RU2267329C2 - Способ лечения заболеваний, сопровождающихся изменениями качественного и/или количественного состава внеклеточной днк крови (варианты) - Google Patents
Способ лечения заболеваний, сопровождающихся изменениями качественного и/или количественного состава внеклеточной днк крови (варианты) Download PDFInfo
- Publication number
- RU2267329C2 RU2267329C2 RU2004108059/14A RU2004108059A RU2267329C2 RU 2267329 C2 RU2267329 C2 RU 2267329C2 RU 2004108059/14 A RU2004108059/14 A RU 2004108059/14A RU 2004108059 A RU2004108059 A RU 2004108059A RU 2267329 C2 RU2267329 C2 RU 2267329C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- blood
- dna
- mice
- diseases
- treatment
- Prior art date
Links
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 title claims abstract description 60
- 239000008280 blood Substances 0.000 title claims abstract description 60
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims abstract description 45
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 45
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 8
- 230000004075 alteration Effects 0.000 title 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 42
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 20
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 241000233866 Fungi Species 0.000 claims abstract description 14
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 14
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims abstract description 13
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 11
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims abstract description 10
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims abstract description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 10
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims abstract description 8
- 210000001082 somatic cell Anatomy 0.000 claims abstract description 8
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 claims abstract description 6
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 claims abstract description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 6
- 208000027930 type IV hypersensitivity disease Diseases 0.000 claims description 10
- 206010053613 Type IV hypersensitivity reaction Diseases 0.000 claims description 6
- 230000005951 type IV hypersensitivity Effects 0.000 claims description 5
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 claims description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 21
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 abstract 1
- 229940109357 desoxyribonuclease Drugs 0.000 abstract 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 abstract 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 abstract 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 61
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 19
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 19
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 17
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 17
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000011161 development Methods 0.000 description 15
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 14
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 13
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 12
- 230000003172 anti-dna Effects 0.000 description 12
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 10
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 10
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 8
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 8
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 8
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 8
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 8
- 108010008532 Deoxyribonuclease I Proteins 0.000 description 7
- 102000007260 Deoxyribonuclease I Human genes 0.000 description 7
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 7
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 7
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 7
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 6
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 5
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 5
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 5
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 5
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 5
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 5
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 4
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 4
- 108010091358 Hypoxanthine Phosphoribosyltransferase Proteins 0.000 description 4
- 206010068052 Mosaicism Diseases 0.000 description 4
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 4
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 4
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 4
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 4
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 4
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 230000001719 hemosorption Effects 0.000 description 4
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 4
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 102000018251 Hypoxanthine Phosphoribosyltransferase Human genes 0.000 description 3
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 3
- 108090000829 Ribosome Inactivating Proteins Proteins 0.000 description 3
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 3
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 3
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 3
- AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M caesium chloride Chemical compound [Cl-].[Cs+] AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 244000309466 calf Species 0.000 description 3
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- YTRQFSDWAXHJCC-UHFFFAOYSA-N chloroform;phenol Chemical compound ClC(Cl)Cl.OC1=CC=CC=C1 YTRQFSDWAXHJCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 3
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 3
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 206010019847 hepatosplenomegaly Diseases 0.000 description 3
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930183010 Amphotericin Natural products 0.000 description 2
- QGGFZZLFKABGNL-UHFFFAOYSA-N Amphotericin A Natural products OC1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C=CC=CC=CC=CCCC=CC=CC(C)C(O)C(C)C(C)OC(=O)CC(O)CC(O)CCC(O)C(O)CC(O)CC(O)(CC(O)C2C(O)=O)OC2C1 QGGFZZLFKABGNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- 206010003011 Appendicitis Diseases 0.000 description 2
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 2
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 2
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 2
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 2
- PPQNQXQZIWHJRB-UHFFFAOYSA-N Methylcholanthrene Chemical compound C1=CC=C2C3=CC4=CC=C(C)C(CC5)=C4C5=C3C=CC2=C1 PPQNQXQZIWHJRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 241000223810 Plasmodium vivax Species 0.000 description 2
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 2
- 108010039491 Ricin Proteins 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940009444 amphotericin Drugs 0.000 description 2
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 2
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 230000009266 disease activity Effects 0.000 description 2
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 2
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 2
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 210000002660 insulin-secreting cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 2
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 2
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 2
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 2
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 2
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 2
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 2
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- RBTBFTRPCNLSDE-UHFFFAOYSA-N 3,7-bis(dimethylamino)phenothiazin-5-ium Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 RBTBFTRPCNLSDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 206010002536 Anisocytosis Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037157 Azotemia Diseases 0.000 description 1
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011735 C3H mouse Methods 0.000 description 1
- 101100421200 Caenorhabditis elegans sep-1 gene Proteins 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical class [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 1
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 230000007067 DNA methylation Effects 0.000 description 1
- 108010063593 DNA modification methylase SssI Proteins 0.000 description 1
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010015137 Eructation Diseases 0.000 description 1
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 1
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 102000017011 Glycated Hemoglobin A Human genes 0.000 description 1
- 108010014663 Glycated Hemoglobin A Proteins 0.000 description 1
- 102000004457 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101100231743 Homo sapiens HPRT1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010020843 Hyperthermia Diseases 0.000 description 1
- 208000003623 Hypoalbuminemia Diseases 0.000 description 1
- 208000034767 Hypoproteinaemia Diseases 0.000 description 1
- 108010093096 Immobilized Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010022822 Intravascular haemolysis Diseases 0.000 description 1
- 206010023126 Jaundice Diseases 0.000 description 1
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010054805 Macroangiopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241000187480 Mycobacterium smegmatis Species 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- 206010030154 Oesophageal candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 231100000742 Plant toxin Toxicity 0.000 description 1
- 208000035977 Rare disease Diseases 0.000 description 1
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 1
- 206010048214 Xanthoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- DIZPMCHEQGEION-UHFFFAOYSA-H aluminium sulfate (anhydrous) Chemical compound [Al+3].[Al+3].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O DIZPMCHEQGEION-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 210000002403 aortic endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000027687 belching Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 239000001045 blue dye Substances 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 231100000357 carcinogen Toxicity 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- HVFLCNVBZFFHBT-ZKDACBOMSA-N cefepime Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1(C)CCCC1 HVFLCNVBZFFHBT-ZKDACBOMSA-N 0.000 description 1
- 229960002100 cefepime Drugs 0.000 description 1
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 238000002586 coronary angiography Methods 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- UOMKBIIXHQIERR-UHFFFAOYSA-N cridanimod Chemical compound C1=CC=C2N(CC(=O)O)C3=CC=CC=C3C(=O)C2=C1 UOMKBIIXHQIERR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000459 cridanimod Drugs 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 238000001804 debridement Methods 0.000 description 1
- 230000003544 deproteinization Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 108010067396 dornase alfa Proteins 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 201000005655 esophageal candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N ethidium bromide Chemical compound [Br-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CC)=C1C1=CC=CC=C1 ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005542 ethidium bromide Drugs 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 208000024798 heartburn Diseases 0.000 description 1
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001505 hemoglobinuria Diseases 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000036031 hyperthermia Effects 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002596 immunotoxin Substances 0.000 description 1
- 230000002637 immunotoxin Effects 0.000 description 1
- 231100000608 immunotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 229940051026 immunotoxin Drugs 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 206010024378 leukocytosis Diseases 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 206010025382 macrocytosis Diseases 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000011880 melting curve analysis Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229960000907 methylthioninium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062198 microangiopathy Diseases 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000036438 mutation frequency Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003448 neutrophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000011499 palliative surgery Methods 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 210000004738 parenchymal cell Anatomy 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000007918 pathogenicity Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 210000005105 peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- -1 phosphatidyl glycan Chemical class 0.000 description 1
- 101150082998 pi gene Proteins 0.000 description 1
- 239000003123 plant toxin Substances 0.000 description 1
- 150000004291 polyenes Chemical class 0.000 description 1
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 1
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 1
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 210000003705 ribosome Anatomy 0.000 description 1
- 208000026451 salivation Diseases 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 210000001562 sternum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 206010044008 tonsillitis Diseases 0.000 description 1
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 238000005199 ultracentrifugation Methods 0.000 description 1
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине и ветеринарии и может быть использовано для лечения злокачественных опухолей, или инфекций, вызываемых бактериями, грибами и простейшими, или атеросклероза, или сахарного диабета, или заболеваний, связанных с реакцией гиперчувствительности замедленного типа, или заболеваний, развивающихся вследствие мутаций генов соматических клеток. Для этого согласно вариантам данного способа в кровь вводят агент, связывающий внеклеточную ДНК крови, или вводят фермент, изменяющий химическую структуру внеклеточной ДНК крови, или в кровь вводят агент, стимулирующий синтез или активность эндогенной дезоксирибонуклеазы, или агент, стимулирующий синтез антител, связывающих внеклеточную ДНК крови. Способ позволяет получить высокую эффективность малотоксичного этиологического лечения указанных заболеваний. 3 н.п. ф-лы, 10 табл., 3 ил.
Description
Изобретение относится к медицине и ветеринарии и может быть использовано для лечения заболеваний, сопровождающихся качественными или количественными изменениями внеклеточной ДНК крови, а именно злокачественных опухолей или инфекций, вызываемых бактериями, грибами и простейшими, или атеросклероза, или сахарного диабета, или заболеваний, связанных с реакцией гиперчувствительности замедленного типа, а также заболеваний, обусловленных мутациями генов соматических клеток.
Перечисленные заболевания согласно современным знаниям представляют собой крайне неоднородные и различающиеся между собой по этиологии и патогенезу болезненные процессы. В соответствии с этими представлениями и лечение этих заболеваний осуществлялось совершенно различными методами. Так, основным способом лекарственного лечения онкологических заболеваний является химиотерапия, см. Merck Manual of Diagnosis and Therapy; 16th Edition.
Основным способом лечения заболеваний, вызываемых бактериями, грибами и простейшими, является антибиотико- и химиотерапия, см. Merck Manual of Diagnosis and Therapy; 16th Edition.
Основным способом лекарственного лечения атеросклероза является терапия препаратами группы статинов, подавляющих синтез холестерина в организме, см. New Concepts and Paradigms in Cardiovascular Medicine: The Noninvasive Management of Coronary Artery Disease, K. Lance Gould, THE AMERICAN JOURNAL OF MEDICINE, Volume 104, June 22, 1998, 2s-17s.
В основе лекарственного лечения сахарного диабета лежат три основных подхода - заместительная терапия препаратами инсулина, лекарственная терапия, направленная на улучшение секреции инсулина поджелудочной железой, лекарственная терапия, направленная на повышение чувствительности тканей к инсулину или ускорение утилизации тканями глюкозы, см. Pharmacological Management of Diabetes: Recent Progress and Future Perspective in Daily Drug Treatment, Gerard Emilien et.al., Pharmacol. Ther. Vol.81, No.1, pp.37-51, 1999.
Основой терапии аллергических заболеваний, связанных с реакциями гиперчувствительности IV типа, является иммуносупрессивная или иммуномодулирующая терапия, см. Therapeutic Immunosupression, ed. A.W.Thomson, Ser.Immunology and Medicine vol.29, Kluwer Acad.Publishers, Dordrecht, 2001.
Заболевания, развивающиеся вследствие мутаций генов соматических клеток и сопровождающиеся развитием соматического мозаицизма, вовсе не имеют средств этиологической терапии, осуществляется лишь симптоматическое лечение (Youssoufian H., Pyeritz RE. Mechanisms and Consequences of Somatic Mosaicism in Humans, Nature Reviews Genetics, 2002; 3:748-758).
Основной проблемой химиотерапии наиболее распространенных онкологических заболеваний считается ее малая эффективность и высокая токсичность (Merck Manual of Diagnosis and Therapy; 16th Edition).
Основной проблемой антибиотикотерапии бактериальных инфекций считается проблема лекарственной резистентности. Циркуляция резистентных к антибиотическим средствам штаммов бактерий и их новообразование в процессе лечения (например, вследствие формирования в организме больного биопленок) являются основной причиной неэффективной терапии (The use and resistance to antibiotics in the community. Cizman M, Int J Antimicrob Agents, 2003, Apr 21: pp.297-307). Общепризнанно, что проблема антибиотикорезистентности микроорганизмов в настоящее время носит характер глобальной угрозы (Mechanisms of antimicrobial resistance: their clinical relevance in the new millennium. Sefton A.M., Drugs, 2002, vol.62:557-66) и требует разработки новых антибиотических препаратов с оригинальными механизмами антибактериального воздействия и новых неантибиотических способов воздействия на инфекционный процесс. В частности, при лечении инфекции, вызванной резистентными к пенициллиновым и цефалоспориновым антибиотикам грамм-положительными кокками, используется антибиотик Ванкомицин. К основным его недостаткам относятся рост количества ванкомицин-резистентных штаммов в циркуляции; высокая токсичность; относительно узкий спектр активности препарата (The threat of vancomycin resistance. PerlTM, Am J Med, 1999, May, 106:26S-37S).
В связи с перечисленным является актуальной задача поиска метода антибактериальной терапии эффективного, малотоксичного, активного в отношении широкого спектра бактерий, в том числе резистентных к антибиотическим препаратам.
Проблемы антибиотико- и химиотерапии инфекций, вызываемых грибами и простейшими, носят в основном тот же характер, что и проблемы антибиотикотерапии бактериальных инфекций; например, при лечении широко распространенным антигрибковым агентом амфотерицином (Antifungal drug resistance to azoles and polyenes. Mar Masia Canuto et.al., The Lancet Infectious Diseases, Volume 2, Issue 9, 1 September 2002, Pages 550-563; A systematic review of the antifungal effectiveness and tolerability of amphotericin В formulations, Jane P. Barrett et.al., Clinical Therapeutics, Volume 25, Issue 5, May 2003, Pages 1295-1320).
Атеросклероз представляет собой системное заболевание, сопровождающееся формированием специфических атеросклеротических бляшек в стенках крупных и средних артерий. В зависимости от места появления, стадии развития и величины атеросклеротических бляшек заболевание имеет различные клинические проявления (ишемическая болезнь сердца, инсульт и др.). Лекарственному и хирургическому лечению подвергаются именно проявления системного атеросклероза на уровне того или иного органа. Атеросклероз как системное заболевание не имеет способов лекарственного лечения. Наиболее распространенным способом профилактики, замедляющим прогрессирование заболевания, является терапия ингибиторами 3-гидрокси-3-метилглютарил коэнзим A(HMGCoA) редуктазы (Ловастатин, Парвастатин и др.), приводящая к подавлению синтеза эндогенного холестерина и ускорению клиренса липопротеинов низкой плотности из плазмы крови, что замедляет развитие атеросклероза (New Concepts and Paradigms in Cardiovascular Medicine: The Noninvasive Management of Coronary Artery Disease, K. Lance Gould, THE AMERICAN JOURNAL OF MEDICINE, Volume 104, June 22, 1998, 2s-17s). Недостатками подобного лечения являются серьезные побочные эффекты (A safety look at currently available statins., Moghadasian MH, Expert Opin Drug Saf, 2002, Sep 1: pp.269-74) и ограниченная эффективность (Statins: balancing benefits, efficacy and safety., Clearfield MB, Expert Opin Pharmacother, 2002, May 3: pp.469-77).
Основной причиной инвалидизации и смерти больных при сахарном диабете 1 и 2 типа являются осложнения, связанные с развитием микро- и макроангиопатий. Считается, что достижение эффективного метаболического контроля (поддержание нормального уровня глюкозы и гликозилированного гемоглобина в физиологических границах в течение длительного времени) препятствует развитию осложнений. Инсулинотерапия, в том числе интенсивная, является методом выбора в ситуациях, когда не удается достичь метаболического контроля с помощью других лекарственных средств (Outpatient insulin therapy in type 1 and type 2 diabetes mellitus: scientific review, DeWitt DE, Hirsch IB, JAMA, 2003, May 289: pp.2254-64). Однако даже при интенсивных режимах терапии риск развития осложнений, в том числе фатальных, остается высоким (Cause-specific mortality in a population with diabetes: South Tees Diabetes Mortality Study., Roper NA, et.al., Diabetes Care, 2002, Jan 25: pp.43-8). В связи с перечисленным является актуальной и общепризнанной задача поиска новых средств для терапии сахарного диабета 1 и 2 типа, в том числе способных предупреждать развитие осложнений.
Одним из наиболее широко применяемых в клинической практике способов, применяемых для лечения состояний, связанных с реакциями гиперчувствительности замедленного типа, является введение пептида Циклоспорина А, см. Therapeutic Immunosupression, ed. A.W.Thomson, Ser.Immunology and Medicine vol.29, Kluwer Acad.Publishers, Dordrecht, 2001. К широко известным недостаткам этого способа относятся серьезные побочные эффекты - нефротоксичность, гипертензия и высокий риск развития инфекций (Cyclosporine: mechanisms of action and toxicity, Graham RM, Cleve Clin J Med, 1994, Jul-Aug 61: pp.308-13). Другой проблемой является потеря эффективности при длительном применении препарата, что проявляется, например, в увеличении вероятности отторжения трансплантата (Renal transplantation, past, present and future, Ponticelli C, et.al. J Nephrol, 1999, Jul-Aug 12, Suppl 2:S105-10).
Таким образом, для лечения заболеваний, сопровождающихся изменениями качественного и/или количественного состава внеклеточной ДНК крови, применяется широкий спектр различных способов, имеющих схожие недостатки:
1) токсичность;
2) развитие побочных эффектов;
3) низкая эффективность терапии.
Между тем, в реальной клинической практике рассматриваемые заболевания часто сопутствуют одно другому. Так, например, терапия иммуносупрессивными препаратами при заболеваниях, связанных с реакцией гиперчувствительности замедленного типа, многократно повышает риск развития инфекционных заболеваний (Recent advances in the diagnosis and management of infection in the organ transplant recipient. Tolkoff-Rubin NE, Rubin RH; Semin Nephrol, 2000, Mar 20:148-63); атеросклероз является частым осложнением диабета (Diabetes and atherosclerosis: epidemiology, pathophysiology and management. Beckman JA, Creager MA, Libby P; JAMA, 2002, May 287:2570-81), и при этом часто его развитию сопутствует системный инфекционный процесс (Infection and atherosclerosis: potential roles of pathogen burden and molecular mimicry, Epstein SE, Zhu J, Bumett MS, Zhou YF, Vercelotti G, Hajjar D, Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2000, Jun 20: 1417-20); ряд форм диабета развивается вследствие развития реакции гиперчувствительности замедленного типа (Evidence of islet cell autoimmunity in elderly patients with type 2 diabetes, Pietropaolo M, Barinas-Mitchell E, Pietropaolo SL, Kuller LH, Trucco M, Diabetes, 2000, Jan 49:32-8), или на фоне инфекционного процесса (Systemic diseases caused by oral infection. Li X, Kolltveit KM, Tronstad L, Olsen I, Clin Microbiol Rev 2000 Oct 13:547-58) и, в свою очередь, приводит к высокому риску развития инфекций (Diabetes and the risk of infection-related mortality in the U.S., Bertoni AG, Saydah S, Brancati FL, Diabetes Care, 2001, June, 24:6 1044-9).
В настоящее время отсутствуют какие-либо способы, которые позволяли бы лечить указанные выше заболевания в комплексе. В связи с этим отсутствует возможность принять какое-либо известное техническое решение за прототип настоящего изобретения.
В основу всех вариантов настоящего изобретения положено решение задачи создания высокоэффективного и малотоксичного способа лечения злокачественных опухолей, инфекционных заболеваний, вызываемых бактериями, грибами и простейшими, атеросклероза, сахарного диабета, заболеваний, связанных с реакцией гиперчувствительности замедленного типа, заболеваний, обусловленных мутациями генов соматических клеток.
Согласно первому варианту изобретения эта задача решается за счет того, что для лечения злокачественных опухолей, или инфекционных заболеваний, вызываемых бактериями, грибами и простейшими, или атеросклероза, или сахарного диабета, или аллергических заболеваний, связанных с реакцией гиперчувствительности замедленного типа, или заболеваний, обусловленных мутациями генов соматических клеток, в кровь вводят агент, связывающий внеклеточную ДНК крови.
Согласно второму варианту изобретения эта задача решается за счет того, что в кровь вводят фермент, изменяющий химическую структуру внеклеточной ДНК крови.
Согласно третьему варианту изобретения эта задача решается за счет того, что в кровь вводят агент, стимулирующий синтез или активность эндогенной дезоксирибонуклеазы, или агент, стимулирующий синтез антител, связывающих внеклеточную ДНК крови.
Развитие указанных заболеваний сопровождается качественными и количественными изменениями внеклеточной ДНК крови, однако в известных заявителю источниках отсутствуют знания о генетическом репертуаре внеклеточной ДНК крови больных при рассматриваемых заболеваниях, биологической роли внеклеточной ДНК крови при рассматриваемых заболеваниях и возможном терапевтическом эффекте ее связывания или модификации для лечения этих заболеваний.
Как установили заявители, внеклеточная ДНК крови больных при рассматриваемых заболеваниях содержит уникальный по своему качественному и количественному составу репертуар генов и регуляторных генетических элементов, резко отличающийся от репертуара ДНК, описанного в геноме человека. В отличие от внутриклеточной ДНК внеклеточная ДНК крови больных рассматриваемыми заболеваниями содержит в основном уникальные гены человека. Установлено наличие бактериальной внеклеточной ДНК и внеклеточной ДНК грибов в составе матрикса биопленок и в плазме крови инфицированного человека.
Установлено, что внеклеточная ДНК крови, включая внеклеточную ДНК бактерий, грибов и паразитов при рассматриваемых заболеваниях, способствует их развитию.
Установлено, что связывание и модификация внеклеточной ДНК крови, а также стимуляция синтеза или активности эндогенных биополимеров, связывающих, или разрушающих, или модифицирующих химический состав, и/или конформацию, и/или полимерность внеклеточной ДНК крови без ее разрушения, при рассматриваемых заболеваниях приводит к лечебному эффекту.
Указанные выше новые свойства заявленного изобретения, базирующиеся на принципиально новых представлениях о роли внеклеточной ДНК плазмы крови в развитии рассматриваемых заболеваний, позволяют сделать вывод о соответствии заявленного способа критерию «изобретательский уровень».
Заявленный способ реализуется следующим образом.
Материалы и методы.
В первом варианте в качестве агента, связывающего ДНК, использовали антитела против ДНК, выделяемые из крови больных системной красной волчанкой по методике Shuster A.M. (Shuster A.M. et.al., Science, v.256,1992, pp.665-667). Подобные анти-ДНК антитела способны связывать ДНК.
Во втором варианте в качестве агента, модифицирующего ДНК, использовали бактериальную Sss I Метилазу (CpG Methylase), (NewEngland Biolabs). В экспериментах Sss I Метилазу включали в состав малых однослойных липосом (SUV) в соотношении 1u фермента на 1 мкг липидов (энзаймосомы), а также фермент лигазу Т4 (Fermentas).
В третьем варианте в качестве агента, стимулирующего синтез и/или активность эндогенных биополимеров, связывающих, или разрушающих, или модифицирующих химический состав, и/или конформацию, и/или полимерность внеклеточной ДНК крови без ее разрушения, использовали анти G-f актин антитела (Calbiochem). G-Актин является ингибитором активности эндогенной ДНКазы I. Связывание актина антителами увеличивает активность эндогенной ДНКазы I.
ДНК плазмы крови выделяли следующим образом: свежую (не более 3-4 часов после забора) плазму крови с добавленным антикоагулянтом (цитрат натрия) откручивали на подушке из Ficoll-PlaquePlus (Amersham-Pharmacia) при 1500g 20 минут при комнатной температуре. Плазму (1/2 от всего количества) аккуратно отбирали, не задевая остаток клеток на подушке фиколла, и откручивали при 10000g 30 минут, чтобы избавиться от обломков клеток и дебриса. Супернатант отбирали, не затрагивая осадок, добавляли до 1% саркозила, до 50 мМ трис-HCl, рН 7,6, до 20 мМ ЭДТА, до 400 мМ NaCl и равный объем смеси фенол-хлороформ 1:1. Полученную эмульсию инкубировали при 65°С 2 часа, затем отделяли фенол-хлороформ центрифугированием при 5000g в течение 20 минут при комнатной температуре. Процедуру депротеинизации фенол-хлороформом повторяли идентичным способом трижды, после чего водную фазу обрабатывали хлороформом, затем диэтиловым эфиром. Отделение от органических растворителей производили центрифугированием при 5000g в течение 15 минут. К полученной водной фазе добавляли равный объем изопропанола и инкубировали в течение ночи при 0°С. После осаждения нуклеиновые кислоты отделяли центрифугированием при 0°С, 10000g в течение 30 минут. Осадок нуклеиновых кислот растворяли в буфере, содержащем 10 мМ трис-HCl, рН 7,6, 5 мМ ЭДТА, и наносили на подушку из ступенчатого хлористого цезия (1М, 2.5М, 5.7М) в центрифужной пробирке для ротора SW60Ti. Объем ДНК составлял 2 мл, объем каждой ступеньки CsCl - по 1 мл. Ультрацентрифугирование проводили в приборе L80-80 (Beckman) 3 часа при 250000g. ДНК отбирали с поверхности ступеньки 5.7 М по фракциям. Фракции диализировали 12 часов при 4°С. Наличие ДНК во фракциях определяли агарозным электрофорезом, с визуализацией ДНК бромистым этидием. Количество ДНК определяли спектрофотометрически (Beckman DU70) в кювете объемом 100 мкл, снимая спектр от 220 до 320 нм.
Пример 1. Влияние разрушения, связывания и модификации внеклеточной ДНК на ее патогенные свойства
Мыши С57В1 получили прививку высокометастатического или низкометастатического штамма опухоли LLC. На 9 день после перевивки животных усыпляли и собирали суммарную плазму крови мышей. Суммарная фракция внеклеточной ДНК крови после выделения хранилась при -20°С в фосфатном буфере.
В эксперименте участвовало 7 групп мышей, привитых низкометастатическим штаммом LLC.
Группа 1 - 6 мышей с привитым низкометастатическим штаммом LLC.
Группа 2 - 6 мышей с привитым низкометастатическим штаммом LLC+внутривенное двукратное (на седьмой и восьмой день после перевивки) введение суммарной фракции внеклеточной ДНК мышей с привитым высокометастатическим штаммом (0,05 мкг ДНК перед введением растворялись в 500 мкл свежей гепаринизированой крови).
Группа 3 - 6 мышей с привитым низкометастатическим штаммом LLC+внутривенное двукратное (на седьмой и восьмой день после перевивки) введение суммарной фракции ДНК мышей с привитым высокометастатическим штаммом (0,05 мкг ДНК перед введением растворяли в 500 мкл свежей плазмы). Перед введением образец ДНК подвергали фотохимической дезинфекции (добавление 1 мкМ метиленового синего с последующим облучением красным светом в течение 10 минут (~60000 Люкс).
Группа 4 - 6 мышей с привитым низкометастатическим штаммом LLC+внутривенное двукратное (на седьмой и восьмой день после перевивки) введение суммарной фракции ДНК мышей с привитым высокометастатическим штаммом (0,05 мкг ДНК перед введением растворяли в 500 мкл свежей плазмы). Перед введением образец ДНК смешивали с 10 мкг анти-ДНК антител.
Группа 5 - 6 мышей с привитым низкометастатическим штаммом LLC + внутривенное двукратное (на седьмой и восьмой день после перевивки) введение суммарной фракции ДНК мышей с привитым высокометастатическим штаммом (0,05 мкг ДНК перед введением растворяли в 500 мкл свежей гепаринизированной крови). Перед введением в образец добавляли 1 мкг фрагмента А растительного токсина Рицина и инкубировали 1 час при 37°С. Рицин является представителем семейства RIP (белки, инактивирующие рибосомы) токсинов, широко используемых для создания иммунотоксинов. Кроме способности инактивировать рибосомы, эти белки обладают способностью деаденилировать ДНК. Для реализации токсического эффекта каталитическая единица А токсинов RIP II типа должна быть доставлена в клетку субъединицей В. В отсутствие субъединицы В цепь А не токсична, однако полинуклеотид-аденингликозидазная активность цепи А может быть использована для инактивации ДНК, циркулирующей в плазме.
Группа 6 - 6 мышей с привитым низкометастатическим штаммом LLC + внутривенное двукратное (на седьмой и восьмой день после перевивки) введение суммарной фракции ДНК мышей с привитым высокометастатическим штаммом (0,05 мкг ДНК перед введением растворяли в 500 мкл свежей гепаринизированой крови). Образец ДНК перед введением подвергался ферментативному метилированию (I.Muiznieks et.al., FEBS Letters, 1994, v.344, pp.251-254).
Группа 7 - 6 мышей с привитым низкометастатическим штаммом LLC+внутривенное двукратное (на седьмой и восьмой день после перевивки) введение суммарной фракции внеклеточной ДНК мышей, привитых низкометастатическим штаммом LLC.
Группа 8 - 6 мышей с привитым низкометастатическим штаммом LLC+внутривенное двукратное (на седьмой и восьмой день после перевивки) введение суммарной фракции ДНК мышей с привитым высокометастатическим штаммом (0,05 мкг ДНК перед введением растворяли в 500 мкл свежей гепаринизированой крови. Образец ДНК перед введением инкубировали в присутствии 100U лигазы 30 минут при 37°С.
Оценивали количество метастатических узлов в легких на 15 день после перевивки.
Результаты эксперимента приведены в таблице 1.
| Таблица 1 | |
| Группа | Ncp |
| 1 | 12,0 |
| 2 | 22,5 |
| 3 | 14,1 |
| 4 | 15,5 |
| 5 | 15,1 |
| 6 | 12,3 |
| 7 | 13,3 |
| 8 | 14,5 |
Таким образом, внеклеточная ДНК крови мышей с высокозлокачественным штаммом опухоли усиливает метастазирование менее злокачественной опухоли. Связывание и модификация внеклеточной ДНК крови препятствуют этому согласно заявляемому способу.
Пример 2. Влияние связывания и модификации на патогенность внеклеточной ДНК больного атеросклерозом и диабетом
Бета-клетки эмбриональной поджелудочной железы человека и эндотелиальные клетки аорты человека использовали для формирования первичной клеточной культуры. Через 24 часа после пассажа в экспериментальных сериях в клеточные культуры добавляли внеклеточную ДНК, выделенную из плазмы больного тяжелой формой диабета 2 типа и системным атеросклерозом (0,0025 мкг ДНК на 1 мл культуральной среды).
В первой экспериментальной серии дополнительно в культуру добавляли анти-ДНК-антитела в концентрации 5 мкг/мл.
Во второй экспериментальной серии дополнительно в культуру добавляли энзаймосомы в концентрации 20 мкг/мл.
Через 24 часа оценивали содержание жизнеспособных клеток по включению красителя трипанового синего.
Результаты эксперимента приведены в таблице 2.
Процентное содержание жизнеспособных клеток через 48 часов после пассирования:
| Таблица 2 | ||||
| Клетки | Контроль | ДНК больного | ДНК больного+анти-ДНК антитела | ДНК больного+энзаймосомы |
| В-клетки | 73% | 43% | 65% | 59% |
| Эндотелий | 62% | 35% | 49% | 50% |
Таким образом, внеклеточная ДНК крови больного тяжелым диабетом II типа и атеросклерозом оказывает негативное воздействие как на здоровые В-клетки поджелудочной железы, так и на здоровые эндотелиальные клетки. Связывание и модификация внеклеточной ДНК крови больного препятствует этому согласно заявляемому способу.
Пример 3. Лечение злокачественной опухоли.
Группа 1 - 7 мышей с привитой карциномой Эрлиха - контроль.
Группа 2 - 6 мышей с привитой карциномой Эрлиха, получивших на третий день после перевивки опухоли внутривенную инъекцию фракции человеческих анти-ДНК антител по 200 мкг на одно животное.
Группа 3 - 6 мышей с привитой карциномой Эрлиха, получивших на третий день после перевивки опухоли внутривенную инъекцию «энзаймосом» в дозе 700 мкг на одно животное.
Эффект определяли по величине опухоли на 7 день после перевивки.
Размер опухоли через 7 дней после перевивки:
| Таблица 3 | |
| Группа | Объем опухоли, мм3 |
| 1 | 105+/-12 |
| 2 | 57+/-11 |
| 3 | 65+/-15 |
Приведенные данные свидетельствуют, что связывание и модификация внеклеточной ДНК крови оказывает противоопухолевый эффект.
Пример 4. Лечение бактериальной и грибковой инфекции.
В эксперименте использовали белых беспородных мышей весом 23-25 грамм.
Группа 1 (10 мышей) - мышам вводили в ретроорбитальный синус бактерии патогенного штамма Staphylococcus aureus VT-2003R в дозе 1×1010 бактериальных клеток на мышь. Через 2 часа после инфицирования мышам внутривенно вводили анти-ДНК антитела в дозе 300 мкг/мышь.
Группа 2 (10 мышей) - мышам вводили в ретроорбитальный синус бактерии патогенного штамма Staphylococcus aureus VT-2003R в дозе 1×1010 бактериальных клеток на мышь. Через 2 часа после инфицирования мышам внутривенно вводили энзаймосомы в дозе 1000 мкг/мышь.
Группа 3 (10 мышей) - мышам вводили в ретроорбитальный синус бактерии патогенного штамма Staphylococcus aureus VT-2003R в дозе 1×1010 бактериальных клеток на мышь. Фосфатный буфер вводился внутривенно через 2 часа после инфицирования.
Оценивали выживаемость животных через 32 часа после инфицирования.
Результаты приведены в таблице 4.
Выживаемость мышей в различные сроки после инфицирования:
| Таблица 4 | |||||||||
| 0 ч | 2 ч | 4 ч | 6 ч | 8 ч | 12 ч | 24 ч | 28 ч | 32 ч | |
| Группа 1 | 100% | 100% | 100% | 80% | 70% | 60% | 60% | 50% | 40% |
| Группа 2 | 100% | 100% | 70% | 70% | 50% | 40% | 30% | 20% | 20% |
| Группа 3 | 100% | 100% | 70% | 50% | 40% | 30% | 20% | 10% | 10% |
Группа 4 (10 мышей) - мышам вводили внутривенно грибы, субкультивированные из патогенного клинического изолята Candida Albicans в дозе LD50. На третий день после инфицирования мышам внутривенно вводили анти-ДНК антитела в дозе 300 мкг/мышь.
Группа 5 (10 мышей) - мышам вводили внутривенно грибы, субкультивированные из патогенного клинического изолята Candida Albicans в дозе LD50. Мышам внутривенно вводили энзаймосомы в дозе 1000 мкг/ мышь на 3 день после инфицирования.
Группа 6 (10 мышей) - мышам вводили внутривенно грибы, субкультивированные из патогенного клинического изолята Candida Albicans в дозе LD50. В качестве негативного контроля вводился фосфатный буфер внутривенно на 3 день после инфицирования.
Оценивали выживаемость и массу мышей на 7 день после инфицирования.
Результаты приведены в таблице 5.
Выживаемость мышей в различные сроки после инфицирования:
| Таблица 5 | ||||
| 1 день | 3 день | 5 день | 7 день | |
| Группа 4 | 100% | 90% | 90% | 90% |
| Группа 5 | 100% | 80% | 80% | 80% |
| Группа 6 | 100% | 80% | 50% | 50% |
Таким образом, связывание и модификация внеклеточной ДНК крови инфицированных животных оказывает лечебный эффект как при бактериальной, так и при грибковой инфекции.
Пример 5. Лечение аутоиммунного заболевания.
30 мышей С57В1 иммунизировали суспензией Mycobacterium Smegmatis (100 мкг антигена в 50 мкл алюминиевых квасцов) подкожно в подушечку лапы. Через 4 недели в подушечку противоположной лапы мышам вводили разрешающую дозу антигена (50 мкг).
Мышам первой группы (10 мышей) за 30 минут до введения разрешающей дозы вводили анти-ДНК антитела внутривенно в дозе 200 мкг на мышь.
Мышам второй группы (10 мышей) за 30 минут до введения разрешающей дозы внутривенно вводили энзаймосомы в дозе 750 мкг на мышь.
Мышам контрольной группы (10 мышей) за 30 минут до введения разрешающей дозы внутривенно вводили фосфатный буфер.
Оценивали интенсивность отека лапы через 1, 2, 5 и 24 часа после введения разрешающей дозы антигена.
Результаты приведены в таблице 6.
Интенсивность отека лапы в разные сроки после введения разрешающей дозы антигена.
| Таблица 6 | |||||
| За 30 минут | 1 час | 2 часа | 5 часов | 24 часа | |
| Контроль | 2,1 | 3,6 | 3,7 | 4,1 | 4,2 |
| Группа 1 | 2,1 | 2,8 | 3,0 | 2.9 | 2,9 |
| Группа 2 | 2,1 | 3,0 | 3,1 | 3,4 | 3,0 |
Таким образом, связывание и модификация внеклеточной ДНК крови оказывает подавляющий эффект на развитие реакции гиперчувствительности замедленного типа.
Пример 6. Лечение аутоиммунного диабета и злокачественных опухолей.
В эксперименте использовали 20 самок мышей линии NOD и 20 самок мышей линии С3Н.
Диабет у NOD мышей возникает вследствие развития аутоиммунного поражения в-клеток поджелудочной железы. Мыши первой группы (10 самок линии NOD) получили внутривенные инъекцию фракции мышиных антиG-f актин антител (Calbiochem) по 200 мкг на мышь в возрасте 6, 7, 8, 9 и 10 недель. 10 мышей контрольной третьей группы получали инъекции фосфатного буфера с 6 по 10 неделю. Начиная с 15 недели раз в три дня измеряли уровень глюкозы в крови мышей. В случае, если уровень глюкозы превышал 250 мг/дл при двух последующих измерениях, констатировалось наличие диабета. Оценивали количество заболевших к 15, 18, 24 и 28 неделе мышей.
Результаты приведены в таблице 7.
Соотношение здоровых и больных мышей (Первая цифра - число здоровых животных в группе; вторая цифра - число больных животных в группе):
| Таблица 7 | ||||
| 15 неделя | 18 неделя | 24 неделя | 28 неделя | |
| Группа 1 | 9/1 | 8/2 | 6/4 | 6/4 |
| Группа 2 | 7/3 | 5/5 | 3/7 | 3/7 |
Опухоли индуцировали путем внутрикожной инъекции 3-метилхолантрена (1 мг 3-метилхолантрена, растворенного в 50 мкл оливкового масла, на мышь) в 4-х-недельном возрасте. Оценивали количество мышей с развившимися опухолями на 10 неделе после введения канцерогена.
Мыши третьей группы (10 самок линии С3Н) получили внутривенные инъекции фракции мышиных анти G-f актин антител по 200 мкг на мышь в возрасте 5, 6, 7, 8, 9 и 10 недель.
Мыши четвертой группы (10 самок линии СЗН) получали внутривенные инъекции фосфатного буфера в возрасте 5, 6, 7, 8, 9 и 10 недель.
Определяли наличие опухолей у животных в возрасте 14 недель. Результаты приведены в таблице 8.
Соотношение здоровых и больных мышей (Первая цифра - число здоровых животных в группе; вторая цифра - число больных животных в группе):
| Таблица 8 | |
| 14 неделя | |
| Группа 3 | 2/8 |
| Группа 4 | 4/6 |
Таким образом, подавление активности собственных ингибиторов эндогенной ДНКазы I оказывает лечебный эффект при развитии аутоиммунного диабета и рака.
Пример 7. Подавление распространения мутантного гена. Ряд заболеваний человека возникают вследствие развития состояния соматического мозаицизма - экспансии мутантного гена в популяции соматических клеток (Youssoufian H, Pyeritz RE. Mechanisms and Consequences of Somatic Mosaicism in Humans. Nature Reviews Genetics 2002; 3:748-758).
В качестве модели развития соматического мозаицизма была изучена частота мутаций гена HPRT в Т-лимфоцитах крови. Человеческий HPRT ген (Хромосома Xq26) кодирует конститутивно экспрессируемый, но не эссенциальный фермент, вовлеченный метаболизм пуриновых оснований. Клонирование проводили по методике, описанной Bigbee W (Bigbee W. Et al., Mutation Res., 1998, v.397, pp.119-136). Клонированию подвергались лимфоциты периферической крови 8 больных, получавших курс трехнедельной иммуностимулирующей терапии препаратом Неовир после хирургического удаления опухоли. Из 8 больных 4 пациента дополнительно получали терапию человеческой рекомбинантной ДНКазой I (Genetech) (200 мкг/кг внутривенно, 4 раза в сутки в течение 3 недель). Частота встречаемости HPRT-дефицитных клонов в крови больных, получавших терапию ДНКазой I, в среднем была в 3 раза ниже таковой в крови больных, получавших только иммуностимулирующую терапию. Добавление внеклеточной ДНК крови больных, не получавших ДНКазу, в культуральную среду при клонировании Т-лимфоцитов больных, получавших терапию ДНКазой, повышает частоту встречаемости HPRT-дефицитных клонов при клонировании последних. Преинкубация внеклеточной ДНК крови больных, не получавших ДНКазу с анти-ДНК антителами или с энзаймосомами (0,1 мкг антител или 5 мкг энзаймосом на 0,1 мкг ДНК в 1 мл плазмы 30 минут при 37°С), перед добавлением в культуральную среду при клонировании лишает ее способности повышать частоту встречаемости HPRT-дефицитных клонов.
Таким образом, связывание и модификация внеклеточной ДНК крови снижает частоту встречаемости мутантного гена в клеточной популяции и препятствует развитию соматического мозаицизма.
Пример 8. Лечение болезни Маркиафавы-Микели
Болезнь Маркиафавы - Микели очень редкое заболевание, связанное с наличием соматической генной мутации в локусе гена PI (phosphatidyl glycan class А). Больная О., 17 лет, страдает данным заболевание в течение 3 лет. В течение последних 2 лет заболевание удавалось компенсировать приемом глюкокортикостероидных гормонов. В течение последнего года вновь появились и стали интенсивно прогрессировать симптомы заболевания: эпизоды гемолиза (2-3 раза в месяц), гемоглобинурии, гепатоспленомегалия, макроцитоз, анизоцитоз. Было произведено 4 гемотрансфузии. Четыре месяца назад у больной развился эпизод острой почечной недостаточности (креатинин - 8, 2 мг\дл) вследствие интенсивного эпизода внутрисосудистого гемолиза на фоне перенесенной гнойной ангины. В течение недели больной проводились процедуры гемодиализа. После компенсации функции почек с согласия больной ей были прописаны еженедельные инфузии человеческих донорских связывающих ДНК антител, выделенных у больных системной красной волчанкой, в разовой дозе 500 мг (1, 2, 3 и 4 недели). В течение этого месяца наблюдался только один пароксизм заболевания (2 неделя) значительно меньшей интенсивности, чем предыдущий. Криз был легко купирован трехдневным курсом преднизолона в дозе 50 мг в сутки. На 5 неделе больной были прописаны ежедневные однократные внутримышечные инъекции ДНКазы I в дозе 2000000 Ед. Кунца в сутки. В течение последующих трех месяцев наблюдения у больной нормализовалась формула крови, исчезла желтушность и гепатоспленомегалия. Пароксизмы заболевания не повторялись (фиг.1).
Пример 9. Лечение сахарного диабета
В исследование включено 2 больных (Больной Ш. и больной И.) с тяжелым инсулин-зависимым сахарным диабетом, с высокой суточной потребностью в инсулине и отсутствием адекватного контроля гликемии, что проявлялось в частых эпизодах гипергликемии. У больного Ш отмечались жалобы на боли за грудиной, слюнотечение, отрыжку и изжогу, не отвечавшие на стандартную антацидную терапию (париет 0,01 г\сутки). При фиброгастродуоденоскопии выявлен кандидоз дистального отдела пищевода.
Больным вводили препарат иммуноглобулина, полученный путем фракционирования плазмы здоровых доноров-добровольцев, 3-кратно иммунизированных ранее ДНК тимуса теленка. Препарат вводился внутривенно 1 раз в неделю в количестве 1000 мг. Всего было осуществлено 4 введения препарата. Вычисляли суточную потребность в инсулине (как показатель активности основного заболевания) и количество еженедельных эпизодов гипергликемии (уровень глюкозы крови контролировался приборным методом 5 раз в день).
Результаты исследования приведены в таблице 9.
Эффект лечения анти-ДНК антителами на течение инсулин-зависимого сахарного диабета.
| Таблица 9 | |||||
| До начала лечения | Через 2 недели | Через 3 недели | Через 4 недели | ||
| Эпизоды гипергликемии (в неделю) | Ш | 17 | 9 | 6 | 6 |
| И | 10 | 7 | 5 | 5 | |
| Потребность в инсулине U/кг массы тела | Ш | 1,91 | 1,63 | 1,31 | 1,15 |
| И | 1,55 | 1,42 | 1,21 | 0,9 | |
| Содержание внеклеточной ДНК крови; нг\мл | Ш | 195 | 66 | 45 | 57 |
| И | 98 | 73 | 55 | 22 | |
К концу исследования больной Ш отметил полное исчезновение жалоб на диспептические явления. При повторной фиброгастроскопии признаков кандидозного поражения пищевода не выявлено.
Пример 10. Лечение злокачественной опухоли.
В январе 2004 года в клинике торакальной хирургии двум больным (мужчина в возрасте 57 лет и женщина в возрасте 55 лет) с диагнозом рака легкого в стадии T4N2M+ были произведены паллиативные операции удаления пораженного легкого. Все больные ранее получали химиотерапевтическое и лучевое лечение. После операции больным с их согласия была проведена процедура мобилизации стволовых клеток периферической крови (ГМ-КСФ по 5 мкг\кг подкожно трехкратно в течение 3 суток) с последующим выделением стволовых клеток методом цитафереза на аппарате Haemonetic. Выделенные клетки были подвергнуты трансфекции кДНК гена человеческой дорназы-альфа (Дезоксирибонуклеазы I) методом катионных липосом и введены больным внутривенно в количестве 50000000 клеток. Процедура была повторена через 3, 6 и 9 месяцев. К настоящему моменту (срок наблюдения -14 месяцев, контрольные обследования через каждые 3 месяца) ни у одного из наблюдаемых больных не обнаружено признаков прогрессирования заболевания. В то же время данные ретроспективного контроля свидетельствуют о том, что вероятность развития рецидива к данному сроку и у подобных больных приближается к 100%. На чертеже приведены сведения о содержании внеклеточной ДНК крови больных до начала лечения и в период осуществления лечения по заявляемому способу (фиг.2).
Пример 11. Лечение малярии
Больная Д. 49 лет, поступила в стационар на 20 день от начала заболевания с жалобами на повышение температуры до 40-41°С, потрясающий озноб в утренние и дневные часы, повторяющийся через 48 часов, длительностью 2,5-3 часа, сменяющийся на жар в течение 4 часов, без потливости, слабость, интенсивную диффузную головную боль, плохой аппетит, прерывистый сон. 2 месяца назад приехала из Индии, где проводила отпуск. При микроскопии крови обнаружены Plasmodium Vivax (3-5 в поле зрения). Больной были прописаны Делагил в курсовой дозе 2,5 г и Примаквин по 0,015 г в день в курсовой дозе 0.2 г. На четвертый день от начала лечения при микроскопии в крови сохранялся Plasmodium Vivax, сохранялись приступы лихорадки и гепатоспленомегалия. С согласия больной ей были осуществлены внутрикожные инъекции ДНК из тимуса теленка, смешанной с неполным адъювантом Фрейнда (50 мг\50 мг). Всего 3 инъекции с интервалом 48 часов. В течение 2-х недель осуществлялось симптоматическое лечение. Через 2 недели был назначен повторный курс Делагила, по завершении которого наблюдались санация крови от паразита, исчезновение приступов лихорадки и нормализация самочувствия.
В таблице приведены сведения о содержании внеклеточной ДНК крови больной и титре анти-ДНК антител в процессе лечения.
(День 0 - при поступлении в стационар)
| Таблица 10 | |||||||||
| Дни от начала лечения в ДНК крови нг\мл |
0 | 4 | 8 | 12 | 14 | 18 | 22 | 26 | 30 |
| 117 | 123 | 155 | 138 | 73 | 46 | 12 | 7 | 5 | |
| Титр анти-ДНК антител (при разведении 1:50) | 0,113 | 0,124 | 0,354 | 0,614 | 1,534 | 2,211 | 2,655 | 2,644 | 2,520 |
Пример 12. Лечение сепсиса.
Больной 32 лет доставлен в больницу через 80 часов от начала заболевания с диагнозом острый аппендицит. При осмотре состояние тяжелое, заторможен. Кожа и слизистые бледные. Частота дыхания 25 в минуту. Пульс - 142 уд. в минуту, слабого наполнения, неритмичный. ЦВД отрицательное. АД 70/50 мм рт.ст. Тоны сердца глухие. Живот равномерно вздут, не участвует в акте дыхания. Положительные симптомы раздражения брюшины, перистальтика кишечника отсутствует. Диурез резко снижен. В анализах крови токсические изменения. Больной оперирован по экстренным показаниям. При вскрытии брюшной полости - гангренозный, прободной аппендицит, разлитой гнойный перитонит. Произведена аппенэктомия, санация и дренирование брюшной полости, назогастроинтестинальная интубация. В послеоперационном периоде развился инфекционно-токсический шок. Больному начали проводить антибактериальную терапию: цефепим 100 мг/кг/сут в/в, ванкомицин 60 мг/кг/сут в/в, офлоксацин 20 мг/кг/сут в/в. Поскольку характер изменений в брюшной области не позволял исключить наличие аэробно-анаэробной ассоциации возбудителей, было начато в/в введение метронидазола в дозе 22,5 мг/кг/сут.
Несмотря на проводимое лечение состояние больного продолжало ухудшаться, сохранялись и нарастали проявления интоксикации и дыхательной недостаточности; гипертермия, азотемия.
С учетом тяжести состояния больного и отсутствия реакции на антибактериальную терапию было решено провести гемосорбцию с применением сорбента, содержащего иммобилизованный фермент метилазу. Через 18 часов после хирургического вмешательства проведено 6 гемосорбций с интервалом в 6 часов. Состояние больного после первой гемосорбции несколько улучшилось. Исчезли явления энцефалопатии, снизилась температура тела до 37,3 С, уменьшилась тахикардия, частота дыханий, появилась вялая перистальтика. В анализах крови сохранялся лейкоцитоз с нейтрофильным сдвигом влево, гипопротеинемия с гипоальбуминемией. Отмечено достоверное снижение уровня мочевины.
После проведения повторных процедур состояние больного улучшалось. Стабилизировалась гемодинамика. После 3-й гемосорбции появилась активная перистальтика, был стул. Нормализовался диурез. Отмечена постепенная нормализация общего анализа крови, мочевины, констатировано также увеличение концентрации общего белка и альбумина плазмы крови. Поведение комплексной терапии по описанной схеме привело к быстрой инволюции воспалительного процесса в брюшной полости, восстановлению функций паренхиматозных органов и гомеостаза. Через 3 суток после начала лечения больной в удовлетворительном состоянии был переведен в хирургическое отделение.
На 20-е сутки выписан на амбулаторное лечение
Уровень метилирования внеклеточной ДНК крови измеряли по методике J.Worm (In-Tube DNA Methylation Profiling by Fluorescence Melting Curve Analysis Clinical Chemistry 47: 1183-1189, 2001).
Результаты представлены на фиг.3.
Выявляется значительно более высокий уровень метилирования внеклеточной ДНК крови после начала лечения по заявляемому способу.
Пример 13. Лечение атеросклероза
Пациентка А., 32 лет, с диагнозом наследственной гиперхолестеринемии, перенесла инфаркт миокарда в 24 года, страдает стенокардией напряжения 2-3 функционального класса, находится на инвалидности. На фоне диеты, приема 40 мг ловастатина и холестирамина уровень общего холестерина 450 мг %. Содержание внеклеточной ДНК крови - 64 нг\мл. По данным ВЭМ - проба положительная, депрессия сегмента СТ. По данным коронарографии в 2-х коронарных артериях 3 стеноза 60, 60 и 70%. Больной начали вводить препарат иммуноглобулина, полученный путем фракционирования плазмы здоровых доноров-добровольцев, 3-кратно иммунизированных ранее ДНК тимуса теленка. Препарат вводился внутривенно 1 раз в неделю в количестве 1000 мг. Всего было осуществлено 20 введений препарата. К моменту окончания лечения по заявляемому способу отмечена регрессия ксантом, эпизодов стенокардии нет. Уровень общего холестерина около 160 мг %, содержание внеклеточной ДНК крови - 12 нг\мл. По данным велоэргометрии - проба отрицательная, депрессии сегмента СТ нет. По данным ангиографии отмечено снижение степени стенозирования коронарных артерий (40, 40 и 30%) и отсутствие новых стенозов. Самочувствие пациентки удовлетворительное.
Пример 14. Лечение системной красной волчанки
В исследование было включено 4 пациента с установленным диагнозом системной красной волчанки и лабораторными симптомами гломерулонефрита (протеинурия, микрогематурия). Все пациенты получали стандартную терапию (Нестероидные противовоспалительные средства, хлороквин и ежедневные капельные инфузии 6% раствора DEAE-декстрана (400 мл 6% раствора) на протяжении 15 суток. Изучали концентрацию ДНК в плазме крови до начала лечения и после его окончания. Оценивали состояние больных по шкале SLAM (Sustemic Lupus Activity Measure). Содержание ДНК в плазме у больных снизилось на 50% по окончании 15-дневного курса лечения. Активность заболевания у 4 контрольных больных, получавших только стандартную терапию, снизилась на 20% (среднее значение до начала терапии - 9,7; после окончания терапии - 7,2). Активность заболевания у больных, получавших терапию DEAE-декстраном, снизилась на 40% (среднее значение до начала терапии - 9,2; после окончания терапии - 5,3).
Claims (5)
1. Способ лечения злокачественных опухолей или инфекций, вызываемых бактериями, грибами и простейшими, или атеросклероза, или сахарного диабета, или заболеваний, связанных с реакцией гиперчувствительности замедленного типа, или заболеваний, развивающихся вследствие мутаций генов соматических клеток, характеризующийся тем, что в кровь вводят агент, связывающий внеклеточную ДНК крови.
2. Способ лечения злокачественных опухолей или инфекций, вызываемых бактериями, грибами и простейшими, или атеросклероза, или сахарного диабета, или заболеваний, связанных с реакцией гиперчувствительности замедленного типа, или заболеваний, развивающихся вследствие мутаций генов соматических клеток, характеризующийся тем, что в кровь вводят фермент, изменяющий химическую структуру внеклеточной ДНК крови.
3. Способ лечения злокачественных опухолей или инфекций, вызываемых бактериями, грибами и простейшими, или атеросклероза, или сахарного диабета, или заболеваний, связанных с реакцией гиперчувствительности замедленного типа, или заболеваний, развивающихся вследствие мутаций генов соматических клеток, характеризующийся тем, что в кровь вводят агент, стимулирующий синтез или активность эндогенной дезоксирибонуклеазы, или агент, стимулирующий синтез антител, связывающих внеклеточную ДНК крови.
Приоритет по пунктам:
14.07.2003 по пп.1-2;
12.03.2004 по п.3.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2004108059/14A RU2267329C2 (ru) | 2004-03-12 | 2004-03-12 | Способ лечения заболеваний, сопровождающихся изменениями качественного и/или количественного состава внеклеточной днк крови (варианты) |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2004108059/14A RU2267329C2 (ru) | 2004-03-12 | 2004-03-12 | Способ лечения заболеваний, сопровождающихся изменениями качественного и/или количественного состава внеклеточной днк крови (варианты) |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2004108059A RU2004108059A (ru) | 2005-09-27 |
| RU2267329C2 true RU2267329C2 (ru) | 2006-01-10 |
Family
ID=35849665
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2004108059/14A RU2267329C2 (ru) | 2004-03-12 | 2004-03-12 | Способ лечения заболеваний, сопровождающихся изменениями качественного и/или количественного состава внеклеточной днк крови (варианты) |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2267329C2 (ru) |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8388951B2 (en) | 2003-07-14 | 2013-03-05 | Cls Therapeutics Limited | Method for treating systemic DNA mutation disease |
| US8431123B2 (en) | 2003-07-14 | 2013-04-30 | Cls Therapeutics Limited | Method for treating systemic bacterial, fungal and protozoan infection |
| US8710012B2 (en) | 2003-07-14 | 2014-04-29 | Cls Therapeutics Limited | Method for treating oncological diseases |
| US8871200B2 (en) | 2006-11-28 | 2014-10-28 | Cls Therapeutics Limited | Method for treating human diseases associated with an increased deoxyribonucleic acid content in extracellular spaces of tissues and a medicinal preparation for carrying out said method |
| US8916151B2 (en) | 2005-04-25 | 2014-12-23 | Cls Therapeutics Limited | Method for treating a reduction of fertility |
| US10617743B2 (en) | 2014-06-19 | 2020-04-14 | Cls Therapeutics Limited | Method to improve safety and efficacy of anti-cancer therapy |
| US11701410B2 (en) | 2015-05-22 | 2023-07-18 | Cls Therapeutics Limited | Extracellular DNA as a therapeutic target in neurodegeneration |
| US11905522B2 (en) | 2018-01-16 | 2024-02-20 | Cls Therapeutics Limited | Treatment of diseases by liver expression of an enzyme which has a deoxyribonuclease (DNase) activity |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5A (en) * | 1836-08-10 | Thomas Blanchard | Machine for mortising solid wooden shells of ships' tackle-blocks | |
| US6A (en) * | 1836-08-10 | Thomas Blanchard | Machine for forming end pieces of plank blocks for ships | |
| RU2202109C1 (ru) * | 2001-08-03 | 2003-04-10 | Научно-исследовательский институт неврологии РАН | Способ выявления степени нарушения реологических свойств крови |
| RU2207876C1 (ru) * | 2001-11-08 | 2003-07-10 | Ткаченко Виталий Васильевич | Способ комплексно-индивидуализированного воздействия на организм при медленной вирусной инфекции и способ подготовки лабораторного животного для испытания способа такого воздействия |
-
2004
- 2004-03-12 RU RU2004108059/14A patent/RU2267329C2/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5A (en) * | 1836-08-10 | Thomas Blanchard | Machine for mortising solid wooden shells of ships' tackle-blocks | |
| US6A (en) * | 1836-08-10 | Thomas Blanchard | Machine for forming end pieces of plank blocks for ships | |
| RU2202109C1 (ru) * | 2001-08-03 | 2003-04-10 | Научно-исследовательский институт неврологии РАН | Способ выявления степени нарушения реологических свойств крови |
| RU2207876C1 (ru) * | 2001-11-08 | 2003-07-10 | Ткаченко Виталий Васильевич | Способ комплексно-индивидуализированного воздействия на организм при медленной вирусной инфекции и способ подготовки лабораторного животного для испытания способа такого воздействия |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| c.19, 26-27, 33-34 (из 36 с). * |
| весь документ. KRAPF F. et al. The estimation of circulating immune complexes, C3d, and antids-DNA-antibody serum levels in the monitoring of therapeutic plasmapheresis in a patient with systemic lupus erythematosus. A case report// Clin. Exp. Rheumatol. 1985 Apr-Jun; 3(2): 159-62, abstr. PubMed (на сайте http://www.pubmed.com). RAZ E. et al. Anti-DNA antibodies bind directly to renal antigens and induce kidney dysfunction in th isolated perfused rat kidney// J Immunol. 1989 May 1; 142(9):3076-82, abstr. PubMed, там же ГЛУХОВ Б.М. Значение нуклеаз в патогенезе нейровирусных заболеваний: Автореф.дисс. д.м.н. Новосибирск, 1996, с.15-16, 21-26. * |
| пп.2, 5, 6, 7, 10, 12 формулы, описание - ч. 1 с.2-6, а также примеры 3 (Б), 8, 17, 18. * |
| формула, с.1-2 описания. * |
Cited By (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9463223B2 (en) | 2003-07-14 | 2016-10-11 | Cls Therapeutics Limited | Method for monitoring development of somatic mosaicism |
| US9770492B2 (en) | 2003-07-14 | 2017-09-26 | Cls Therapeutics Limited | Method for treating systemic DNA mutation disease |
| US8535663B2 (en) | 2003-07-14 | 2013-09-17 | Cls Therapeutics Limited | Method for treating delayed-type hypersensitivity |
| US8710012B2 (en) | 2003-07-14 | 2014-04-29 | Cls Therapeutics Limited | Method for treating oncological diseases |
| US8796004B2 (en) | 2003-07-14 | 2014-08-05 | Cls Therapeutics Limited | Method for treating systemic DNA mutation disease |
| US9845461B2 (en) | 2003-07-14 | 2017-12-19 | Cls Therapeutics Limited | Method for treating oncological diseases |
| US8431123B2 (en) | 2003-07-14 | 2013-04-30 | Cls Therapeutics Limited | Method for treating systemic bacterial, fungal and protozoan infection |
| US9248166B2 (en) | 2003-07-14 | 2016-02-02 | Cls Therapeutics Limited | Method for treating oncological diseases |
| US9072733B2 (en) | 2003-07-14 | 2015-07-07 | Cls Therapeutics Limited | Method for treating systemic bacterial, fungal and protozoan infection |
| US8388951B2 (en) | 2003-07-14 | 2013-03-05 | Cls Therapeutics Limited | Method for treating systemic DNA mutation disease |
| US8916151B2 (en) | 2005-04-25 | 2014-12-23 | Cls Therapeutics Limited | Method for treating a reduction of fertility |
| US8871200B2 (en) | 2006-11-28 | 2014-10-28 | Cls Therapeutics Limited | Method for treating human diseases associated with an increased deoxyribonucleic acid content in extracellular spaces of tissues and a medicinal preparation for carrying out said method |
| US10617743B2 (en) | 2014-06-19 | 2020-04-14 | Cls Therapeutics Limited | Method to improve safety and efficacy of anti-cancer therapy |
| US11701410B2 (en) | 2015-05-22 | 2023-07-18 | Cls Therapeutics Limited | Extracellular DNA as a therapeutic target in neurodegeneration |
| US11905522B2 (en) | 2018-01-16 | 2024-02-20 | Cls Therapeutics Limited | Treatment of diseases by liver expression of an enzyme which has a deoxyribonuclease (DNase) activity |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2004108059A (ru) | 2005-09-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Plumet et al. | Bacteriophage therapy for Staphylococcus aureus infections: a review of animal models, treatments, and clinical trials | |
| Cohen et al. | Fungal infection in chronic granulomatous disease: the importance of the phagocyte in defense against fungi | |
| Klausner et al. | A trial of levofloxacin 750 mg once daily for 5 days versus ciprofloxacin 400 mg and/or 500 mg twice daily for 10 days in the treatment of acute pyelonephritis | |
| US11344545B2 (en) | Use of levocetirizine and montelukast in the treatment of autoimmune disorders | |
| Voulgari et al. | Infliximab therapy in established rheumatoid arthritis: an observational study | |
| CN106620649A (zh) | 使用单剂量奥利万星的治疗方法 | |
| Tanphaichitra | Tropical disease in the immunocompromised host: melioidosis and pythiosis | |
| RU2267329C2 (ru) | Способ лечения заболеваний, сопровождающихся изменениями качественного и/или количественного состава внеклеточной днк крови (варианты) | |
| KR20120034626A (ko) | 플루오로-퀴놀론을 사용하여 폐의 세균성 감염을 치료하는 방법 | |
| RU2269358C2 (ru) | Способ лечения генерализованных инфекций, вызываемых бактериями, или заболеваний, вызываемых грибами и простейшими, или атеросклероза, или сахарного диабета, или заболеваний, связанных с реакцией гиперчувствительности замедленного типа, или заболеваний, обусловленных мутациями генов соматических клеток | |
| RU2403071C1 (ru) | Способ лечения хронических рецидивирующих воспалительных заболеваний слизистой носа и околоносовых пазух методом эндоназальной аутолимфоцитотерапии | |
| RU2269359C2 (ru) | Способ профилактики развития онкологических заболеваний или инфекций, вызываемых бактериями, грибами и простейшими, или атеросклероза, или сахарного диабета, или заболеваний, связанных с реакцией гиперчувствительности замедленного типа, или заболеваний, развивающихся вследствие мутации генов соматических клеток (варианты) | |
| Jain | HBO therapy in infections | |
| Vandersmissen et al. | Cutaneous cryptococcosis in corticosteroid-treated patients without AIDS | |
| Britt et al. | Naja naja cobra bite | |
| Chanishvili et al. | Early Therapeutic and Prophylactic Uses of Bacteriophages | |
| JP2003519088A (ja) | Ｈｉｖ感染患者の治療および予防のためのｇｓｓｇレダクターゼの使用 | |
| Sharma et al. | Mucormycosis-a Fungal Infection in Patient Recovered from COVID-19 | |
| Borse et al. | A concise review on mucormycosis | |
| TW202002954A (zh) | 心肌再灌流的方法及套组與減緩或減少心肌再灌流損傷的方法 | |
| US20250120950A1 (en) | Use of spla2 inhibitors to treat hymenoptera envenomation, hemolysis, and kidney disease, and to protect blood from osmotic fragility | |
| US20230414655A1 (en) | Compositions and methods for treating and preventing venom related poisoning | |
| RU2414228C1 (ru) | Способ персонифицированной иммунотерапии | |
| RU2184558C2 (ru) | Способ лечения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки | |
| Chen et al. | Microecology of Infections Associated with Surgery and Trauma |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20210313 |