RU2253445C1 - Иммуномодулятор - Google Patents
Иммуномодулятор Download PDFInfo
- Publication number
- RU2253445C1 RU2253445C1 RU2003135151/15A RU2003135151A RU2253445C1 RU 2253445 C1 RU2253445 C1 RU 2253445C1 RU 2003135151/15 A RU2003135151/15 A RU 2003135151/15A RU 2003135151 A RU2003135151 A RU 2003135151A RU 2253445 C1 RU2253445 C1 RU 2253445C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- dose
- compound
- hydroxyethyl
- aok
- drugs
- Prior art date
Links
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 title claims abstract description 4
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 title claims abstract description 4
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 title claims abstract 3
- LPXHPAYRONCQIF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyphenoxy)acetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC=C1O LPXHPAYRONCQIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical class OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 abstract description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 abstract 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 abstract 2
- MGAWAYWMGNKEBQ-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(2-hydroxyethyl)amino]ethanol 2-(2-hydroxyphenoxy)acetic acid Chemical compound OCCN(CCO)CCO.OC(=O)COC1=C(O)C=CC=C1 MGAWAYWMGNKEBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000030289 Lymphoproliferative disease Diseases 0.000 abstract 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 abstract 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 abstract 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract 1
- 230000004727 humoral immunity Effects 0.000 abstract 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 15
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 7
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 7
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 7
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 5
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 5
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 3
- 101710189714 Major cell-binding factor Proteins 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 102100030000 Recombining binding protein suppressor of hairless Human genes 0.000 description 3
- 206010053613 Type IV hypersensitivity reaction Diseases 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 230000005951 type IV hypersensitivity Effects 0.000 description 3
- 208000027930 type IV hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 2
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 2
- 230000008348 humoral response Effects 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 2
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- 201000010000 Agranulocytosis Diseases 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000033464 Reiter syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- -1 alkane carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940124622 immune-modulator drug Drugs 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 1
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000000891 standard diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Предложено: применение трис-(2-гидроксиэтил) аммониевой соли 2-гидроксифеноксиуксусной кислоты, ранее известной как антиоксидант, в качестве иммуномодулятора. Наличие у трис-(2-гидроксиэтил) аммониевой соли 2-гидроксифеноксиуксусной кислоты иммуномодулирующих свойств позволит в будущем создавать на ее основе лекарственные средства для лечения инфекционно-воспалительных, аутоиммунных и лимфопролиферативных заболеваний благодаря избирательному действию средства на клеточный и гуморальный иммунитет. 3 табл.
Description
Изобретение относится к новым биологически активным веществам из класса алканкарбоновых кислот и может быть использовано в медицине и биологии в качестве основы для создания лекарственных препаратов.
В последние годы со стороны фармакологии и клинической иммунологии уделяется большое внимание к разработке новых иммуномодулирующих лекарственных средств, стимулирующих или подавляющих гуморальные и клеточные иммунные реакции организма. Существующие в настоящее время препараты не обладают достаточной избирательностью действия на отдельные звенья иммунной системы, а также вызывают возникновение нежелательных побочных реакций.
Одним из самых известных клиницистам иммуномодуляторов является препарат левамизол, который в зависимости от используемой дозы может оказывать как стимулирующее, так и супрессивное действие на иммунную систему, что определяет показания к его использованию: аутоиммунные состояния (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, болезнь Рейтера и другие, требующие подавления выраженности иммунных реакций организма), либо иммунодефицита, требующие стимуляции клеток иммунной системы (Регистр лекарственных средств России. - Выпуск 9. - стр.466-467). Однако следует отметить, что применение левамизола может вызвать различные побочные явления (головная боль, нарушение сна, аллергические реакции, агранулоцитоз, лейкопения, генерализованные судороги, поражение печени и почек и др.), что существенно ограничивает его широкое клиническое применение.
С целью расширения арсенала эффективных и малотоксичных синтетических средств, обладающих иммуномодулирующими свойствами, предлагается использовать трис-(2-гидроксиэтил) аммониевую соль 2-гидроксифеноксиуксусной кислоты.
Производные арилгетероалканкарбоновых кислот отличаются самьми разнообразными биологическими эффектами. Трис-(2-гидроксиэтил) аммониевая соль 2-гидроксифеноксиуксусной кислоты является стабилизатором клеточных мембран. (“Клиническая эффективность и безопасность цефалоспориновых антибиотиков производства ООО “АБОЛмед”, сб. трудов НИИКИ, АГМУ и МКБ. Новосибирск, 2002, стр.179).
Сущность изобретения заключается в том, что было изучено влияние трис-(2-гидроксиэтил) аммониевой соли 2-гидроксифеноксиуксусной кислоты на количество антителообразующих клеток селезенки у мышей (первичный и вторичный гуморальный ответ) и на гиперчувствительность замедленного типа (клеточный иммунный ответ).
В работе использовали здоровых половозрелых животных мышей - гибридов (CBAxC57BL/6)F1 (CBF1) обоего пола, 8-10 недельного возраста, массой тела 18-20 г. Разброс в группах по исходной массе тела не превышал ±10%. Контрольные и опытные животные одного возраста и получены одновременно из одного питомника ("Рассвет", г. Томск). До и в период эксперимента контрольные и опытные животные содержались в виварии в одинаковых условиях: стандартных пластиковых клетках с мелкой древесной стружкой (не более 10 особей) на стандартном рационе. Все исследования проводились в одно и то же время суток (утром).
Данные обрабатывались по непараметрическому критерию U Вилкоксона-Манна-Уитни.
Пример 1. Определение количества IgM антителообразующих клеток in vivo.
Соединение в дозе 1/10 LD50 и в дозе 1/100 LD50 (в объеме 0,5 мл) вводили внутрибрюшинно мышам один раз в сутки ежедневно в течение 5 дней. Контрольным животным в таком же объеме и режиме вводили растворитель соединения (воду). В день последнего введения соединения животных иммунизировали внутривенно эритроцитами барана (ЭБ) в дозе 0,5×107/мышь. Количество IgM AOK в селезенке мышей оценивали на 4-е сутки после иммунизации по количеству зон локального гемолиза в полужидкой среде модифицированным методом Cunningham (1968).
Результаты выражали в абсолютном количестве IgM AOK в селезенке.
| Таблица 1 | ||||
| Абсолютное количество IgM AOK в селезенке интактных мышей CBF1 под влиянием курсового введения трис-(2-гидроксиэтил) аммониевой соли 2-гидроксифеноксиуксусной кислоты | ||||
| Группы | Доза 1/10 LD50 (мг/кг) | IgM AOK/ селез. | Доза 1/100 LD50 (мг/кг) | IgM AOK/ селез. |
| Контроль (n=10) | 1839 | 1839 | ||
| Соединение (n=10) | 300 | 19881* | 30 | 773* |
| * достоверно, Р<0,05; n - число животных. | ||||
Как видно из таблицы 1, трис-(2-гидроксиэтил) аммониевая соль 2-гидроксифеноксиуксусной кислоты достоверно стимулирует первичный гуморальный ответ в дозе 1/10 LD50 и подавляет в дозе 1/100 LD50
Пример 2. Определение количества Ig G антителообразующих клеток in vivo.
Соединение в дозе 1/10 LD50 и 1/100 LD50 в объеме 0,5 мл вводили внутрибрюшинно один раз в сутки ежедневно в течение 5 дней. Контрольным животным в таком же объеме и режиме вводили растворитель соединений (воду). В день последнего введения соединений проводили первичную иммунизацию 0,25% ЭБ в объеме 0,5 мл внутрибрюшинно. Через 30 дней после первичной иммунизации проводили вторичную иммунизацию ЭБ в дозе 0,5×107/мышь внутривенно. Количество IgG АОК определяли в селезенке на пике иммунного ответа (на 5-е сутки после вторичной иммунизации) методом локального гемолиза (Cunningham,1968: Dresser, Wortis,1965). Клетки селезенки инкубировали 2 часа при 39°С в камерах с ЭБ, комплементом морской свинки и кроличьей антисыворотки против мышиного IgG (разведение в 2000 раз). Зоны гемолиза подсчитывали под увеличением х42. Результаты выражали в абсолютном количестве IgG АОК в селезенке.
| Таблица 2 | ||||
| Абсолютное количество IgG АОК в селезенке интактных мышей CBF1 под влиянием курсового введения трис-(2-гидроксиэтил) аммониевой соли 2-гидроксифеноксиуксусной кислоты в дозе 1/10 и 1/100LD50. | ||||
| Группы | Доза 1/10 LD50 (мг/кг) | IgG АОК/селез. | Доза 1/100 LD50 (мг/кг) | IgG АОК/селез. |
| Контроль (n=12) | 71928 | 71928 | ||
| Соединение (n=12) | 300 | 84027 | 30 | 47188* |
| * достоверно, Р<0,05; n - число животных. | ||||
Как видно из таблицы 2, соединение в дозе 1/100LD50, достоверно ингибирует процесс образования IgG АОК, в то время как в дозе 1/10 LD50 - не влияет на число Ig АОК (отмечается тенденция к стимуляции).
Пример 3. Реакция гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) in vivo.
Опытной группе животных соединение вводили в дозе 1/10 LD50 внутрибрюшинно ежедневно в течение 5 дней в объеме 0,5 мл. В день последнего введения соединения мышей сенсибилизировали внутрибрюшинным введением 0,25% ЭБ в объеме 0,5 мл; на 4-е сутки после сенсибилизации вводили разрешающую дозу антигена под подошвенный апоневроз правой задней лапы (50% ЭБ в объеме 50 мкл). В контрлатеральную лапу вводили растворитель в том же объеме. Контрольным животньм в таком же объеме и режиме вводили растворитель соединения (воду). Реакцию ГЗТ оценивали по методике локальной ГЗТ (Crowie, 1975). Учет реакции производили через 24 часа после введения разрешающей дозы ЭБ, величину отека оценивали штангенциркулем. Результаты выражали в процентах или абсолютных значениях.
| Таблица 3 | |
| Влияние трис-(2-гидроксиэтил) аммониевой соли 2-гидроксифеноксиуксусной кислоты на гиперчувствительность замедленного типа. | |
| Группы | ГЗТ (%) |
| 1. Контроль (n=10) | 47,7 |
| 2. Соединение 30 мг/кг (n=10) | 42,5 |
| 3. Соединение в дозе 300 мг/кг (n=10) | 30,4* |
| * достоверно, Р<0,05; n - число животных. | |
Как видно из таблицы 3, соединение достоверно ингибирует клеточный иммунный ответ (ГЗТ) только в дозе 1/10 LD50.
Оценивая полученные результаты в целом, можно отметить, что исследуемое соединение достоверно ингибирует в дозе 1/100LD50 IgM и IgG ответ, не влияя при этом на ГЗТ, а в дозе 1/10 LD50 достоверно стимулирует IgM ответ, но подавляет ГЗТ, т.е. обладает достаточной избирательностью действия на гуморальный и клеточный иммунный ответ в зависимости от применяемой дозы. Наличие этих свойств у трис-(2-гидроксиэтил) аммониевой соли 2-гидроксифеноксиуксусной кислоты позволит в будущем создавать на ее основе лекарственные средства для лечения различных иммунокомпрометированных состояний.
Claims (1)
- Применение трис-(2-гидроксиэтил)аммониевой соли 2-гидроксифеноксиуксусной кислоты в качестве иммуномодулятора.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2003135151/15A RU2253445C1 (ru) | 2003-12-02 | 2003-12-02 | Иммуномодулятор |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2003135151/15A RU2253445C1 (ru) | 2003-12-02 | 2003-12-02 | Иммуномодулятор |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2253445C1 true RU2253445C1 (ru) | 2005-06-10 |
Family
ID=35834389
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2003135151/15A RU2253445C1 (ru) | 2003-12-02 | 2003-12-02 | Иммуномодулятор |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2253445C1 (ru) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2124077A (en) * | 1982-05-11 | 1984-02-15 | Mitsubishi Chem Ind | Immunomodulating agent |
| RU2098088C1 (ru) * | 1996-04-10 | 1997-12-10 | Валерий Михайлович Дьяков | Способ получения лекарственного средства (трекрезана) с иммунотропным действием |
-
2003
- 2003-12-02 RU RU2003135151/15A patent/RU2253445C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2124077A (en) * | 1982-05-11 | 1984-02-15 | Mitsubishi Chem Ind | Immunomodulating agent |
| RU2098088C1 (ru) * | 1996-04-10 | 1997-12-10 | Валерий Михайлович Дьяков | Способ получения лекарственного средства (трекрезана) с иммунотропным действием |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Машевская М.С. и др. Синтез, анальгетическая и противовоспалительная активность амидов альфа-ацетоксифенилуксусной кислоты. "Химико-фармацевтический журнал", 2001, т.35, №4, с.22-23. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0217206B1 (de) | Arzneimittel gegen chronische Graft-versus-Host-Krankheiten sowie gegen Autoimmunerkrankungen, insbesondere systemischen Lupus erythematodes | |
| CA1161362A (en) | Pharmaceutical compositions containing a corticosteroid substance | |
| DE69332567T2 (de) | Inhibitoren von metazoan-parasit-proteasen | |
| DE69432474T2 (de) | Verwendung von 2-(2aklylphenylamino)oxazolinen und-thiazolinen zur herstellung eines medikaments mit alpha 2 adrenergener wirkung | |
| Glick et al. | The influence of selecting for large and small bursa size on adrenal, spleen, and thymus weights | |
| RU2253445C1 (ru) | Иммуномодулятор | |
| Winter et al. | Toxicity studies on noscapine | |
| RU2253447C1 (ru) | Иммуномодулятор | |
| Tuekam et al. | Performance and humoral immune response in heat-stressed broilers fed an ascorbic acid supplemented diet | |
| US3666860A (en) | Substituted nitroimidazolylthiadiazoles and oxadiazoles as antiprotozoal agents | |
| RU2228178C1 (ru) | Иммунодепрессант | |
| RU2228175C1 (ru) | Иммуностимулятор | |
| RU2253444C1 (ru) | Иммуномодулятор | |
| PL89014B1 (ru) | ||
| RU2224513C1 (ru) | Иммуномодулятор | |
| RU2210370C1 (ru) | Вещество, повышающее физическую работоспособность в условиях гипертермии | |
| DE2759108A1 (de) | Verwendung von alpha -mercapto-beta- aryl-acrylsaeuren bei der steigerung des zinkgehaltes im serum und im gewebe | |
| RU2240794C1 (ru) | Иммуномодулятор | |
| RU2037491C1 (ru) | Производные 4-оксо-1,4-дигидропиримидина, обладающие иммуностимулирующей активностью | |
| RU2196575C2 (ru) | Вещество, обладающее психостимулирующим и антиастеническим действием | |
| RU2343906C2 (ru) | Способ коррекции и профилактики патологических состояний животных | |
| Swales | Controlling Caecal Coccidiosis in Chicks | |
| EP0123446A1 (en) | 2-Furylbutyrolactone derivatives, their preparation, compositions containing them, and their use for the modulation of the immune system in mammals | |
| RU2825769C1 (ru) | Способ лечения тейлериоза крупного рогатого скота | |
| SU1738193A1 (ru) | Способ раннего прогнозировани молочной продуктивности |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20111203 |