RU2260589C2 - Способ получения 3-алканоил- и 3-алкилиндолов - Google Patents
Способ получения 3-алканоил- и 3-алкилиндолов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2260589C2 RU2260589C2 RU2001119278/04A RU2001119278A RU2260589C2 RU 2260589 C2 RU2260589 C2 RU 2260589C2 RU 2001119278/04 A RU2001119278/04 A RU 2001119278/04A RU 2001119278 A RU2001119278 A RU 2001119278A RU 2260589 C2 RU2260589 C2 RU 2260589C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- acid
- compounds
- compound
- hal
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 229910001507 metal halide Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims abstract description 7
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 150000005309 metal halides Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 238000005863 Friedel-Crafts acylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- -1 Lewis acid halides Chemical class 0.000 claims description 11
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 claims description 8
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 abstract 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 abstract 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 abstract 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 18
- DFORIOBMTPKWPE-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorobutanoyl)-1h-indole-5-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=C2C(C(=O)CCCCl)=CNC2=C1 DFORIOBMTPKWPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- YHYLDEVWYOFIJK-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2NC=CC2=C1 YHYLDEVWYOFIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 6
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 6
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 6
- NMVXHZSPDTXJSJ-UHFFFAOYSA-L 2-methylpropylaluminum(2+);dichloride Chemical compound CC(C)C[Al](Cl)Cl NMVXHZSPDTXJSJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ANSGBQIKLMKKJG-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloropropanoyl)-1h-indole-5-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=C2C(C(=O)CCCl)=CNC2=C1 ANSGBQIKLMKKJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKMUYSKILGNWTI-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloropropyl)-1h-indole-5-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=C2C(CCCCl)=CNC2=C1 OKMUYSKILGNWTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NJJWMEJWFYRORL-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorobutyl)-1h-indole-5-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=C2C(CCCCCl)=CNC2=C1 NJJWMEJWFYRORL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- NLUOPJQCFYTMGC-UHFFFAOYSA-N 4-(1h-indol-3-yl)-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)CCC(=O)O)=CNC2=C1 NLUOPJQCFYTMGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 125000004965 chloroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- IXUZICWALVWOSZ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-chlorobutanoyl)-1h-indole-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C2NC=C(C(=O)CCCCl)C2=C1 IXUZICWALVWOSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical class C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- SGEGOXDYSFKCPT-UHFFFAOYSA-N vilazodone Chemical compound C1=C(C#N)C=C2C(CCCCN3CCN(CC3)C=3C=C4C=C(OC4=CC=3)C(=O)N)=CNC2=C1 SGEGOXDYSFKCPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу получения соединений формулы I
где: R означает галоген; R1 означает Н; R2 означает CN; Х означает О или Н,Н; n равно 2, 3, 4; и их кислотно-аддитивных солей. Способ заключается, если Х означает О, во взаимодействии соединения формулы II
с соединением формулы III
где L означает галоген или др., в ходе ацилирования Фриделя-Крафтса с катализом металлогалогенидами кислот Льюиса типа R'-Al(Cl)2, где R' означает C1-С6алкил, и полученное соединение I выделяют в виде основания или его кислотно-аддитивных солей, или далее восстанавливают с использованием комплексных гидридов и активацией металлогалогенидами кислот Льюиса типа R'-Al(Cl)2. Способ обеспечивает получение соединений с выходом 87-891. 2 з.п. ф-лы.
Description
Данное изобретение относится к способу получения соединений формулы I
в которой
R обозначает Hal или метил,
каждый из R1, R2 независимо от другого представляет собой Н,
А', арил, NH2, NHA'', N(A'')2, COOA''', CN или Hal,
X обозначает О либо Н,Н,
каждый из А', А'', А''' независимо от двух других представляет собой алкил с 1-6 атомами углерода,
Hal обозначает F, Cl, Br или I и
n равна 1, 2, 3, 4, 5 либо 6,
и их кислотно-аддитивных солей, отличающемуся тем, что
а) если Х является 0 и R, R1, R2 и n имеют одно из вышеуказанных значений, соединение формулы II
в которой
каждый из R1, R2 независимо от другого обозначает Н, А', арил, NH2, NHA'', N(A'')2, COOA''', CN или Hal, каждый из А', А'', А''' независимо от двух других представляет собой алкил с 1-6 атомами углерода и Hal обозначает F, Cl, Br или I, вводят в реакцию с соединением формулы III
| R-(CH2)n-CO-L | III |
в которой
R обозначает Hal или метил,
L представляет собой Cl, Br, I, ОН либо свободную ОН-группу, или ОН-группу, функционально модифицированную с целью придания ей реакционноспособности,
Hal обозначает F, Cl, Br либо I и
n равна 1, 2, 3, 4, 5 или 6,
в ходе ацилирования Фриделя-Крафтса с катализом металлогалогенидами кислот Льюиса типа R'-Al(Cl)2, где
R' обозначает А или арил',
А представляет собой алкил с 1-6 атомами углерода, арил' обозначает незамещенный или моно- либо двузамещенный А', ОА' или Hal фенил,
Hal представляет собой F либо Cl, или
б) если Х является Н,Н и R, R1, R2 и n имеют одно из приведенных выше значений,
соединение формулы I, в которой Х обозначает 0 или R, R1, R2 и n имеют одно из указанных выше значений, восстанавливают с использованием комплексных гидридов с активацией металлогалогенидами кислот Льюиса типа R'-Al(Cl)2, где
R' обозначает А или арил',
А представляет собой алкил с 1-6 атомами углерода,
арил' обозначает незамещенный либо моно- или двузамещенный А', ОА' либо Hal фенил
Hal представляет собой F или Cl,
и/или тем, что образующееся в результате основание формулы I путем обработки кислотой переводят в одну из его кислотно-аддитивных солей.
Способы получения ацилированных индолов известны и описаны, например, у М.Tani и др., Chem. Pharm. Bull. 38 (12) 3261-3267 (1990), где индольное кольцо замещено в 2-положении этоксикарбонилом.
Способ получения метил-3-(4-хлоро-1-оксобутил)-5-индолкарбоксилата с катализом AlCl3 описан у Böttcher и др. в Liebigs Ann. Chem. 1988, 749-752.
В J. Med. Chem. 1980, 23, 1306-1310, С. Gueremy описывает ацилирование индола посредством промежуточных солей MgX индола с использованием R-CO-X.
Ацилирование индола посредством промежуточных солей MgX также описывается у J.Bergmann и др. в Tetrahedron Letters 28 (32), 3741-3744 (1987).
Ацетилирование 5-цианоиндола с использованием ацетихлорида и катализом SnCl4 описано у Agarwal и др. в Synthetic Communications 23 (8), 1101-1110 (1993).
Восстановление 4-индол-3-ил-4-оксомасляной кислоты с использованием LiAlH4 описывается у J.S.L. Ibaceta-Lizana в J. Chem. Soc. Perkin Trans. II 1987, 1221-1226.
Восстановление 3-алканоилиндольного эфира с использованием эфира NaBH4/BF3 описано у Böttcher и др. в Liebigs Ann. Chem. 1988, 749-752.
Восстановление фталимидной производной 3-ацетил-5-цианоиндола с использованием NaBH4 и катализом изопропанолом описывается у Agarwal и др. в Synthetic Communications 23 (8), 1101-1110 (1993).
Совершенно неожиданно в результате исследований, описанных, например, в DE 4333254 (ЕР 0648767), которые проводились с целью синтеза лекарств, было обнаружено, что соединения формулы I можно получать с выходом, по меньшей мере сопоставимым или даже превышающим таковой, известный из уровня техники, причем основными преимуществами в этой связи являются простота реакции, которая осуществляется на гомогенной стадии, и, как результат, простое получение чистого продукта.
В свою очередь, это позволяет снизить количество используемого растворителя и энергопотребление.
Например, с целью получения соединений формулы I, в которой Х является О, в процессе ацилирования (ступень а)) катализатор, например жидкий дихлорид изобутилалюминия (i-Bu-AlCl2), можно вводить отработанным и неразбавленным, пользуясь для этого насосом. При этом фактически нерастворимые и не поддающиеся размешиванию твердые компоненты, известные из уровня техники и нередко являющиеся следствием катализа AlCl3, не образуются. Здесь следует упомянуть еще об одном преимуществе, заключающемся в появлении меньшего числа побочных продуктов, поскольку, например, упомянутый i-Bu-AlCl2 является более слабой кислотой Льюиса, чем AlCl3, и активация действия хлороалкила в боковой цепи и инициируемое им алкилирование Фриделя-Крафтса, как побочная реакция, в значительной мере подавляются.
Восстановление по данному изобретению (ступень б)) соединений формулы I, в которой Х обозначает О, до соединений формулы I, в которой Х является Н,Н, имеет те же преимущества, а именно выход, сопоставимый или превышающий таковой, известный из уровня техники, в сочетании с простотой реакции и получения чистого продукта. Кроме того, здесь следует упомянуть об образовании меньшего числа побочных продуктов, в особенности, когда чувствительные к реакции восстановления заместители, такие как CN или сложноэфирные группы, находятся в 4- и 7-положениях индола.
По способу, описанному в настоящем изобретении, в частности, например, получают соединение 3-(4-хлоробутаноил)индол-5-карбонитрил, которое затем переводят в соединение 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазин, описанное в DE 4333254.
Таким образом, данное изобретение относится, в частности, к способу получения соединений формулы I
в которой
R обозначает Hal,
R1 представляет собой Н,
R2 обозначает CN,
Х представляет собой 0 или Н,Н,
Hal обозначает F, Cl, Br либо I и
n равна 2, 3 или 4,
и их кислотно-аддитивных солей, отличающемуся тем, что
а) если Х является 0 и R, R1, R2 и n имеют одно из приведенных выше значений, соединение формулы II
в которой
R1 обозначает Н и
R2 представляет собой CN,
вводят в реакцию с соединением формулы III
| R-(CH2)n-CO-L | III |
в которой
R обозначает Hal,
L представляет собой Cl, Br, I, ОН или свободную ОН-группу, либо ОН-группу, функционально модифицированную с целью придания ей реакционноспособности,
Hal обозначает F, Cl, Br, I и
n равна 2, 3 или 4,
в ходе ацилирования Фриделя-Крафтса с катализом металлогалогенидами кислот Льюиса типа R'-Al(Cl)2, где
R' обозначает А,
А представляет собой алкил с 1-6 атомами углерода, или
б) если Х является Н,Н и R, R1, R2 и n имеют одно из указанных выше значений,
соединение формулы I, в которой Х обозначает О и R, R1, R2 и n имеют одно из приведенных выше значений, восстанавливают с использованием комплексных гидридов и активацией металлогалогенидами кислот Льюиса типа R'-Al(Cl)2, где
R' обозначает А,
А представляет собой алкил с 1-6 атомами углерода,
и/или тем, что образующееся в результате основание формулы I путем обработки кислотой переводят в одну из его кислотно-аддитивных солей.
Соединения формулы I, в которой Х обозначает О, восстанавливаемые на ступени б), также можно, в принципе, получать обычными способами путем ацилирования, например, с катализом AlCl3. Однако в предпочтительном варианте их сначала получают способом, приведенным для ступени реакции а), а затем восстанавливают, как это описано для ступени б).
Таким образом, предпочтение в настоящем изобретении отдается способу получения соединений формулы I, в которой Х обозначает Н,Н и R, R1, R2 и n имеют одно из приведенных выше значений, объединяющему в себе два упомянутых способа и отличающемуся тем, что соединения формулы I, в которой Х является О и R, R1, R2 и n имеют одно из указанных выше значений, сначала получают способом, приведенным для ступени а), а затем восстанавливают, как это описано для ступени б).
А', А'' и А''' обозначают алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6, предпочтительно 1, 2, 3 либо 4 атомами углерода, в предпочтительном варианте, в частности, например, метил или этил, но также и пропил, изопропил, а кроме того, бутил, изобутил, втор.-бутил либо трет.-бутил.
R в соединениях формул I и III предпочтительно обозначает Cl или метил.
В соединениях металлогалогенидов кислот Льюиса типа R'-Al(Cl)2, R' в предпочтительном варианте представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет.-бутил, изобутил, пентил, неопентил, изопентил, фенил, о-, m- или р-толил, о-, m- либо р-метоксифенил, о-, m- или р-фтор, о-, m- либо р-хлорофенил. Наиболее предпочтительно R' обозначает изопропил или изобутил.
Предпочтительное соединение изобутил-Al(Cl)2 известно, например, из химии полимеров.
В соединениях формул I и II арил обозначает незамещенный или моно- либо двузамещенный А, ОА или Hal фенил.
В соединениях формул I и II каждый из R1 и R2 независимо от другого предпочтительно обозначает Н, метил, этил, пропил, фенил, амино, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, метоксикарбонил, этоксикарбонил, циан, фтор или хлор, а также карбоксил.
В особо предпочтительном варианте R1 представляет собой Н, а R2 - циан.
В соединениях формул I и III переменная n предпочтительно равна 2, 3 или 4, в частности 2 либо 3.
Большая часть соединений формул II и III известна. В соединениях формулы III радикал L предпочтительно обозначает Cl или Br; тем не менее, он также может представлять собой I, ОН либо ОН-группу, функционально модифицированную с целью придания ей реакционноспособности, такую как алкилсульфонилокси с 1-6 атомами углерода (в предпочтительном варианте метилсульфонилокси) или арилсульфонилокси с 6-10 атомами углерода (предпочтительно фенил-, р-толилсульфонилокси, 1- либо 2-нафталинсульфонилокси). Кроме того, L может обозначать соответствующий ангидрид.
Кроме того, соединения формул II и III получают известными по существу методами, описанными в литературе (напр., в стандартных работах, таких как Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie ["Методы органической химии"], издательство Georg-Thieme-Verlag, Штуттгарт), в условиях, которые являются известными и соответствуют упомянутым реакциям. В этой связи также можно воспользоваться известными самими по себе вариантами, подробное описание которых здесь, однако, не приводится.
Реакция соединений II и III проходит в соответствующем растворителе. Подобными растворителями являются, например, углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол; хлорированные углеводороды, такие как дихлорометан; кетоны, такие как ацетон, бутанон; эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан; амиды, такие как диметилформамид (ДМФ) либо N-метилпирролидон; нитрилы, такие как ацетонитрил. Также, если это целесообразно, можно использовать смеси этих растворителей.
Время реакции в зависимости от условий составляет от нескольких минут до 14 дней, а ее температура находится в диапазоне от приблизительно 0° до 150°, как правило 0°-60°.
Соединения формулы I, в которой Х обозначает О, восстанавливают с использованием комплексных гидридов и активацией кислотами Льюиса в соответствующем растворителе. Подобными растворителями являются, например, углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол; хлорированные углеводороды, такие как дихлорометан; кетоны, такие как ацетон, бутанон; эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан; амиды, такие как диметилформамид (ДМФ) либо N-метилпирролидон; нитрилы, такие как ацетонитрил. В определенных случаях могут также использоваться смеси этих растворителей.
Предпочтительными комплексными гидридами являются соединения типа МВН4, где М = напр. Na, Li или 0,5 Са.
Время реакции в зависимости от условий составляет от нескольких минут до 14 дней, а ее температура находится в интервале от приблизительно 0° до 150°, как правило 0°-60°.
Основание формулы I с использованием кислоты можно перевести в соответствующую кислотно-аддитивную соль, например, путем реакции эквивалентных количеств основания и кислоты в инертном растворителе, таком как этанол, с последующим выпариванием. Подходящими для этой реакции являются, в частности, кислоты, образующие физиологически приемлемые соли. Так, могут использоваться неорганические кислоты, напр. серная кислота, азотная кислота, галогеноводородная кислота, такая как соляная кислота или бромистоводородная кислота, фосфорные кислоты, такие как ортофосфорная кислота, сульфаминовая кислота, а также органические кислоты, в частности, алифатические, алициклические, аралифатические, ароматические или гетероциклические одно- либо многоосновные карбоновые, сульфоновые или серные кислоты, напр. муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, триметилуксусная кислота, диэтилуксусная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, пимелиновая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, винная кислота, яблочная кислота, лимонная кислота, глюконовая кислота, аскорбиновая кислота, никотиновая кислота, изоникотиновая кислота, метан- или этансульфокислота, этандисульфокислота, 2-оксиэтансульфокислота, бензолсульфокислота, р-толуолсульфокислота, нафталинмоно- и -дисульфокислоты, лаурилсульфокислота. Соли физиологически неприемлемых кислот, напр. пикраты, могут использоваться для выделения и/или очистки соединений формулы I.
Все вышеупомянутые и указанные ниже температуры приводятся в °С. В нижеследующих примерах выражение "обработка обычным методом" означает: в случае необходимости, добавление воды; если необходимо, стабилизация значения рН в интервале от 2 до 10, в зависимости от состава конечного продукта; экстрагирование этилацетатом или дихлорометаном; отделение, сушка органической фазы над сульфатом натрия, выпаривание и очистка методом хроматографии на силикагеле и/или кристаллизации.
Пример 1
Индол-5-карбонитрил → 3-(4-хлоробутаноил)индол-5-карбонитрил
Описание эксперимента
Перемешивая, индол-5-карбонитрил (4800 г) растворяют в дихлорометане (70 л) при 0-10°С в атмосфере азота в качестве защитного газа и добавляют Cl-(СН2)3COCl (6640 г). Затем, регулируя температуру (0-10°С), добавляют дихлорид изобутилалюминия (7300 г). По завершении ацилирования (определяется хроматографическим анализом) смесь выливают на лед/воду (64 кг), после чего отделяют кристаллический неочищенный продукт 3-(4-хлоробутаноил)индол-5-карбонитрил, который очищают, кристаллизуя кетон (6940 г/82%).
Индол-5-карбонитрил → 3-(3-хлоропропаноил)индол-5-карбонитрил
Описание эксперимента
Перемешивая, индол-5-карбонитрил (57,0 г) растворяют в дихлорометане (790 г) при 0-10°С в атмосфере азота в качестве защитного газа и добавляют Cl-(СН2)2COCl (61 г). Затем, регулируя температуру (0-10°С), добавляют дихлорид изобутилалюминия (124 г). По завершении ацилирования (определяется хроматографическим анализом) смесь выливают на лед/воду, после чего кристаллический 3-(3-хлоропропаноил)индол-5-карбонитрил отделяют и сушат в условиях вакуума (около 83 г/89%).
Пример 2
3-(4-Хлоробутаноил)индол-5-карбонитрил → 3-(4-хлоробутил)индол-5-карбонитрил
Описание эксперимента
Перемешивая, 3-(4-хлоробутаноил)индол-5-карбонитрил (75,5 г) растворяют в дихлорометане (1980 г) при 0-10°С в атмосфере азота в качестве защитного газа и добавляют NaBH4 (46,3 г). Затем, регулируя температуру (0-10°С), добавляют дихлорид изобутилалюминия (190 г). По завершении реакции восстановления (определяется хроматографическим анализом) смесь выливают на лед/воду и кристаллический продукт, 3-(4-хлоробутил)индол-5-карбонитрил, отделяют как однородное вещество (68 г; 95%).
3-(3-Хлоропропаноил)индол-5-карбонитрил → 3-(3-хлоропропил)индол-5-карбонитрил
Описание эксперимента
Перемешивая, 3-(3-хлоропропаноил)индол-5-карбонитрил (4,8 г) растворяют в дихлорометане (224 г) при 0-10°С в атмосфере азота в качестве защитного газа и добавляют NaBH4 (3,1 г). Затем, регулируя температуру (0-10°С), добавляют дихлорид изобутилалюминия (13 г). По завершении реакции восстановления (определяется хроматографическим анализом) смесь выливают на лед/воду и кристаллический неочищенный продукт, 3-(3-хлоропропил)индол-5-карбонитрил, отделяют, сушат в условиях вакуума и очищают, кристаллизуя индол (3,9 г; 87%).
Сравнительный эксперимент 1
3-(4-Хлоробутаноил)индол-5-карбонитрил → 3-(4-хлоробутил)индол-5-карбонитрил
Описание эксперимента
Перемешивая, 3-(4-хлоробутаноил)индол-5-карбонитрил (75,5 г) растворяют в дихлорометане (1980 г) при 0-10°С в атмосфере азота в качестве защитного газа и добавляют LiAlH4 (46 г). Реакция, проведенная со стандартным временем, и обработка обычным методом не позволили получить чистый продукт.
Сравнительный пример 2
3-(4-Хлоробутаноил)индол-5-карбонитрил → 3-(4-хлоробутил)индол-5-карбонитрил
Описание эксперимента
Перемешивая, 3-(4-хлоробутаноил)индол-5-карбонитрил (75,5 г) растворяют в дихлорометане (1980 г) при 0-10°С в атмосфере азота в качестве защитного газа и добавляют эфир NaBH4/BF3. Реакция, проведенная со стандартным временем, и обработка обычным методом не позволили получить чистый продукт.
Claims (3)
1. Способ получения соединений формулы I
в которой
R обозначает Hal;
R1 представляет собой Н;
R2 обозначает CN;
Х представляет собой О или Н,Н;
Hal обозначает F, Cl, Br либо I;
n равно 2, 3 или 4,
и их кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что соединение формулы II
в которой
R1 обозначает Н;
R2 представляет собой CN,
вводят в реакцию с соединением формулы III
R-(CH2)n-CO-L, III
в которой
R обозначает Hal;
L представляет собой Cl, Br, I, ОН или свободную ОН-группу, либо ОН-группу, функционально модифицированную с целью придания ей реакционноспособности,
Hal обозначает F, Cl, Br, I;
n равно 2, 3 или 4,
в условиях ацилирования по Фриделю-Крафтсу с катализом металлогалогенидами кислот Льюиса типа R'-Al(Cl)2, где R' обозначает А, который обозначает алкил с 1-6 атомами углерода,
с получением соединения формулы I, у которого Х обозначает О, которое или выделяют в виде основания или одной из кислотно-аддитивных солей, полученной путем обработки кислотой, или далее восстанавливают с использованием комплексных гидридов и активацией металлогалогенидами кислот Льюиса типа R'-Al(Cl)2, где R' обозначает А, А обозначает алкил с 1-6 атомами углерода.
2. Способ получения соединений формулы I по п.1 в которой Х обозначает Н,Н и R, R1, R2 и n имеют вышеуказанные значения, посредством восстановления соединений формулы I, в которой Х обозначает О, с использованием комплексных гидридов и активацией металлогалогенидами кислот Льюиса типа R'-Al(Cl)2, где R' обозначает А, А представляет собой алкил с 1-6 атомами углерода.
3. Способ по п.1 или 2 получения соединений формулы I, в которой Х обозначает Н,Н и R, R1, R2 и n имеют приведенные выше значения, отличающийся тем, что соединения формулы I, в которой Х обозначает О и R, R1, R2 и n имеют указанные выше значения, сначала получают способом, приведенным в п.1, а затем восстанавливают, как это описано в п.2.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19858340A DE19858340A1 (de) | 1998-12-17 | 1998-12-17 | Verfahren zur Herstellung von 3-Alkanoyl- und 3-Alkylindolen |
| DE19858340.0 | 1998-12-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2001119278A RU2001119278A (ru) | 2003-08-10 |
| RU2260589C2 true RU2260589C2 (ru) | 2005-09-20 |
Family
ID=7891485
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2001119278/04A RU2260589C2 (ru) | 1998-12-17 | 1999-12-01 | Способ получения 3-алканоил- и 3-алкилиндолов |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6509475B1 (ru) |
| EP (1) | EP1140824B1 (ru) |
| JP (2) | JP4846905B2 (ru) |
| KR (1) | KR100612628B1 (ru) |
| CN (1) | CN1155568C (ru) |
| AR (1) | AR021901A1 (ru) |
| AT (1) | ATE267169T1 (ru) |
| AU (1) | AU763522B2 (ru) |
| BR (1) | BR9916187B1 (ru) |
| CA (1) | CA2355138C (ru) |
| CZ (1) | CZ301643B6 (ru) |
| DE (2) | DE19858340A1 (ru) |
| DK (1) | DK1140824T3 (ru) |
| ES (1) | ES2221471T3 (ru) |
| HK (1) | HK1043363B (ru) |
| HU (1) | HU228760B1 (ru) |
| ID (1) | ID29053A (ru) |
| MY (1) | MY121854A (ru) |
| NO (1) | NO319864B1 (ru) |
| PL (1) | PL196956B1 (ru) |
| PT (1) | PT1140824E (ru) |
| RU (1) | RU2260589C2 (ru) |
| SI (1) | SI1140824T1 (ru) |
| SK (1) | SK286532B6 (ru) |
| TW (1) | TWI224096B (ru) |
| WO (1) | WO2000035872A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200105841B (ru) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6800637B2 (en) | 2002-09-12 | 2004-10-05 | Wyeth | Antidepressant indolealkyl derivatives of heterocycle-fused benzodioxan methylamines |
| CN102267985B (zh) * | 2011-06-15 | 2015-12-09 | 上海医药工业研究院 | 维拉佐酮或其盐酸盐的制备方法 |
| CN102267932A (zh) * | 2011-06-15 | 2011-12-07 | 上海医药工业研究院 | 4-(5-氰基-1h-吲哚-3-基)丁基取代磺酸酯类化合物及其应用 |
| CN102249979A (zh) * | 2011-07-12 | 2011-11-23 | 上海开义医药化工有限公司 | 3-(4-氯丁酰基)-1h-吲哚-5-甲氰的制备方法 |
| WO2013114338A1 (en) * | 2012-02-01 | 2013-08-08 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of vilazodone or its pharmaceutically acceptable salts |
| CN102690224A (zh) * | 2012-04-16 | 2012-09-26 | 淮海工学院 | 维拉唑酮中间体3-(4-氯丁基)-1h-5-氰基吲哚的制备方法 |
| US20150126525A1 (en) | 2012-05-11 | 2015-05-07 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline forms of vilazodone hydrochloride and vilazodone free base |
| CN102659660B (zh) * | 2012-05-11 | 2014-07-02 | 杭州和泽医药科技有限公司 | 3-(4-氯丁基)-1h-吲哚-5-氰基的制备方法及其应用 |
| CN102796037B (zh) * | 2012-08-09 | 2013-11-06 | 成都苑东药业有限公司 | 一种3-(4-(4-取代哌嗪)-1-丁酰基)吲哚-5-甲腈及其用途 |
| WO2014040164A1 (en) | 2012-09-12 | 2014-03-20 | Apotex Pharmachem Inc. | Processes for the preparation of 3-alkyl indoles |
| WO2014049609A2 (en) | 2012-09-26 | 2014-04-03 | Cadila Healthcare Limited | Novel salts of vilazodone |
| CN102875440B (zh) * | 2012-10-30 | 2014-10-08 | 江西隆莱生物制药有限公司 | 3-（4-氯丁基）-5-氰基吲哚的制备方法 |
| CN102911105B (zh) * | 2012-11-12 | 2013-12-04 | 辽宁科技大学 | 一种3-芳酰基吲哚化合物的合成方法 |
| CN104072401A (zh) * | 2013-03-25 | 2014-10-01 | 天津药物研究院 | 一种制备3-（4-氯丁酰基）-5-氰基吲哚的方法 |
| CN103304466A (zh) * | 2013-05-18 | 2013-09-18 | 嘉兴中科化学有限公司 | 一种3-烷基取代吲哚类化合物的合成方法 |
| CN103467357B (zh) * | 2013-09-13 | 2016-02-10 | 陕西步长高新制药有限公司 | 一种制备维拉唑酮中间体3-(4-氯丁基)-1h-吲哚-5-氰基的方法 |
| CN104592087B (zh) * | 2013-11-01 | 2016-06-15 | 北京英科博雅科技有限公司 | 一种盐酸维拉佐酮中间体3-（4-氯丁基）-1h-5-氰基吲哚的制备方法 |
| CN105801566A (zh) * | 2014-12-30 | 2016-07-27 | 山东方明药业集团股份有限公司 | 一种盐酸维拉佐酮的制备方法 |
| CN109265386B (zh) * | 2018-11-15 | 2021-02-09 | 四川大学 | 一种通过c-h活化合成3-酰基化吲哚衍生物的新方法 |
| CN111087339A (zh) * | 2019-11-13 | 2020-05-01 | 上海星酶生物科技有限公司 | 一种3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈的生产工艺 |
| CN111087340B (zh) * | 2019-11-29 | 2021-12-07 | 上海应用技术大学 | 一种维拉佐酮中间体的制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2524299A1 (de) * | 1974-06-17 | 1975-12-18 | Ethyl Corp | Verfahren zur herstellung von 5-aroyl-pyrrolverbindungen |
| RU2095360C1 (ru) * | 1990-10-15 | 1997-11-10 | Пфайзер Инк. | Производные индола, их оптические изомеры и фармацевтически приемлемые соли |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4187230A (en) * | 1975-05-27 | 1980-02-05 | Ethyl Corporation | Preparation of 5-aroyl-pyrrole compounds |
| US5290946A (en) * | 1988-10-13 | 1994-03-01 | Sandoz Ltd. | Processes for the synthesis of 3-(substituted indolyl-2-yl)propenaldehydes |
| GB2240105B (en) * | 1990-01-19 | 1993-06-09 | Technology Finance Corp | Process for the production of 3-(1-amino-1,3-dicarboxy-3-hydroxy-but-4-yl) indole |
| US5157122A (en) * | 1991-01-18 | 1992-10-20 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of 3-unsubstituted indoles using methane sulfonic acid as an additional catalyst |
| DE4333254A1 (de) * | 1993-09-30 | 1995-04-06 | Merck Patent Gmbh | Piperidine und Piperazine |
-
1998
- 1998-12-17 DE DE19858340A patent/DE19858340A1/de not_active Withdrawn
-
1999
- 1999-12-01 HU HU0104957A patent/HU228760B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-12-01 PT PT99963352T patent/PT1140824E/pt unknown
- 1999-12-01 PL PL348060A patent/PL196956B1/pl unknown
- 1999-12-01 CN CNB998143855A patent/CN1155568C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-01 RU RU2001119278/04A patent/RU2260589C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-12-01 EP EP99963352A patent/EP1140824B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-01 DE DE59909543T patent/DE59909543D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-01 WO PCT/EP1999/009334 patent/WO2000035872A1/de not_active Ceased
- 1999-12-01 CA CA002355138A patent/CA2355138C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-01 BR BRPI9916187-7A patent/BR9916187B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-12-01 ID IDW00200101416A patent/ID29053A/id unknown
- 1999-12-01 AU AU19689/00A patent/AU763522B2/en not_active Ceased
- 1999-12-01 ES ES99963352T patent/ES2221471T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-01 CZ CZ20012118A patent/CZ301643B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-12-01 KR KR1020017007544A patent/KR100612628B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-01 DK DK99963352T patent/DK1140824T3/da active
- 1999-12-01 SI SI9930625T patent/SI1140824T1/xx unknown
- 1999-12-01 JP JP2000588134A patent/JP4846905B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-01 US US09/857,793 patent/US6509475B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-01 HK HK02104616.4A patent/HK1043363B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-12-01 SK SK812-2001A patent/SK286532B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-12-01 AT AT99963352T patent/ATE267169T1/de active
- 1999-12-13 MY MYPI99005406A patent/MY121854A/en unknown
- 1999-12-17 AR ARP990106531A patent/AR021901A1/es active IP Right Grant
-
2000
- 2000-03-07 TW TW088122270A patent/TWI224096B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-06-15 NO NO20012963A patent/NO319864B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-07-16 ZA ZA200105841A patent/ZA200105841B/en unknown
-
2011
- 2011-07-08 JP JP2011151377A patent/JP5400100B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2524299A1 (de) * | 1974-06-17 | 1975-12-18 | Ethyl Corp | Verfahren zur herstellung von 5-aroyl-pyrrolverbindungen |
| RU2095360C1 (ru) * | 1990-10-15 | 1997-11-10 | Пфайзер Инк. | Производные индола, их оптические изомеры и фармацевтически приемлемые соли |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| J. Org. Chemistry 1992, 57, 2143-2147. J. Org. Chem. 1982, 47(27), 5235-5518. * |
| Liebigs Ann. Chem. 1988, 749-752. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2260589C2 (ru) | Способ получения 3-алканоил- и 3-алкилиндолов | |
| EA003257B1 (ru) | Способ получения 5-цианофталида | |
| NO326516B1 (no) | Fremgangsmate ved fremstilling av 5-cyanftalid | |
| US5221681A (en) | Substituted benzoxazepines and benzothiazepines | |
| KR20040030660A (ko) | 마이코페놀레이트 모페틸의 제조방법 | |
| EA005491B1 (ru) | Способ получения циталопрама | |
| DK170044B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af N-substituerede dihydrolysergsyre-derivater | |
| JPH11116570A (ja) | ジヒドロピリジン誘導体の製造法 | |
| IL116384A (en) | Ylidene compounds and their preparation | |
| RU2197480C2 (ru) | Способ ацилирования | |
| US5554764A (en) | Preparation of pyrrol and oxazole compounds: formation of C-acyl-α-amino acid esters therefrom | |
| JP2025516411A (ja) | ４－メトキシピロール誘導体とその合成方法 | |
| JP2578797B2 (ja) | Ｎ−（スルホニルメチル）ホルムアミド類の製造法 | |
| JPH0665198A (ja) | ４−クロロ−３−スルファモイル−ｎ−（２，３−ジヒドロ−２−メチル−１ｈ−インドール−１−イル）ベンズアミドを工業的に製造するための新規な方法 | |
| JPH07103098B2 (ja) | １‐置換（ｓ）‐および（ｒ）‐２‐アミノメチルピロリジン類の有効な立体保存的合成およびその中間体 | |
| JPH01316352A (ja) | ３‐シアノ‐４‐アリールピロールの製造法 | |
| MXPA01006131A (en) | Method for producing 3-alkanoylindoles and 3-alkylindoles | |
| KR19980031367A (ko) | 암로디핀 베실레이트의 제조방법 | |
| US5247079A (en) | 7-cyclopropyl-imidazodiazepines | |
| IE45364B1 (en) | Novel malonic acid esters and their use in the manufactureof isoindole derivatives | |
| JP2002520390A (ja) | 環化法 | |
| JPS5810389B2 (ja) | 新規アセトン誘導体の製造法 | |
| JPH0552824B2 (ru) | ||
| JPH06298729A (ja) | ピロールカルボン酸誘導体の製造法 | |
| JPH08165282A (ja) | ２−アルキル−４−オキソ−５、６、７、８−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾ−ルの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20131202 |