RU2222333C1

RU2222333C1 - Pharmaceutical composition with antibacterial activity and method for its preparing

Info

Publication number: RU2222333C1
Application number: RU2003106183/15A
Authority: RU
Original assignee: Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "Акрихин"
Priority date: 2003-03-06
Filing date: 2003-03-06
Publication date: 2004-01-27

Abstract

FIELD: medicine, pharmaceutical technology, pharmacy. SUBSTANCE: composition contains roxithromycin as a therapeutically active component and the following special additions: microcrystalline cellulose, primogel, hydroxypropylcellulose and stearate. Tablet-core is covered with film-forming envelope made of mixture of hydroxypropylmethylcellulose, polyethylene glycol, glycerol, talc and titanium dioxide or of ready mixture "Opadry" of the firm "Colorcon" (USA) based on hydroxypropylmethylcellulose. Method for making tablets is carried out by wetting granulation and the following covering tablet-core with film-forming composite. Roxithromycin tablets with cover satisfy all requirements of The State Pharmacopoeia XI, they release active substance easily that provides high bioavailability of roxithromycin. Fitness time for roxithromycin tablets is above two years. EFFECT: improved preparing method, valuable pharmaceutical properties of tablets. 7 cl, 1 tbl, 5 ex

Description

Изобретение относится к области медицины, конкретно к антибактериальному препарату рокситромицину. The invention relates to the field of medicine, specifically to the antibacterial drug roxithromycin.

Рокситромицин - синтезированный макролидный антибиотик, близкий по строению к эритромицину, но обладающий улучшенными физико-химическими, биологическими и фармакологическими свойствами. Препарат имеет близкий с эритромицином спектр антимикробной активности, но существенно более устойчив к кислотному гидролизу, действует на микроорганизмы, продуцирующие и не продуцирующие пенициллиназу, лучше всасывается в желудочно-кишечном тракте, создает в крови и тканях длительно сохраняющуюся высокую концентрацию. Это позволяет сократить количество применений в сутки (1-2 раза), уменьшить общую длительность курса лечения, частоту и выраженность побочных явлений. Рокситромицин применяют при инфекциях дыхательных путей и ЛОР-органов (тонзиллит, фарингит, синусит, дифтерия, коклюш, отит, атипическая пневмония, бактериальные инфекции при хронических заболеваниях легких), инфекциях мочевой системы (уретрит, эндометрит, цервико-вагинит), кожи и мягких тканей (рожа, целлюлит, фурункулы и др.), полости рта (периодонтит, хронический остеомиелит), при мигрирующей эритеме, для профилактики менингококкового менингита у лиц, находящихся в контакте с заболевшими, и др. Roxithromycin is a synthesized macrolide antibiotic, similar in structure to erythromycin, but with improved physicochemical, biological and pharmacological properties. The drug has a spectrum of antimicrobial activity similar to erythromycin, but is significantly more resistant to acid hydrolysis, acts on microorganisms that produce and do not produce penicillinase, is better absorbed in the gastrointestinal tract, and creates a long-lasting high concentration in the blood and tissues. This allows you to reduce the number of applications per day (1-2 times), to reduce the total duration of the course of treatment, the frequency and severity of side effects. Roxithromycin is used for infections of the respiratory tract and ENT organs (tonsillitis, pharyngitis, sinusitis, diphtheria, pertussis, otitis media, SARS, bacterial infections in chronic lung diseases), urinary tract infections (urethritis, endometritis, cervico-vaginitis), skin and soft tissues (erysipelas, cellulitis, boils, etc.), the oral cavity (periodontitis, chronic osteomyelitis), with migratory erythema, for the prevention of meningococcal meningitis in people in contact with the sick, etc.

Рокситромицин впервые описан во французской заявке 2473525, 1981 г. "Новые оксимы - производные эритромицина, способ их получения и применения в качестве лекарственных средств", в примере 1. В заявке указано, что возможно получение различных лекарственных форм с рокситромицином, в том числе таблеток, драже, гранул. Перечислены в общем виде вспомогательные вещества: тальк, гуммиарабик, лактоза, кукурузный крахмал, стеарат магния, масло какао, производные парафинов, гликоли, водные и неводные наполнители. Однако никаких конкретных рецептур не приведено. Roxithromycin was first described in French application 2473525, 1981, “New oximes - erythromycin derivatives, method for their preparation and use as medicaments”, in example 1. The application states that it is possible to obtain various dosage forms with roxithromycin, including tablets , dragees, granules. Auxiliary substances are listed in general terms: talc, gum arabic, lactose, corn starch, magnesium stearate, cocoa butter, paraffin derivatives, glycols, aqueous and non-aqueous fillers. However, no specific formulations are given.

В заявке ЕР 0033255, 1981 г. дан пример таблетки рокситромицина: 0,2 г рокситромицина с добавлением до 1 г эксципиентов (амидон - кукурузный крахмал, тальк и стеарат магния) без указания конкретных количеств. EP 0033255, 1981, gives an example of a roxithromycin tablet: 0.2 g of roxithromycin with the addition of up to 1 g of excipients (amidone - corn starch, talc and magnesium stearate) without specifying specific amounts.

В настоящее время на рынке лекарственных препаратов известны таблетки рокситромицина, покрытые оболочкой, по 0,05; 0,1; 0,15 и 0,3 г (Машковский М. Д. Лекарственные средства. - М.: Новая волна, 2000, т.2, с.262), однако никаких сведений о составе, вспомогательных веществах, количественном соотношении в открытых публикациях не выявлены. Currently, coated tablets of roxithromycin are known in the pharmaceutical market at 0.05; 0.1; 0.15 and 0.3 g (Mashkovsky M. D. Medicines. - M .: New Wave, 2000, v.2, p. 262), however, no information on the composition, excipients, and the quantitative ratio in open publications is not identified.

Учитывая высокую эффективность препарата рокситромицин, возможность применения его в ряде заболеваний, где малоэффективны или не действуют другие антибиотики и сульфаниламиды, необходимость сокращения дорогостоящего экспорта, разработка фармацевтической композиции рокситромицина весьма актуальна. Given the high effectiveness of the drug roxithromycin, the possibility of its use in a number of diseases where other antibiotics and sulfonamides are ineffective or do not work, the need to reduce expensive exports, the development of the pharmaceutical composition of roxithromycin is very important.

Задачей изобретения является разработка фармацевтической композиции с антибактериальной активностью на основе рокситромицина, удовлетворяющей всем требованиям Госфармакопеи XI издания, обеспечивающей высокую биодоступность и обладающей сроком годности 2 года. The objective of the invention is to develop a pharmaceutical composition with antibacterial activity based on roxithromycin, which meets all the requirements of the Gosfarmakopei XI edition, which provides high bioavailability and has a shelf life of 2 years.

Это достигается фармацевтической композицией с антибактериальной активностью, содержащей в качестве действующего вещества терапевтически эффективное количество рокситромицина, специально подобранные целевые добавки (разрыхлители, скользящие, связующие), выполненной в виде таблетки, которые дополнительно покрыты пленкообразующей оболочкой. This is achieved by a pharmaceutical composition with antibacterial activity, containing as the active substance a therapeutically effective amount of roxithromycin, specially selected target additives (disintegrants, sliding, binders), made in the form of tablets, which are additionally coated with a film-forming membrane.

В качестве целевых добавок используют микрокристаллическую целлюлозу (МКЦ), натрий гликолята крахмала (приможел), гидроксипропилцеллюлозу (ОПЦ) и соль стеариновой кислоты при следующем соотношении компонентов, % от массы рокситромицина:
МКЦ - 15,0-25,0
Приможел - 5,0-8,5
ОПЦ - 5,0-8,5
Соль стеариновой кислоты - 1,0-2,0
В качестве соли стеариновой кислоты используют преимущественно магниевую и/или кальциевую соли.Microcrystalline cellulose (MCC), sodium starch glycolate (primrose), hydroxypropyl cellulose (OPC) and stearic acid salt are used as target additives in the following ratio of components,% by weight of roxithromycin:
MCC - 15.0-25.0
Primos - 5.0-8.5
OPC - 5.0-8.5
Stearic acid salt - 1.0-2.0
As the salt of stearic acid, mainly magnesium and / or calcium salts are used.

Фармацевтическая композиция выполнена в виде твердой лекарственной формы, преимущественно в виде таблетки-ядра, покрытой пленкообразующей оболочкой. The pharmaceutical composition is in the form of a solid dosage form, mainly in the form of a tablet core, coated with a film-forming membrane.

Оболочка включает следующие ингредиенты, г на 1 таблетку-ядро:
Оксипропилметилцеллюлоза (ОПМЦ) - 0,00200-0,01000
Полиэтиленгликоль (ПЭГ) - 0,00004-0,00030
Глицерин - 0,00010-0,00080
Тальк - 0,00010-0,00080
Двуокись титана - 0,00030-0,00250
или аналогичную готовую смесь на основе ОПМЦ типа "Opadry" фирмы "Colorcon" (США) в количестве от 0,0025 г до 0,0150 г на 1 таблетку-ядро.The shell includes the following ingredients, g per 1 tablet core:
Oxypropyl methylcellulose (OPMC) - 0.00200-0.01000
Polyethylene glycol (PEG) - 0.00004-0.00030
Glycerin - 0.00010-0.00080
Talc - 0.00010-0.00080
Titanium Dioxide - 0.00030-0.00250
or a similar ready-to-use mixture based on OPAD type Opadry from Colorcon (USA) in an amount of from 0.0025 g to 0.0150 g per 1 tablet core.

Заявляемое соотношение компонентов найдено экспериментальным путем, является оптимальным и позволяет получить технический результат, соответствующий поставленной задаче: таблетки рокситромицина соответствуют всем требованиям Госфармакопеи XI изд., нормативным требованиям на рокситромицин, разработанным на их основе, например, имеют быструю распадаемость и высокую растворимость, обладают достаточной биодоступностью и сроком годности более двух лет (см. таблицу). The claimed ratio of the components is found experimentally, it is optimal and allows you to obtain a technical result that meets the task: roxithromycin tablets meet all the requirements of the State Pharmacopoeia of the XIth ed., The regulatory requirements for roxithromycin, developed on their basis, for example, have rapid disintegration and high solubility, have sufficient bioavailability and shelf life of more than two years (see table).

Одним из способов получения таблеток является способ с влажным гранулированием, включающий следующие этапы: смешение порошкообразных компонентов, увлажнение, смешение, гранулирование, сушка, опудривание, прессование (Технология лекарственных форм. Т.2. Под ред. Ивановой Л. - М.: Медицина, 1991, с.142). One of the ways to obtain tablets is a method with wet granulation, which includes the following steps: mixing powder components, moisturizing, mixing, granulating, drying, dusting, pressing (Technology of dosage forms. T.2. Edited by Ivanova L. - M .: Medicine 1991, p.142).

Способ получения таблеток рокситромицина заключается в следующем: смесь порошков рокситромицина, МКЦ, приможела и ОПЦ увлажняют водой, перемешивают, пропускают через гранулятор, гранулы высушивают при (40±10)^oС до остаточной влаги не более 4%, вновь пропускают через гранулятор, опудривают солью стеариновой кислоты и таблетируют. Таблетки-ядра покрывают слоем пленкообразующего состава, состоящего из смеси ОПМЦ, ПЭГ, глицерина, талька и двуокиси титана или из готовой смеси на основе ОПМЦ типа "Opadry", фирмы "Colorcon" (США). Все это в совокупности дает возможность получить таблетки рокситромицина, соответствующие всем требованиям Госфармакопеи XI изд., легко высвобождающие действующее вещество, что обеспечивает его высокую биодоступность и в то же время срок годности таблеток более двух лет (см. таблицу).The method of producing roxithromycin tablets is as follows: a mixture of roxithromycin powders, MCC, primrose and OPC are moistened with water, mixed, passed through a granulator, the granules are dried at (40 ± 10) ^o C to a residual moisture of not more than 4%, again passed through a granulator, dusted salt of stearic acid and tableted. The core tablets are coated with a layer of a film-forming composition consisting of a mixture of HMPC, PEG, glycerol, talc and titanium dioxide, or from a finished mixture based on HMPC of the Opadry type, from Colorcon (USA). All this together makes it possible to obtain roxithromycin tablets that meet all the requirements of the Gosfarmakopeyi XI edition., Easily releasing the active substance, which ensures its high bioavailability and at the same time the shelf life of the tablets is more than two years (see table).

Следующие примеры иллюстрируют изобретение. The following examples illustrate the invention.

Пример 1. Смешивают порошки 157,0 г (150,0 г в пересчете на 100%-ный) рокситромицина, 29,9 г (20% от массы действующего вещества) МКЦ, 10,5 г (7%) приможела и 10,5 г (7%) ОПЦ, увлажняют при перемешивании 55-65 мл воды, перемешивают до равномерного распределения влаги, и влажную массу пропускают через гранулятор. Влажный гранулят высушивают при 30-50^oС до остаточной влаги не более 4%, высушенные гранулы пропускают через гранулятор. Полученную массу опудривают 2,1 г (1,4%) стеарата кальция и таблетируют на таблеточной машине. Получают 930 штук таблеток с общей массой 195,3 г и содержанием в одной таблетке 0,15 г ± 2% рокситромицина. На полученные таблетки-ядра наносят пленкообразующий состав, приготовленный из 7,64 г ОПМЦ, 0,17 г ПЭГ, 0,44 г глицерина, 0,53 г талька и 1,45 г двуокиси титана. Наслаивание продолжают до получения пленки удовлетворительной толщины. Полученные таблетки отвечают всем нормативным требованиям, имеют высокую биодоступность и срок годности более двух лет (см. таблицу).Example 1. The powders are mixed 157.0 g (150.0 g in terms of 100%) of roxithromycin, 29.9 g (20% by weight of the active substance) of the MCC, 10.5 g (7%) of primrose and 10, 5 g (7%) of the OPC, moisten with stirring 55-65 ml of water, mix until the moisture is evenly distributed, and the wet mass is passed through a granulator. Wet granulate is dried at 30-50 ^o C to a residual moisture of not more than 4%, dried granules are passed through a granulator. The resulting mass was dusted with 2.1 g (1.4%) of calcium stearate and tabletted on a tablet machine. Get 930 pieces of tablets with a total weight of 195.3 g and a content of 0.15 g ± 2% roxithromycin in one tablet. A film-forming composition prepared from 7.64 g of OPMC, 0.17 g of PEG, 0.44 g of glycerol, 0.53 g of talc and 1.45 g of titanium dioxide is applied to the obtained tablet cores. Layering is continued until a film of satisfactory thickness is obtained. The resulting tablets meet all regulatory requirements, have high bioavailability and shelf life of more than two years (see table).

Пример 2. Получение таблеток рокситромицина осуществляют по примеру 1, исходя из 157,0 г рокситромицина, 39,25 г (25%) МКЦ, 13,35 г (8,5%) приможела, 13,35 г (8,5%) ОПЦ и 3,14 г (2%) стеарата магния. Получают 970 таблетки-ядра общей массой 212,5 г и содержанием рокситромицина в одной таблетке 0,145 г ± 2,3%. Полученные таблетки покрывают пленкообразующим составом, содержащим 9,7 г ОПМЦ, 0,29 г ПЭГ, 0,7 г глицерина, 0,7 г талька и 2,4 г двуокиси титана. Полученные таблетки по всем показателям соответствуют нормативным требованиям (см. таблицу). Example 2. The preparation of tablets of roxithromycin is carried out according to example 1, starting from 157.0 g of roxithromycin, 39.25 g (25%) of the MCC, 13.35 g (8.5%) of it, 13.35 g (8.5%) ) OPC and 3.14 g (2%) of magnesium stearate. 970 tablet cores are obtained with a total weight of 212.5 g and a content of roxithromycin in one tablet of 0.145 g ± 2.3%. The resulting tablets are coated with a film-forming composition containing 9.7 g of OPMC, 0.29 g of PEG, 0.7 g of glycerol, 0.7 g of talc and 2.4 g of titanium dioxide. The resulting tablets for all indicators comply with regulatory requirements (see table).

Пример 3. Получение таблеток рокситромицина осуществляют по примеру 1, исходя из 52,3 г (50 г - 100%-ного) рокситромицина, 7,9 г (15%) МКЦ, 2,6 г (5%) приможела, 2,6 г (5%) ОПЦ и 0,53 г (1%) стеарата магния. Получают 878 штук таблеток-ядер с общей массой 60,58 г и содержанием в одной таблетке в среднем 0,052 г ± 1,3% рокситромицина, которые покрывают пленкообразующим составом, содержащим 1,76 г ОПМЦ, 0,04 г ПЭГ, 0,09 г глицерина, 0,09 г талька и 0,27 г двуокиси титана. Полученные таблетки по всем показателям соответствуют нормативным требованиям (см. таблицу). Example 3. Obtaining tablets of roxithromycin is carried out according to example 1, starting from 52.3 g (50 g - 100%) of roxithromycin, 7.9 g (15%) of the MCC, 2.6 g (5%) of primrose, 2, 6 g (5%) of OPC and 0.53 g (1%) of magnesium stearate. Get 878 pieces of tablet cores with a total weight of 60.58 g and an average content of 0.052 g ± 1.3% roxithromycin in one tablet, which is coated with a film-forming composition containing 1.76 g of OPMC, 0.04 g of PEG, 0.09 g of glycerol, 0.09 g of talc and 0.27 g of titanium dioxide. The resulting tablets for all indicators comply with regulatory requirements (see table).

Пример 4. Получение таблеток-ядер рокситромицина проводят по примеру 1, исходя из вышеуказанных загрузок ингредиентов. Таблетки-ядра покрывают пленкообразующим составом, полученным из 13,95 г готовой смеси "Opadry" фирмы "Colorcon" (США) до получения пленки удовлетворительной толщины. Полученные таблетки по всем показателям соответствуют нормативным требованиям (см. таблицу). Example 4. Obtaining tablets-nuclei of roxithromycin is carried out according to example 1, based on the above downloads of ingredients. The core tablets are coated with a film-forming composition obtained from 13.95 g of the Opadry ready-mix of Colorcon (USA) to obtain a film of satisfactory thickness. The resulting tablets for all indicators comply with regulatory requirements (see table).

Пример 5. Получение таблеток рокситромицина осуществляют по примеру 1, исходя из 52,3 г (50,0 г - 100%-ного) рокситромицина, 10,5 г (20%) МКЦ, 3,7 г (7%) приможела, 3,7 г (7%) ОПЦ и 0,73 г (1,4%) стеарата магния. Получают 952 штуки таблеток-ядер с общей массой 66,67 г и содержанием в одной таблетке в среднем 0,049 г ± 1,3% рокситромицина, которые покрывают пленкообразующим составом, приготовленным из 2,38 г готовой смеси "Opadry" фирмы "Colorcon" (США). Полученные таблетки соответствуют нормативным требованиям по всем показателям (см. таблицу). Example 5. The preparation of roxithromycin tablets is carried out as in example 1, starting from 52.3 g (50.0 g - 100%) of roxithromycin, 10.5 g (20%) of MCC, 3.7 g (7%), 3.7 g (7%) of OPC and 0.73 g (1.4%) of magnesium stearate. Obtain 952 pieces of tablet cores with a total weight of 66.67 g and an average content of 0.049 g ± 1.3% roxithromycin in one tablet, which are coated with a film-forming composition prepared from 2.38 g of the Colorcon Opadry ready-mix ( USA). The resulting tablets comply with regulatory requirements for all indicators (see table).

Claims

1. A pharmaceutical composition with antibacterial activity, containing a therapeutically effective amount of roxithromycin and target additives, characterized in that it contains microcrystalline cellulose as target additives, and it contains sodium starch glycolate, hydroxypropyl cellulose and stearic acid salt in the following ratio of target additives,% by weight of the target additives roxithromycin:

Microcrystalline cellulose 15.0-25.0

Primos 5.0-8.5

Hydroxypropyl cellulose 5.0-8.5

Stearic acid salt 1.0-2.0

2. The composition according to claim 1, characterized in that as the stearic acid salt it contains mainly magnesium and / or calcium salt.

3. The composition according to claim 1 or 2, characterized in that it is made in the form of a solid dosage form.

4. The composition according to any one of claims 1 to 3, characterized in that it is made in the form of a tablet core, additionally coated with a film-forming membrane.

5. The composition according to claim 4, characterized in that the shell is made of a mixture in the following ratio of ingredients, g per one tablet core:

Oxypropyl methyl cellulose 0.00200-0.01000

Polyethylene Glycol 0.00004-0.00030

Glycerin 0.00010-0.00080

Talcum powder 0.00010-0.00080

Titanium Dioxide 0.00030-0.00250

or the shell is made of the finished mixture "Opadry" based on hydroxypropyl methylcellulose in an amount of 0.0025-0.0150 g.

6. A method of obtaining a pharmaceutical composition with antibacterial activity, characterized in that upon receipt of the composition described in any one of claims 1-5, a therapeutically effective amount of roxithromycin is mixed with microcrystalline cellulose, primed and hydroxypropyl cellulose, moistened with water, passed through a granulator, the granules are dried , again passed through a granulator, dusted with stearic acid salt, tabletting is carried out and, if necessary, coating the tablet cores with a film-forming membrane D, prepared from a mixture of hydroxypropylmethylcellulose, polyethyleneglycol, glycerol, talc and titanium dioxide or a ready mix "Opadry" based on hydroxypropylmethylcellulose.

7. The method according to claim 6, characterized in that the drying of the wet granules is carried out to a residual moisture content of not more than 4%.