RU2260002C2 - Замещенные 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин 4-карбоновые кислоты и их производные (варианты) и фокусированная библиотека - Google Patents
Замещенные 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин 4-карбоновые кислоты и их производные (варианты) и фокусированная библиотека Download PDFInfo
- Publication number
- RU2260002C2 RU2260002C2 RU2003124470/04A RU2003124470A RU2260002C2 RU 2260002 C2 RU2260002 C2 RU 2260002C2 RU 2003124470/04 A RU2003124470/04 A RU 2003124470/04A RU 2003124470 A RU2003124470 A RU 2003124470A RU 2260002 C2 RU2260002 C2 RU 2260002C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compounds
- oxo
- general formula
- dihydroquinoline
- optionally substituted
- Prior art date
Links
- WBKRIKQEGQKROO-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-5-sulfo-1H-quinoline-4-carboxylic acid Chemical class S(=O)(=O)(O)C1=C2C(=CC(NC2=CC=C1)=O)C(=O)O WBKRIKQEGQKROO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 49
- YWPLBKLRECYQIU-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-6-sulfo-1h-quinoline-4-carboxylic acid Chemical class C1=C(S(O)(=O)=O)C=C2C(C(=O)O)=CC(=O)NC2=C1 YWPLBKLRECYQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 6
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 20
- -1 6-sulfonylquinoline-4-carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 18
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 9
- FVEIVTMSBSXBLV-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-6-sulfamoyl-1H-quinoline-4-carboxylic acid Chemical class S(N)(=O)(=O)C=1C=C2C(=CC(NC2=CC=1)=O)C(=O)O FVEIVTMSBSXBLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 12
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 abstract description 5
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 abstract description 3
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 abstract description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 abstract description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 abstract description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 10
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 10
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 10
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 7
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 6
- 0 *C(C(c(cc(cc1)S(*)(=O)=O)c1N1*)=C(*)C1=O)=* Chemical compound *C(C(c(cc(cc1)S(*)(=O)=O)c1N1*)=C(*)C1=O)=* 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 5
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 5
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000003952 Caspase 3 Human genes 0.000 description 3
- 108090000397 Caspase 3 Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYXFWQHSBINAAI-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-6-sulfamoyl-1h-quinoline-4-carboxamide Chemical class C1=C(S(N)(=O)=O)C=C2C(C(=O)N)=CC(=O)NC2=C1 MYXFWQHSBINAAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VIIIJFZJKFXOGG-UHFFFAOYSA-N 3-methylchromen-2-one Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C(C)=CC2=C1 VIIIJFZJKFXOGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GIBRPMMWCRGDCA-UHFFFAOYSA-N 6-sulfonyl-5h-quinoline Chemical class C1=CN=C2C=CC(=S(=O)=O)CC2=C1 GIBRPMMWCRGDCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- KPLOJEJPRGKQAX-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-chlorosulfonyl-2-oxo-1h-quinoline-4-carboxylate Chemical compound C1=C(S(Cl)(=O)=O)C=C2C(C(=O)OCC)=CC(=O)NC2=C1 KPLOJEJPRGKQAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 2
- 150000002611 lead compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- VQMSRUREDGBWKT-UHFFFAOYSA-N quinoline-4-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=NC2=C1 VQMSRUREDGBWKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 2
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFSHNFBQNVGXJX-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1,2-dihydroquinoline-4-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC(=O)NC2=C1 MFSHNFBQNVGXJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQTLJFSEHBDERI-UHFFFAOYSA-N 6-sulfamoylquinoline-4-carboxylic acid Chemical class N1=CC=C(C(O)=O)C2=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C21 DQTLJFSEHBDERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N Bipyridyl Chemical group N1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical class S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007124 Tachykinin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010072901 Tachykinin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002456 anti-arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 230000008094 contradictory effect Effects 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- WTHATVQLTWYSCI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-oxo-1h-quinoline-4-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)OCC)=CC(=O)NC2=C1 WTHATVQLTWYSCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000007928 imidazolide derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940124622 immune-modulator drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- QAXZWHGWYSJAEI-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;ethanol Chemical compound CCO.CN(C)C=O QAXZWHGWYSJAEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004971 nitroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000004036 potassium channel stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 230000018866 regulation of programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000003001 serine protease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003369 serotonin 5-HT3 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical group NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical class ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новым замещенным 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-карбоновым кислотам и их производным общей формулы (1), обладающим физиологической активностью, в частности способностью ингибировать протеинкиназу, к промежуточным соединениям для их получения и фокусированной библиотеке, для поиска соединений-лидеров и лекарственных кандидатов (drug-candidates), получаемых на основании скрининга комбинаторных библиотек. В соединениях общей формулы (1)
R1 представляет: атом водорода или электрофильный заместитель; R2 представляет: атом водорода или инертный заместитель; R3 представляет: необязательно замещенную гидроксильную группу, необязательно замещенную аминогруппу и необязательно замещенный азагетероцикл; R4 представляет: необязательно замещенную аминогруппу и необязательно замещенный азагетероцикл. Изобретение также относится к соединениям общей формулы (1.1)
в которой R1, R2 и R3 имеют вышеуказанное значение, R5 представляет гидроксил или атом хлора, и их применению для получения соединений общей формулы (1.2) и (1.3)
R1, R2 и R4 имеют вышеуказанное значение. 4 н. и 2 з.п. ф-лы, 4 табл.
Description
Данное изобретение относится к новым химическим веществам и поиску новых физиологически активных веществ, соединений-лидеров и лекарственных кандидатов (drug-candidates), получаемых на основании скрининга комбинаторных библиотек, а также к способам получения новых веществ и комбинаторным библиотекам.
Более конкретно, настоящее изобретение относится к новым замещенным 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-карбоновым кислотам и фокусированной библиотеке соединений этого ряда.
Существует большое количество физиологически активных веществ класса, хинолин-4-карбоновых кислот, обладающих антибактериальными, противовоспалительными, иммуномодулирующими и пр. свойствами, Например, амиды хинолин-4-карбоновых кислот следующего строения:
являются антагонистами тахикининовых (Tachykinin NK2 and/or NK3) рецепторов и обладают широким спектром физиологической активности, позволяющей рассматривать их как потенциальные анальгетические, противовоспалительные, противоартритные, иммуномодулирующие препараты (GlaxoSmithKline SpA; Laboratoire GlaxoSmithKline SAS. WO 0238547, 2002).
2-Оксо-1,2-дигидрохинолин-4-карбоновые кислоты и их производные также обладают биологической активностью, например, являются 5-НТ3, NMDA и AT1 антагонистами. Например, 1-алкил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-карбоксилаты, один из которых представлен ниже, являются 5-НТ3 антагонистами (Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Jap. Pat. 1992226980,1992; Pat. EP 0458636).
Известно лишь несколько представителей замещенных 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-карбоновых кислот, в том числе: 6-диэтилсульафмоил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-карбоновая кислота [База данных Chemcats of STN, (AN) 2003, 2884896, №438029-22-2, опубл. 15.11.2001] и 6-(2-метоксифенилсульафмоил)-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-карбоновая кислота [База данных Chemcats of STN, (AN) 2002, 288889, №379730-31-1, опубл. 15.11.2001]. В патенте DE 19613591 A1 (1997) среди заявленных производных хинолина и способа их получения упоминаются и производные 2-оксо-6-сульафмоил-1,2-дигидрохинолин-4-карбоновой кислоты, однако в описании отсутствует хотя бы один пример конкретного соединения, отвечающего указанной общей формуле
В этой связи дизайн новых 6-сульфамоилхинолин-4-карбоновых кислот и их производных, синтез новых физиологически активных веществ этого ряда, разработка способов их получения и создание комбинаторной библиотеки этих соединений представляется перспективным подходом к открытию новых соединений-лидеров, обладающих высоким сродством к тахикининовым рецепторам и лишенных побочных свойств.
Данное изобретение относится к новым замещенным 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-карбоновых кислот и фокусированной библиотеке соединений этого ряда, обладающих физиологической активностью, в том числе специфической физиологической активностью, позволяющей использовать их в качестве ингибиторов сериновых протеаз и киназ, а также позволяющей использовать их в качестве полупродуктов синтеза замещенных 6-сульфамоил- и 6-оксисульфонил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-карбоновых кислот и их производных. Ниже приведены определения терминов, использованных в описании изобретения.
«Комбинаторная библиотека» означает коллекцию соединений, полученных параллельным синтезом и предназначенную для поиска лидера или оптимизации биологической активности лид-соединения, причем каждое соединение библиотеки соответствует общему скэффолду и библиотека является коллекцией родственных гомологов или аналогов.
«Фокусированная библиотека» означает комбинаторную библиотеку, или совокупность нескольких комбинаторных библиотек, или совокупность библиотек и веществ, специальным образом организованную с целью увеличения вероятности нахождения хитов и лидеров или с целью повышения эффективности их оптимизации. Дизайн фокусированных библиотек, как правило, связан с направленным поиском эффекторов (ингибиторов, активаторов, агонистов, антагонистов и т.п.) определенных биомишеней (ферментов, рецепторов, ионных каналов и т.п.).
«Лид-соединение» означает соединение с выдающейся активностью, относящейся к определенной болезни.
«Скэффолд» означает общую структурную формулу или молекулярный каркас или инвариантную область соединений, характерную для всех соединений, входящих в комбинаторную библиотеку.
«Хемотип» означает серию соединений, объединенную общей структурной формулой, и обладающую определенным общим свойством, например каким-то видом физиологичекой активности. Можно сказать, например, "новый хемотип активаторов калиевых каналов", или "известный хемотип киназных ингибиторов", и т.д. Как правило, наличие общего структурного фрагмента у соединений в рамках одного хемотипа является необходимым и достаточным условием для наличия у них общего свойства.
«Нуклеофильный» означает электроноизбыточный реагент.
«Электрофильный» означает электронодефицитный реагент.
«Заместитель» означает химический радикал или группу, которые присоединяются к другому радикалу, группе или к скэффолду, включая, но не ограничивая атом галогена, «инертный заместитель», нитрогруппу, сульфогруппу, сульфамидную группу, гидроксильную группу, аминогруппу, карбоксиалкильную группу, алкоксикарбонильную группу, карбамоильную группу и др.
«Инертный заместитель» ("Non-interfering substituent") означает низко- или нереакционоспособный радикал, инертный к дальнейшим превращениям и к среде включая, но не ограничивая C1-С7алкил, С2-С7алкенил, С2-С7алкинил, C1-С7алкокси, С7-C12аралкил, замещенный аралкил, С7-C12гетероциклилалкил, замещенный гетероциклилалкил, С7-С12алкарил, С3-С10циклоалкил, С3-С10циклоалкенил, фенил, замещенный фенил, толуил, ксиленил, бифенил, C2-С12алкоксиалкил, C2-С10алкилсульфинил, C2-С10алкилсульфонил, (CH2)m-O-(C1-С7алкил), -(CH2)m-N(C1-С7алкил)n, арил, замещенный арил, замещенный алкокси, фторалкил, арилоксиалкил, гетероциклил, замещенный гетероциклил и нитроалкил; где m и n имеют значение от 1 до 7. Предпочтительными «инертными заместителями» являются C1-C7алкил, С2-С7алкенил, С2-С7алкинил, C1-С7алкокси, С7-С12аралкил, С7-C12алкарил, С3-С10циклоалкил, С3-С10циклоалкенил, фенил, замещенный фенил, (СН2)m-O-(C1-С7алкил), -(CH2)m-N(C1-С7алкил)m, арил, замещенный арил, гетероциклил и замещенный гетероциклил.
«Нуклеофильный заместитель» означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду в результате реакции с нуклеофильным реагентом, например, выбранным из группы первичных или вторичных аминов, спиртов, фенолов, меркаптанов и тиофенолов.
«Электрофильный заместитель» означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду в результате реакции с электрофильным реагентом, например, выбранным из группы органических галогенидов (необязательно замещенных C1-C7алкил галогенидов, необязательно замещенных арилС1-С7алкил галогенидов, необязательно замещенных гетероциклилС1-С7алкил галогенидов, необязательно замещенных арил галогенидов, необязательно замещенных гетероциклил галогенидов), органических кислот или их производных (ангидридов, имидазолидов, галогенангидридов), эфиров органических сульфокислот или органических сульфохлоридов, органических галогенформиатов, органических изоцианатов и органических изотиоцианатов.
«Замещенная группа, замещенный радикал или скэффолд» означают, соответственно, группу, радикал или скэффолд, у которых имеется заместитель, включая но не ограничивая: инертный заместитель, атом галогена, нитрогруппу, цианогруппу, сульфогруппу, гидроксильную группу, аминогруппу, карбоксиалкильную группу, карбоксильную группу, карбамоильную группу. Например, замещенный алкил означает алкил, у которого один или несколько заместителей, например гидроксиалкил или метилоксикарбонилалкил, амино-метоксикарбонил-метил, диметиламиноалкил, 2-гидрокси-2-метоксикарбонил-этил и др.; замещенная аминогруппа означает аминогруппу, у которой имеется один или два заместителя, например ациламиногруппа, N,N-диалкиламиногруппа, N-ацил-N-арил-аминогруппа, ацетил-метоксикарбонилметил-аминогруппа и др.; замещенный фенил означает фенил, у которого имеется один или несколько заместителей, например 2-метоксикарбонилфенил, 4-амино-3-метоксикарбонилфенил, 3,4-диаминофенил и др.
«Необязательно замещенная группа, необязательно замещенный радикал или скэффолд» означают, соответственно группу, радикал или скэффолд, включающие группы, радикалы или скэффолды с заместителями и без заместителей. Например, понятие необязательно замещенная аминогруппа включает: незамещенную аминогруппу и аминогруппы, содержащие любые, не противоречащие химии заместители, включая, но не ограничивая ациламиногруппы, N,N-диалкиламиногруппы, N-ацил-N-арил-аминогруппы, ацил-метоксикарбонилметил-аминогруппы и др.
«Арил» означает один или более ароматических циклов, каждый из которых включает 5 или 6 атомов углерода. «Арил» может быть конденсированным полициклом, например, как нафталин, или неконденсированным, например, как бифенил.
«Замещенный арил» имеет один или несколько «не мешающих» заместителей.
«Галоген» означает атом фтора, хлора, брома или иода.
«Гетероцикл» означает один или несколько насыщенных или ароматических циклов с 5, 6 или 7 атомами, по крайней мере, один из которых является гетероатомом. Преимущественными гетероатомами являются сера, кислород и азот. «Гетероцикл» может быть конденсированным полициклом, например, как бензимидазол, бензоксазол, бензтиазол, хинолин, или неконденсированным, например, как бипиридил.
«Азогетероцикл» означает гетероцикл, включающий, по крайней мере, один атом азота, например, как бензимидазол, бензоксазол, бензтиазол, хинолин.
«Замещенный гетероцикл» означает гетероцикл, имеющий один или несколько «не мешающих» заместителей.
«Параллельный синтез» означает метод проведения химического синтеза комбинаторной библиотеки индивидуальных соединений.
Целью настоящего изобретения является новые замещенные 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-карбоновые кислоты.
Поставленная цель достигается замещенными 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-карбоновыми кислотами и их производными общей формулы (1):
в которой:
R1 представляет: атом водорода, инертный заместитель или электрофильный заместитель;
R2 представляет: атом водорода или инертный заместитель;
R3 представляет: необязательно замещенную гидроксильную группу, необязательно замещенную аминогруппу или необязательно замещенный азогетероцикл;
R4 представляет: необязательно замещенную аминогруппу или необязательно замещенный азогетероцикл, исключая 6-диэтилсульфамоил-1-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-карбоновую кислоту, 6-(3-метоксифенилсульфамоил)-1-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-карбоновую кислоту и соединения общей формулы 1 для которых R4 означает NH2.
Поставленная цель достигается замещенными 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-карбоновыми кислотами и их производными общей формулы (1.1)
которой R1, R2 и R3 имеют вышеуказанное значение, а R5 представляет гидроксил или атом хлора.
Согласно изобретению предпочтительными новыми соединениями являются замещенные 6-хлорсульфонил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-карбоновые кислоты и их производные общей формулы (1.1.1)
в которой R1, R2 и R3 имеют вышеуказанное значение.
Согласно изобретению предпочтительными новыми соединениями являются замещенные 6-сульфамоил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-карбоновые кислоты общей формулы (1.2)
в которой R1, R2 и R4 имеют вышеуказанное значение.
Согласно изобретению предпочтительными новыми соединениями являются замещенные 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-карбоновые кислоты и их производные общей формулы (1.3)
которой R1, R3 и R4 имеют вышеуказанное значение.
Согласно изобретению соединения общей формулы (1.1 и 1.1.1) используют в качестве полупродуктов синтеза замещенных 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-карбоновых кислот и их производных общей формулы (1.2) и (1.3).
Целью настоящего изобретения является также новая фокусированная библиотека соединений для поиска биологически активных лидов.
Поставленная цель достигается фокусированной библиотекой соединений для поиска биологически активных лидов, включающей, по крайней мере, одно соединение общей формулы (1), в которой R1, R2, R3 и R4 имеют вышеуказанное значение.
Ниже изобретение описывается с помощью конкретных примеров получения конкретных соединений и комбинаторной библиотеки. Структуры полученных соединений подтверждались данными химического, хроматографического и спектрального анализа. Жидкофазный паралельный ситез новых соединений и комбинаторной библиотеки осуществлялись с использованием специальных синтезаторов "CombiSyn-012-3000" [M. Бару, А. Иващенко, Патент России 2180609, 2002; РСТ WO 02/087740 A1, 2002] и оборудования [Technology Platform. In Custom Chemistry; Chemical Diversity Labs, Inc.; San Diego, CA, 2002; p.5, http://www.chemdiv.com.]. Приведенные ниже примеры иллюстрируют, но не ограничивают данное изобретение.
Общая информация. Все растворители и реагенты были получены из коммерческих источников, таких как Акрос (Бельгия), Сигма-Олдрич (США), Ланкастер (Англия) и КемДив (США). Точки плавления (т.пл.) были получены на приборе фирмы Бюхи (Швейцария) модель В-520. 13С ЯМР спектры были получены на спектрометрах фирмы Брукер модель АМ-300 и модель DRX-500 в диметилсульфоксиде-d6, химические сдвиги приведены в шкале δ (ppm). Внутренний стандарт тетраметилсилан. Масс-спектры были измерены на приборе Kratos Model MS-890.
Аналитическую ТСХ проводили на силикагеле на алюминевых пластинках Silufol UV254 (5 см × 15 см) (Kavalier, Czech Republic) или на стеклянных пластинках с 0.25 - мм слоем силикагеля 60 F254 (Merck, Germany). Визуализация осуществлялась с помощью УФ света на длине волны 254 нм. Для хроматографической очистки использовали силикагель 5-40 μm (Chemapol, Czech Republic). В соответствии с данными LC/MS все синтезированные соединения имели содержание основного вещества выше 95%.
Примеры 1. Этил 6-хлорсульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-4-хинолин-карбоксилат (1.1: R1=R2=H, R3=OC2H5). Постепенно прибавляют 54 г (0,25 моль) этил 2-оксо-1,2-дигидро-4-хинолинкарбоксилата (полученного по методике: Org. Synthesis, 1947, 28, стр.70) в 100 мл хлорсульфоновой кислоты. Реакционную массу перемешивают 1 ч при комнатной температуре, а затем еще 5 ч при 50-60°С. Реакционную массу постепенно выливают в лед, осадок отфильтровывают, дважды промывают на фильтре ледяной водой и сушат в вакууме. Полученный продукт перекристаллизовывают из ледяной уксусной кислоты и получают этил 6-хлорсульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-4-хинолинкарбоксилат (1.1: R1=R2=H, R3=OC2H5) в виде белых призм.
Примеры 2. Комбинаторная библиотека 6-сульфамоил-2-оксо-1,2-дигидро-4-хинолинкарбоновых кислот (1.2 {1-11}). Параллельный синтез комбинаторной библиотеки проводят в синтезаторе "CombiSyn-012-3000". В каждый из 11 реакторов синтезатора загружают по 25 мл воды, 0,24 г NaOH, 0,006 моль соответствующего амина и 1,58 г (0,005 моль) 6-хлорсульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-4-хинолинкарбоксилат (1.1: R1=R2=H, R3=ОС2Н5). Реакционную массу перемешивают 3 ч при комнатной температуре, после чего прибавляют еще 0,48 г (0,012 моль) NaOH и 25 мл этанола и кипятят 1 ч. Реакционные массы упаривают в вакууме досуха, а остаток растворяют в 15 мл воды и при перемешивании прибавляют 20% H2SO4 до pH=5. Осадки отфильтровывают, промывают на фильтре водой и сушат в вакууме над Р2О5. Полученные осадки промывают в кипящем этилацетате, отфильтровывают и сушат. Получают 6-сульфамоил-2-оксо-1,2-дигидро-4-хинолинкарбоновые кислоты 1.2{1-11}, с выходом 65-78%, представленные в Таблице 1.
Примеры 3. Комбинаторная библиотека 6-сульфамоил-2-оксо-1,2-дигидро-4-хинолинкарбоксамидов 1.3 {1-480}. Растворяют 300 моль 6-сульфамоил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-карбоновой кислоты 1.2 в 100 мл ДМФ. К полученному раствору постепенно прибавляют 49,4 г (305 моль) карбонилдиимидазола, выдерживают при перемешивании и комнатной температуре 10 мин, после чего выдерживают 3 ч при 80-90°С. Полученный раствор разбавляют сухим ДМФ до 500 мл и загружают по 5 мл в 100 реакционных пробирок. В каждую реакционную пробирку добавляют 3,2 моль соответствующего первичного или вторичного амина, растворенного в 3 мл сухого ДМФ. Реакционные массы выдерживают 8 ч при перемешивании и 75-80°С, после чего разбавляют 50 мл холодной воды. Осадки отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси этанол-ДМФ. Получают 6-сульфамоил-2-оксо-1,2-дигидро-4-хинолинкарбоксамиды 1.3, с выходом 60-80%, представленные в Таблице 2.
Примеры 4. Составляют фокусированную библиотеку, включающую 538 6-сульфонилхинолинов, в том числе 491 синтезированных 6-сульфонилхинолин-4-карбоновых кислот и их производных общей формулы (1.2 и 1.3), и испытывают ее на антипротеазную активность. Антипротеазную активность определяют на сериновой протеазе (Каспаза 3), которая вовлечена в регуляцию программированной клеточной смерти (апоптозис). Активность Каспазы 3 определяют по скорости расщепления пептидного субстрата, содержащего флуоресцентную молекулу (метилкумарин). Отщепление метилкумарина от пептидной молекулы в результате протеолитической реакции фермента сопровождается усилением интенсивности флуоресценции, измерения которой производят с помощью флуоресцентного параллельного считывателя VICTOR2V (PerkinElmer, USA) при длине волны возбуждения 355 nm и длине волны эмиссии 460 nm. Для проведения реакций используют оптические 96-луночные микроплаты. В экспериментах используют каспаза 3 и флуоресцентный субстрат фирмы Sigma (USA). Реакционные условия и состав среды используют в соответствии с рекомендацией фирмы производителя. Исходные растворы тестируемых соединений готовят их растворением в ДМСО (диметилсульфоксид) до концентрации 10 мМ. Исходные растворы соединений добавляют к раствору фермента в таком объеме, что бы получить окончательную концентрацию соединения 10 мкМ. После 10-минутной инкубации фермента с тестируемым соединением, к раствору добавляют энзимный субстрат и измерения флуоресценции проводят спустя 1 час после добавления субстрата (Fi e). Для коррекции на собственную флуоресценцию тестируемых соединений флуоресцентные измерения (Fi 0) проводят в отдельных платах, не содержащих энзимные реагенты (фермент плюс субстрат). Полную активность фермента измеряют по флуоресценции в реакционных лунках, содержащих все реакционные компоненты, кроме тестируемых соединений (F100), а нулевую активность определяют по флуоресценции лунок, содержащих соответствующие тестируемые соединения и все реакционные реагенты за исключением фермента (F0).
Расчет ингибирования производился по следующей формуле:
где Fi=Fi e-Fi 0, подстрочный индекс соответствует тестируемому соединению, в присутствии которого измеряется флуоресценция, а надстрочные индексы (е) и (0) означают присутствие или отсутствие энзимных реагентов соответственно.
Некоторые примеры испытанных соединений, проявивших при скрининге фокусированной библиотеки умеренную или малую активность, приведены в Таблице 3.
Примеры 5. Составляют фокусированную библиотеку, включающую 538 6-сульфонилхинолинов, в том числе 491 синтезированных 6-сульфонилхинолин-4-карбоновых кислот и их производных общей формулы (1.2) и (1.3), и испытывают ее на способность ингибировать активность протеинкиназы, которую определяют следующим образом. Раствор полипептида (Calbiochem, USA), состоящего из случайной последовательности глутаминовой кислоты и тирозина в количественном соотношении 4:1 соответственно, выдерживают в лунках 96-луночных тарелок с оптически прозрачным дном в течение ночи. За это время полипептид прочно сорбируется на поверхности лунок. Сорбированный полипептид служит субстратом для киназы, которая фосфориллировала тирозин в этом полипептиде.
100 микролитров 1U киназы (Calbiochem, USA, 1U определялась как концентрация этого фермента, способная присоединить к субстрату 1 пикомоль фосфата за 1 минуту) добавляют в лунки с адсорбированным полипептидом без тестируемых соединений (контрольная активность) или в присутствии разных концентраций этих соединений. После 30-минутной инкубации эти растворы удаляют путем вытряхивания из лунок и лунки дважды промывают физиологическим раствором. В лунки заливают 100 микролитров раствора антифосфотирозиновых моноклональных IGg антител с конъюгированной пероксидазой из хрена (Sigma, USA). Количество связавшихся антител определяют по соответствующей активности пероксидазы, которую, в свою очередь, определяют по скорости преобразования пероксидазного субстрата (OPD, о-phenolenediamine dihydrochloride, Sigma) в окрашенный продукт. Концентрацию этого продукта, образовавшегося за 30 минут реакции, определяют по оптической плотности при 490 nm, измеренной с помощью параллельного 96-луночного считывателя VICTOR2V (PerkinElmer, USA).
Для расчета процента ингибирования киназной активности каждая 96-луночная тарелка содержала следующие контрольные лунки: 1) реакционный раствор, содержащий все компоненты кроме киназы и 2) реакционный раствор вместе с киназой. Оптическую плотность, измеренную в контрольных лунках (1), принимают за нулевую активность (OD0), а оптическую плотность, измеренную в контрольных лунках (2) - за 100% (OD100). Оптические плотности, измеренные в присутствии тестируемых соединений (ODi), выражают в процентах от максимальной активности, и процент ингибирования киназной активности рассчитывают по следующей формуле:
В Таблице 2 приведены величины ингибирования ABL-киназы, подтверждающие биологическую активность 6-сульфонилхинолин-4-карбоновых кислот и их производных.
Claims (6)
1.Замещенные 6-сульфонилхинолин-4-карбоновые кислоты и их производные общей формулы (1)
в которой R1 представляет атом водорода или электрофильный заместитель;
R2 представляет атом водорода или инертный заместитель;
R3 представляет необязательно замещенную гидроксильную группу, необязательно замещенную аминогруппу и необязательно замещенный азагетероцикл;
R4 представляет необязательно замещенную аминогруппу и необязательно замещенный азагетероцикл, исключая 6-диэтилсульфамоил-1-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-карбоновую кислоту, 6-(3-метоксифенилсульфамоил)-1-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-карбоновую кислоту, и соединения общей формулы (1), для которых R4 означает NH2.
2. Замещенные 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-карбоновые кислоты и их производные общей формулы (1.1)
в которой R1, R2 и R3 имеют вышеуказанное значение,
R5 представляет гидроксил или атом хлора.
3. Соединения по п.1, представляющие замещенные 6-сульфамоил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-карбоновые кислоты общей формулы (1.2)
в которой R1, R2 и R4 имеют вышеуказанное значение.
4. Соединения по любому из пп.1 и 3, представляющие замещенные 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-карбоновые кислоты и их производные общей формулы (1.3)
в которой R1, R2 и R4 имеют вышеуказанное значение.
5. Применение замещенных 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-карбоновых кислот и их производных общей формулы (1.1) в качестве полупродуктов для синтеза замещенных 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-карбоновых кислот и их производных общей формулы (1.2) или (1.3) по п.3 или 4.
6. Фокусированная библиотека соединений для поиска биологически активных соединений-лидеров, включающая, по крайней мере, одно соединение общей формулы (1), в которой R1, R2, R3 и R4 имеют вышеуказанное значение.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2003124470/04A RU2260002C2 (ru) | 2003-08-08 | 2003-08-08 | Замещенные 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин 4-карбоновые кислоты и их производные (варианты) и фокусированная библиотека |
| PCT/RU2004/000081 WO2004078731A1 (en) | 2003-03-06 | 2004-03-03 | Quinoline-carboxylic acids and the derivatives thereof, a focused library |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2003124470/04A RU2260002C2 (ru) | 2003-08-08 | 2003-08-08 | Замещенные 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин 4-карбоновые кислоты и их производные (варианты) и фокусированная библиотека |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2003124470A RU2003124470A (ru) | 2005-03-27 |
| RU2260002C2 true RU2260002C2 (ru) | 2005-09-10 |
Family
ID=35559838
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2003124470/04A RU2260002C2 (ru) | 2003-03-06 | 2003-08-08 | Замещенные 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин 4-карбоновые кислоты и их производные (варианты) и фокусированная библиотека |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2260002C2 (ru) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19613591A1 (de) * | 1996-04-04 | 1997-10-09 | Hoechst Ag | Substituierte-Chinolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
| WO2000064877A1 (en) * | 1999-04-26 | 2000-11-02 | Neurogen Corporation | 2-aminoquinolinecarboxamides: neurokinin receptor ligands |
| RU2193558C2 (ru) * | 1997-09-15 | 2002-11-27 | Дзе Проктер Энд Гэмбл Компани | Производные хинолона и фармацевтическая композиция на их основе |
-
2003
- 2003-08-08 RU RU2003124470/04A patent/RU2260002C2/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19613591A1 (de) * | 1996-04-04 | 1997-10-09 | Hoechst Ag | Substituierte-Chinolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
| RU2193558C2 (ru) * | 1997-09-15 | 2002-11-27 | Дзе Проктер Энд Гэмбл Компани | Производные хинолона и фармацевтическая композиция на их основе |
| WO2000064877A1 (en) * | 1999-04-26 | 2000-11-02 | Neurogen Corporation | 2-aminoquinolinecarboxamides: neurokinin receptor ligands |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| БД CHEMCATS of STN: рег. №438029-22-2, 15.11.2001. рег. №379730-31-1, 15.11.2001. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2003124470A (ru) | 2005-03-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9212385B2 (en) | Fluorinated resorufin compounds and their application | |
| US8039642B2 (en) | Pyrenyloxysulfonic acid fluorescent agents | |
| CN110719902A (zh) | Ssao抑制剂 | |
| CA2502182A1 (en) | Pyrimido[4,5-d]pyrimidine derivatives with anticancer activity | |
| EP3728276B1 (en) | Novel tunable photoactivatable silicon rhodamine fluorophores | |
| EP3788048A1 (en) | Coelenterazine compounds as nanoluc suicide substrates | |
| Kalesh et al. | Rapid synthesis of Abelson tyrosine kinase inhibitors using click chemistry | |
| WO2011041655A1 (en) | Quinazolin-4-amine derivatives; and methods of use | |
| EP1670789B1 (en) | Fluorescent probes for use in protein kinase inhibitor binding assay | |
| RU2260002C2 (ru) | Замещенные 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин 4-карбоновые кислоты и их производные (варианты) и фокусированная библиотека | |
| Xu et al. | Structure‐based target‐specific screening leads to small‐molecule CaMKII inhibitors | |
| Tuccinardi et al. | Substituted Pyrazolo [3, 4‐b] pyridines as Potent A1 Adenosine Antagonists: Synthesis, Biological Evaluation, and Development of an A1 Bovine Receptor Model | |
| RU2263666C1 (ru) | Гетероциклилсульфиновые кислоты и их производные, фокусированная библиотека и фармацевтическая композиция | |
| Szilágyi et al. | Discovery of isatin and 1H-indazol-3-ol derivatives as d-amino acid oxidase (DAAO) inhibitors | |
| JP7628233B2 (ja) | Ｅｎｐｐ活性検出用蛍光プローブ | |
| Johansson et al. | Discovery of AZD4144, a selective and potent NLRP3 inhibitor for the treatment of inflammatory diseases | |
| JP2013104687A (ja) | 新規な蛍光プローブ及びキナーゼ阻害剤の新規スクリーニング方法 | |
| Lee et al. | Pyridoxine-derived bicyclic amido-, ureido-, and carbamato-pyridinols: synthesis and antiangiogenic activities | |
| Vázquez-Villa et al. | Development of molecular probes for the human 5-HT6 receptor | |
| RU2269538C1 (ru) | ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРИДО[4',3':5,6]ПИРАНО[2,3-d]ПИРИМИДИНЫ И КОМБИНАТОРНАЯ БИБЛИОТЕКА | |
| RU2229478C1 (ru) | Замещенные [1.3]оксазоло[4,5-d]пиридазины и комбинаторная библиотека | |
| RU2267491C1 (ru) | Физиологически активная композиция, замещенные 1-оксо-1,2-дигидро[2,7]-нафтиридины, способ их получения, применения и набор | |
| RU2257385C2 (ru) | 1,3-диоксо -2,3-дигидро-1h-пирроло[3,4-c]хинолины (варианты), фармацевтические композиции (варианты), способ их получения (варианты) и способы лечения (варианты) | |
| Kim et al. | Modular and divergent synthesis of 2, N 3-disubstituted 4-quinazolinones facilitated by regioselective N-alkylation | |
| RU2779981C1 (ru) | Гидроксамовые кислоты, производные 4-аминохиназолин-7-карбоновой кислоты как ингибиторы гистондеацетилазы и способ их получения |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20070809 |