RU2224516C1 - Гидрохлорид 1-фенил-1-циклопентил-4-пиперидино-2-бутин-1-ола (пентифин), обладающий м4 холиноблокирующей активностью - Google Patents
Гидрохлорид 1-фенил-1-циклопентил-4-пиперидино-2-бутин-1-ола (пентифин), обладающий м4 холиноблокирующей активностью Download PDFInfo
- Publication number
- RU2224516C1 RU2224516C1 RU2002127885/15A RU2002127885A RU2224516C1 RU 2224516 C1 RU2224516 C1 RU 2224516C1 RU 2002127885/15 A RU2002127885/15 A RU 2002127885/15A RU 2002127885 A RU2002127885 A RU 2002127885A RU 2224516 C1 RU2224516 C1 RU 2224516C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pentifin
- piperidino
- cyclopentyl
- phenyl
- butyne
- Prior art date
Links
- 230000000694 effects Effects 0.000 title claims abstract description 8
- YYSGCPQMRRPJPS-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopentyl-1-phenyl-4-piperidin-1-ylbut-2-yn-1-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCCC1C(C=1C=CC=CC=1)(O)C#CCN1CCCCC1 YYSGCPQMRRPJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 claims abstract description 8
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 claims abstract description 8
- WORSCAWCTJLXQL-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopentyl-1-phenyl-4-piperidin-1-ylbut-2-yn-1-ol Chemical group C1CCCC1C(C=1C=CC=CC=1)(O)C#CCN1CCCCC1 WORSCAWCTJLXQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 abstract 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 abstract 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 abstract 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N (+)-Pilocarpine Chemical compound C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 6
- QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N SJ000285536 Natural products C1OC(=O)C(CC)C1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 229960001416 pilocarpine Drugs 0.000 description 6
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 102000034337 acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 5
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 4
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 4
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000718 cholinopositive effect Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 2
- HJJPJSXJAXAIPN-UHFFFAOYSA-N arecoline Chemical compound COC(=O)C1=CCCN(C)C1 HJJPJSXJAXAIPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 208000026451 salivation Diseases 0.000 description 2
- DVKQVRZMKBDMDH-UUOKFMHZSA-N 8-Br-cAMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1Br DVKQVRZMKBDMDH-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 1
- 241000270311 Crocodylus niloticus Species 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- 238000010804 cDNA synthesis Methods 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 239000003998 snake venom Substances 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Предложено: новое средство с выраженной избирательной блокирующей активностью в отношении мускариновых рецепторов подтипа М4, участвующих в контроле за образованием цАМФ и в активации Gi/Go пептидов. Оно представляет собой гидрохлорид 1-фенил-1-циклопентил-4-пиперидино-2-бутин-1-ола (пентифин) формулы (I), ранее известный в качестве средства для лечения паркинсонизма. Изобретение расширяет арсенал средств указанного назначения. 1 табл.
Description
Изобретение относится к области медицины, в частности к холиноблокатору пентифину (гидрохлорид 1-фенил-1-циклопентил-4-пиперидино-2-бутин-1-ола, I) проявляющему выраженную избирательность в отношении мускариновых рецепторов, принадлежащих к подтипу М4.
Нарушение функции холинергического отдела нервной системы лежит в основе возникновения многих патологических состояний или сопутствует им, к ним можно отнести отравления антихолинэстеразными ядами, болезнь Альцгеймера, паркинсонизм, некоторые нарушения сердечного ритма, язвенную болезнь и другие. В связи с этим холинергические лиганды, в частности мускариновые антагонисты, находят широкое применение в качестве лекарственных средств. Объектом действия указанных веществ в организме являются М-холинорецепторы, популяция которых гетерогенна и состоит из пяти генетически обусловленных подтипов (Kubo Т. et al Cloning, sequencing and expression of complementary DNA encoding the muscarinic acetylcholine receptor. Nature, 1986a, Vol. 323, 6087, p. 411-416). Подтипы мускариновых рецепторов отличаются своим химическим строением, локализацией, функциональным назначением, связью с различными системами вторичных посредников и другими свойствами (Зеймаль Э.В., Шелковников С. А. Мускариновые холинорецепторы. - Л.: Наука, 1989, с.288). Различия в строении отдельных подтипов М-холинорецепторов являются предпосылкой для создания мускариновых лигандов, обладающих избирательными свойствами, что в ряде случаев может способствовать устранению побочных (нежелательных) эффектов лекарственных средств. В настоящее время разработаны мускариновые антагонисты, проявляющие избирательность к M1- M2- и М3-холинорецепторам, которые, с одной стороны, дают возможность изучать роль отдельных подтипов в патогенезе тех или иных заболеваний, а с другой стороны, находит применение в качестве лекарственных средств (Зеймаль Э. В., Шелковников С. А. Мускариновые холинорецепторы. - Л.: Наука, 1989, с. 288). Однако рецепторы, принадлежащие к подтипу М4 и M5, изучены гораздо слабее, что в известной степени вязано с отсутствием в арсенале фармакологии соответствующих избирательных лигандов.
Известно, что среди антагонистов ацетилхолина, обладающим наибольшей избирательностью к М4-рецепторам, является препарат гимбацин. Однако он обнаруживает лишь в 10 раз более высокое сродство к М4-, чем к M4-рецепторам, и одинаковое сродство к рецепторам, принадлежащим к подтипам М2 и М4 (McKinnley M. et al. Pharmacological profiles for rat cortical M1 and M2 muscarinic receptors using selective antagonists, comparison with N1E-115 muscarinic receptors, J. Pharmacol Exp. Ther., 1991, Vol 257, 3. p. 1121-1129). Известен также змеиный токсин, являющегося селективным необратимым антагонистом ацетилхолина в отношении М4-рецепторов, который может быть использован в аналитических целях в экспериментах in vitro (Adem A. et al Dietribution of M4 muscarinic cholinergic receptors in the rat brain detected by a selective mamba toxin (MT-3), Life Sci, 1995, Vol. 6, 11/12, Abstr. 23, p 1013).
Задача настоящего изобретения состоит в применении пентифина, обладающего известным холинолитическим действием (Долго-Сабуров В. Б. и др. Ru 2184542, приоритет от 14.06.1998), в качестве избирательного М4-холиноблокатора. Сущность изобретения иллюстрируется данными таблицы.
Опыты проводили на белых крысах массой от 180 до 200 г. Холиноблокирующую активность препаратов оценивали по антагонизму с действием холинопозитивных веществ и выражали с помощью показателя ЕД50 - дозы, вызывающей эффект у 50% испытуемых животных. Избирательные М-холиноблокирующие свойства изучали в тестах по предупреждению пилокарпинового тремора, ареколинового тремора, пилокарпировой саливации и специфических движений нижней челюсти (СДЧ) на фоне введения пилокарпина. Указанные тесты согласно литературным данным отражают функцию соответственно M1-, М2-, М3- и М4-холинорецепторов (Khrabrova A. V. und and. Antiparkinsonic activities of cholinoreceptor's substsnces in dependence on their selectivities to M-cholinireceptor's subtypes, J. Neurochem, 1998, Vol. 71, suppl. 1, s 21; Mayorga A.J. et al. Salamone Effects of striatal injections of 8-bromo-cyclic-AMP on pilocarpine-induced tremulous jaw movements in rats. Brain Research, 1999, Vol. 829, p. 180-184). С целью стандартизации уровня блокады холинорецепторов дозы холинопозитивных веществ для каждого теста подбирались в предварительных экспериментах таким образом, чтобы ЕД50 атропина во всех тестах примерно равнялась 1 мг/кг. В результате доза пилокарпина (тремор), ареколина (тремор), пилокарпина (саливация) и пилокарпина (СДЧ) составляли соответственно 75, 17, 35 и 4 мг/кг, в/бр. Исследуемые холиноблокаторы вводили подкожно группам из 2-х крыс в 4-5 возрастающих (по логарифмической шкале) дозах за 30 минут до введения холинопозитивных веществ. Наблюдение за животными осуществляли в течение 10 минут. Результаты эксперимента учитывали в альтернативной форме (есть эффект - нет эффекта). Полученные данные использовались для расчета ЕД50 холиноблокаторов, который осуществляли методом пробит-анализа с использованием таблиц, предложенных Прозоровским и соавт. (Прозоровский В.Б. и др. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки. Фармакол. и токсикол., 1978, 4, с.56-58). Показателем избирательности являлось отношение величин ЕД50, установленных в тестах, характеризующих различные подтипы мускариновых рецепторов. Для сравнения определены профили фармакологической избирательности ряда известных холиноблокаторов, имеющих применение в клинической практике.
Как следует из данных, представленных в таблице, в условиях целостного организма пентифин по выраженности М-холиноблокирующего действия существенно не отличается от препаратов из других химических групп. Отличительной особенностью его является высокая избирательность в отношении М4-холинорецепторов.
Claims (1)
- Применение гидрохлорида 1-фенил-1-циклопентил-4-пиперидино-2-бутин-1-ола (пентифина) (1) в качестве соединения, проявляющего выраженную избирательную активность в отношении мускариновых рецепторов, принадлежащих к подтипу М4.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2002127885/15A RU2224516C1 (ru) | 2002-10-17 | 2002-10-17 | Гидрохлорид 1-фенил-1-циклопентил-4-пиперидино-2-бутин-1-ола (пентифин), обладающий м4 холиноблокирующей активностью |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2002127885/15A RU2224516C1 (ru) | 2002-10-17 | 2002-10-17 | Гидрохлорид 1-фенил-1-циклопентил-4-пиперидино-2-бутин-1-ола (пентифин), обладающий м4 холиноблокирующей активностью |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2224516C1 true RU2224516C1 (ru) | 2004-02-27 |
| RU2002127885A RU2002127885A (ru) | 2004-04-20 |
Family
ID=32173375
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2002127885/15A RU2224516C1 (ru) | 2002-10-17 | 2002-10-17 | Гидрохлорид 1-фенил-1-циклопентил-4-пиперидино-2-бутин-1-ола (пентифин), обладающий м4 холиноблокирующей активностью |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2224516C1 (ru) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998001425A1 (en) * | 1996-07-10 | 1998-01-15 | Schering Corporation | 1,4-di-sustituted piperidines as muscarinic antagonists |
| RU2184542C2 (ru) * | 1998-07-14 | 2002-07-10 | Государственное учреждение науки Институт токсикологии | Гидрохлорид 1-фенил-1-циклопентил-4-пиперидино-2-бутин-1-ола (пентифин), обладающий активностью при лечении и предупреждении паркинсонизма |
-
2002
- 2002-10-17 RU RU2002127885/15A patent/RU2224516C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998001425A1 (en) * | 1996-07-10 | 1998-01-15 | Schering Corporation | 1,4-di-sustituted piperidines as muscarinic antagonists |
| RU2184542C2 (ru) * | 1998-07-14 | 2002-07-10 | Государственное учреждение науки Институт токсикологии | Гидрохлорид 1-фенил-1-циклопентил-4-пиперидино-2-бутин-1-ола (пентифин), обладающий активностью при лечении и предупреждении паркинсонизма |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Реферат из АБД Medline: Onali P et al. Bimodal regulation of cyclic AMP by muscarinic receptors. Involvement of multiple G proteins and different forms of adenylyl cyclase. Life Sci. 1995; 56(11-12):973-80. БЕРТРАН Г. КАТЦУНГ. Базиснаяи клиническая фармакология. - М.: БИКОМ, - С-Пб.: НЕВСКИЙ ДИАЛЕКТ, 2000, т. 1, с. 139-153. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Lapchak et al. | Binding sites for [3H] AF-DX 116 and effect of AF-DX 116 on endogenous acetylcholine release from rat brain slices | |
| Sanger et al. | A history of drug discovery for treatment of nausea and vomiting and the implications for future research | |
| Azimi et al. | Substance P activates Mas-related G protein–coupled receptors to induce itch | |
| Sullivan et al. | (+/-)-Epibatidine elicits a diversity of in vitro and in vivo effects mediated by nicotinic acetylcholine receptors. | |
| Hillert et al. | Risperidone in the treatment of disorders with a combined psychotic and depressive syndrome-a functional approach | |
| Tattersall et al. | Tachykinin NK1 receptor antagonists act centrally to inhibit emesis induced by the chemotherapeutic agent cisplatin in ferrets | |
| US20120171125A1 (en) | Methods for Enhancing the Cognitive Function | |
| Atwal | Modulation of potassium channels by organic molecules | |
| Szőke et al. | Small molecule somatostatin receptor subtype 4 (sst4) agonists are novel anti-inflammatory and analgesic drug candidates | |
| Lagane et al. | Modeling the allosteric modulation of CCR5 function by Maraviroc | |
| Osinski et al. | Dopamine D2, but not D4, receptor agonists are emetogenic in ferrets | |
| Morozova et al. | Double-blind placebo-controlled randomized efficacy and safety trial of add-on treatment of dimebon plus risperidone in schizophrenic patients during transition from acute psychotic episode to remission | |
| Eglen et al. | The action of SDZ 205,557 at 5‐hydroxytryptamine (5‐HT3 and 5‐HT4) receptors | |
| KR20220011652A (ko) | 브루톤 타이로신 키나제 저해제를 사용하여 쇼그렌 증후군을 치료하는 방법 | |
| Papke et al. | Differing activity profiles of the stereoisomers of 2, 3, 5, 6TMP-TQS, a putative silent allosteric modulator of α7 nAChR | |
| Burke | The relative selectivity of anticholinergic drugs for the M1 and M2 muscarinic receptor subtypes | |
| US9108949B2 (en) | Compounds and methods of prophylaxis and treatment regarding nicotinic receptor antagonists | |
| Zygmunt et al. | Evaluation of analgesic and anti-inflammatory activity of purine-2, 6-dione-based TRPA1 antagonists with PDE4/7 inhibitory activity | |
| Schwartz et al. | Histamine receptors in brain as targets for tricyclic antidepressants | |
| Obinu et al. | Brain-selective stimulation of nicotinic receptors by TC-1734 enhances ACh transmission from frontoparietal cortex and memory in rodents | |
| RU2224516C1 (ru) | Гидрохлорид 1-фенил-1-циклопентил-4-пиперидино-2-бутин-1-ола (пентифин), обладающий м4 холиноблокирующей активностью | |
| Huang et al. | Dexmedetomidine, an alpha 2a adrenergic receptor agonist, mitigates experimental autoimmune encephalomyelitis by desensitization of CXCR7 in microglia | |
| Wu et al. | p-Hydroxybenzyl alcohol, an active phenolic ingredient of Gastrodia elata, reverses the cycloheximide-induced memory deficit by activating the adrenal gland in rats | |
| Cox et al. | Effects of amantadine and 1-Dopa on apomorphine-and d-amphetamine-induced stereotyped behaviour in rats | |
| Peng et al. | Discovery of novel α7 nicotinic receptor antagonists |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20181018 |