RU2210381C2 - Пептидсодержащий препарат и способ его получения - Google Patents
Пептидсодержащий препарат и способ его получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2210381C2 RU2210381C2 RU2001128704A RU2001128704A RU2210381C2 RU 2210381 C2 RU2210381 C2 RU 2210381C2 RU 2001128704 A RU2001128704 A RU 2001128704A RU 2001128704 A RU2001128704 A RU 2001128704A RU 2210381 C2 RU2210381 C2 RU 2210381C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- peptide
- sucrose
- gelatin
- ascorbic acid
- polyglucin
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 claims abstract description 21
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 claims abstract description 21
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 claims abstract description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 18
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims abstract description 18
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims abstract description 15
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims abstract description 15
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims abstract description 15
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims abstract description 15
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 claims abstract description 14
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 14
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims abstract description 14
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims abstract description 14
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims abstract description 13
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims abstract description 13
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims abstract description 13
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims abstract description 8
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims abstract description 8
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 claims abstract description 7
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 claims abstract description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 4
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 claims description 11
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 7
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 28
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 21
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 abstract description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 12
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 abstract description 7
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 abstract description 7
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 abstract description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 abstract description 2
- 235000005764 Theobroma cacao ssp. cacao Nutrition 0.000 abstract 3
- 235000005767 Theobroma cacao ssp. sphaerocarpum Nutrition 0.000 abstract 3
- 235000001046 cacaotero Nutrition 0.000 abstract 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 abstract 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 48
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 25
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 11
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 11
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 2
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 2
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102400000160 Thymopentin Human genes 0.000 description 2
- 101800001703 Thymopentin Proteins 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000635 electron micrograph Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 2
- 229940096397 interleukin-8 Drugs 0.000 description 2
- XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N interleukin-8 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- PSWFFKRAVBDQEG-YGQNSOCVSA-N thymopentin Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 PSWFFKRAVBDQEG-YGQNSOCVSA-N 0.000 description 2
- 229960004517 thymopentin Drugs 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000711975 Vesicular stomatitis virus Species 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-UHFFFAOYSA-N d-alpha-Tocopheryl acetate Natural products CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 102000038379 digestive enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108091007734 digestive enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- -1 for example Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000000383 hazardous chemical Substances 0.000 description 1
- 208000010710 hepatitis C virus infection Diseases 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 1
- 238000013102 re-test Methods 0.000 description 1
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 235000019605 sweet taste sensations Nutrition 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 229940042585 tocopherol acetate Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, а именно к созданию новых лекарственных форм биологически активных пептидных соединений. Препарат содержит активное начало-пептид и защитную среду, состоящую из сахарозы, полиглюкина, какао-порошка, желатины и аскорбиновой кислоты при следующем соотношении в мас. % на сухое вещество: желатина 16-20, сахароза 46-52, полиглюкин 6,0-10,0, аскорбиновая кислота 2,5-3,5, порошок какао 6,0-8,0, биологически активный пептид - остальное. В качестве пептида может быть использован интерферон, инсулин, интерлейкин. Способ получения препарата заключается в смешивании пептида со смесью сахарозы, полиглюкина, какао-порошка, желатины и аскорбиновой кислоты, помещении полученной смеси в матрицу и таблетировании путем сублимационного высушивания при температуре от -25 до -35oС и давлении 8-15 Па в течение по крайней мере 48 ч. Предлагаемая технология обеспечивает длительное сохранение активности препарата при хранении и высокую эффективность при терапевтическом использовании. 2 с. и 3 з.п. ф-лы, 2 табл. , 2 ил.
Description
Изобретение относится к области биотехнологии, а именно к способам получения новых форм биологически активных пептидных соединений (БАПС), таких как интерферон, интерлейкины и т.п., и может быть использовано в медицине, ветеринарии и смежных отраслях.
В настоящее время большинство пептидных препаратов, такие как интерферон, интерлейкины, инсулин, выпускают в ампулах, содержащих раствор или сухой препарат, предназначенный для внутривенного или внутримышечного введения. Однако данная форма введения достаточно неудобна в повседневной практике при назначении длительных курсов лечения, что ставит вопрос о необходимости разработки других форм применения препаратов, в частности, использования аэрозолей, свечей или таблеток, содержащих БАПС.
Так, известны препараты для ректального введения, содержащие смесь интерферона и антиоксиданта - альфа-токоферола ацетата (пат. РФ 2057544, 1996, кл. А 61 К 38/21), аэрозоли, содержащие смесь БАПС, декстранов и буферных растворов (пат. РФ 2095081, 1997, кл. А 61 К 38/21) и т.д.
Наиболее удобной формой применения являются таблетки для перорального применения, однако в случае использования в качестве активного начала БАПС, последние, как правило, теряют значительную часть активности в ходе таблетирования и хранения, что ограничивает спектр применения БАПС.
Одной из наиболее перспективных форм введения пептидных препаратов является сублингвальное введение, в ходе которого они всасываются в кровь наиболее быстрым и щадящим для активного начала образом, однако данная лекарственная форма для таких препаратов в настоящее время еще не отработана.
В настоящее время для получения сухих биопрепаратов в виде таблеток используют в основном методы прессования в связи с большой производительностью и относительно низкой себестоимостью (Технология лекарственных форм./Под ред. Л.А. Ивановой, М., Медицина, т. 2, с.134). Процесс включает в себя получение действующего биоагента, его сублимационное обезвоживание и измельчение, смешивание активного начала со вспомогательными веществами (наполнителями, разрыхлителями, связующими веществами и т.д.), увлажнение и гранулирование полученной смеси и прессование таблеток под давлением 25-250 мПа.
К недостаткам данного способа следует отнести его многостадийность, а также значительную инактивацию активного начала.
Прототипом заявляемого препарата и способа его получения является технология получения сухого препарата на основе тимопентина (патент США 5036049, 1990 г. , кл. А 61 К 37/02). Препарат получают путем смешения растворов тимопентина с защитной средой, состоящий из углеводов (лактоза, сахароза, раффиноза) и аминокислот (глицин, лизин, аспарагин), последующей сублимационной сушки смеси в ампулах с их последующей запайкой. Полученный после сублимационного высушивания биопрепарат имел достаточно высокую биологическую активность и мог в запаянном виде длительно храниться при температуре 4-8oС без заметного снижения своих первоначальных биологических характеристик.
Недостатком препарата и технологии его получения является необходимость предварительной регидратации препарата перед использованием, невозможность хранения препарата в присутствии воздуха без существенной потери активности, невозможность применения и хранения препарата в виде таблетки.
Задачей, решаемой авторами, являлась разработка состава таблетки, содержащей пептиды в качестве активного начала, обеспечивающего стабильность БАПС при хранении и технологии его получения, которая может быть использована бублингвально.
Техническое решение данной задачи было найдено на основе получения таблеток с помощью модифицированного тритурационного способа, используемого для получения таблеток нитроглицерина и т.п. особо опасных химических препаратов.
Сущность тритурационного способа получения таблеток состоит в получении тонкодисперсных порошков активного начала и вспомогательных веществ, например лактозы или глюкозы, смешении их с растворами этанола до образования пластичной массы, которая затем втирается в матрицу и сушится на воздухе (Технология лекарственных форм./Под ред. Л.А. Ивановой, М., Медицина, т. 2, с. 291).
Способ эффективен для нитроглицерина и т.п. химических соединений, но при переходе на биологические препараты становится неперспективным в связи с трудностями получения тонкодисперсных порошков при сохранении активности биологического агента, а также относительно невысокой производительностью. Кроме того таблетки такого типа могут иметь только ограниченное применение в связи с недостаточной прочностью и высокой гидроскопичностью из-за их высокой пористости.
Указанный метод позволяет проводить процесс приготовления готовой лекарственной формы в наиболее щадящем режиме, сохраняя биологическую активность входящих в нее ингредиентов.
Однако именно это свойство таблеток обеспечивает максимально быстрое усвоение БАВ клетками и позволяет использовать указанные таблетки нетрадиционным образом, в частности, осуществлять введение БАВ в организм сублингвально.
Однако при включении в состав таблетки пептидов приходится одновременно решать несколько задач:
- сохранить пористость таблетки и возможность ее сублингвального применения, что практически исключает возможность использования защитной оболочки или капсулы;
- сохранить активность пептидов при хранении в условиях их активного контакта с кислородом и влагой внешней среды.
- сохранить пористость таблетки и возможность ее сублингвального применения, что практически исключает возможность использования защитной оболочки или капсулы;
- сохранить активность пептидов при хранении в условиях их активного контакта с кислородом и влагой внешней среды.
Для преодоления данной проблемы была разработана рецептура биопрепарата на основе БАПС, обеспечивающая стабильность пространственной конфигурации пептида и тем самым снижающего его инактивацию.
В основу рецептуры было положено установленное авторами свойство полиглюкина и порошка какао при введении в смесь желатины и сахарозы создавать в вязкой среде сетчатую пространственную полифункциональную структуру, в узлах которой, по-видимому, размещаются биполярные молекулы пептидов, дополнительно защищенные от воздействия негативных факторов внешней среды входящим в состав защитной оболочки антиокислителем - аскорбиновой кислотой.
Такая структура позволяет осуществлять относительно легкую дегидратацию полученной смеси, что и позволило использовать технологию лиофильной сушки.
Полученный в результате препарат имеет следующий состав конечного продукта, мас.%:
Желатина - 16-20
Cахароза - 46-52
Полиглюкин - 6,0-10,0
Аскорбиновая кислота - 2,5-3,5
Порошок какао - 6,0-8,0
Биологически активный пептид - остальное
В качестве пептидов он содержит интерферон, интерлейкины, инсулин и т.п. соединения.
Желатина - 16-20
Cахароза - 46-52
Полиглюкин - 6,0-10,0
Аскорбиновая кислота - 2,5-3,5
Порошок какао - 6,0-8,0
Биологически активный пептид - остальное
В качестве пептидов он содержит интерферон, интерлейкины, инсулин и т.п. соединения.
Введение меньших концентраций антиокислителя не гарантирует полноты защиты пептида от действия кислорода, введение больших концентраций экономически нецелесообразно.
При выходе концентраций полиглюкина, желатины, сахарозы и какао-порошка за заявляемые параметры нарушается внутренняя структура препарата и либо не образуется таблетка, либо при сушке существенно возрастает инактивация БАПС.
Особенностью применяемой технологии получения таблетки является
введение в смесь БАПС с сахарозой смеси полиглюкина желатины и порошка какао с аскорбиновой кислотой и проведения сушки помещенного в матрицы биоматериала методом сублимационного высушивания при температуре от -25 до -35oС и давлении 8-15 Па в течение по крайней мере 48 часов. Полученный в результате сублимационного обезвоживания сухой биопрепарат (таблетки) извлекаются из матриц и подвергаются биологическому тестированию.
введение в смесь БАПС с сахарозой смеси полиглюкина желатины и порошка какао с аскорбиновой кислотой и проведения сушки помещенного в матрицы биоматериала методом сублимационного высушивания при температуре от -25 до -35oС и давлении 8-15 Па в течение по крайней мере 48 часов. Полученный в результате сублимационного обезвоживания сухой биопрепарат (таблетки) извлекаются из матриц и подвергаются биологическому тестированию.
Таблетки имели однородные по всему объему структуру и светло-коричневую окраску. Диаметр таблеток - 19.5 мм, высота - 6.6 мм, вес - 0.27 г. При падении на твердую горизонтальную поверхность с высоты 1 м таблетки механически не повреждались, а полностью сохраняя свою первоначальную форму. Органолептически таблетки имели сладковатый вкус с оттенком какао. Полное растворение таблеток в воде происходит за 30 сек.
В ходе решения данной задачи удалось получить сухую таблетку, обладающую повышенной пористостью, обеспечивающей ее растворение в ротовой полости человека в течение не более 30 сек с последующим всасыванием действующего начала через слизистую рта, что позволяет использовать ее в качестве сублингвального лекарственного препарата.
Сублингвальный способ использования лекарственного средства исключает возможность его разрушения пищеварительными ферментами, так как полное растворение и всасывание компонентов таблетки происходит через слизистую ротовой полости. При этом, проведенные прямые эксперименты по изучению возможного инактивирующего влияния слюнной жидкости на биологическую активность заявленных нами таблетированных сублингвальных препаратов показали, что на протяжении часового контакта заключенного в сухие таблетки действующего начала инактивации препарата обнаружено не было.
Структура новой таблетки иллюстрируется электронной микрофотографией поперечного разреза края таблетки, полученной методом сканирования поверхности разлома (фиг. 1). Таблетка содержит в своем составе защитные компоненты, приведенные в примере 1 описания, и интерферон концентрацией 3 млн. ME на таблетку.
Как видно из электронной микрофотографии, препарату присуща высокая степень пористости, причем магистральные поры направлены не только вертикально (от подложки к поверхности таблетки), но и горизонтально (от периферии таблетки к центру). Появление в таблетке горизонтальной пористости, обусловленно ее составом и технологией получения и позволяет, в результате радиальной усадки препарата, извлекать таблетки, сформированные в процессе высушивания биологических растворов простым вытряхиванием. Возможность такого извлечения возникает в результате того, что при радиальной усадке таблетки между ее наружными боковыми поверхностями и внутренней поверхностью формы возникает просвет, обеспечивающий беспрепятственный выход таблетки из формы.
Как следует из вышеизложенного, особенностью заявляемой таблетки является ее структура, обусловленная составом используемых вспомогательных веществ и технологией получения таблетки. Природа используемого пептидного активного начала в данном случае является вторичной, хотя она и обеспечивает достигаемый после всасывания БАВ лекарственный эффект. Достигаемые в результате использования таблеток эффекты в настоящее время изучаются в медицинских центрах С. Петербурга. Наряду с достигаемым при использовании инсулина воздействием на содержание в крови сахара и улучшении состояния иммунитета при использовании препарата с интерлейкином, отмечается большое влияние сублингвального использования интерферона на эффективность лечения гепатита С, превосходящее по уровню использование интерферонсодержащих препаратов, вводимых в организм иными методами, в первую очередь - путем инъекций. Последние результаты получены сотрудниками кафедры инфекционных болезней С.Петербургской медицинской академии последипломного образования при проведении сравнительных испытаний традиционных препаратов, вводимых инъекционно и заявляемой таблетки, вводимой сублингвально в процессе лечения больных вирусным гепатитом С.
Оценка была проведена в пилотном исследовании на добровольцах, больных вирусным гепатитом С. Перед началом исследования у всех пациентов было получено информированное согласие. Данное исследование было рандомизированное и двойное слепое. Отобранные пациенты методом случайных чисел были разделены на две группы: исследуемую (группа 1) и контрольную (группа 2). В группу 1 вошло 19 человек, в группу 2 - 21 человек. В исследуемой группе пациенты получали препарат, а в контрольной - плацебо.
Эффективность данной формы препарата и способа применения оценивалась по следующим показателям: активности АлаТ, частоте положительной реакции ПЦР в сыворотке крови и по уровню эндогенного интерферона (определялась индуцированная активность). Курс терапии ИФН составлял 4 месяца ежедневного приема препарата.
По своим исходным данным обе группы не имели различий. Так активность АлаТ до начала исследования в группе 1 равнялась 120 е/л±5,25 е/л (N=40 е/л), в группе 2-115 е/л±4,5 е/л, реакция ПЦР в 1 группе была положительной у 19 человек, в группе 2 - у 21 человека, показатели индуцированной активности ИФН-α в 1-й группе равнялись 10±0,5 пг/мл и 12,5±0,5 пг/мл соответственно в 2-й группе. Результаты проведенного исследования показали хорошую переносимость препарата, отсутствие побочных реакций, которые возникают при подкожном введении ИФН. Активность АлаТ после курса терапии у пациентов 1-й группы равнялась 45±2,5 е/л, в группе 2 - 51±1,25 е/л. Наиболее важным показателем для оценки эффективности терапии ИФН является определение частоты положительной реакции ПЦР в сыворотке крови, учитывая, что этот показатель характеризует репликативную активность вируса. Положительная ПЦР в сыворотке крови у больных группы 1 после окончания терапии данной формой ИФН при сублингвальном введении определялась в 2 случаях из 19, а группе 2 (контрольной), получавшей плацебо - в 10 из 21 случая. Уровень ИФН у пациентов исследуемой группы (группа 1) возрастал с 10±0,5 пг/мл до 20±1,2 пг/мл, а группе 2 - с 12,5±0,5 пг/мл до 14,5±1 пг/мл.
. В качестве оборудования могут использоваться сублимационные установки камерного типа фирм "Хох Вакуум" (Германия), Вир-Тис (США ) и подобное им оборудование.
Полученный сухой биопрепарат может храниться несколько месяцев при температуре +4 - +40oС практически без потери активности.
Сущность заявляемой технологии иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. К субстанциям, содержащим интерферон человека с активностью от 0,9•108 ME/мг белка добавляли защитную среду следующего состава ( мас.% в расчете на сухое вещество): желатина - 16, сахароза - 50, полиглюкин - 8, аскорбиновая кислота - 2,5, порошок какао - 8. Соотношение объемов субстанции к защитной среде - 1:19. Полученный раствор проверяли на исходную активность интерферона методом стандартного биологического тестирования на клетках L-68, зараженных вирусом везикулярного стоматита и после проверки активности разливали по стерильным алюминиевым формам диаметром 20 мм и высотой 7 мм. Дозирование осуществляют с помощью дозатора по 2 см.куб. в каждую форму с погрешностью ±5%.
Затем формы с разлитым в них материалом помещали на предварительно охлажденные до минус 25oС полки сублимационной камеры установки ТГ-5 (Германия), где и проводили предварительное замораживание материала до температуры -25±2oС, вакуумирование сублимационной камеры до давления 10 Па и сублимационное обезвоживание препарата интерферона.
После достижения материалом конечной влажности 3,2% в камеру вводили аргон до достижения нормального давления и осуществляли выгрузку готовых таблеток интерферона.
Полученные таблетки повергали повторному тестированию (результат - 0.7•106 МЕ/мг белка) и помещали на хранение. При исходной активности интерферона в таблетке 0.7•106 при хранении 12 месяцев при +4oС она составила 0.8•105, а при хранении 3 месяца при +40oС - 0.6•105.
Пример 2. В условиях примера 1 при активности исходного интерферона 3.9•107 МЕ/мг белка проводилось таблетирование препарата интерферона при введении в исходную субстанцию защитной среды, содержащей в себе следующие концентрации веществ-протекторов ( мас.% в расчете на сухое вещество): желатина - 20, сахароза - 46, полиглюкин - 7, аскорбиновая кислота - 3.5, порошок какао - 8.
В результате сублимационного таблетирования интерферона активность таблетки - 3.0•107 МЕ/мг белка; при хранении 12 месяцев при + 4oС она составила 3.0•107 МЕ/мг белка, а при хранении 3 месяца при + 40oС -3.0•107 МЕ/мг белка, т.е. сохранность белка - 100%
Пример 3. В условиях примера 1 при активности исходного интерферона 0.8•104 МЕ/мг белка проводилось таблетирование препарата интерферона при введении в исходную субстанцию защитной среды, содержащей в себе следующие концентрации веществ-протекторов ( мас.% в расчете на сухое вещество): желатина - 18, сахароза - 46, полиглюкин - 10, аскорбиновая кислота - 3.0, порошок какао - 7.5.
Пример 3. В условиях примера 1 при активности исходного интерферона 0.8•104 МЕ/мг белка проводилось таблетирование препарата интерферона при введении в исходную субстанцию защитной среды, содержащей в себе следующие концентрации веществ-протекторов ( мас.% в расчете на сухое вещество): желатина - 18, сахароза - 46, полиглюкин - 10, аскорбиновая кислота - 3.0, порошок какао - 7.5.
В результате сублимационного таблетирования интерферона активность таблетки - 0.8•104 МЕ/мг белка; при хранении 12 месяцев при +4oС она составила 0.8•104 МЕ/мг белка, а при хранении 3 месяца при +40oС - 0.6•104 МЕ/мг белка.
Пример 4. К субстанции инсулина из расчета 2.5 мг на таблетку добавляют защитную среду, содержащую в мас.% в расчете на сухой продукт: 48 сахарозы, 20 желатины, 8 полиглюкина, 3 аскорбиновой кислоты при соотношении между объемами субстанции инсулина и защитной среды составляют 1:9.
Полученный раствор проверяют на биологическую активность на животных по снижению уровня глюкозы в крови и по содержанию конформационно активного инсулина методом иммуноферментного анализа (ИФА) по стандартной методике, описанной "Клиническая биохимия", Минск, 1976, с. 117-120.
После проверки исходных биологических характеристик раствор замораживают и сублимационно высушивают в таблеточных формах по технологии, описанной в примерах 1-3. Результаты испытаний приведены таблице 1.
Пример 5. К субстанции интерлейкина-8 из расчета 0.3 мг на таблетку добавляют защитную среду, содержащую в мас.% в расчете на сухой продукт: 50 сахарозы, 18 желатины, 8 полиглюкина, 2.8 аскорбиновой кислоты при соотношении между объемами субстанции интерлейкина-8 и защитной среды составляют 1:9.
Полученный раствор проверяют на биологическую активность методом дегрануляции лейкоцитов крови человека и по содержанию конформационно активного интерлейкина методом иммуноферментного анализа (ИФА).
После проверки исходных биологических характеристик раствор замораживают и сублимационно высушивают в таблеточных формах по технологии, описанной в примере 1. Результаты испытаний приведены таблице 2.
Из вышеприведенных примеров следует, что предлагаемая технология позволяет получать таблетку, стабильную при хранении в широком диапазоне температур.
Claims (4)
1. Пептидсодержащий препарат, состоящий из активного начала - пептида и защитной среды, содержащей углеводы, отличающийся тем, что в качестве углевода он содержит сахарозу, а в состав защитной среды дополнительно вводят полиглюкин, какао-порошок, желатину и аскорбиновую кислоту при следующем соотношении ингредиентов, мас. % на сухое вещество:
Желатина - 16 - 20
Сахароза - 46 - 52
Полиглюкин - 6,0 - 10,0
Аскорбиновая кислота - 2,5 - 3,5
Порошок какао - 6,0 - 8,0
Биологически активный пептид - Остальное
2. Пептидсодержащий препарат по п. 1, отличающийся тем, что в качестве пептида он содержит интерферон.
Желатина - 16 - 20
Сахароза - 46 - 52
Полиглюкин - 6,0 - 10,0
Аскорбиновая кислота - 2,5 - 3,5
Порошок какао - 6,0 - 8,0
Биологически активный пептид - Остальное
2. Пептидсодержащий препарат по п. 1, отличающийся тем, что в качестве пептида он содержит интерферон.
3. Пептидсодержащий препарат по п. 1, отличающийся тем, что в качестве пептида он содержит инсулин.
4. Пептидсодержащий препарат по п. 1, отличающийся тем, что в качестве пептида он содержит интерлейкин.
5. Способ получения пептидсодержащего препарата, включающий подготовку активного начала, его смешение с защитной средой и высушивание, отличающийся тем, что пептид смешивают со смесью сахарозы, полиглюкина, какао-порошка, желатины и аскорбиновой кислоты, после чего полученную смесь помещают в матрицу и таблетируют, подвергая сублимационному высушиванию при температуре от -25 до -35oС и давлении 8-15 Па в течение по крайней мере 48 ч.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2001128704A RU2210381C2 (ru) | 2001-10-25 | 2001-10-25 | Пептидсодержащий препарат и способ его получения |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2001128704A RU2210381C2 (ru) | 2001-10-25 | 2001-10-25 | Пептидсодержащий препарат и способ его получения |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2210381C2 true RU2210381C2 (ru) | 2003-08-20 |
Family
ID=29245958
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2001128704A RU2210381C2 (ru) | 2001-10-25 | 2001-10-25 | Пептидсодержащий препарат и способ его получения |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2210381C2 (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2261623C1 (ru) * | 2004-05-18 | 2005-10-10 | ФГУП Всероссийский научно-исследовательский институт рыбного хозяйства и океанографии (ВНИРО) | Способ лиофильной сушки биопрепарата |
| RU2432171C2 (ru) * | 2008-08-08 | 2011-10-27 | Светлана Федоровна Протасова | Иммуностимулирующее лекарственное средство и способ его получения |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0745382A4 (en) * | 1994-01-31 | 1997-10-29 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | INTRAORALLY SOLUBLE MOLDED PRESSURE AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF |
| RU2117488C1 (ru) * | 1997-07-30 | 1998-08-20 | Институт нефтехимического синтеза им.А.В.Топчиева РАН | Твердое инсулинсодержащее лекарственное средство |
| RU2121350C1 (ru) * | 1996-06-03 | 1998-11-10 | Стариков Виктор Васильевич | Способ получения препарата альфа-фетопротеина |
| RU2152219C1 (ru) * | 1998-04-08 | 2000-07-10 | Научно-Исследовательский Институт Трансплантологии И Искусственных Органов | Пептиды, обладающие иммуностимулирующей активностью, способ их получения, лекарственный препарат на их основе спленопид и его применение |
| RU99106516A (ru) * | 1999-03-30 | 2001-03-27 | Пермское научно-производственное объединение "Биомед" | Способ получения орального препарата, содержащего интерферон и оральный препарат, содержащий интерферон в виде таблеток |
| RU2164765C1 (ru) * | 2000-08-11 | 2001-04-10 | Алешкин Владимир Андрианович | Биологически активная добавка |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2175554C2 (ru) * | 1999-03-30 | 2001-11-10 | Пермское научно-производственное объединение "Биомед" | Оральный препарат интерферона в виде таблеток |
-
2001
- 2001-10-25 RU RU2001128704A patent/RU2210381C2/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0745382A4 (en) * | 1994-01-31 | 1997-10-29 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | INTRAORALLY SOLUBLE MOLDED PRESSURE AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF |
| RU2121350C1 (ru) * | 1996-06-03 | 1998-11-10 | Стариков Виктор Васильевич | Способ получения препарата альфа-фетопротеина |
| RU2117488C1 (ru) * | 1997-07-30 | 1998-08-20 | Институт нефтехимического синтеза им.А.В.Топчиева РАН | Твердое инсулинсодержащее лекарственное средство |
| RU2152219C1 (ru) * | 1998-04-08 | 2000-07-10 | Научно-Исследовательский Институт Трансплантологии И Искусственных Органов | Пептиды, обладающие иммуностимулирующей активностью, способ их получения, лекарственный препарат на их основе спленопид и его применение |
| RU99106516A (ru) * | 1999-03-30 | 2001-03-27 | Пермское научно-производственное объединение "Биомед" | Способ получения орального препарата, содержащего интерферон и оральный препарат, содержащий интерферон в виде таблеток |
| RU2164765C1 (ru) * | 2000-08-11 | 2001-04-10 | Алешкин Владимир Андрианович | Биологически активная добавка |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2261623C1 (ru) * | 2004-05-18 | 2005-10-10 | ФГУП Всероссийский научно-исследовательский институт рыбного хозяйства и океанографии (ВНИРО) | Способ лиофильной сушки биопрепарата |
| RU2432171C2 (ru) * | 2008-08-08 | 2011-10-27 | Светлана Федоровна Протасова | Иммуностимулирующее лекарственное средство и способ его получения |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100225153B1 (ko) | 단백성 생리학적 활성 물질을 함유하는 다공성 고형 제제 | |
| KR100334856B1 (ko) | 성선자극호르몬을포함하는냉동건조구 | |
| EP0444692B1 (en) | Thrombin composition for oral administration | |
| US5081156A (en) | Sustained-release preparation | |
| EP2131810B1 (en) | Oral administration of a calcitonin | |
| JP2008509919A (ja) | 安定するｐｅｇ化インターフェロン処方物 | |
| KR20160132021A (ko) | 건조 분말 펩티드 약제 | |
| JP2001511114A (ja) | 新規な医薬組成物 | |
| RU2123328C1 (ru) | Липосомальное противовирусное лекарственное средство для перорального применения | |
| RU2210381C2 (ru) | Пептидсодержащий препарат и способ его получения | |
| RU2121350C1 (ru) | Способ получения препарата альфа-фетопротеина | |
| ES2319995T3 (es) | Formulaciones farmaceuticas que comprenden quitosano o uno de sus derivados para la administracion intranasal de una proteina. | |
| KR20170097232A (ko) | 칼시토닌의 경구 투여 | |
| CN115364060A (zh) | 一种冻干药物制剂及其用途 | |
| AP1168A (en) | Stabilization of interferons in aqueous solution for manufacture of sublingually administered tablets. | |
| RU2083222C1 (ru) | Способ получения энтерального препарата, содержащего интерферон-альфа и энтеральный препарат, содержащий интерферон-альфа в виде таблеток | |
| CN110476031A (zh) | 冷冻干燥体的制造方法及其制造装置 | |
| WO1998051328A1 (en) | Stabilisation of interferons in aqueous solution for manufacture of sublingually administered tablets | |
| RU2651043C1 (ru) | Натрия дезоксирибонуклеат, таблетки для рассасывания, сублингвальные и способ их получения | |
| RU2234939C1 (ru) | Лекарственный препарат сублингвальных таблеток, содержащий интерферон-альфа, и способ его получения | |
| RU2218934C2 (ru) | Препарат интерферона | |
| WO2005017139A1 (en) | Thrombin from venom of agkistrodon acutus used as drugs for the treatment of haemorrhage | |
| RU2175554C2 (ru) | Оральный препарат интерферона в виде таблеток | |
| JPS62152816A (ja) | ゲル状高分子の成形方法 | |
| US20200101019A1 (en) | Use of liposomes for treatment of chronic viral hepatitis b |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20081026 |