| PL376170A1 (en) | 2005-12-27 |
| EP1581195A1 (en) | 2005-10-05 |
| SI1581195T1 (sl) | 2010-09-30 |
| BR0317883A (pt) | 2005-12-06 |
| CY1110747T1 (el) | 2015-06-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS63313726A (ja) | 神経細胞に影響を与えることにより偏頭痛のような神経性疾患を処理する方法および組成物 | |
| RU2341279C2 (ru) | Таблетка с пленочным покрытием, содержащая экстракт листьев красного винограда | |
| US20040151769A1 (en) | Film coated tablet containing an extract of red vine leaves | |
| RU2341280C2 (ru) | Способ улучшения кровообращения | |
| US20060198913A1 (en) | Method of improvement of blood circulation | |
| KR102234860B1 (ko) | 싸리 추출물을 포함하는 근위축 예방 및 치료용 조성물 | |
| JP4797363B2 (ja) | 高血圧改善剤 | |
| JP2004507510A (ja) | ホルモン関連疾病の処置のための、花粉抽出物を含む組成物の使用 | |
| KR20050048940A (ko) | 마그네슘화합물 및/또는 마그네슘염을 포함하는 성기능장애 개선용 조성물 | |
| ZA200505059B (en) | Film coated tablet comprising an extract of red vine leaves | |
| KR101113978B1 (ko) | 원지 추출물을 유효성분으로 함유하는 발기부전 예방 및 치료용 조성물 | |
| HK1089942A (en) | Film coated tablet comprising an extract of red vine leaves | |
| KR101024611B1 (ko) | 연자육 추출물을 유효성분으로 포함하는 성기능 개선용조성물 | |
| CN110141611A (zh) | 一种羟苯磺酸钙固体制剂及其应用 | |
| KR20100130578A (ko) | 연자육 추출물을 유효성분으로 포함하는 성기능 개선용 조성물 | |
| CN107158081A (zh) | 一种治疗胃病的中药组合物、制剂及制备方法 | |
| CN102552352A (zh) | 一种含有当归的中药组合物和制备方法 | |
| UA55689A (ru) | Лекарственное средство "гинвакра" |