RU2243232C2 - 3альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды, фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики бессонницы или погружения в наркоз - Google Patents
3альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды, фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики бессонницы или погружения в наркоз Download PDFInfo
- Publication number
- RU2243232C2 RU2243232C2 RU2001132583/04A RU2001132583A RU2243232C2 RU 2243232 C2 RU2243232 C2 RU 2243232C2 RU 2001132583/04 A RU2001132583/04 A RU 2001132583/04A RU 2001132583 A RU2001132583 A RU 2001132583A RU 2243232 C2 RU2243232 C2 RU 2243232C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- hydroxy
- methoxymethyl
- pregnan
- heteroaryl group
- attached
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 title claims abstract description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Chemical class 0.000 title claims description 5
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 title claims description 4
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 title claims description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 67
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 12
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 claims description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 claims description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 4
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- RPBWZBPLNQWXMX-UHFFFAOYSA-N [C].N1=CC=CC2=CC=CC=C21 Chemical group [C].N1=CC=CC2=CC=CC=C21 RPBWZBPLNQWXMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 claims 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 abstract description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 abstract description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- -1 anthracyl Chemical group 0.000 description 32
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 11
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 10
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 7
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 7
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 125000005915 C6-C14 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical class OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 3
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- RSRDWHPVTMQUGZ-OZIWPBGVSA-N 1-[(8r,9s,10s,13s,14s,17s)-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]ethanone Chemical class C1CC2CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RSRDWHPVTMQUGZ-OZIWPBGVSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Chemical compound C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTBHBNXGFPTBJL-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-1-sulfanylidene-2,6,7-trioxa-1$l^{5}-phosphabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1OP2(=S)OCC1(C(C)(C)C)CO2 VTBHBNXGFPTBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 125000005018 aryl alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000002485 combustion reaction Methods 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 2
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006002 1,1-difluoroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- ABJFBJGGLJVMAQ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C(=O)NC2=C1 ABJFBJGGLJVMAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynonadecane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)CC(O)=O HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NBNQOWVYEXFQJC-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanyl-3h-thiadiazole Chemical compound SN1NC=CS1 NBNQOWVYEXFQJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOHUMFIQHBSPGD-UHFFFAOYSA-N 7-aminoisochromen-1-one Chemical compound C1=COC(=O)C2=CC(N)=CC=C21 FOHUMFIQHBSPGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229940040563 agaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000005015 aryl alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 125000003828 azulenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000002529 biphenylenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C12)* 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000004230 chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000011281 clinical therapy Methods 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000522 cyclooctenyl group Chemical group C1(=CCCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000009189 diving Effects 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000003631 expected effect Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008202 granule composition Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037219 healthy weight Effects 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ALBYIUDWACNRRB-UHFFFAOYSA-N hexanamide Chemical group CCCCCC(N)=O ALBYIUDWACNRRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 235000019691 monocalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005327 perimidinyl group Chemical group N1C(=NC2=CC=CC3=CC=CC1=C23)* 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 230000019525 primary metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- NYJWYCAHJRGKMI-UHFFFAOYSA-N pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=CC=CN2C(=O)C=CN=C21 NYJWYCAHJRGKMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- OVYWMEWYEJLIER-UHFFFAOYSA-N quinolin-6-ol Chemical compound N1=CC=CC2=CC(O)=CC=C21 OVYWMEWYEJLIER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004627 thianthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3SC12)* 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение касается соединений, общей формулы (1)
в которых R1 - Н или метил; R2 –5α- или 5β-Н; R3 - присоединенная по атому N гетероарильная группа или группа -X-R4; R4 - присоединенная по атому углерода гетероарильная группа и Х обозначает О или S, и их фармацевтически приемлемых солей. Изобретение направлено также на использование 3α-гидрокси-3β-метоксиметил-замещенных стероидов в качестве седативных/снотворных средств или для погружения в наркоз. 3 с. и 21 з.п.ф-лы, 1 табл.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Данное изобретение относится к области медицинской химии и к новым производным стероидов, а также к способам модуляции возбудимости головного мозга. В частности изобретение относится к 3α-гидрокси-3β-метоксиметил-21 -замещенным-5α-(и 5β-)прегнан-20-онам со свойствами, желательными при использовании в качестве седативных/снотворных средств и анестезирующих средств.
Уровень техники
Природные нейроактивные стероиды являются неприемлемыми в качестве седативных/снотворных средств, поскольку они имеют плохую биодоступность при пероральном применении вследствие быстрого первичного метаболизма (см. статью Hogenkamp D.J. и соавт., J. Med. Chem., 40:61-72 (1997)). Введение 3β-заместителя приводит к образованию нейроактивных стероидов, которые действительно проявляют сильную активность при пероральном введении у животных, но, как правило, продолжающуюся слишком долго, чтобы использовать их в качестве седативных/снотворных средств. Седативные/снотворные средства должны иметь время полувыведения из организма человека <5 часов, чтобы избежать остаточных эффектов на следующий день и накопление при непрерывной ночной дозировке (см. статью Nicholson A.N., Drugs, 31:164-176 (1986)). Однако авторами обнаружено, что 3β-метоксиметил-замещенные стероиды при сохранении пероральной активности других 3β-замещенных нейроактивных стероидов имеют продолжительность действия, которая делает их приемлемыми в качестве седативных/снотворных средств и анестезирующих средств.
Bolger и соавт. в патенте США 5232917 описывают соединения следующей формулы:
где каждое в отдельности из R1-R13 выбрано из большого числа групп. Соединения описаны как используемые в качестве противосудорожных, седативных/снотворных и анестезирующих агентов.
В Международной опубликованной заявке WO 95/21617 описаны соединения следующей формулы:
где каждое в отдельности из R, R1-R10 выбрано из большого числа групп. Соединения описаны как используемые в качестве противосудорожных, седативных/снотворных и анестезирующих агентов.
Сущность изобретения
Данное изобретение относится к 3α-гидрокси-3β-метоксиметил-21-замещенным-5α- (и 5β-)прегнан-20-онам со свойствами, особенно желательными для использования в качестве седативных/снотворных и анестезирующих средств.
Данное изобретение направлено также на применение соединения формулы 1 в качестве анестезирующего средства.
Первым объектом данного изобретения являются новые метоксиметил-замещенные стероиды формулы 1.
Вторым объектом данного изобретения является способ облегчения или профилактики бессонницы у субъекта-животного или погружения в наркоз путем введения указанному субъекту-животному, которое нуждается в данном лечении, эффективного количества соединения формулы 1.
Третьим объектом данного изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения формулы 1 в смеси с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
Данное изобретение вытекает из обнаружения того, что новые 3β-метоксиметил-3α-гидрокси-замещенные стероиды формулы 1 имеют продолжительность действия, которая делает их особенно пригодными в качестве седативных/снотворных и анестезирующих средств.
Соединения, используемые в этом аспекте данного изобретения, представляют собой 3β-метоксиметил-3α-гидрокси-замещенные стероиды, представленные формулой 1:
в которых
r1 - Н или метил;
R2 - 5α- или 5β-Н;
R3 - присоединенная по атому N гетероарильная группа или группа -X-R4;
R4 - присоединенная по атому углерода гетероарильная группа;
Х - О или S,
или их фармацевтически приемлемые соли.
Предпочтительная группа соединений формулы 1 представлена соединениями, в которых R4 - присоединенная по атому углерода бициклическая гетероарильная группа и Х=O.
Дополнительная группа предпочтительных соединений формулы 1 представлена соединениями, в которых R7 - присоединенная по атому углерода гетероарильная группа и Х=S.
Другая предпочтительная группа включает соединения формулы 1, в которых R3 - присоединенная по атому N моноциклическая гетероарильная группа. Предпочтительные нейроактивные стероиды включают 3α-гидрокси-3β-метоксиметил-21-(хинолин-6-илокси)-5α-прегнан-20-он и 21-(5'-амино-[1,3,4]-тиадиазол-2-илтио)-3α-гидрокси-3β-метоксиметил-5α-прегнан-20-он.
Более предпочтительную группу соединений формулы 1 представляют соединения, в которых R4 является N-оксидом присоединенной по атому углерода бициклической гетероарильной группы и Х= O.
Другие более предпочтительные группы включают соединения формулы 1, в которых R3 является присоединенным по атому N имидазолом или тетразолом.
Особенно предпочтительными являются следующие соединения:
3α-гидрокси-21-(1'-имидазолил)-3β-метоксиметил-5α-прегнан-20-он и его гидрохлорид,
3α-гидрокси-21-(1'-имидазолил)-3β-метоксиметил-5β-прегнан-20-он и его гидрохлорид,
3α- гидрокси-3β-метокси метил -21- (2' -тетразолил)-5α-п регнан-20-он и
3α-гидрокси-3β-метоксиметил-21-(хинолин-6-илокси)-5α-прегнан-20-он, N-оксид.
Приемлемые соединения в этом аспекте данного изобретения включают без ограничения перечисленным:
3α-гидрокси-21-(1'-имидазолил)-3β-метоксиметил-5α-прегнан-20-он,
3α-гидрокси-21-(1'-имидазолил)-3β-метоксиметил- 5β-прегнан-20-он,
3α-гидрокси-3β-метоксиметил-21-(2'-тетразолил)-5α-прегнан-20-он,
3α-гидрокси-3β-метоксиметил-21-(хинолин-6-илокси)-5α-прегнан-20-он,
N-оксид и
21-(5'-амино-[1,3,4]-тиадиазол-2-илтио)-3α-гидрокси-3β-метоксиметил-5α-прегнан-20-он.
Приемлемые арильные группы представлены C6-14 арилом, в особенности С6-10 арилом. Типичные C6-14 арильные группы включают группы фенила, нафтила, фенантрила, антрацила, инденила, азуленила, бифенила, бифениленила и флуоренила.
Приемлемые циклоалкильные группы представлены С3-8 циклоалкилом. Типичные циклоалкильные группы включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил, а также циклогептил.
Приемлемые насыщенные или частично насыщенные карбоциклические группы представлены циклоалкильными группами, как указано выше, а также циклоалкенильными группами, такими как циклопентенил, циклогептенил и циклооктенил.
Приемлемые гетероарильные группы включают любую из следующих: тиенил, бензо[b]тиенил, нафто[2,3-b]тиенил, тиантренил, фурил, пиранил, изобензофуранил, хроменил, ксантенил, феноксантиинил, 2Н-пирролил, пирролил, имидазолил, пиразолил, пиридил, тетразолил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолизинил, изоиндолил, 3Н-индолил, индолил, индазолил, пуринил, 4Н-хинолизинил, изохинолил, хинолил, фталзинил, нафтиридинил, хинозалинил, циннолинил, птеридинил, карбазолил, β-карболинил, фенантридинил, акриндинил, перимидинил, фенантролинил, феназинил, изотиазолил, фенотиазинил, изоксазолил, фуразанил, феноксазинил, тиадиазолил, 1,4-дигидрохиноксалин-2,3-дион, 7-аминоизокумарин, пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он, 1,2-бензоизоксазол-3-ил, бензимидазолил, 2-оксииндолил и 2-оксобензимидазолил.
Приемлемые гало- или галогеновые группы включают фтор, хлор, бром и иод.
Приемлемые алкильные группы включают неразветвленные и разветвленные С1-10 алкильные группы, более предпочтительно С1-6 алкильные группы. Типичные С1-10 алкильные группы включают метильную, этильную, пропиловую, изопропиловую, бутиловую, сек-бутиловую, трет-бутиловую, 3-пентиловую, гексиловую и октиловую группы. Также подходящей является триметиленовая группа, замещенная по двум соседним положениям на бензольном кольце соединений, соответствующих изобретению.
Приемлемыми алкенильными группами являются С2-6 алкенильные группы, предпочтительно С2-4 алкенил. Типичные С2-4 алкенильные группы включают этенил, пропенил, изопропенил, бутенил и сек-бутенил.
Приемлемыми алкинильными группами являются C2-6 алкинильные группы, предпочтительно С2-4 алкинил. Типичные С2-4 алкинильные группы включают группы этинила, пропинила, бутинила и 2-бутинила.
Приемлемые арилалкильные группы включают любую из вышеупомянутых С1-10 алкильных групп, замещенных любой из вышеупомянутых С6-14 арильных групп. Приемлемые группы включают бензил, фенетил и нафтилметил.
Приемлемые арилалкенильные группы включают любую из вышеупомянутых С2-4 алкенильных групп, замещенных любой из вышеупомянутых C6-14 арильных групп.
Приемлемые арилалкинильные группы включают любую из вышеупомянутых C2-4 алкинильных групп, замещенных любой из вышеупомянутых C6-14 арильных групп. Приемлемые группы включают фенилэтинил и фенилпропинил.
Приемлемые циклоалкилалкильные группы включают любую из вышеупомянутых С1-10 алкильных групп, замещенных любой из вышеупомянутых циклоалкильных групп.
Приемлемые галогеналкильные группы включают С1-10 алкильные группы, замещенные одним или более атомов фтора, хлора, брома или иода, например группы фторметила, дифторметила, трифторметила, пентафторэтила, 1,1-дифторэтила и трихлорметила.
Приемлемые гидроксиалкильные группы включают С1-10 алкильные группы, замещенные гидроксигруппой, например группы гидроксиметила, гидроксиэтила, гидроксипропила и гидроксибутила.
Приемлемые алкоксигруппы включают замещенные кислородом по одной из вышеупомянутых С1-10 алкильных групп.
Приемлемые алкилтиогруппы включают серу, замещенную одной из вышеупомянутых С1-10 алкильных групп.
Приемлемые ациламиногруппы представлены любым C1-6 ацилом (алканоилом), присоединенным к аминному азоту, например ацетамидо-, пропионамидо-, бутаноиламидо-, пентаноиламидо-, гексаноиламидогруппами, а также арил-замещенными C2-6 замещенными ацильными группами.
Приемлемые ацилоксигруппы представлены любым C1-6 ацилом (алканоилом), присоединенным к окси (-О-) группе, например ацетокси-, пропионоилокси-, бутаноилокси-, пентаноилокси-, гексаноилоксигруппой и т.п.
Приемлемые насыщенные или частично насыщенные гетероциклические группы включают группы тетрагидрофуранила, пиранила, пиперидинила, пиперизинила, пирролидинила, имидазолидинила, имидазолинила, индолинила, изоиндолинила, хинуклидинила, морфолинила, изохроманила, хроманила, пиразолидинила, пиразолинила, тетраноила и тетрамоила.
Приемлемые гетероциклоалкильные группы включают любую из вышеупомянутых С1-10 алкильных групп, замещенных любой из вышеупомянутых гетероциклических групп.
Приемлемые аминогруппы включают -NH2, -NНR5 и -NR5R6, где R5 и R6 представлены С1-10 алкильной или циклоалкильной группами, как определено выше.
Приемлемые аминокарбонильные группы представлены карбонильными группами, замещенными -NH2, -NHR5 и -NR5R6, где R5 и R6 - С1-10 алкильные группы.
Необязательные заместители любого из гетероарильных циклов в формуле 1 включают любой вышеупомянутый галоген, галогеналкил, арил, гетероцикл, циклоалкил, гетероарил, алкил, алкенил, алкинил, арилалкил, арилалкенил, арилалкинил, гетероарилалкил, гетероарилалкенил, гетероарилалкинил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, гидроксиалкил, аминоалкил, карбоксиалкил, алкоксиалкил, нитрогруппу, аминогруппу, уреидогруппу, цианогруппу, ациламиногруппу, гидроксигруппу, тиол, ацилоксигруппу, азидогруппу, алкоксигруппу, карбоксигруппу, аминокарбонил и алкилтиогруппу. Предпочтительные необязательные заместители включают галоген, галогеналкил, гидроксиалкил, аминоалкил, нитрогруппу, алкил, алкоксигруппу и аминогруппу.
Некоторые соединения формулы 1 могут существовать в виде оптических изомеров и изобретение включает оба варианта - как рацемические смеси данных оптических изомеров, так и индивидуальные энантиомеры, которые могут быть разделены согласно способам, которые хорошо известны ординарным специалистам в данной области.
Примеры фармацевтически приемлемых солей включают соли неорганических и органических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, фосфат, сульфат, цитрат, лактат, тартрат, малеат, фумарат, манделат, соль уксусной кислоты, соль дихлоруксусной кислоты и оксалат.
Примеры пролекарственных форм включают сложные эфиры или амиды соединений формулы 1 с необязательными заместителями, в том числе гидроксиалкилом или аминоалкилом, и они могут быть получены путем реакции данных соединений с ангидридами, такими как янтарный ангидрид.
Соединения, соответствующие данному изобретению, могут быть получены с использованием способов, известных компетентным специалистам в данной области.
Композиции, входящие в объем изобретения, включают все композиции, в которых соединения, соответствующие данному изобретению, содержатся в количестве, которое является эффективным для достижения предполагаемой цели. Хотя для субъекта требуются изменения, определение оптимальных интервалов эффективных количеств каждого компонента находится в области компетенции, соответствующей уровню техники. Как правило, соединения могут быть введены млекопитающим, например человеку, перорально в дозе от 0,0025 до 50 мг/кг или в эквивалентном количестве его фармацевтически приемлемой соли/сутки с учетом массы тела млекопитающего, которого лечат от бессонницы. Для внутримышечной инъекции доза в основном составляет приблизительно половину от пероральной дозы.
Унифицированная пероральная доза может содержать от приблизительно 0,01 до приблизительно 50 мг, предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 10 мг соединения. Унифицированную дозу можно вводить один или более раз в день в виде одной или более таблеток, каждая из которых содержит от приблизительно 0,1 до приблизительно 10, удобно от приблизительно 0,25 до приблизительно 50 мг соединения или его сольватов.
Кроме введения соединения в виде необработанного химического вещества соединения, соответствующие изобретению, могут быть введены как часть фармацевтического препарата, содержащего подходящие фармацевтически приемлемые носители, наполнители или дополнительные агенты, которые облегчают изготовление из соединений препаратов, которые могут иметь фармацевтическое применение. Предпочтительно, когда препараты, особенно те препараты, которые могут быть введены перорально и которые могут быть использованы для предпочтительного типа введения, такие как таблетки, драже и капсулы, а также препараты, которые могут быть введены ректально, такие как суппозитории, а также подходящие растворы для введения путем инъекции или перорально, содержат от приблизительно 0,01 до 99 процентов, предпочтительно от приблизительно 0,25 до 75 процентов активного соединения(й) вместе с наполнителем.
В объем данного изобретения включены также нетоксичные фармацевтически приемлемые соли соединений, соответствующих данному изобретению. Соли кислот получают путем смешивания раствора определенного гетероарильного соединения, соответствующего данному изобретению, с раствором фармацевтически приемлемой нетоксичной кислоты, такой как соляная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, винная кислота, угольная кислота, фосфорная кислота, щавелевая кислота, дихлоруксусная кислота и т.п. Соли оснований получают путем смешивания раствора гетероарильного соединения, соответствующего данному изобретению, с раствором фармацевтически приемлемого нетоксичного основания, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксидхолина, карбонат натрия и т.п.
Фармацевтические композиции, соответствующие изобретению, могут быть введены любому животному, которое может испытывать положительное действие соединения, соответствующего изобретению. Самыми главными среди данных животных являются млекопитающие, например человек, хотя не предусматривается ограничение изобретения таким образом.
Фармацевтические композиции, соответствующие данному изобретению, могут быть введены любым средством, с помощью которого достигается назначенная цель. Например, введение может быть осуществлено парентеральным, подкожным, внутривенным, внутримышечным, внутриперитонеальным, чрескожным или защечным способами. Альтернативно или одновременно введение может быть осуществлено пероральным способом. Вводимая доза будет зависеть от возраста, состояния здоровья и массы тела реципиента, вида одновременно проводимого лечения, если какое-либо проводится, частоты лечения и природы ожидаемого эффекта.
Фармацевтические препараты, соответствующие данному изобретению, производят способом, который известен как таковой, например, посредством традиционных процессов смешивания, гранулирования, получения драже, растворения или лиофилизации. Таким образом, фармацевтические препараты для перорального применения могут быть получены путем комбинирования активных соединений, которые для эффективности могут быть микронизированы, с твердыми наполнителями, необязательного измельчения полученной смеси и обработки смеси гранул после добавления подходящих дополнительных агентов, если это желательно или необходимо, для получения таблеток или ядер драже.
Подходящими наполнителями являются, в частности, такие наполнители, как сахариды, например лактоза или сахароза, маннит или сорбит, препараты целлюлозы и/или фосфаты кальция, например фосфат трикальция или кислый фосфат кальция, а также связующие компоненты, такие как крахмальная паста, с использованием, например, кукурузного крахмал, пшеничного крахмала, рисового крахмала, картофельного крахмала, желатина, трагаканта, метилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы и/или поливинилпирролидона. Если желательно, могут быть добавлены дезинтегрирующие агенты, такие как вышеупомянутые крахмалы, а также карбоксиметилкрахмал, перекрестно-сшитый поливинилпирролидон, агар или альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия. Дополнительные агенты представлены, кроме всех прочих, потокрегулирующими агентами и смягчающими компонентами, например двуокисью кремния, тальком, стеариновой кислотой и ее солями, такими как стеарат магния или стеарат кальция, и/или полиэтиленгликолем. Ядра драже получают с подходящими покрытиями, которые, если это желательно, являются устойчивыми к действию желудочных соков. С этой целью могут быть использованы концентрированные растворы сахаридов, которые могут необязательно содержать гуммиарабик, тальк, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, растворы лака и подходящие органические растворители или смеси растворителей. Для получения покрытий, устойчивых к действию желудочных соков, используют растворы подходящих препаратов целлюлозы, таких как фталат ацетилцеллюлозы или фталат гидроксипропилметилцеллюлозы. В таблетки или покрытия для драже могут быть добавлены окрашивающие материалы или пигменты, например, для идентификации или с целью характеризации комбинаций доз активного соединения.
Другие фармацевтические препараты, которые могут быть использованы перорально, включают закрывающиеся надвиганием капсулы, сделанные из желатина, а также мягкие запечатанные капсулы, сделанные из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. Закрывающиеся надвиганием капсулы могут содержать активные соединения в форме гранул, которые могут быть смешаны с наполнителями, такими как лактоза, связующие агенты, такие как крахмалы, и/или смягчающие компоненты, такие как тальк или стеарат магния, и необязательно стабилизаторы. В мягких капсулах активные соединения предпочтительно растворены или суспендированы в подходящих жидкостях, таких как жирные масла или жидкий парафин. Кроме того, могут быть добавлены стабилизаторы.
Возможные фармацевтические препараты, которые могут быть использованы ректально, включают, например, суппозитории, которые состоят из комбинации одного или более активных соединений с основой для суппозитория. Подходящими основами для суппозитория являются, например, природные или синтетические триглицериды или парафиновые углеводороды. Кроме того, возможным также является использование желатиновых ректальных капсул, которые состоят из комбинации активных соединений и основы. Возможные материалы основы включают, например, жидкие триглицериды, полиэтиленгликоли или парафиновые углеводороды.
Подходящие препараты для парентерального введения включают водные растворы активных соединений в водорастворимой форме, например растворы водорастворимых солей и щелочей. Кроме того, могут применяться суспензии активных соединений в виде соответствующих масляных инъекционных суспензий. Подходящие липофильные растворители или носители включают жирные масла, например кунжутное масло, или синтетические сложные эфиры жирных кислот, например этилолеат или триглицериды или полиэтиленгликоль-400 (соединения являются растворимыми в ПЭГ-400). Водные инъекционные суспензии могут содержать субстанции, которые повышают вязкость суспензии, и включают, например, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, сорбит и/или декстран. Необязательно суспензия может содержать также стабилизаторы.
Следующие примеры являются иллюстративными, но не ограничивающими способ и композиции, соответствующие данному изобретению. Другие подходящие модификации и варианты применения множества условий и параметров, с которыми в норме сталкиваются в клинической терапии и которые являются очевидными компетентным специалистам в данной области, входят в сущность и объем изобретения.
3α-гидрокси-3β-метоксиметил-5α- и 5β-прегнан-20-оны получали из (3R)-спиро[оксиран-2',5α- или 5β-прегнан]-20-она и метоксила натрия, как описано в статье Hogenkamp и соавт. Синтез и активность in vitro 3β-замещенных-3α-гидроксипрегнан-20-онов - аллостерических модуляторов рецепторов ГАМКA (гамма-аминомасляной кислоты) (Synthesis and in Vitro Activity of 3β-Substituted-3a-hydroxypregnan-20-ones:Allosteric Modulators of the ОАВАд Receptor), J. Med. Chem., 40:61-72 (1997). 21-замещенные стероиды получали из соответствующих 21-бром-стероидов, которые были синтезированы из 20-кетостероидов с использованием Вr2 в МеОН при каталитическом действии НВr.
Пример 1
3α-гидрокси-21-(1'-имидазолил)-3β-метоксиметил-5α-прегнан-20-он 21-бром-3α-гидрокси-3β-метоксиметил-5α-прегнан-20-он.
К раствору 3α-гидрокси-3β-метоксиметил-5α-прегнан-20-она (30,0г, 82,9 ммоль) в 900 мл метанола, перемешиваемого при комнатной температуре, добавляют 3 капли 48% водного раствора НВr. Затем бром (13,9 г, 87,1 ммоль) добавляют по каплям более 2 часов в виде раствора в 200 мл метанола, в течение которых реакцию защищают от света. Через дополнительные 30 мин данные ТСХ (тонкослойная хроматография) (1% ацетон/метиленхлорид) указывают на отсутствие исходного материала и образование менее полярного продукта. Реакцию концентрируют до приблизительно 300 мл. Затем добавляют СН2Сl2 (400 мл) и выливают реакцию в делительную воронку, содержащую 200 мл воды. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют CH2Cl2 (3×100 мл). Органические фазы объединяют, промывают 200 мл насыщенного водного раствора NaHCО3, сушат над Na2SO4 и концентрируют при пониженном давлении, получая бромид в виде светло-желтой пены. Никакую дальнейшую очистку не проводят.
3α-гидрокси-21-(1'-имидазолил)-3β-метоксиметил-5α-прегнан-20-он.
К суспензии ранее полученного бромида (36,7 г, 82,9 ммоль) в 800 мл СН3СN добавляют имидазол (28,2 г, 415 ммоль) и нагревают реакцию до кипения с обратным холодильником под Аr. Реакцию завершают через 1 час кипячения с обратным холодильником (ТСХ, 95:4,5:0,5 СН2Сl2 : МеОН : триэтиламин (TEA)). Реакцию охлаждают до комнатной температуры и затем концентрируют в вакууме. Полученное масло растворяют в 600 мл CH2Cl2, промывают разбавленным раствором NаНСО3 (4×200 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют в вакууме. При очистке с помощью флеш-хроматографии на силикагеле с элюцией с помощью 95:4,5:0,5 CH2Cl2 : MeOH : TEA получают 18 г целевого соединения в виде белого твердого вещества с температурой плавления 185-187°С (удаляют с помощью капилляра). Аналитически вычисляют для C26H40N2O3: С 72,86; Н 9,41; N 6,54. Получают: С 72,64; Н 9,35; N 6,42. Данные 1H ЯМР-спектроскопии (300 МГц, CDCl3) δ 7,40 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,72 (d, 1H, J= 17,7 Гц), 4,64 (d, 1H, J = 18 Гц), 3,39 (s, 3H), 3,18 (s, 2H), 2,57 (t, 1H, J = 8,7 Гц), 0,76 (s, 3H), 0,66 (s, 3H).
Пример 2
3α-гидрокси-21-(1'-имидазолил)-3β-метоксиметил-5α-прегнан-20-он, гидрохлорид.
Хлористоводородный газ (Aldrich) продувают через раствор 3α-гидрокси-21-(1'-имидазолил)-3β-метоксиметил-5α-прегнан-20-она (1,00 г, 2,33 ммоль), растворенного в 35 мл CH2Cl2 в течение 7 мин. Образуется белый осадок. Растворитель удаляют под вакуумом, получая 1,10 г гидрохлорида в виде белого твердого вещества с температурой плавления 230-233°С. Данные 1H ЯМР-спектроскопии (300 МГц, CDCl3) δ 9,66 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 5,45 (d, 1H, J = 18 Гц), 5,26 (d, 1H, J = 18 Гц), 3,39 (s, 3H), 3,19 (s, 2H), 2,72 (t, 1H, J = 8,7 Гц), 0,76 (s, 3H), 0,70 (s, 3H).
Пример 3
3α-гидрокси-21-(1'-имидазолил)-3β-метоксиметил-5β-прегнан-20-он
К раствору 3α-гидрокси-3β-метоксиметил-5β-прегнан-20-она (2,0 г, 5,53 ммоль) в 100 мл МеОН добавляют одну каплю 48% водного раствора НВr с последующим добавлением по каплям раствора брома (955 мг, 5,97 ммоль) в МеОН в течение 1 час. ТСХ (2% ацетон/СН2Сl2) свидетельствует о завершении реакции. Реакцию разбавляют 50 мл CH2Cl2 и распределяют между CH2Cl2 и насыщенным водным раствором NаНСО3 (по 100 мл каждого). Водный слой отделяют и промывают CH2Cl2 (3×25 мл). Объединенные органические слои сушат (Na2SO4) и концентрируют под вакуумом. Полученный в результате остаток растворяют в СН3СN (100 мл) и обрабатывают твердым имидазолом (5 эквивалентов; 1,88 г, 27,6 ммоль). Через 1 час кипячения с обратным холодильником реакции позволяют охладиться и концентрируют ее до получения сухого вещества. Остаток разделяют между CH2Cl2 и насыщенным водным раствором NаНСО3. Водный слой отделяют и промывают СН2Сl2 (3×25 мл). Объединенные органические слои сушат (Na2SO4) и концентрируют под вакуумом. При очистке посредством экспресс-хроматографии на силикагеле с элюцией с помощью 95:4,5:0,5 СН2Сl2 : MеОН : TЕА получают 1,9 г целевого соединения в виде твердого вещества. Данные 1H ЯМР-спектроскопии (СDСl3, 300 МГц) δ 7,42 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 4,69 (m, 2Н), 3,40 (m, 5H), 2,57 (t, 1Н), 0,94 (s, 3Н), 0,67 (s, 3H).
Пример 4
3α-гидрокси-3β-метоксиметил-21-(2'-тетразолил)-5α-прегнан-20-он
21-бром-3α-гидрокси-3β-метоксиметил-5α-прегнан-20-он (1,70 г, 3,85 ммоль), 1Н-тетразол (Aldrich; 0,27 г, 3,85 ммоль) и карбонат калия (2,60 г, 19,3 ммоль) в безводном THF (тетрагидрофуране) (15 мл) нагревают с обратным холодильником в течение ночи под Аr. Затем смесь фракционируют между водой (50 мл) и ЕtOАс (75 мл). Органический слой отделяют, промывают водой, сушат над Na2SO4 и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ЕtO/гексан (1:1), получая 830 мг (50%) целевого соединения с температурой плавления 165-167°С. Данные 1H ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СDСl3) δ 8,56 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 3,39 (s, 3Н), 3,19 (s, 2H), 0,77 (s, 3Н), 0,71 (s, 3H).
Пример 5
21-(5'-амино-[1,3,4]-тиадиазол-2-илтио)-3α-гидрокси-3β-метоксиметил-5α-прегнан-20-он
21-бром-3α-гидрокси-3β-метоксиметил-5α-прегнан-20-он (4,00 г, 9,72 ммоль) растворяют в 200 мл ацетонитрила и добавляют твердый 5-амино-[1,3,4]-тиадиазол-2-тиол (1,42 г, 10,7 ммоль) в одной порции. Добавление чистого триэтиламина (1,49 мл, 10,7 ммоль) приводит к получению прозрачного раствора. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин образуется белый осадок и ТСХ показывает завершение реакции. Смесь охлаждают до 0°С и осадок выделяют путем фильтрации и промывания ацетонитрилом. Полученное твердое вещество сушат под вакуумом, получая 3,86 г (80%) целевого соединения в виде белого твердого вещества, температура плавления 169-172°С. Данные 1H ЯМР-спектроскопии (CDCl3): δ 5,07 (bs, 2H), 4,11 (s, 2H), 3,39 (s, 3Н), 3,18 (s, 2H), 2,74 (t, 1H), 0,75 (s, 3Н), 0,64 (s, 3H), Аналитически вычисляют для C25H39N3O3S2: C 60,82; Н 7,96; N 8,51; S 12,99. Найдено: С 60,70; Н 7,79; N 8,51; S 12,67.
Пример 6
3α-гидрокси-3β-метоксиметил-21-(хинолин-6-илокси)-5α-прегнан-20он, N-оксид
3α-гидрокси-3β-метоксиметил-21-(хинолин-6-илокси)-5α-прегнан-20-он.
К суспензии 6-гидроксихинолина (Acros, 99+%; 4,74 г, 32,6 ммоль) в 600 мл ацетонитрила при комнатной температуре добавляют 1,0 М раствора трет-бутоксида калия в ТГФ (32,6 мл, 32,6 ммоль). После перемешивания в течение 15 мин 21-бромид, полученный в примере 2 (12,0 г, 27,2 ммоль), добавляют в виде твердого вещества и реакцию оставляют при комнатной температуре в течение ночи при перемешивании. Анализ с помощью ТСХ (1:1 гексан/этилацетат) свидетельствует о полном расходовании бромида и образовании значительно более полярного УФ-активного продукта. Добавляют воду (~750 мл) и перемешивают полученную смесь в течение 15 мин. Суспензию фильтруют с помощью вакуума, получая целевое соединение (12,6 г, 91%) в виде коричневатого твердого вещества с температурой плавления 178-180°С. Образец данного материала подвергают анализу сжиганием с получением следующих результатов: Рассчитано для С32Н43NO4-1/8 Н2О: С 75,67; Н 8,58; N 2,76. Получено: С 75,31; Н 8,74: N 2,63.
3α-гидрокси-3β-метоксиметилI-21-(хинолин-6-илокси)-5α-претан-20-он N-оксид.
К приготовленному ранее раствору хинолина (12,0 г, 23,7 ммоль) в 400 мл дихлорметана добавляют 3-хлорпероксибензойную кислоту (Aldrich, 57-83%; 6,53 г, ≈26 ммоль) и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. ТСХ (1:1 дихлорметан/этилацетат) свидетельствует о полном использовании хинолина и образовании значительно более полярного продукта. Реакцию переносят в делительную воронку и промывают насыщенным водным раствором NаНСО3 (3×250 мл). Объединенные органические слои сушат над Na2SO4 и концентрируют под вакуумом. Полученное в результате оранжевое твердое вещество растирают гексаном и ацетонитрилом (по 100 мл каждого) в течение ночи. При вакуумной фильтрации смеси получают продукт (9,59 г, 78%) в виде светлого коричневатого твердого вещества, которое становится мягким при температуре 180°С, плавится при 197-200°С. Образец данного материала подвергают анализу сжиганием со следующими результатами: Рассчитано для C32H43NO5-1/2 H2O: С 72,42; Н 8,35; N 2,64. Получено: С 72,40; Н 8,48; N 2,44. Рекристаллизация из ЕtOАс/МеОН приводит к получению целевого соединения в виде светлых коричневатых призм с температурой плавления 210-212°С (отобрано с помощью капилляра). Данные 1H ЯМР-спектроскопии (300 МГц, CDCl3) δ 8,68 (d, 1 Н, J = 9,6 Гц), 8,39 (d, 1 H, J = 6,3 Гц), 7,59 (d, 1 Н, J = 8,4 Гц), 7,44 (dd, 1H, J = 2,6, 9,4 Гц), 7,24 (m, 1H), 7,00 (d, 1H, J = 2,4 Гц), 4,71 (d, 1H, J = 16,5 Гц), 4,62 (d, 1H, J = 16,5 Гц), 3,39 (s, 3Н), 3,18 (s, 2H), 2,83 (t, 1H), 0,76 (s,3H), 0,70 (s,3H).
Пример 7
Продолжительность действия Зα-гидрокси-3β-метоксиметил-замещенных стероидов
В таблице сравнивают активности in vitro (способность ингибировать связывание [35S]-трет-бутилбициклофосфоротионата (TBPS)), TD50 для вращающегося стержня (доза, при которой половина исследуемых животных не может удержаться на вращающемся стержне в течение 1 минуты) и длительность периода времени, через который все исследуемые животные являются способными к прохождению теста с использованием вращающегося стержня (продолжительность действия) близких по структуре пар 3β-метил- и 3β-метоксиметил-стероидов. Данные способы измерения активности in vitro и in vivo соединений, соответствующих изобретению, полностью описаны в патенте США 5232917. Анализ TBPS определяет in vitro активность соединений, тогда как анализ с использованием вращающегося стержня служит для оценки седативной/снотворной активности соединений. Поскольку продолжительность действия соединения зависит от дозы и будет увеличиваться при более высоких дозах, продолжительность действия измеряют при самой низкой дозе, при которой все животные не проходят тест с использованием вращающегося стержня. Для соединений с продолжительностью действия >240 минут число животных, проходящих тест с использованием вращающегося стержня через 240 минут, приводят в скобках. В каждой паре 3β-метил-стероид имеет продолжительность биологического действия больше, чем 240 минут, хотя у каждого из соответствующих 3α-метоксиметилстероидов продолжительность действия снижена до 180 минут или меньше. Кроме того, при использовании 3β-метилстероидов показывают, что меньше половины животных проходят тест с использованием вращающегося стержня через 240 мин, что предполагает значительно большую длительность действия. Для двух пар 3β-метоксиметил- и 3β-метилстероидов, представленных в таблице, первые имеют более короткую продолжительность действия, чем последние, несмотря на то что они являются в два раза более активными in vitro. Таким образом, специфические 3β-метоксиметил-замещенные нейроактивные стероиды дают уникальные и неожиданные фармакокинетические профили, делая их особенно эффективными в качестве седативных/снотворных и анестезирующих агентов.
Теперь, имея полностью описанное данное изобретение, ординарным специалистам в данной области будет понятно, что то же самое может быть осуществлено в широком и эквивалентном круге условий, препаратов и других параметров без нарушения объема изобретения или какого-либо из его вариантов осуществления. Все патенты и публикации, приведенные в данном контексте, полностью включены в виде ссылки в данное описание во всей их полноте.
Claims (24)
1. 3α-гидрокси-3β-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды формулы I
в которых R1 - Н или метил;
R2 –5α- или 5β-Н;
R3 - присоединенная по атому N гетероарильная группа или группа -X-R4;
R4 - присоединенная по атому углерода гетероарильная группа и
Х - О или S;
или их фармацевтически приемлемые соли, при условии, что исключаются
3α-гидрокси-3β-метилметокси-21-(пирид-4-илтио)-5α-прегнан-20-он
и 3α-гидрокси-21-(1’-имидазолил)-3β-метоксиметил-5α-прегнан-20-он.
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R3 - присоединенная по атому N моноциклическая гетероарильная группа.
3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R3 - -X-R4; R4 - присоединенная по атому углерода бициклическая гетероарильная группа и Х=О.
4. Соединение по п.2, отличающееся тем, что R3 - 1’-имидазолильная группа или 2’-тетразолильная группа.
5. Соединение по п.3, отличающееся тем, что R4 - присоединенный к углероду хинолин, или изохинолин, или соответствующий N-оксид и Х=О.
6. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R3 - -X-R4, R4 - присоединенная по атому углерода моноциклическая гетероарильная группа и Х=S.
7. Соединение по п.4, отличающееся тем, что оно представляет собой 3α-гидрокси-21-(1’-имидазолил)-3β-метоксиметил-5β-прегнан-20-он или его фармацевтически приемлемую соль.
8. Соединение по п.4, отличающееся тем, что оно представляет собой 3α-гидрокси-3β-метоксиметил-21-(2’-тетразолил)-5α-прегнан-20-он.
9. Соединение по п.5, отличающееся тем, что оно представляет собой 3α-гидрокси-3β-метоксиметил-21-(хинолин-6-илокси)-5α-прегнан-20-он, N-оксид.
10. Соединение по п.6, отличающееся тем, что оно представляет собой 21-(5’-амино-[1,3,4]-тиадиазол-2-илтио)-3α-гидрокси-3β-метоксиметил-5α-прегнан-20-он.
11. Нейроактивная фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что она содержит соединение по любому из пп.1-10 и фармацевтически приемлемый носитель.
12. Способ облегчения или профилактики бессонницы, или погружения в наркоз субъекта-животного, отличающийся тем, что указанному субъекту-животному, нуждающемуся в данном лечении, вводят эффективное количество соединения формулы I
в котором R1 - Н или метил;
R2 - 5α- или 5β-Н;
R3 - присоединенная по атому N гетероарильная группа или группа -X-R4;
R4 - присоединенная по атому углерода гетероарильная группа и
Х - О или S;
или его фармацевтически приемлемую соль, при условии, что исключается
3α-гидрокси-3β-метилметокси-21-(пирид-4-илтио)-5α-прегнан-20-он.
13. Способ по п.12, отличающийся тем, что R3 - присоединенная по атому N моноциклическая гетероарильная группа.
14. Способ по п.12, отличающийся тем, что R3 -X-R4; R4 - присоединенная по атому углерода бициклическая гетероарильная группа и Х=О.
15. Способ по п.13, отличающийся тем, что R3 - 1’-имидазолильная группа или 2’-тетразолильная группа.
16. Способ по п.14, отличающийся тем, что R4 - присоединенный к углероду хинолин, или изохинолин, или соответствующий N-оксид и Х=O.
17. Способ по п.12, отличающийся тем, что R3 - -X-R4, R4 - присоединенная по атому углерода моноциклическая гетероарильная группа и Х=S.
18. Способ по п.15, отличающийся тем, что используют
3α-гидрокси-21-(1’-имидазолил)-3β-метоксиметил-5α-прегнан-20-он,
3α-гидрокси-21-(1’-имидазолил)-3β-метоксиметил-5β-прегнан-20-он или их фармацевтически приемлемые соли.
19. Способ по п.15, отличающийся тем, что используют 3α-гидрокси-21-(1’-имидазолил)-3β-метоксиметил-5α-прегнан-20-он.
20. Способ по п.15, отличающийся тем, что используют гидрохлорид 3α-гидрокси-21-(1’-имидазолил)-3β-метоксиметил-5α-прегнан-20-она.
21. Способ по п.15, отличающийся тем, что используют 3α-гидрокси-3β-метоксиметил-21-(2’-тетразолил)-5α-прегнан-20-он.
22. Способ по п.16, отличающийся тем, что используют 3α-гидрокси-3β-метоксиметил-21-(хинолин-6-илокси)-5α-прегнан-20-он, N-оксид.
23. Способ по п.16, отличающийся тем, что используют гидрохлорид 3α-гидрокси-3β-метоксиметил-21-(хинолин-6-илокси)-5α-прегнан-20-она.
24. Способ по п.17, отличающийся тем, что используют 21-(5’-амино-[1,3,4]-тиадиазол-2-илтио)-3α-гидрокси-3β-метоксиметил-5α-прегнан-20-он.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US13157899P | 1999-04-29 | 1999-04-29 | |
| US60/131,578 | 1999-04-29 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2001132583A RU2001132583A (ru) | 2003-06-20 |
| RU2243232C2 true RU2243232C2 (ru) | 2004-12-27 |
Family
ID=22450073
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2001132583/04A RU2243232C2 (ru) | 1999-04-29 | 2000-04-28 | 3альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды, фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики бессонницы или погружения в наркоз |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20040034002A1 (ru) |
| EP (1) | EP1177206A1 (ru) |
| JP (1) | JP2002543218A (ru) |
| KR (1) | KR20020013530A (ru) |
| CN (1) | CN1187367C (ru) |
| AU (1) | AU780989B2 (ru) |
| BR (1) | BR0010060A (ru) |
| CA (1) | CA2372342A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ20013867A3 (ru) |
| HU (1) | HUP0201818A3 (ru) |
| IL (1) | IL146230A0 (ru) |
| MX (1) | MXPA01010915A (ru) |
| NO (1) | NO321536B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ515779A (ru) |
| PL (1) | PL351438A1 (ru) |
| RU (1) | RU2243232C2 (ru) |
| UA (1) | UA73736C2 (ru) |
| WO (1) | WO2000066614A1 (ru) |
| YU (1) | YU77701A (ru) |
| ZA (1) | ZA200109847B (ru) |
Cited By (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2675855C2 (ru) * | 2013-04-17 | 2018-12-25 | Сейдж Терапьютикс, Инк. | 19-нор c3, 3-дизамещенные c21-n-пиразолильные стероиды и способы их применения |
| RU2696585C2 (ru) * | 2013-08-23 | 2019-08-05 | Сейдж Терапьютикс, Инк. | Нейроактивные стероиды, их композиции и применение |
| US10377790B2 (en) | 2013-04-17 | 2019-08-13 | Sage Therapeutics, Inc. | 19-nor neuroactive steroids and methods of use thereof |
| US10391106B2 (en) | 2013-04-17 | 2019-08-27 | Sage Therapeutics, Inc. | 19-nor C3, 3-disubstituted C21-C-bound heteroaryl steroids and methods of use thereof |
| RU2699359C2 (ru) * | 2014-05-29 | 2019-09-05 | Сейдж Терапьютикс, Инк. | Нейроактивные стероиды, композиции и их применения |
| US10426837B2 (en) | 2015-01-26 | 2019-10-01 | Sage Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for treating CNS disorders |
| US10435431B2 (en) | 2011-10-14 | 2019-10-08 | Sage Therapeutics, Inc. | 3,3 disubstituted 19-nor pregnane compounds, compositions, and uses thereof |
| US10577390B2 (en) | 2014-10-16 | 2020-03-03 | Sage Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for treating CNS disorders |
| US10745436B2 (en) | 2014-06-18 | 2020-08-18 | Sage Therapeutics, Inc. | Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof |
| US10774108B2 (en) | 2014-11-27 | 2020-09-15 | Sage Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for treating CNS disorders |
| US10822370B2 (en) | 2013-04-17 | 2020-11-03 | Sage Therapeutics, Inc. | 19-nor neuroactive steroids and methods of use thereof |
| US10870677B2 (en) | 2014-10-16 | 2020-12-22 | Sage Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for treating CNS disorders |
| US11046728B2 (en) | 2013-07-19 | 2021-06-29 | Sage Therapeutics, Inc. | Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof |
| US11124538B2 (en) | 2015-02-20 | 2021-09-21 | Sage Therapeutics, Inc. | Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof |
| US11396525B2 (en) | 2016-07-11 | 2022-07-26 | Sage Therapeutics, Inc. | C17, C20, and C21 substituted neuroactive steroids and their methods of use |
| US11643434B2 (en) | 2019-05-31 | 2023-05-09 | Sage Therapeutics, Inc. | Neuroactive steroids and compositions thereof |
| RU2796006C2 (ru) * | 2018-10-12 | 2023-05-16 | Сейдж Терапьютикс, Инк. | Нейроактивные стероиды, замещенные в положении 10 циклической группой, для использования при лечении расстройств цнс |
| US11993628B2 (en) | 2016-07-11 | 2024-05-28 | Sage Therapeutics, Inc. | C7, C12, and C16 substituted neuroactive steroids and their methods of use |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005105822A2 (en) * | 2004-04-23 | 2005-11-10 | Euro-Celtique S.A. | 3-alpha-hydroxy 21-n- heteroaryl-pregnane derivatives for modulation of brain excitability and a process for the production thereof |
| US20060074059A1 (en) * | 2004-08-26 | 2006-04-06 | Goliber Philip A | Isomorphic crystalline habits of 3alpha-hydroxy-21-(1'-imidazolyl)-3beta-methoxymethyl-5alpha-pregnane-20-one |
| NZ562979A (en) * | 2005-06-09 | 2010-11-26 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical compositions of a pregnanone steroid which provide specific steady state plasma levels and uses thereof |
| DE102008058436B4 (de) * | 2008-11-21 | 2019-03-07 | Osram Opto Semiconductors Gmbh | Kantenemittierender Halbleiterlaserchip |
| HRP20230747T1 (hr) * | 2011-09-08 | 2024-01-05 | Sage Therapeutics, Inc. | Neuroaktivni steroidi, pripravci i njihova uporaba |
| ES2865258T3 (es) | 2015-07-06 | 2021-10-15 | Sage Therapeutics Inc | Oxiesteroles y procedimientos de uso de los mismos |
| MA44526A (fr) | 2016-04-01 | 2021-06-02 | Sage Therapeutics Inc | Oxystérols et leurs méthodes d'utilisation |
| MA46351A (fr) | 2016-09-30 | 2021-06-02 | Sage Therapeutics Inc | Oxystérols substitués en c7 et procédés en tant que modulateurs nmda |
| EP4105223B1 (en) | 2016-10-18 | 2025-04-30 | Sage Therapeutics, Inc. | Oxysterols and methods of use thereof |
| US10562930B1 (en) * | 2018-08-31 | 2020-02-18 | Praxis Precision Medicines, Inc. | Salts and crystal forms of GABAA positive allosteric modulator |
| US12325726B2 (en) | 2018-12-17 | 2025-06-10 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
| US20230414636A1 (en) | 2020-03-25 | 2023-12-28 | Sage Therapeutics, Inc. | Use of gabaa modulators for treatment of respiratory conditions |
| WO2022040545A1 (en) * | 2020-08-20 | 2022-02-24 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
| US20240148756A1 (en) | 2021-02-18 | 2024-05-09 | Sage Therapeutics, Inc. | Use of neuroactive steroid for treatment of sexual dysfunction |
| WO2023159035A1 (en) | 2022-02-16 | 2023-08-24 | Sage Therapeutics, Inc. | Neuroactive steroids for treatment of cns-related disorders |
| WO2023159094A2 (en) * | 2022-02-16 | 2023-08-24 | Praxis Precision Medicines, Inc. | PROCESS OF MAKING 3α-HYDROXY-3β-METHOXYMETHYL-21-(1'- IMIDAZOLYL)-5α-PREGNAN-20-ONE |
| WO2023164386A1 (en) | 2022-02-28 | 2023-08-31 | Sage Therapeutics, Inc. | Neuroactive steroids for treatment of gastrointestinal diseases or conditions |
| CN120917034A (zh) * | 2023-05-11 | 2025-11-07 | 上海枢境生物科技有限公司 | 甾体类化合物、制备方法及其用途 |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3953429A (en) * | 1970-12-17 | 1976-04-27 | Glaxo Laboratories Limited | Anaesthetic steroids of the androstance and pregnane series |
| US3943124A (en) * | 1970-12-17 | 1976-03-09 | Gordon Hanley Phillipps | Chemical compounds |
| US3969345A (en) * | 1970-12-17 | 1976-07-13 | Glaxo Laboratories Limited | 20β,21-Epoxy-3α-hydroxy-5α-pregnanes and derivatives thereof |
| GB1377608A (en) * | 1970-12-17 | 1974-12-18 | Glaxo Lab Ltd | 3alpha-hydroxy or acyloxy pregnene-21-ethers |
| US3959260A (en) * | 1972-05-05 | 1976-05-25 | Glaxo Laboratories Limited | Anaesthetic steroids of the pregnane and 19-norpregnane series having a sulfur-containing group at the 21-position |
| GB1436324A (en) * | 1972-05-12 | 1976-05-19 | Glaxo Lab Ltd | Anaesthetic 3alpha-hydroxy pregnanes |
| US4192871A (en) * | 1976-01-06 | 1980-03-11 | Glaxo Laboratories Limited | Chemical compounds |
| US4197296A (en) * | 1977-03-23 | 1980-04-08 | Glaxo Group Limited | Androstanes |
| US4297350A (en) * | 1978-10-10 | 1981-10-27 | The Upjohn Company | Male contraceptive steroids and methods of use |
| US5319115A (en) * | 1987-08-25 | 1994-06-07 | Cocensys Inc. | Method for making 3α-hydroxy, 3β-substituted-pregnanes |
| US5120723A (en) * | 1987-08-25 | 1992-06-09 | University Of Southern California | Method, compositions, and compounds for modulating brain excitability |
| US5232917A (en) * | 1987-08-25 | 1993-08-03 | University Of Southern California | Methods, compositions, and compounds for allosteric modulation of the GABA receptor by members of the androstane and pregnane series |
| US5208227A (en) * | 1987-08-25 | 1993-05-04 | University Of Southern California | Method, compositions, and compounds for modulating brain excitability |
| US4898694A (en) * | 1987-11-25 | 1990-02-06 | Schwartz Arthur G | 17-Hydroxy-steroids |
| DK0752860T3 (da) * | 1994-02-14 | 2000-11-13 | Euro Celtique Sa | Androstaner og pregnaner til allosterisk modulering af GABA-receptor |
| US5939545A (en) * | 1994-02-14 | 1999-08-17 | Cocensys, Inc. | Method, compositions, and compounds for allosteric modulation of the gaba receptor by members of the androstane and pregnane series |
| ES2235187T3 (es) * | 1995-06-06 | 2005-07-01 | Euro-Celtique S.A. | Esteroides neuroactivos de las series del androstano y el pregnano. |
-
2000
- 2000-04-28 MX MXPA01010915A patent/MXPA01010915A/es unknown
- 2000-04-28 CZ CZ20013867A patent/CZ20013867A3/cs unknown
- 2000-04-28 KR KR1020017013819A patent/KR20020013530A/ko not_active Ceased
- 2000-04-28 EP EP00930250A patent/EP1177206A1/en not_active Withdrawn
- 2000-04-28 PL PL00351438A patent/PL351438A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-04-28 JP JP2000615643A patent/JP2002543218A/ja not_active Withdrawn
- 2000-04-28 UA UA2001118125A patent/UA73736C2/uk unknown
- 2000-04-28 CN CNB008083606A patent/CN1187367C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-28 NZ NZ515779A patent/NZ515779A/en unknown
- 2000-04-28 CA CA002372342A patent/CA2372342A1/en not_active Abandoned
- 2000-04-28 IL IL14623000A patent/IL146230A0/xx unknown
- 2000-04-28 AU AU48104/00A patent/AU780989B2/en not_active Ceased
- 2000-04-28 YU YU77701A patent/YU77701A/sh unknown
- 2000-04-28 HU HU0201818A patent/HUP0201818A3/hu unknown
- 2000-04-28 WO PCT/US2000/011680 patent/WO2000066614A1/en not_active Ceased
- 2000-04-28 BR BR0010060-9A patent/BR0010060A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-04-28 RU RU2001132583/04A patent/RU2243232C2/ru not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-10-26 NO NO20015262A patent/NO321536B1/no unknown
- 2001-11-29 ZA ZA200109847A patent/ZA200109847B/xx unknown
-
2003
- 2003-08-15 US US10/641,073 patent/US20040034002A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-01-03 US US11/027,682 patent/US20050171074A1/en not_active Abandoned
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ТРИНУС Ф.П. Фармако-терапевтический справочник. – Киев: Здоровья, 1989, с. 6-12. * |
Cited By (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10435431B2 (en) | 2011-10-14 | 2019-10-08 | Sage Therapeutics, Inc. | 3,3 disubstituted 19-nor pregnane compounds, compositions, and uses thereof |
| RU2812930C2 (ru) * | 2013-04-17 | 2024-02-05 | Сейдж Терапьютикс, Инк. | 19-нор c3,3-дизамещенные c21-n-пиразолильные стероиды и способы их применения |
| US11241446B2 (en) | 2013-04-17 | 2022-02-08 | Sage Therapeutics, Inc. | 19-nor C3, 3-disubstituted C21-N-pyrazolyl steroids and methods of use thereof |
| US10377790B2 (en) | 2013-04-17 | 2019-08-13 | Sage Therapeutics, Inc. | 19-nor neuroactive steroids and methods of use thereof |
| US10391106B2 (en) | 2013-04-17 | 2019-08-27 | Sage Therapeutics, Inc. | 19-nor C3, 3-disubstituted C21-C-bound heteroaryl steroids and methods of use thereof |
| US12201640B2 (en) | 2013-04-17 | 2025-01-21 | Sage Therapeutics, Inc. | 19-nor C3,3-disubstituted C21-n-pyrazolyl steroids and methods of use thereof |
| US10342810B2 (en) | 2013-04-17 | 2019-07-09 | Sage Therapeutics, Inc. | 19-nor C3, 3-disubstituted C21-N-pyrazolyl steroids and methods of use thereof |
| US11261211B2 (en) | 2013-04-17 | 2022-03-01 | Sage Therapeutics, Inc. | 19-NOR neuroactive steroids and methods of use thereof |
| US11344563B2 (en) | 2013-04-17 | 2022-05-31 | Sage Therapeutics, Inc. | 19-nor C3, 3-disubstituted C21-C-bound heteroaryl steroids and methods of use thereof |
| US11912737B2 (en) | 2013-04-17 | 2024-02-27 | Sage Therpeutics, Inc. | 19-nor neuroactive steroids and methods of use thereof |
| RU2675855C2 (ru) * | 2013-04-17 | 2018-12-25 | Сейдж Терапьютикс, Инк. | 19-нор c3, 3-дизамещенные c21-n-пиразолильные стероиды и способы их применения |
| US10822370B2 (en) | 2013-04-17 | 2020-11-03 | Sage Therapeutics, Inc. | 19-nor neuroactive steroids and methods of use thereof |
| US11046728B2 (en) | 2013-07-19 | 2021-06-29 | Sage Therapeutics, Inc. | Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof |
| US12071453B2 (en) | 2013-08-23 | 2024-08-27 | Sage Therapeutics, Inc. | Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof |
| US11498940B2 (en) | 2013-08-23 | 2022-11-15 | Sage Therapeutics, Inc. | Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof |
| RU2696585C2 (ru) * | 2013-08-23 | 2019-08-05 | Сейдж Терапьютикс, Инк. | Нейроактивные стероиды, их композиции и применение |
| RU2699359C2 (ru) * | 2014-05-29 | 2019-09-05 | Сейдж Терапьютикс, Инк. | Нейроактивные стероиды, композиции и их применения |
| US11780875B2 (en) | 2014-06-18 | 2023-10-10 | Sage Therapeutics, Inc. | Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof |
| US10745436B2 (en) | 2014-06-18 | 2020-08-18 | Sage Therapeutics, Inc. | Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof |
| US12473327B2 (en) | 2014-06-18 | 2025-11-18 | Sage Therapeutics, LLP | Neuroactive steroids, compositions and uses thereof |
| US10870677B2 (en) | 2014-10-16 | 2020-12-22 | Sage Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for treating CNS disorders |
| US10577390B2 (en) | 2014-10-16 | 2020-03-03 | Sage Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for treating CNS disorders |
| US11530237B2 (en) | 2014-10-16 | 2022-12-20 | Sage Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for treating CNS disorders |
| US11542297B2 (en) | 2014-10-16 | 2023-01-03 | Sage Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for treating CNS disorders |
| RU2733756C2 (ru) * | 2014-10-16 | 2020-10-06 | Сейдж Терапьютикс, Инк. | Композиции и способы для лечения расстройств цнс |
| US12180248B2 (en) | 2014-10-16 | 2024-12-31 | Sage Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for treating CNS disorders |
| US12065463B2 (en) | 2014-10-16 | 2024-08-20 | Sage Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for treating CNS disorders |
| US11945836B2 (en) | 2014-11-27 | 2024-04-02 | Sage Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for treating CNS disorders |
| US10774108B2 (en) | 2014-11-27 | 2020-09-15 | Sage Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for treating CNS disorders |
| US10426837B2 (en) | 2015-01-26 | 2019-10-01 | Sage Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for treating CNS disorders |
| US11147877B2 (en) | 2015-01-26 | 2021-10-19 | Sage Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for treating CNS disorders |
| US11124538B2 (en) | 2015-02-20 | 2021-09-21 | Sage Therapeutics, Inc. | Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof |
| RU2828261C2 (ru) * | 2016-07-11 | 2024-10-08 | Сейдж Терапьютикс, Инк. | С17-, с20- и с21-замещенные нейроактивные стероиды и способы их применения |
| US11993628B2 (en) | 2016-07-11 | 2024-05-28 | Sage Therapeutics, Inc. | C7, C12, and C16 substituted neuroactive steroids and their methods of use |
| US11396525B2 (en) | 2016-07-11 | 2022-07-26 | Sage Therapeutics, Inc. | C17, C20, and C21 substituted neuroactive steroids and their methods of use |
| RU2796006C2 (ru) * | 2018-10-12 | 2023-05-16 | Сейдж Терапьютикс, Инк. | Нейроактивные стероиды, замещенные в положении 10 циклической группой, для использования при лечении расстройств цнс |
| US11643434B2 (en) | 2019-05-31 | 2023-05-09 | Sage Therapeutics, Inc. | Neuroactive steroids and compositions thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO20015262L (no) | 2001-12-19 |
| NO20015262D0 (no) | 2001-10-26 |
| HK1047594A1 (en) | 2003-02-28 |
| CN1360591A (zh) | 2002-07-24 |
| HUP0201818A3 (en) | 2004-04-28 |
| CN1187367C (zh) | 2005-02-02 |
| PL351438A1 (en) | 2003-04-22 |
| AU780989B2 (en) | 2005-04-28 |
| YU77701A (sh) | 2005-07-19 |
| WO2000066614A8 (en) | 2001-03-15 |
| AU4810400A (en) | 2000-11-17 |
| BR0010060A (pt) | 2002-01-15 |
| CA2372342A1 (en) | 2000-11-09 |
| UA73736C2 (en) | 2005-09-15 |
| US20050171074A1 (en) | 2005-08-04 |
| ZA200109847B (en) | 2003-02-26 |
| HUP0201818A2 (en) | 2002-10-28 |
| NZ515779A (en) | 2003-11-28 |
| IL146230A0 (en) | 2002-07-25 |
| KR20020013530A (ko) | 2002-02-20 |
| WO2000066614A1 (en) | 2000-11-09 |
| US20040034002A1 (en) | 2004-02-19 |
| JP2002543218A (ja) | 2002-12-17 |
| NO321536B1 (no) | 2006-05-22 |
| EP1177206A1 (en) | 2002-02-06 |
| CZ20013867A3 (cs) | 2002-07-17 |
| MXPA01010915A (es) | 2002-11-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2243232C2 (ru) | 3альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды, фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики бессонницы или погружения в наркоз | |
| JP7773987B2 (ja) | スピロ環含有キナゾリン化合物 | |
| JP7614255B2 (ja) | 置換１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－オン | |
| WO2021129824A1 (zh) | 新型K-Ras G12C抑制剂 | |
| JP3335362B2 (ja) | キノレイン−２（１ｈ）−オン誘導体セロトニンアンタゴニスト | |
| TW200911817A (en) | Polycyclic guanine derivatives and methods of use thereof | |
| EA028175B1 (ru) | Производные пиразолопирролидин-4-она в качестве ингибиторов вет и их применение при лечении заболевания | |
| KR19980703023A (ko) | 혈관내막 비후억제제 | |
| JP2005247864A (ja) | ８−アザ、６−アザ、および６，８−ジアザ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン類 | |
| WO2004098600A1 (en) | Positive modulators of nicotinic acetylcholine receptors | |
| JP3068875B2 (ja) | アミン誘導体、その製造方法、心臓脈管疾患および症状を治療するための医薬 | |
| CN118252829A (zh) | Crf受体拮抗剂及使用方法 | |
| JPH0373551B2 (ru) | ||
| JP2008503466A (ja) | 勃起不全または尿失禁を治療または予防する方法 | |
| JP2001511799A (ja) | オキシド−スクアレンシクラーゼ阻害剤として有用なヘテロ環式化合物 | |
| JPH02247173A (ja) | Ｎ‐ピリジニル‐９ｈ‐カルバゾール‐９‐アミン類 | |
| JP2014508729A (ja) | 置換されたメチルアミン、セロトニン５−ｈｔ６受容体アンタゴニスト、製造のための方法及びその使用 | |
| JP2001511798A (ja) | オキシド−スクアレンシクラーゼ抑制剤として有用な複素環化合物 | |
| WO2025065506A1 (zh) | 苯甲胺类化合物及其合成方法与应用 | |
| KR20000029564A (ko) | 5ＨＴ2ｃ길항제및Ｄ2길항제를함유하는약제학적조성물 | |
| JP3748935B2 (ja) | オキシインドール誘導体 | |
| CN115109058A (zh) | 一种用于治疗胃癌的药物及其制备方法 | |
| WO2000068231A1 (en) | Purine derivative dihydrate, drugs containing the same as the active ingredient and intermediate in the production thereof | |
| EP1449846A1 (en) | 3-alpha Hydroxy-3-beta methoxymethyl-21-heterocycle substituted steriods with anaesthetic activity | |
| JPH11514661A (ja) | ５ｍｔレセプターアンタゴニストとしてのスピロピペリジン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TZ4A | Amendments of patent specification | ||
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20070429 |