RU2270045C1 - Method for applying photon-capturing tumor therapy - Google Patents
Method for applying photon-capturing tumor therapy Download PDFInfo
- Publication number
- RU2270045C1 RU2270045C1 RU2004119095/14A RU2004119095A RU2270045C1 RU 2270045 C1 RU2270045 C1 RU 2270045C1 RU 2004119095/14 A RU2004119095/14 A RU 2004119095/14A RU 2004119095 A RU2004119095 A RU 2004119095A RU 2270045 C1 RU2270045 C1 RU 2270045C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- tumor
- photon
- radiation
- dose
- elements
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 49
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- NBZBKCUXIYYUSX-UHFFFAOYSA-N iminodiacetic acid Chemical compound OC(=O)CNCC(O)=O NBZBKCUXIYYUSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 18
- 230000013742 energy transducer activity Effects 0.000 claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 10
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 8
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 8
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 38
- 230000005855 radiation Effects 0.000 abstract description 34
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 15
- 229910052729 chemical element Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 abstract 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 36
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 24
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 17
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 16
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 11
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 9
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 6
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 6
- LGMLJQFQKXPRGA-VPVMAENOSA-K gadopentetate dimeglumine Chemical compound [Gd+3].CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O LGMLJQFQKXPRGA-VPVMAENOSA-K 0.000 description 6
- 231100000001 growth retardation Toxicity 0.000 description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 6
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 5
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 4
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 3
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 3
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 3
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- -1 omniskan Chemical compound 0.000 description 3
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 210000002303 tibia Anatomy 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000985214 Mus musculus 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase Proteins 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 2
- JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N bismuth atom Chemical compound [Bi] JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002380 cytological effect Effects 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- DGAIEPBNLOQYER-UHFFFAOYSA-N iopromide Chemical compound COCC(=O)NC1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)N(C)CC(O)CO)=C1I DGAIEPBNLOQYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 2
- 210000001699 lower leg Anatomy 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XZNXVSDNACTASG-RZNNTOFGSA-M sodium;3,5-diacetamido-2,4,6-triiodobenzoate;3,5-diacetamido-2,4,6-triiodobenzoic acid;(2r,3r,4r,5s)-6-(methylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound [Na+].CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CC(=O)NC1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I.CC(=O)NC1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C([O-])=O)=C1I XZNXVSDNACTASG-RZNNTOFGSA-M 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 229910052773 Promethium Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000425571 Trepanes Species 0.000 description 1
- 229910052769 Ytterbium Inorganic materials 0.000 description 1
- AUUMVBGUWSMBRV-UHFFFAOYSA-N [I].[Gd] Chemical compound [I].[Gd] AUUMVBGUWSMBRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000987 absorbed dose Toxicity 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 229910000416 bismuth oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000254 damaging effect Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- TVMUHOAONWHJBV-UHFFFAOYSA-N dehydroglycine Chemical class OC(=O)C=N TVMUHOAONWHJBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- TYIXMATWDRGMPF-UHFFFAOYSA-N dibismuth;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Bi+3].[Bi+3] TYIXMATWDRGMPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N europium atom Chemical compound [Eu] OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- HZHFFEYYPYZMNU-UHFFFAOYSA-K gadodiamide Chemical compound [Gd+3].CNC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC(=O)NC HZHFFEYYPYZMNU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000005251 gamma ray Effects 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical group [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- MGFYIUFZLHCRTH-UHFFFAOYSA-N nitrilotriacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CC(O)=O MGFYIUFZLHCRTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000013110 organic ligand Substances 0.000 description 1
- 125000000744 organoheteryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001126 phototherapy Methods 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- VQMWBBYLQSCNPO-UHFFFAOYSA-N promethium atom Chemical compound [Pm] VQMWBBYLQSCNPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000191 radiation effect Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- AWLILQARPMWUHA-UHFFFAOYSA-M thiopental sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC([S-])=NC1=O AWLILQARPMWUHA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 150000003732 xanthenes Chemical class 0.000 description 1
- NAWDYIZEMPQZHO-UHFFFAOYSA-N ytterbium Chemical compound [Yb] NAWDYIZEMPQZHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине, к лучевой терапии, и может быть использовано для рентгенотерапии злокачественных опухолей с применением препаратов, содержащих тяжелые металлы.The invention relates to medicine, to radiation therapy, and can be used for x-ray therapy of malignant tumors using drugs containing heavy metals.
Известно, что причиной любого радиационно-индуцированного эффекта является поглощенная энергия излучения в клетках организма. В частности, при взаимодействии фотонов с атомами, входящими в состав биологической ткани, часть энергии первичного излучения преобразуется в кинетическую энергию электронов, которые и производят повреждающее действие на клетки биологической ткани. Величина радиационного эффекта монотонно возрастает с увеличением выделенной энергии в биологической ткани.It is known that the cause of any radiation-induced effect is the absorbed radiation energy in the cells of the body. In particular, in the interaction of photons with atoms that make up biological tissue, part of the energy of primary radiation is converted into kinetic energy of electrons, which produce a damaging effect on cells of biological tissue. The magnitude of the radiation effect monotonically increases with increasing released energy in biological tissue.
Физические процессы взаимодействия фотонов с биологической тканью хорошо известны. В диапазоне энергий фотонов существующих рентгеновских аппаратов и терапевтических гамма-установок превалирующее значение имеют процессы передачи энергии электронам в результате фотоэффекта и комптоновского рассеяния. При фотоэффекте фотон поглощается атомом и освобождается фотоэлектрон определенной энергии. Акт поглощения завершается испусканием низкоэнергетических фотонов (флуоресцентное излучение) или испусканием электронов Оже с энергией, близкой к потенциалу ионизации атома. В отличие от фотоэффекта, комптоновское рассеяние не приводит к поглощению фотона: часть энергии фотона преобразуется в кинетическую энергию электронов отдачи, а остальная часть - в энергию рассеянного фотона, который в дальнейшем может претерпевать акты поглощения.The physical processes of the interaction of photons with biological tissue are well known. In the photon energy range of existing x-ray machines and gamma-ray therapeutic units, the processes of energy transfer to electrons as a result of the photoelectric effect and Compton scattering are of predominant importance. In the photoelectric effect, a photon is absorbed by an atom and a photoelectron of a certain energy is released. The absorption event ends with the emission of low-energy photons (fluorescence radiation) or the emission of Auger electrons with an energy close to the ionization potential of the atom. In contrast to the photoelectric effect, Compton scattering does not lead to absorption of the photon: part of the photon energy is converted into kinetic energy of the recoil electrons, and the rest into the energy of the scattered photon, which can undergo further absorption events.
Известно, что вероятность фотоэффекта существенно возрастает для атомов химических с большим зарядом ядра Z (примерно как Z4 ), но также уменьшается с увеличением энергии фотонов Е (примерно как Е-3). Таким образом, существует возможность увеличения энерговыделения в биологической ткани (дозы) при добавлении в нее атомов химических элементов с большим Z при облучении ее фотонами определенного спектра.It is known that the probability of the photoelectric effect increases significantly for chemical atoms with a large nuclear charge Z (approximately like Z 4 ), but also decreases with increasing photon energy E (approximately like E- 3 ). Thus, it is possible to increase the energy release in biological tissue (dose) by adding atoms of chemical elements with large Z to it when it is irradiated with photons of a certain spectrum.
Передача энергии фотонов электронам среды определяется массовым коэффициентом поглощения энергии. Поглощенная доза рассчитывается умножением этого коэффициента на поток энергии фотонного излучения в рассматриваемой точке среды. Зависимость массового коэффициента от энергии фотонов для мягкой биологической ткани (Zэф≈7.5) и атомов отдельных химических элементов Z≥35 приведена на фиг.1.The transfer of photon energy to electrons in a medium is determined by the mass coefficient of energy absorption. The absorbed dose is calculated by multiplying this coefficient by the photon radiation energy flux at the considered point in the medium. The dependence of the mass coefficient on the photon energy for soft biological tissue (Z eff ≈7.5) and atoms of individual chemical elements Z≥35 is shown in figure 1.
Из этих данных следует, что теоретически можно ожидать заметное увеличение дозы фотонов в биологической ткани при добавлении в нее тяжелых химических элементов с Z≥53 в диапазоне энергий фотонов от ~10 кэВ до ~200 кэВ.From these data it follows that theoretically one can expect a noticeable increase in the dose of photons in biological tissue when heavy chemical elements with Z≥53 are added to it in the photon energy range from ~ 10 keV to ~ 200 keV.
Основным побочным эффектом при фотонной лучевой терапии злокачественных опухолей является лучевое поражение здоровых тканей, поэтому для минимизации такого поражения предложен ряд способов.The main side effect of photon radiation therapy for malignant tumors is radiation damage to healthy tissues, therefore, a number of methods have been proposed to minimize such damage.
Известен способ лечения больных местнораспространенными формами рака, сочетающий облучение опухоли гамма-излучением с применением химиотерапевтических средств - 5-фторурацила и цисплатина. 5-Фторурацил вводят ежедневно в течение 5 дней до общей дозы 5 г, затем в течение 7-9 дней ежедневно вводят цисплатин и приводят облучение зоны опухоли фотонным излучением гамма-терапевтической установки в режиме динамического мультифракционирования до суммарной дозы в облучаемой мишени 30-32,4 Гр. Через 10-12 дней лечение повторяют. При этом суммарная доза за полный курс лечения достигает 64,8 Гр, а продолжительность лечения составляет 36-40 дней. [1]. Способ позволяет увеличить радиочувствительность опухолевых клеток в режиме динамического фракционирования дозы. Недостатком такого способа являются наличие побочных токсических эффектов при введении цисплатина, длительность курса лечения около 36-40 суток, поражение нормальных тканей и различной тяжести лучевые реакции.A known method of treating patients with locally advanced forms of cancer, combining irradiation of a tumor with gamma radiation using chemotherapeutic agents - 5-fluorouracil and cisplatin. 5-Fluorouracil is administered daily for 5 days to a total dose of 5 g, then cisplatin is administered daily for 7-9 days and the tumor zone is irradiated with photon radiation from a gamma therapeutic unit in the dynamic multifraction mode to the total dose in the irradiated target 30-32, 4 gr. After 10-12 days, the treatment is repeated. Moreover, the total dose for the full course of treatment reaches 64.8 Gy, and the duration of treatment is 36-40 days. [one]. The method allows to increase the radiosensitivity of tumor cells in the dynamic dose fractionation mode. The disadvantage of this method is the presence of toxic side effects with the introduction of cisplatin, the duration of the course of treatment is about 36-40 days, damage to normal tissues and radiation reactions of varying severity.
Известен метод высокоэнергетичной фототерапии [2], согласно которому в опухоль вводят галогенированные производные ксантенов или их функиональные производные с различными классами природных или синтетических молекул, после чего мишень облучают ионизирующим излучением с энергией от 1 кэВ до 1000 мэВ. Недостатками способа являются: ограниченное (только йод) использование тяжелых атомов, широкий и ничем не обоснованный интервал используемых энергий ионизирующего излучения, поскольку фотоэффект как известное физической явление, проявляется только при строго определенных и известных значениях энергий фотонного спектра для каждого элемента с конкретной величиной Z. Поэтому указанные недостатки сводят способ к неубедительной иллюстрации проявления известного физического эффекта - фотоэффекта и практически исключают возможность реализации метода в клинике.The known method of high-energy phototherapy [2], according to which halogenated derivatives of xanthenes or their functional derivatives with various classes of natural or synthetic molecules are introduced into the tumor, after which the target is irradiated with ionizing radiation with energies from 1 keV to 1000 meV. The disadvantages of the method are: limited (only iodine) use of heavy atoms, a wide and unreasonable range of used energies of ionizing radiation, since the photoelectric effect as a known physical phenomenon appears only at strictly defined and known values of the photon spectrum energies for each element with a specific value of Z. Therefore, these shortcomings reduce the method to an unconvincing illustration of the manifestation of a known physical effect - the photoelectric effect and practically exclude the possibility of real Methods in the clinic.
Известен способ фармацевтического применения радиоизлучения низкой энергии, взятый нами за прототип [3], в котором в опухоль вводят контрастный агент, в состав которого входят атомы йода, гадолиния или золота, после чего опухоль облучают рентгеновским излучением с энергией от 30 до 150 кэВ.A known method of pharmaceutical use of low-energy radio emission, taken as a prototype [3], in which a contrast agent is introduced into the tumor, which includes iodine, gadolinium or gold atoms, after which the tumor is irradiated with x-ray radiation with energies from 30 to 150 keV.
Недостатком способа-прототипа является использование контрастных средств в неизвестной лекарственной форме, что не обеспечивает нахождения в облучаемой мишени атомов указанных элементов на высоком уровне. Специальные исследования показывают, что введенные в опухоль контрастные средства имеют период полувыведения от 9 до 18 мин, в то время как сеанс облучения мишени рентгеновским излучением длится более 10 мин. Кроме того, для определения количества контрастного агента в опухоли используют сложную специальную аппаратуру (СТ-сканер), поэтому с момента введения препарата до завершения сеанса облучения проходит не менее 30 мин, что снижает дозу вторичного излучения в облучаемой мишени - т.е. способ-прототип не позволяет получить максимальный терапевтический эффект. Для получения эффекта применяют рентгеновские установки с оптимизированными или высокоинтенсивными пучками, что усложняет и ограничивает практическое применение способа-прототипа в условиях клиник.The disadvantage of the prototype method is the use of contrast agents in an unknown dosage form, which does not ensure that the atoms of these elements are in the irradiated target at a high level. Special studies show that contrast agents introduced into the tumor have a half-life of 9 to 18 minutes, while the session of irradiating the target with x-ray radiation lasts more than 10 minutes. In addition, a sophisticated special equipment (CT scanner) is used to determine the amount of contrast agent in the tumor, so at least 30 minutes elapse from the time the drug is administered to the end of the irradiation session, which reduces the dose of secondary radiation in the irradiated target - i.e. The prototype method does not allow to obtain the maximum therapeutic effect. To obtain the effect, X-ray installations with optimized or high-intensity beams are used, which complicates and limits the practical application of the prototype method in clinical settings.
Технической задачей, на которую направлено настоящее изобретение, является увеличение дозы при фотонной терапии непосредственно в ткани опухоли при одновременном снижении лучевой нагрузки на нормальные ткани.The technical problem to which the present invention is directed is to increase the dose during photon therapy directly in the tumor tissue while reducing radiation exposure to normal tissues.
Поставленная задача решена тем, что в способе фотон-захватной терапии опухолей, включающем облучение опухоли ионизирующим излучением, согласно изобретению тяжелый элемент с порядковым номером 53, 55-83 вводят в состав препарата, содержащего один или несколько указанных элементов и с дополнительным содержанием лиганда в виде иминодиуксусной кислоты или ее производных, или краунэфиров, или порфиринов, а также водорастворимого медицинского полимера; препарат вводят системно или непосредственно в опухоль и проводят облучение рентгеновским излучением с энергией в диапазоне от 10 до 200 кэВ. Техническая задача решена также тем, что в качестве медицинских полимеров используют поливинилпирромедон, декстран или полиэтиленоксид, вводимый препарат представляет собой смесь комплексных соединений элементов с порядковыми номерами 55-83 и водорастворимых ароматических йодированных соединений, а количество вводимого тяжелого элемента определяют по калибровочным кривым "доза-концентрация элементов в опухоли".The problem is solved in that in the method of photon-capture therapy of tumors, including irradiating the tumor with ionizing radiation, according to the invention, a heavy element with serial number 53, 55-83 is introduced into the composition of the preparation containing one or more of these elements and with an additional ligand content in the form iminodiacetic acid or its derivatives, or crown ethers or porphyrins, as well as a water-soluble medical polymer; the drug is administered systemically or directly into the tumor and irradiated with x-ray radiation with an energy in the range from 10 to 200 keV. The technical problem is also solved by the fact that polyvinylpyrromedone, dextran or polyethylene oxide are used as medical polymers, the injected preparation is a mixture of complex compounds of elements with serial numbers 55-83 and water-soluble aromatic iodinated compounds, and the amount of heavy element introduced is determined by the calibration curves "dose- concentration of elements in the tumor. "
Необходимое для достижения положительного результата количество атомов тяжелых элементов в ткани опухоли и степень увеличения дозы определяется с помощью калибровочных кривых, построенных по результатам исследования на фантоме, причем доза находится в диапазоне от 8 до 35 Гр, при энергии рентгеновского излучения в диапазоне от 10 до 200 кэВ. Указанный диапазон экспериментально обоснован и является диапазоном, в котором проявляется эффект возрастания дозы при наличии в облучаемой мишени элементов с Z 53, 55-83.The number of atoms of heavy elements in the tumor tissue and the degree of dose increase necessary to achieve a positive result are determined using calibration curves constructed from the results of a phantom study, the dose being in the range from 8 to 35 Gy, with x-ray energy in the range from 10 to 200 keV. The indicated range is experimentally justified and is the range in which the effect of increasing the dose appears in the presence of elements with Z 53, 55-83 in the irradiated target.
Положительный результат, получаемый при реализации предложенного способа фотон-захватной терапии, заключается в повышении не менее чем на 20-30% терапевтической эффективности этого способа лучевой терапии и в снижении не менее чем на 20-30% лечебной дозы фотонного излучения при сохранении терапевтической эффективности.A positive result obtained by implementing the proposed method of photon-capture therapy is to increase by at least 20-30% the therapeutic effectiveness of this method of radiation therapy and to reduce by at least 20-30% the therapeutic dose of photon radiation while maintaining therapeutic efficacy.
Разработана технология приготовления лекарственной формы с вспомогательными медицинскими полимерами водорастворимых комплексных соединений, содержащих атомы элементов с порядковым номером (Z) 53, 55-83 включительно, необходимая нормативно-техническая документация и инструкция на применение. Технология приготовления препаратов и их применение апробированы в эксперименте с положительным результатом, что позволяет считать предложение заявителя соответствующим критерию изобретения "промышленная применимость".A technology has been developed for the preparation of a dosage form with auxiliary medical polymers of water-soluble complex compounds containing atoms of elements with serial number (Z) 53, 55-83 inclusive, the necessary regulatory and technical documentation and instructions for use. The preparation technology and their use have been tested in an experiment with a positive result, which allows us to consider the applicant’s proposal as meeting the criteria of the invention “industrial applicability”.
По сравнению с прототипом предложенный способ отличается предварительным введением в опухоль комплексных соединений металлов и/или элементоорганических соединений в лекарственной форме, обеспечивающей увеличение периода полувыведения препарата из мишени до 50 мин, что позволяет использовать серийные источники рентгеновского излучения, которыми обладают большинство медицинских учреждений, и последующим рентгеновским облучением опухоли, что позволяет считать предложение заявителя соответствующим критерию "новизна".Compared with the prototype, the proposed method is distinguished by the preliminary introduction into the tumor of complex metal compounds and / or organoelement compounds in a dosage form, which ensures an increase in the half-life of the drug from the target to 50 minutes, which allows the use of serial X-ray sources that most medical institutions possess, and subsequent X-ray radiation of the tumor, which allows us to consider the proposal of the applicant meets the criterion of "novelty."
В качестве препаратов могут быть использованы диагностические или химио-терапевтические противоопухолевые средства, например магневист, омнискан, ультравист-370, дипентаст, цисплатин и т.д., специально приготовленные нетоксичные комплексы указанных выше тяжелых металлов с органическими лигандами, а также их смеси с йодорганическими соединениями, после добавления в их лекарственную форму вспомогательного медицинского полимера.As preparations, diagnostic or chemotherapeutic antitumor agents can be used, for example, magnevist, omniskan, ultravist-370, dipentast, cisplatin, etc., specially prepared non-toxic complexes of the above heavy metals with organic ligands, as well as mixtures thereof with iodine-organic compounds after adding an auxiliary medical polymer to their dosage form.
Суть изобретения заключается в том, что в биологический объект (суспензию опухолевых клеток, злокачественную опухоль, организм со злокачественной опухолью) вводят препарат, содержащий атомы с порядковым номером (Z) 53 и от 55 до 83 включительно, после чего на биологический объект воздействуют фотонным излучением с энергией в диапазоне 10-200 кэВ. Препараты с тяжелым атомом - металлом представляют собой высокоустойчивые комплексные соединения, например, комплексы с производными иминоуксусной кислоты, краунэфирами или порфиринами, а препараты с йодом - водорастворимые рентгеноконтрастные средства. Использование смесей комплексных соединений металлов и йодсодержащих препаратов позволяет более полно использовать рентгеновское излучение установки. Диапазон энергий фотонного излучения (от 10 до 200 кэВ) является экспериментально установленным диапазоном энергий, в котором испускается фотонное излучение рентгеновской установкой и в котором может иметь место фотоэффект.The essence of the invention lies in the fact that a preparation containing atoms with an atomic number (Z) 53 and from 55 to 83 inclusive is injected into a biological object (a suspension of tumor cells, a malignant tumor, an organism with a malignant tumor), after which photon radiation is applied to the biological object with energies in the range of 10-200 keV. Preparations with a heavy atom - metal are highly stable complex compounds, for example, complexes with derivatives of iminoacetic acid, crown ethers or porphyrins, and preparations with iodine are water-soluble radiopaque agents. The use of mixtures of complex compounds of metals and iodine-containing preparations makes it possible to more fully use the x-ray radiation of the installation. The photon radiation energy range (from 10 to 200 keV) is an experimentally established energy range in which photon radiation is emitted by an X-ray machine and in which a photoelectric effect can occur.
Для введения препаратов и соединений используют внутривенный или интра-туморальный пути введения. Введение препаратов приводит к появлению дополнительного вторичного излучения, что увеличивает терапевтический эффект лучевой терапии. Такой способ нами назван фотон-захватной терапией.For the introduction of drugs and compounds using the intravenous or intra-tumor route of administration. The introduction of drugs leads to the appearance of additional secondary radiation, which increases the therapeutic effect of radiation therapy. We called this method photon-capture therapy.
Оптимальные величины энергии фотонного излучения, при которых наблюдается максимальный фотоэффект с испусканием электронов для различных атомов устанавливается экспериментально. Для этого в кювету диаметром 20 мм с толщиной стенки 0,8 мм помещают тонкий (10 мг/см2) термолюминесцентный детектор ТТЛД-580. В кювету наливают водный раствор препарата, содержащего элемент с Z от 53 до 83 включительно. Содержание элемента в растворе - 10 мг/мл. Слой раствора препарата на поверхности детектора составляет 0,2 мм. На раствор воздействуют фотонным излучением с различными величинами энергии.The optimal values of the photon radiation energy at which the maximum photoelectric effect is observed with the emission of electrons for various atoms is established experimentally. For this, a thin (10 mg / cm 2 ) thermoluminescent detector TTLD-580 is placed in a cuvette with a diameter of 20 mm and a wall thickness of 0.8 mm. An aqueous solution of a preparation containing an element with Z from 53 to 83 inclusive is poured into the cuvette. The element content in the solution is 10 mg / ml. The layer of the drug solution on the surface of the detector is 0.2 mm. The solution is exposed to photon radiation with various energy values.
Предлагаемый способ иллюстрируется следующими примерами.The proposed method is illustrated by the following examples.
Пример 1. В пробирки с суспензией клеток асцитной карциномы Эрлиха мышей линии ELD (13-15 млн. клеток в 1 мл суспензии) вносили на 1 мл суспензии либо 0,175 мл раствора Хенкса (контроль), либо 0,175 мл 0,5 М раствора гадолинийсодержащего препарата (магневист, омнискан, дипентаст). При использовании магневиста в его лекарственную форму вносили полюглюкин до концентрации, равной 1%, в раствор омнискана - полиэтиленоксид до концентрации 1%. Дипентаст содержит 1% поливинилпирролидона. Облучение суспензии клеток как в присутствии препаратов с гадолинием, так и без препарата проводили в разных физических дозах, которые составляли 4,8; 9,8; 13,4 Гр. В качестве источника фотонного излучения использовали установку РУМ-17, напряжение на трубке 130-180 кВ, ток 15 мА, дополнительный фильтр 0,9 мм А1, фокусное расстояние - 35 см. Мощность дозы - 1,22 Гр/мин. После облучения 0,15 мл суспензии (2 млн. клеток) вводили в мышцу голени мышей. Динамика роста опухоли, развивающейся из облученной суспензии после перевивки животным, характеризуется задержкой роста опухоли, величина которой возрастает с ростом дозы излучения (табл. 1). Использование гадолинийсодержащего препарата увеличивает этот показатель на 2 суток по сравнению с контролем.Example 1. In test tubes with a suspension of Ehrlich ascites carcinoma cells, ELD mice (13-15 million cells in 1 ml of suspension) were added to 1 ml of suspension either 0.175 ml of Hanks solution (control) or 0.175 ml of 0.5 M solution of gadolinium-containing preparation (magnevist, omniskan, dipentast). When using a magnevist, polyuglyukin was added to its dosage form to a concentration of 1%, polyethylene oxide to a concentration of 1% was added to the omniscan solution. Dipentast contains 1% polyvinylpyrrolidone. Irradiation of the cell suspension both in the presence of drugs with gadolinium and without the drug was carried out in different physical doses, which were 4.8; 9.8; 13.4 g The RUM-17 setup, a tube voltage of 130-180 kV, a current of 15 mA, an additional filter of 0.9 mm A1, and a focal length of 35 cm were used as a photon radiation source. Dose rate was 1.22 Gy / min. After irradiation, 0.15 ml of the suspension (2 million cells) was injected into the leg muscle of mice. The growth dynamics of a tumor developing from an irradiated suspension after inoculation by an animal is characterized by a delayed growth of the tumor, the magnitude of which increases with increasing radiation dose (Table 1). The use of a gadolinium-containing drug increases this indicator by 2 days compared with the control.
Показателем, позволяющим количественно оценить различия в динамике роста опухоли, является индекс роста опухоли (ИР), который характеризует совокупный эффект противоопухолевой терапии в эксперименте и учитывает динамику противоопухолевого эффекта, его выраженность и продолжительность. ИР в контроле принимается за 1, в подопытных группах при регрессии опухоли, стабилизации или торможении ее роста он будет меньше 1. Величины ИР представлены в табл.2.An indicator that allows us to quantify the differences in the dynamics of tumor growth is the tumor growth index (IR), which characterizes the cumulative effect of antitumor therapy in the experiment and takes into account the dynamics of the antitumor effect, its severity and duration. IR in the control is taken as 1, in the experimental groups during tumor regression, stabilization or inhibition of its growth, it will be less than 1. The values of IR are presented in Table 2.
Пример 2. В пробирки с суспензией клеток асцитной карциномы Эрлиха мышей линии ELD (13-15 млн. клеток в 1 мл суспензии) вносили на 1 мл суспензии либо 0,175 мл раствора Хенкса (контроль), либо 0,175 мл 0,5 М раствора гадолинийсодержащего препарата, представляющего собой комплекс гадолиния с этилендиаминотетрауксусной кислотой, содержание поливинилпирролидона - 1%. Облучение суспензии клеток как в присутствии препаратов с гадолинием, так и без препарата проводили в разных физических дозах, которые составляли 4,8; 9,8; 13,4 Гр. В качестве источника фотонного излучения использовали установку РУМ-17, напряжение на трубке 130-180 кВ, ток 15 мА, дополнительный фильтр 0,9 мм А1, фокусное расстояние - 5 см. Мощность дозы - 1,22 Гр/мин. После облучения 0,15 мл суспензии (2 млн. клеток) вводили в мышцу голени мышей. Динамика роста опухоли, развивающейся из облученной суспензии после перевивки животным, характеризуется задержкой роста опухоли, величина которой возрастает с ростом дозы излучения. Величины ИР представлены в табл.3.Example 2. In test tubes with a suspension of Ehrlich ascites carcinoma cells, ELD mice (13-15 million cells in 1 ml of suspension) were added to 1 ml of suspension either 0.175 ml of Hanks solution (control) or 0.175 ml of 0.5 M solution of gadolinium-containing preparation , which is a complex of gadolinium with ethylenediaminetetraacetic acid, the content of polyvinylpyrrolidone is 1%. Irradiation of the cell suspension both in the presence of drugs with gadolinium and without the drug was carried out in different physical doses, which were 4.8; 9.8; 13.4 g The RUM-17 setup, a tube voltage of 130-180 kV, a current of 15 mA, an additional filter of 0.9 mm A1, a focal length of 5 cm, and a dose rate of 1.22 Gy / min were used as a photon radiation source. After irradiation, 0.15 ml of the suspension (2 million cells) was injected into the leg muscle of mice. The growth dynamics of a tumor developing from an irradiated suspension after inoculation by an animal is characterized by a tumor growth retardation, the magnitude of which increases with increasing radiation dose. The values of IR are presented in table.3.
Таким образом, эксперименты in vitro демонстрируют большую эффективность фотон-захватной терапии по сравнению с традиционной фотонной терапией.Thus, in vitro experiments demonstrate greater efficacy of photon capture therapy compared to conventional photon therapy.
Пример 3. В экспериментах in vivo (37 животных) мышам гибридам (CBA×C57B1)F1 с перевитой на голень асцитной карциномой Эрлиха интратуморально вводили гадолиниевый препарат дипентаст (лекарственная форма которого содержит 1% поливинилпирролидона) из расчета 0,175 мл 0,5 М раствора на 1 см3 опухоли. Через 5 мин после введения препарата в опухоль, локально однократно облучали фотонами с энергией в диапазоне 30-60 кэВ (РУМ-17, напряжение на трубке - 180 кВ, ток - 15 мА, дополнительный фильтр - 2 мм А1). Контрольной группой (31 мышь) служили животные с перевитой на голень карциномой Эрлиха и облученные в тех же условиях, но без предварительного введения гадолиниевого препарата. Дозы излучения - от 18,8 до 31,7 Гр, мощность дозы - 4,7 Гр/мин. Облученные животные наблюдались в течение 60 дней. Расчет ИР опухоли (табл.4) свидетельствует о статистически значимой более высокой терапевтической эффективности фотон-захватной терапии с предварительным интратуморальным введением гадолинийсодержащего препарата по сравнению с фотонной терапией.Example 3. In in vivo experiments (37 animals), mice with hybrids (CBA × C57B1) F 1 with shank transplanted on Ehrlich ascites carcinoma were intratumorally injected with the gadolinium preparation dipentast (the dosage form of which contains 1% polyvinylpyrrolidone) at the rate of 0.175 ml of a 0.5 M solution per 1 cm 3 tumor. 5 minutes after the drug was introduced into the tumor, they were locally irradiated once with photons with energies in the range of 30-60 keV (RUM-17, tube voltage of 180 kV, current of 15 mA, additional filter of 2 mm A1). The control group (31 mice) were animals with Erlich carcinoma transplanted to the shin and irradiated under the same conditions, but without prior administration of the gadolinium preparation. Doses of radiation - from 18.8 to 31.7 Gy, dose rate - 4.7 Gy / min. Irradiated animals were observed for 60 days. The calculation of tumor IR (Table 4) indicates a statistically significant higher therapeutic efficacy of photon-capture therapy with preliminary intratumoral administration of a gadolinium-containing drug compared to photon therapy.
При изолированном фотонном облучении ни в одном случае не зарегистрировано полной регрессии опухоли в течение срока наблюдения, в то время как при воздействии в дозе 31,7 Гр в условиях фотон-захватной терапии происходила полная резорбция опухоли у 30% мышей. На фиг.2 представлена мышь F1 с трансплантированной в левую заднюю голень карциномой Эрлиха через 51 день после рентгеновского облучения в дозе 31,7 Гр с предварительным интратуморальным введением Дипентаста. Полная резорбция опухоли. У животных в зоне облучения отмечалась эпиляция (выпадение шерсти). Волосяной покров начинал восстанавливаться через 30-35 дней. В контрольной группе наблюдался активный рост опухолей и к 20-30 суткам опухоль распространяется на всю голень и часть туловища. К концу срока наблюдения все животные пали. Мышь F1 с трансплантированной в левую заднюю голень карциномой Эрлиха через 30 дней после рентгеновского облучения в дозе 31,7 Гр без введения Дипентаста приведена на фиг.3.In isolated photon irradiation, in no case was complete regression of the tumor recorded during the observation period, while exposure to a dose of 31.7 Gy under photon-capture therapy resulted in complete resorption of the tumor in 30% of the mice. Figure 2 shows a mouse F 1 with Erlich carcinoma transplanted into the left hind tibia 51 days after x-ray irradiation at a dose of 31.7 Gy with preliminary intratumoral administration of Dipentast. Complete tumor resorption. In animals, epilation (hair loss) was observed in the irradiation zone. The hairline began to recover after 30-35 days. In the control group, active growth of tumors was observed, and by 20-30 days the tumor spreads to the entire lower leg and part of the trunk. By the end of the observation period, all animals died. A mouse F 1 with Erlich carcinoma transplanted into the
Терапевтическая эффективность фотон-захватной терапии оказывается на 35-78% выше фотонной терапии (контроль).The therapeutic efficacy of photon capture therapy is 35–78% higher than photon therapy (control).
Пример 4. В экспериментах in vivo на 60 белых беспородных крысах части животным (30 шт.) на 7-8 день после трансплантации в бедро саркомы С-45 крыс перед облучением интратуморально вводили 0,5 М водный раствор комплекса гадолиния с диэти-лентриаминопентауксусной кислотой (содержание полиглюкина 1%) из расчета 0,175 мл на 1 см3 опухоли. Остальные животные служили контролем. Облучение опухолей осуществляли на установке РУМ-17 (230 кВ, 15 мА; фильтр: 2,5 мм Cu+1 мм А1; средняя энергия рентгеновского излучения - 150 кэВ; тубус Pb+Al с отверстием диаметром 30 мм, фокусное расстояние 35 см, мощность дозы - 0,5 Гр/мин). Дозы излучения составляли 20; 25 и 30 Гр. Перед облучением животных наркотизировали с помощью внутрибрюшинного введения тиопентала натрия. Сопоставление эффекта резорбции опухоли обнаруживает (табл.5), что если при дозе 20 Гр резорбция наблюдается с одинаковой частотой в группах с препаратом и без препарата, то при дозах 25 и 30 Гр предварительное введение препарата с гадолинием повысило количество резорбированных опухолей с 38 и 60% до 73 и 80% соответственно.Example 4. In in vivo experiments on 60 white outbred rats, some animals (30 pcs.) On the 7-8th day after transplantation into the femoral sarcoma of C-45 rats were injected intratumorally with a 0.5 M aqueous solution of a complex of gadolinium with diethylenetriaminopentaacetic acid (
Таким образом, количество резорбированных опухолей у крыс в условиях фотон-захватной терапии увеличивается почти в два раза по сравнению с контролем.Thus, the number of resorbed tumors in rats under conditions of photon-capture therapy is almost doubled compared with the control.
Пример 5. Собака, кобель, русская борзая, 7 лет, масса 40 кг, поверхность тела 1.17 м2. Диагноз - остеосаркома дистального отдела лучевой кости (диагноз поставлен на основе цитологических и гистологических (трепан биопсия) исследований. Проведен курс фотон-захватной терапии: цисплатин в дозе 70 мг/м2 за 30 мин до фотонного облучения (внутривенно, системно), содержание поливинилпирролидона в лекарственной форме - 1%. Фотонное облучение: разовая очаговая доза 4 Гр. Суммарная доза 48 Гр. Безрецидивный период - 10 месяцев. Example 5. Dog, male, Russian greyhound, 7 years old, weight 40 kg, body surface 1.17 m 2 . The diagnosis was osteosarcoma of the distal radius (the diagnosis was made on the basis of cytological and histological (trepan biopsy) studies. A course of photon-capture therapy was carried out: cisplatin at a dose of 70 mg /
Собака, кобель, дог, 3 года. Диагноз: остеосаркома дистального отдела левой большеберцовой кости, поставлен на основании рентгенологического, цитологического, гистологического исследований. Лучевая терапия (фотонное излучение): разовая очаговая доза 5 Гр, суммарная доза 48 Гр. Гибель животного через 3,5 месяца после первого сеанса лучевой терапии.Dog, dog, dog, 3 years. Diagnosis: osteosarcoma of the distal left tibia, made on the basis of x-ray, cytological, histological studies. Radiation therapy (photon radiation): single focal dose of 5 Gy, total dose of 48 Gy. The death of the animal after 3.5 months after the first session of radiation therapy.
Терапевтическая эффективность фотон-захватной терапии остеосаркомы собак почти в 3 раза выше таковой при использовании одного фотонного излучения.The therapeutic efficacy of photon-capture therapy for dog osteosarcoma is almost 3 times higher than that when using single photon radiation.
Пример 6. В тканеэквивалентный фантом на глубину 2 см вводят гадолиниевый препарат (магневист, омнискан, дипентаст); цисплатин; йодорганическое контрастное средство ультравист-370; раствор калия бромида; комплексные соединения: бария с краунэфиром; прометия с нитрилотриуксусной кислотой, поливольфрамата, иттербия с порфирином, европия и висмута с диэтилентриамнопентауксусной кислотой. Концентрация тяжелых элементов варьировалась в диапазоне от 0 до 30 мг/г. Дозу на различной глубине фантома регистрировали с помощью термолюминесцентных детекторов ТЛД-580. Относительное увеличение дозы в тканеэквивалентном фантоме на глубине 2 см в зависимости от изменения локальной концентрации различных элементов показано на фиг.4. Построенные экспериментальные калибровочные кривые используют для определения количества вводимого тяжелого элемента, при этом глубина, на которой проводятся измерения, соответствует глубине расположения опухоли. Количество вводимого препарата с тяжелым элементом рассчитывают по содержанию тежелого элемента в 1 мл лекарственной форме препарата.Example 6. A gadolinium preparation (magnevist, omniskan, dipentast) is injected into a tissue equivalent phantom to a depth of 2 cm; cisplatin; organic iodine contrast agent ultravist-370; potassium bromide solution; complex compounds: barium with crown ether; promethium with nitrilotriacetic acid, polytungstate, ytterbium with porphyrin, europium and bismuth with diethylene triamnopentaacetic acid. The concentration of heavy elements ranged from 0 to 30 mg / g. The dose at various depths of the phantom was recorded using TLD-580 thermoluminescent detectors. The relative increase in dose in a tissue-equivalent phantom at a depth of 2 cm depending on changes in the local concentration of various elements is shown in Fig. 4. The constructed experimental calibration curves are used to determine the amount of input of the heavy element, while the depth at which measurements are taken corresponds to the depth of the location of the tumor. The amount of injected drug with a heavy element is calculated by the content of the heavy element in 1 ml of the dosage form of the drug.
Пример 7. В пробирки с суспензией клеток асцитной карциномы Эрлиха мышей линии ELD (13-15 млн. клеток в 1 мл суспензии) вносили на 1 мл суспензии либо 0,175 мл раствора Хенкса (контроль), либо 0,175 мл 0,5 М раствора гадолинийсодержащего препарата дипентаст (содержание поливинилпирролидона - 1%), либо смесь дипентаста 0,100 мл и 0,075 мл йодсодержащего контрастного средства. Облучение суспензии клеток как в присутствии препаратов с гадолинием, так и без препарата проводили в разных физических дозах, которые составляли 4,8; 9,8; 13,4 Гр. В качестве источника фотонного излучения использовали установку РУМ-17, напряжение на трубке 130-180 кВ, ток 15 мА, дополнительный фильтр 0,9 мм А1, фокусное расстояние - 35 см. Мощность дозы - 1,22 Гр/мин. После облучения 0,15 мл суспензии (2 млн. клеток) вводили в мышцу голени мышей. Динамика роста опухоли, развивающейся из облученной суспензии после перевивки животным, характеризуется задержкой роста опухоли, величина которой возрастает с ростом дозы излучения (табл.6).Example 7. In test tubes with a suspension of Ehrlich ascites carcinoma cells, ELD mice (13-15 million cells in 1 ml of suspension) were added to 1 ml of suspension either 0.175 ml of Hanks solution (control) or 0.175 ml of 0.5 M solution of gadolinium-containing preparation dipentast (the content of polyvinylpyrrolidone is 1%), or a mixture of dipentast 0.100 ml and 0.075 ml of iodine-containing contrast medium. Irradiation of the cell suspension both in the presence of drugs with gadolinium and without the drug was carried out in different physical doses, which were 4.8; 9.8; 13.4 g The RUM-17 setup, a tube voltage of 130-180 kV, a current of 15 mA, an additional filter of 0.9 mm A1, and a focal length of 35 cm were used as a source of photon radiation. Dose rate was 1.22 Gy / min. After irradiation, 0.15 ml of the suspension (2 million cells) was injected into the leg muscle of mice. The growth dynamics of a tumor developing from an irradiated suspension after inoculation by an animal is characterized by a tumor growth retardation, the magnitude of which increases with increasing radiation dose (Table 6).
Использование гадолинийсодержащего препарата увеличивает этот показатель на 2 суток по сравнению с контролем, а совместное применение йод- и гадолинийсодержащих препаратов - на 3 суток.The use of a gadolinium-containing drug increases this indicator by 2 days compared with the control, and the combined use of iodine-and gadolinium-containing drugs - by 3 days.
Пример 8. В опухоль саркому S-45, перевитую на бедро крыс, размером 1-2 см3 вводили 0,175 мл 0,5 М раствора магневиста, дипентаста, меченных радионуклидом 111In, или 0,17 мл препарата триомбраст, меченного 125I. Лекарственная форма дипентаста содержит 1% поливинилпирролидона. Лекарственные формы остальных препаратов не содержат вспомогательных медицинских полимеров. Радиоактивность образцов препарата составляет 185 кБк. Над местом введения устанавливают датчик радиоактивного излучения на высоте 30 см. Опухоль экранируют листом свинца с отверстием, диаметром 1 см. Регистрируют показания счетчика радиоактивности в течение 2-3 час. Определяют период полувыведения радиоактивности из опухоли. Для дипентаста эта величина составляет 50±4 мин, магневиста - 16±2 мин, триомбраста - 9±1 мин.Example 8. In a tumor of sarcoma S-45, transplanted onto the thigh of rats, 1-2 cm 3 was injected with 0.175 ml of 0.5 M solution of magnevist, dipentast, labeled with radionuclide 111 In, or 0.17 ml of the drug triombrast labeled 125 I. The dosage form of dipentast contains 1% polyvinylpyrrolidone. Dosage forms of the remaining preparations do not contain auxiliary medical polymers. The radioactivity of the samples of the drug is 185 kBq. A radioactive radiation sensor is installed above the injection site at a height of 30 cm. The tumor is shielded with a lead sheet with an
Пример 9. 0,750 г диэтилентриаминопентауксусной кислоты растворяют в 0,1 н соляной кислоты, полученный раствор нагревают до кипения и вносят в него порциями 0,466 г оксида висмута. После того как раствор стал прозрачным, в него добавляют 5 н. гидроксид натрия до рН 7,5. Выпадающий при добавлении щелочи осадок растворяют при нагревании. Получают 5 мл 0,4 М прозрачного бесцветного раствора комплексного соединения висмута с диэтилентриаминопентауксусной кислотой с рН 7,5. Раствор охлаждают при комнатной температуре и добавляют в него 50 мг поливинилпирролидона.Example 9. 0.750 g of diethylenetriaminopentaacetic acid was dissolved in 0.1 N hydrochloric acid, the resulting solution was heated to boiling and 0.466 g of bismuth oxide was added in portions. After the solution became clear, 5N was added to it. sodium hydroxide to a pH of 7.5. The precipitate resulting from the addition of alkali is dissolved by heating. 5 ml of a 0.4 M clear, colorless solution of a complex compound of bismuth with diethylene triaminopentaacetic acid with a pH of 7.5 are obtained. The solution was cooled at room temperature and 50 mg of polyvinylpyrrolidone was added thereto.
Источники информацииInformation sources
1. Патент РФ №2088288, опубл. 27.08.97, класс А 61 N 5/10.1. RF patent No. 2088288, publ. 08/27/97, class A 61
2. US Patent 6331286 В1 от 18.122001.2. US Patent 6331286 B1 from 18.122001.
3. US Patent 6366801 B1 от 02.04.2002 - прототип.3. US Patent 6366801 B1 dated 02/02/2002 - prototype.
Claims (4)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2004119095/14A RU2270045C1 (en) | 2004-06-24 | 2004-06-24 | Method for applying photon-capturing tumor therapy |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2004119095/14A RU2270045C1 (en) | 2004-06-24 | 2004-06-24 | Method for applying photon-capturing tumor therapy |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2270045C1 true RU2270045C1 (en) | 2006-02-20 |
Family
ID=36050950
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2004119095/14A RU2270045C1 (en) | 2004-06-24 | 2004-06-24 | Method for applying photon-capturing tumor therapy |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2270045C1 (en) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2375056C1 (en) * | 2008-09-15 | 2009-12-10 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Томский государственный университет (ТГУ) | Cytostatic composition with antioxidant activity |
| RU2533267C1 (en) * | 2013-10-07 | 2014-11-20 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Тихоокеанский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО ТГМУ Минздрава России) | Method for photon capture therapy of tumours |
| RU2639390C2 (en) * | 2016-04-12 | 2017-12-21 | Юрий Викторович Гольтяпин | Medicinal contrast composition |
| RU2808984C1 (en) * | 2023-07-13 | 2023-12-05 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Физический институт им. П.Н. Лебедева Российской академии наук (ФИАН) | Method of proton therapy for solid ehrlich carcinoma |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2095340C1 (en) * | 1991-11-25 | 1997-11-10 | Эли Лилли Энд Компани | Substituted phenyl phenol compounds, pharmaceutically acceptable salts thereof, intermediate compounds, and pharmaceutical composition |
| RU2160121C2 (en) * | 1994-05-02 | 2000-12-10 | Брукхейвн Сайенс Ассошиэйтс, ЛЛС | Radiation therapy agents containing tin-117m |
| RU2166331C2 (en) * | 1994-09-22 | 2001-05-10 | Квадра Лоджик Текнолоджиз Инк. | Photodynamic therapy for selective blood cells inactivation and treatment of diseases with immune disfunction |
| US6331286B1 (en) * | 1998-12-21 | 2001-12-18 | Photogen, Inc. | Methods for high energy phototherapeutics |
| US6366801B1 (en) * | 1997-08-27 | 2002-04-02 | Sirius Medicine, Llc | Pharmaceutically enhanced low-energy radiosurgery |
-
2004
- 2004-06-24 RU RU2004119095/14A patent/RU2270045C1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2095340C1 (en) * | 1991-11-25 | 1997-11-10 | Эли Лилли Энд Компани | Substituted phenyl phenol compounds, pharmaceutically acceptable salts thereof, intermediate compounds, and pharmaceutical composition |
| RU2160121C2 (en) * | 1994-05-02 | 2000-12-10 | Брукхейвн Сайенс Ассошиэйтс, ЛЛС | Radiation therapy agents containing tin-117m |
| RU2166331C2 (en) * | 1994-09-22 | 2001-05-10 | Квадра Лоджик Текнолоджиз Инк. | Photodynamic therapy for selective blood cells inactivation and treatment of diseases with immune disfunction |
| US6366801B1 (en) * | 1997-08-27 | 2002-04-02 | Sirius Medicine, Llc | Pharmaceutically enhanced low-energy radiosurgery |
| US6331286B1 (en) * | 1998-12-21 | 2001-12-18 | Photogen, Inc. | Methods for high energy phototherapeutics |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| CORDE S. ET AL. Lack of cell death enchancement after irradiation with monochromatic synchrotron X rays at the K-shell edge of platinum incorporated in living SQ20B human cells as cisdiamminedichloroplatinum (II) // Radiat. Res. 2002 Dec; 158(6): 763-70, abstr. PubMed. * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2375056C1 (en) * | 2008-09-15 | 2009-12-10 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Томский государственный университет (ТГУ) | Cytostatic composition with antioxidant activity |
| RU2533267C1 (en) * | 2013-10-07 | 2014-11-20 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Тихоокеанский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО ТГМУ Минздрава России) | Method for photon capture therapy of tumours |
| RU2639390C2 (en) * | 2016-04-12 | 2017-12-21 | Юрий Викторович Гольтяпин | Medicinal contrast composition |
| RU2808984C1 (en) * | 2023-07-13 | 2023-12-05 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Физический институт им. П.Н. Лебедева Российской академии наук (ФИАН) | Method of proton therapy for solid ehrlich carcinoma |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5871708A (en) | Radioactive patch/film and process for preparation thereof | |
| Bobyk et al. | Photoactivation of gold nanoparticles for glioma treatment | |
| Lawrence | Nuclear physics and therapy: preliminary report on a new method for the treatment of leukemia and polycythemia | |
| Hainfeld et al. | Gold nanoparticles enhance the radiation therapy of a murine squamous cell carcinoma | |
| Mello et al. | Radiation dose enhancement in tumors with iodine | |
| Kassis et al. | Radiobiologic principles in radionuclide therapy | |
| CA2660507C (en) | Targeted nanoparticles for cancer diagnosis and treatment | |
| JP4247110B2 (en) | Novel metalloporphyrins and their use as radiosensitizers for radiotherapy | |
| US10940329B2 (en) | Phosphor-containing drug activator activatable by a Monte Carlo derived x-ray exposure, system containing the activator, and methods for use | |
| Steel et al. | Combined radiotherapy-chemotherapy of Lewis lung carcinoma | |
| US6391911B1 (en) | Coadministration of lucanthone and radiation for treatment of cancer | |
| TW202216243A (en) | Dose evaluation algorithm for radiotherapy device | |
| Al-Abdulla et al. | Experience with fast neutron therapy for unresectable carcinoma of the pancreas | |
| Ji et al. | Application of intraoperative radiotherapy for malignant glioma | |
| RU2270045C1 (en) | Method for applying photon-capturing tumor therapy | |
| EP0730873B1 (en) | A radioactive patch/film and process for preparation thereof | |
| Lipengol’ts et al. | Comparison of the antitumor efficacy of bismuth and gadolinium as dose-enhancing agents in formulations for photon capture therapy | |
| Alvarez et al. | Impact of IUdR on rat 9L glioma cell survival for 25–35 keV photon-activated Auger electron therapy | |
| Baker et al. | Does local X‐irradiation of a tumor increase the incidence of metastases? | |
| KR20000022136A (en) | Novel radiopharmaceutical compositions and matrices and uses thereof | |
| WO2001070336A1 (en) | Methods and devices for radiation therapy | |
| RU2781902C1 (en) | Method for treating ehrlich adenocarcinoma by means of radiation therapy | |
| Kelsey | Radioactive isotopes in medical research, diagnosis, and therapy | |
| RU2759045C1 (en) | Method for comprehensive treatment of a locally advanced pancreatic ductal adenocarcinoma | |
| SCALLON et al. | Permanent interstitial therapy using low energy and long half-life radiation sources |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC4A | Invention patent assignment |
Effective date: 20071108 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20080625 |