RU2128664C1 - Inclusion compound of 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanine with beta- cyclodextrine manifesting antiherpes activity - Google Patents
Inclusion compound of 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanine with beta- cyclodextrine manifesting antiherpes activity Download PDFInfo
- Publication number
- RU2128664C1 RU2128664C1 RU96116794A RU96116794A RU2128664C1 RU 2128664 C1 RU2128664 C1 RU 2128664C1 RU 96116794 A RU96116794 A RU 96116794A RU 96116794 A RU96116794 A RU 96116794A RU 2128664 C1 RU2128664 C1 RU 2128664C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- acyclovir
- dextravir
- cyclodextrine
- beta
- guanine
- Prior art date
Links
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 60
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 title claims abstract description 34
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 title claims abstract description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 21
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 title claims abstract description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 title abstract description 8
- 239000001202 beta-cyclodextrine Substances 0.000 title abstract 4
- 230000003602 anti-herpes Effects 0.000 title description 5
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 claims description 14
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 claims description 14
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 abstract description 47
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 7
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 8
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 4
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- SIHHLZPXQLFPMC-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol;hydrate Chemical compound O.OC.ClC(Cl)Cl SIHHLZPXQLFPMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 4
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M sodium;(2r)-2-[6-(4-chlorophenoxy)hexyl]oxirane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C=1C=C(Cl)C=CC=1OCCCCCC[C@]1(C(=O)[O-])CO1 RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- -1 their acid-addition Chemical class 0.000 description 2
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004358 Butane-1, 3-diol Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical class CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N Vidarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 229940068372 acetyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-DVKNGEFBSA-N alpha-D-glucose Chemical group OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-DVKNGEFBSA-N 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 235000019621 digestibility Nutrition 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 231100000351 embryotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001779 embryotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229960004716 idoxuridine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Chemical class CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- WAHQBNXSPALNEA-UHFFFAOYSA-L lithium succinate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C(=O)CCC([O-])=O WAHQBNXSPALNEA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004254 lithium succinate Drugs 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N orotic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003214 pyranose derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 230000003390 teratogenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 125000002987 valine group Chemical class [H]N([H])C([H])(C(*)=O)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003501 vero cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960003636 vidarabine Drugs 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к новым биологически активным соединениям, а именно к соединению включения 9-(2-оксиэтоксиметил)гуанина формулы:
с β- циклодекстрином.The invention relates to new biologically active compounds, namely to the inclusion compound of 9- (2-hydroxyethoxymethyl) guanine of the formula:
with β-cyclodextrin.
Новое соединение обладает антигерпесной активностью, что позволяет предполагать возможность его использования в медицине. The new compound has anti-herpes activity, which suggests the possibility of its use in medicine.
Известно, что начиная с 1978 года (года создания) 9-(2-оксиэтоксиметил)гуанин (ацикловир) является стандартным антигерпесным препаратом и эталоном для новых противовирусных средств [Schaeffer H.J., Beauchamp L.M., de Miranda P. , Elion G.B., Bauer D.J., Collins P., Nature (London), 1978, 272, p.583-585]. Since 1978 (the year of creation), 9- (2-hydroxyethoxymethyl) guanine (acyclovir) has been known to be the standard anti-herpes drug and a reference for new antiviral agents [Schaeffer HJ, Beauchamp LM, de Miranda P., Elion GB, Bauer DJ, Collins P., Nature (London), 1978, 272, p. 583-585].
Ацикловир эффективен против вируса простого герпеса I, вируса простого герпеса II, вируса герпеса Zoster, вируса Эпштейна-Барра и цитомегаловируса. Ацикловир по своей активности значительно превосходит другие противовирусные препараты. По результатам испытаний, проведенных на модели простого герпеса в культуре ткани, ингибирующая концентрация (микромоль/л) ацикловира - 0,1. В то же время ингибирующая концентрация цитарабина - 0,2, идоксуридина - 1,0, видарабина - 1,6. Поэтому ацикловир широко используют в медицинской практике. Препарат применяют в различных лекарственных формах: в виде крема и глазной мази для местного применения, в таблетированной форме и в виде лиофилизованного порошка Na-соли ацикловира для инъекций. Acyclovir is effective against herpes simplex virus I, herpes simplex virus II, herpes simplex virus Zoster, Epstein-Barr virus and cytomegalovirus. Acyclovir in its activity is significantly superior to other antiviral drugs. According to the results of tests conducted on a model of herpes simplex in tissue culture, the inhibitory concentration (micromol / l) of acyclovir is 0.1. At the same time, the inhibitory concentration of cytarabine is 0.2, idoxuridine is 1.0, and vidarabine is 1.6. Therefore, acyclovir is widely used in medical practice. The drug is used in various dosage forms: in the form of a cream and eye ointment for topical use, in tablet form and in the form of a lyophilized powder of acyclovir Na-salt for injection.
Недостатком ацикловира является его очень малая растворимость - 1 мг/мл и как следствие этого невысокая биоусвояемость, которая составляет 15 - 30%. Поэтому постоянно ведутся поиски путей повышения биодоступности ацикловира. The disadvantage of acyclovir is its very low solubility - 1 mg / ml and, as a result, low bioavailability, which is 15 - 30%. Therefore, constantly searching for ways to increase the bioavailability of acyclovir.
Увеличение биоусвояемости ацикловира достигается обычно двумя путями: или введением в состав лекарственной формы гидрофильных или гидрофильно-липофильных добавок без структурных изменений самого ацикловира, или получением соответствующих производных ацикловира, в основном их кислотно-аддитивных фармацевтически приемлемых солей. An increase in the bioavailability of acyclovir is usually achieved in two ways: either by introducing hydrophilic or hydrophilic-lipophilic additives into the dosage form without structural changes in acyclovir itself, or by obtaining the corresponding derivatives of acyclovir, mainly their acid-addition, pharmaceutically acceptable salts.
В качестве гидрофильных добавок в водную фазу мазей и кремов вводят не менее 30 мас.% многоатомного спирта, смешивающегося с водой, например глицерина, пропиленгликоля, полиэтиленгликоля или бутан-1,3-диола [EP 0 044 543, A 61 K 9/10] , а в качестве гидрофильно-липофильных добавок - двухкомпонентные смеси, содержащие помимо C3-C4-диолов или их эфиров соответствующие добавки типа эмульгаторов, способствующие проникновению в клетку, в частности C7-C18-алкенолы или алкеновые кислоты или их производные, при весовом соотношении диола и второй компонентной добавки, равном 10 - 50 : 1 [EP 0095813, A 61 K 1/52].As hydrophilic additives, at least 30% by weight of a polyhydric alcohol miscible with water, for example glycerol, propylene glycol, polyethylene glycol or butane-1,3-diol, is introduced into the aqueous phase of ointments and creams [EP 0 044 543, A 61 K 9/10 ], and as hydrophilic-lipophilic additives, two-component mixtures containing, in addition to C 3 -C 4 diols or their esters, corresponding additives such as emulsifiers that penetrate the cell, in particular C 7 -C 18 alkenols or alkenoic acids or their derivatives , with a weight ratio of diol to the second component to a margin of 10 to 50: 1 [EP 0095813, A 61 K 1/52].
Таким образом, введение гидрофильных или гидрофильно-липофильных добавок способствует решению проблемы биоусвояемости ацикловира в случае использования препарата в виде кремов и мазей, т.е. при наружном (местном) применении. Thus, the introduction of hydrophilic or hydrophilic-lipophilic additives helps to solve the problem of bioavailability of acyclovir in the case of using the drug in the form of creams and ointments, i.e. with external (local) use.
В ряде случаев биоусвояемость ацикловира увеличивают путем добавления в готовые формы от 0,01 до 30%, преимущественно от 0,2 до 5% солей лития, например хлорида, цитрата, ацетилсалицилата, оротата или сукцината лития [ЕП 0135312, A 61 K 31/52]. In some cases, the bioavailability of acyclovir is increased by adding from 0.01 to 30%, mainly from 0.2 to 5%, of lithium salts, for example, chloride, citrate, acetylsalicylate, orotate or lithium succinate [EP 0135312, A 61 K 31 / 52].
Определенный интерес представляют производные ацикловира, получаемые взаимодействием ацикловира с N-замещенным валином или изолейцином с последующим удалением защитной группы и выделением целевого продукта в виде основания или переведением его в фармацевтически приемлемую соль действием как органических, так и неорганических кислот [ЕП 0308065, C 07 D 473/18]. В этом случае процент биоусвояемости для аддуктов составляет 63 и 50% соответственно против 15% самого ацикловира. Однако спектр действия данных производных не столь широк, как у ацикловира, в основном они эффективны против вируса пузырькового лишая. Of particular interest are acyclovir derivatives obtained by reacting acyclovir with an N-substituted valine or isoleucine, followed by removal of the protective group and isolation of the desired product as a base or by converting it into a pharmaceutically acceptable salt by the action of both organic and inorganic acids [EP 0308065, C 07 D 473/18]. In this case, the percentage of bioavailability for adducts is 63 and 50%, respectively, against 15% of acyclovir itself. However, the spectrum of action of these derivatives is not as wide as that of acyclovir; they are mainly effective against lichen vesicle virus.
Обычно же при оральном применении ацикловира (таблетки, капсулы) низкую биоусвояемость ацикловира компенсируют повышением его суточной дозы, позволяющей создать эффективную лечебную концентрацию препарата в крови, что значительно удорожает химико-терапевтический курс лечения. Usually, when acyclovir (tablets, capsules) is taken orally, the low bioavailability of acyclovir is compensated by an increase in its daily dose, which allows creating an effective therapeutic concentration of the drug in the blood, which significantly increases the cost of the chemotherapeutic course of treatment.
Новое соединение включения 9-(2-оксиэтоксиметил)гуанина с β- циклодекстрином (декстравир) позволяет повысить биоусвояемость ацикловира при оральном применении. A new combination of inclusion of 9- (2-hydroxyethoxymethyl) guanine with β-cyclodextrin (dextravir) allows to increase bioavailability of acyclovir during oral administration.
В качестве объекта для образования соединения включения с 9-(2-оксиэтоксиметил)гуанином был выбран β-циклодекстрин (β-ЦД). β-ЦД представляет собой циклический олигомер, где семь мономерных единиц α-D-глюкозы в пиранозной форме, имеющие конформацию кресла, связаны 1→4- гликозидными связями и образуют цилиндрическую форму с внутренней полостью. Внутренняя область β-циклодекстрина мало полярна и достаточно велика (внутренний диаметр составляет около 7,5 E, а глубина - около 6,7 E) для размещения неполярных соединений соответствующего размера, а высокая электронная плотность внутри полости циклического олигосахарида, обусловленная обилием гидроксильных групп с их неподеленными парами электронов кислородных атомов, объясняет легкость образования соединений включения [Cramer F., Saenger W., Spatz H., J. Amer. Chem. Soc. , 1967, 89, p. 14; James W.J., French D., Rundle R.E., Acta Crystal. , 1959, 12, p. 385; "Химия углеводов", изд-во "Химия", М., 1967, стр. 425,607-608]. Β-cyclodextrin (β-CD) was chosen as an object for the formation of an inclusion compound with 9- (2-hydroxyethoxymethyl) guanine. β-CD is a cyclic oligomer, where seven monomeric units of α-D-glucose in pyranose form having a chair conformation are linked by 1 → 4-glycosidic bonds and form a cylindrical shape with an internal cavity. The inner region of β-cyclodextrin is slightly polar and large enough (inner diameter is about 7.5 E and depth is about 6.7 E) to accommodate non-polar compounds of the appropriate size, and the high electron density inside the cavity of the cyclic oligosaccharide is due to the abundance of hydroxyl groups with their lone electron pairs of oxygen atoms, explains the ease of formation of inclusion compounds [Cramer F., Saenger W., Spatz H., J. Amer. Chem. Soc. , 1967, 89, p. fourteen; James W. J., French D., Rundle R. E., Acta Crystal. , 1959, 12, p. 385; "Chemistry of carbohydrates", publishing house "Chemistry", M., 1967, pp. 425,607-608].
Важно подчеркнуть, что циклодекстрины нетоксичны. Исследования, проведенные на животных, показали, что при введение β-ЦД как перорально, так и внутривенно отсутствуют патологические изменения, которые можно обнаружить биохимическими и гистологическими методами. Кроме того, β-ЦД не оказывает эмбриотоксического и тератогенного действия [Frumming K. H., International Symposium on Cyclodextrins, Ist. Proceedings. Budapest., 1982, p. 367-376; Nagai T., International Symposium on Cyclodextrins, Ist. Proceedings. Budapest., 1982, p. 15-24; Szejtli J., Bolla-Pusztai E., Sturke, 1980, Bd. 32, S. 386-391]. It is important to emphasize that cyclodextrins are non-toxic. Animal studies have shown that when β-CD is administered both orally and intravenously, there are no pathological changes that can be detected by biochemical and histological methods. In addition, β-CD has no embryotoxic and teratogenic effects [Frumming K. H., International Symposium on Cyclodextrins, Ist. Proceedings. Budapest., 1982, p. 367-376; Nagai T., International Symposium on Cyclodextrins, Ist. Proceedings. Budapest., 1982, p. 15-24; Szejtli J., Bolla-Pusztai E., Sturke, 1980, Bd. 32, S. 386-391].
Сама реакция включения молекулы ацикловира во внутреннюю полость молекулы β-ЦД представляет собой равновесный обмен между водой, заполняющей полость β-ЦД, и молекулой 9-(2-оксиэтоксиметил)гуанина. The very reaction of the inclusion of an acyclovir molecule in the internal cavity of the β-CD molecule is an equilibrium exchange between the water filling the β-CD cavity and the 9- (2-hydroxyethoxymethyl) guanine molecule.
Декстравир может быть получен двумя методами. Dextravir can be obtained by two methods.
По первому методу декстравир получают поэтапным растворением компонентов (β-циклодекстрина и ацикловира) в воде или водно-спиртовых растворах при нагревании с последующей концентрацией раствора образовавшегося комплекса и выделением готового соединения включения. According to the first method, dextravir is obtained by phased dissolution of components (β-cyclodextrin and acyclovir) in water or aqueous-alcoholic solutions by heating, followed by concentration of the solution of the resulting complex and the isolation of the finished inclusion compound.
Первоначально получают раствор β-циклодекстрина в воде или водно-спиртовом растворе. β-Циклодекстрин относится к труднорастворимым соединениям (растворимость при 20oC - 1,48 г/100 мл воды), поэтому растворение β-ЦД проводят при 65-80oC, растворимость β-ЦД в этом интервале температур от 10,18 г до 19,86 г в 100 мл воды.Initially, a solution of β-cyclodextrin in water or an aqueous-alcoholic solution is obtained. β-Cyclodextrin refers to sparingly soluble compounds (solubility at 20 o C - 1.48 g / 100 ml of water), therefore, the dissolution of β-CD is carried out at 65-80 o C, the solubility of β-CD in this temperature range from 10.18 g up to 19.86 g in 100 ml of water.
Последующее добавление к образовавшемуся раствору β-ЦД ацикловира и его постепенное растворение, сопровождающееся образованием соединения включения, проводят в тех же температурных режимах, т.е. при 65-80oC. Выбранный температурный режим позволяет сократить время растворения β-ЦД, время комплексообразования и выдержать определенное объемно-массовое соотношение разбавителя и общей массы компонентов. Наиболее оптимальное объемно-массовое соотношение разбавителя и реагентов равно 10 - 20 : 1 соответственно.Subsequent addition of acyclovir to the resulting β-CD solution and its gradual dissolution, accompanied by the formation of an inclusion compound, is carried out in the same temperature conditions, i.e. at 65-80 o C. The selected temperature regime allows to reduce the time of dissolution of β-CD, the complexation time and withstand a certain volumetric mass ratio of diluent and total weight of the components. The most optimal volume-mass ratio of diluent and reagents is 10 - 20: 1, respectively.
Общее время комплексообразования колеблется от 7 до 14 часов и находится в прямо пропорциональной зависимости от процентного содержания ацикловира в получаемом декстравире. The total complexation time ranges from 7 to 14 hours and is directly proportional to the percentage of acyclovir in the resulting dextravir.
Содержание ацикловира в декстравире определяется и регламентируется объемом полости молекулы-"хозяина", т.е. β-циклодекстрина. Экспериментально показано, что комплексообразование происходит при молярном соотношение β-ЦД : ацикловир 2 - 1 : 1 - 2 соответственно. При этом получают декстравир с содержанием ацикловира от 10 до 30 мас.%. The content of acyclovir in dextravir is determined and regulated by the volume of the cavity of the host molecule, i.e. β-cyclodextrin. It has been experimentally shown that complexation occurs with a molar ratio of β-CD: acyclovir 2 - 1: 1 - 2, respectively. In this case, dextravir is obtained with an acyclovir content of from 10 to 30 wt.%.
Образовавшийся раствор декстравира концентрируют в вакууме до 1/3 - 1/4 начального объема, остаток (в виде суспензии) постепенно охлаждают до 2 - 5oC и выдерживают при этой температуре в течение 4 - 8 часов. Осадок декстравира отфильтровывают, промывают спиртом и сушат до постоянного веса в сушильном шкафу. Выход декстравира составляет 90 - 95%.The resulting solution of dextravir is concentrated in vacuo to 1/3 - 1/4 of the initial volume, the residue (in the form of a suspension) is gradually cooled to 2 - 5 o C and kept at this temperature for 4 to 8 hours. The dextravir precipitate is filtered off, washed with alcohol and dried to constant weight in an oven. The yield of dextravir is 90 - 95%.
Второй метод является твердофазным. По этому методу декстравир получают механическим измельчением смеси ацикловира с β-ЦД в вибромельнице. При этом может быть использована, например, вибромельница со следующими параметрами: объем металлических барабанов вибромельницы - 45 см3, количество стальных шаров - 30, диаметр каждого шара - 0,5 см. Интенсивность подвода механической энергии (по калориметрическим данным) составляла 700 кал/мин, амплитуда колебаний - 2 мм.The second method is solid phase. According to this method, dextravir is obtained by mechanical grinding of a mixture of acyclovir with β-CD in a vibratory mill. In this case, for example, a vibration mill with the following parameters can be used: the volume of the metal drums of the vibration mill is 45 cm 3 , the number of steel balls is 30, the diameter of each ball is 0.5 cm. The intensity of the supply of mechanical energy (according to calorimetric data) was 700 cal / min, the oscillation amplitude is 2 mm.
Оптимальные условия получения соединения включения 9-(2-оксиэтоксиметил) гуанина с β-ЦД были подобраны экспериментально, конкретно для данного случая, для конкретной комплексообразующей пары (ацикловира и β-ЦД). Контроль за комплексообразованием проводили методами ТСХ, УФ-спектроскопии и дериватографии. Процесс измельчения проводили импульсами: в течение 30 секунд измельчения, затем 5-минутный перерыв во избежание слипания порошка и для остывания барабанов. Общее суммарное время измельчения составило 5 минут. Выход декстравира количественный. The optimal conditions for obtaining the inclusion compound of 9- (2-hydroxyethoxymethyl) guanine with β-CD were experimentally selected, specifically for this case, for a specific complexing pair (acyclovir and β-CD). Complexation was monitored by TLC, UV spectroscopy, and derivatography. The grinding process was carried out by pulses: for 30 seconds of grinding, then a 5-minute break to prevent the powder from sticking together and to cool the drums. The total total grinding time was 5 minutes. The yield of dextravir is quantitative.
Декстравир, полученный любым из вышеизложенных методов, представляет собой новое соединение включения ацикловира β-ЦД. Это белое кристаллическое вещество, которое удачно сочетает в себе качества исходных компонентов. Главным отличием нового соединения включения от ацикловира является растворимость, которая благодаря комплексообразованию с β-циклодекстрином, увеличивается по крайней мере на порядок и составляет 1 г на 280 мл воды. Dextravir obtained by any of the above methods is a novel inclusion compound of acyclovir β-CD. This is a white crystalline substance that successfully combines the qualities of the starting components. The main difference between the new inclusion compound and acyclovir is its solubility, which, due to complexation with β-cyclodextrin, increases by at least an order of magnitude and amounts to 1 g per 280 ml of water.
Структура нового соединения подтверждена данными УФ-, ИК- и ЯМР-спектроскопии и дериватографией. The structure of the new compound is confirmed by UV, IR and NMR spectroscopy and derivatography.
Пример 1. 22,7 г (0,02 моль) β-циклодекстрина суспендируют в 250 мл воды, суспензию нагревают до 70-75oC и перемешивают в течение часа до образования раствора. Затем добавляют 2,21 г (0,01 моль) ацикловира и перемешивают при 70 - 75oC в течение 5 часов до полного растворения ацикловира. Образовавшийся раствор выдерживают при той же температуре в течение 2 - 3 часов, затем концентрируют в вакууме при температуре 50 - 53oC и остаточном давлении 10 мм рт. ст. до объема 60 - 70 мл. Охлаждают и выдерживают при +4oC в течение 6 часов. Осадок отфильтровывают, промывают на фильтре 96%-ным этанолом (2х25 мл), сушат в вакуум-сушильном шкафу при 60oC и остаточном давлении 1 - 2 мм рт. ст. над P2O5 в течение 6 часов. Получают 24,9 г декстравира с содержанием ацикловира 10 мас.%. Выход целевого продукта 91,5%. Rf = 0,43 - 0,45 (ТСХ, пластинки Silufol UV-254; система: хлороформ-метанол-вода 20 : 14 : 1, обнаружение УФ и при нагревании); УФ-спектр (H2O): λmax 196,2±1 нм, 251,4±1 нм, λmin 222,1±1 нм.Example 1. 22.7 g (0.02 mol) of β-cyclodextrin is suspended in 250 ml of water, the suspension is heated to 70-75 o C and stirred for one hour until a solution is formed. Then 2.21 g (0.01 mol) of acyclovir are added and stirred at 70 - 75 ° C. for 5 hours until the complete dissolution of acyclovir. The resulting solution was kept at the same temperature for 2 to 3 hours, then concentrated in vacuo at a temperature of 50 - 53 o C and a residual pressure of 10 mm RT. Art. up to a volume of 60 - 70 ml. Cool and incubate at + 4 o C for 6 hours. The precipitate is filtered off, washed on the filter with 96% ethanol (2x25 ml), dried in a vacuum oven at 60 o C and a residual pressure of 1 - 2 mm RT. Art. over P 2 O 5 for 6 hours. 24.9 g of dextravir are obtained with an acyclovir content of 10% by weight. The yield of the target product is 91.5%. R f = 0.43 - 0.45 (TLC, Silufol UV-254 plates; system: chloroform-methanol-water 20: 14: 1, UV detection when heated); UV spectrum (H 2 O): λ max 196.2 ± 1 nm, 251.4 ± 1 nm, λ min 222.1 ± 1 nm.
Пример 2. Суспензию 2,27 г (0,002 моль) β-циклодекстрина в смеси 12,5 мл воды и 12,5 мл спирта нагревают до 65-70oC и перемешивают в течение получаса до образования раствора. Затем добавляют 0,45 г (0,002 моль) ацикловира и перемешивают при 65-70oC в течение 7 часов.Example 2. A suspension of 2.27 g (0.002 mol) of β-cyclodextrin in a mixture of 12.5 ml of water and 12.5 ml of alcohol is heated to 65-70 o C and stirred for half an hour until a solution forms. Then, 0.45 g (0.002 mol) of acyclovir is added and stirred at 65-70 ° C. for 7 hours.
Образовавшийся раствор концентрируют в вакууме до 1/4 начального объема, охлаждают и выдерживают при 4oC в течение 4 часов.The resulting solution was concentrated in vacuo to 1/4 of the initial volume, cooled and incubated at 4 o C for 4 hours.
Осадок отфильтровывают, промывают на фильтре этанолом (2х20 мл) и сушат в вакууме над P2O5 до постоянного веса. Получают 2,56 г декстравира с содержанием ацикловира 20 мас.%. Выход комплекса - 94,1%. Rf = 0,43 - 0,45 (ТСХ, пластинки Silufol UV-254; система: хлороформ-метанол-вода 20 : 14 : 1; обнаружение УФ и при нагревании); УФ-спектр (H2O): λmax 196,0±1 нм, 251,5±1 нм, λmin 222,1±1 нм.The precipitate was filtered off, washed on the filter with ethanol (2x20 ml) and dried in vacuo over P 2 O 5 to constant weight. Obtain 2.56 g of dextravir with an acyclovir content of 20 wt.%. The yield of the complex is 94.1%. R f = 0.43 - 0.45 (TLC, Silufol UV-254 plates; system: chloroform-methanol-water 20: 14: 1; UV detection when heated); UV spectrum (H 2 O): λ max 196.0 ± 1 nm, 251.5 ± 1 nm, λ min 222.1 ± 1 nm.
Пример 3. К 283,75 г (0,25 моль) β-циклодекстрина приливают 6,0 л дистиллированной воды, суспензию перемешивают при 70-75oC в течение часа до полного растворения β-ЦД. Затем добавляют 112,72 г (0,5 моль) ацикловира и перемешивают при 75-80oC в течение 12,5 часов. Образовавшийся раствор фильтруют в горячем состоянии от механических примесей и нерастворившегося осадка - примесного гуанина, маточник упаривают в вакууме при температуре 50- 55oC и остаточном давлении 10-12 мм рт.ст. Собирают 4,25 л отгона. Остаток постепенно охлаждают, при этом выпадает белый осадок.Example 3. To 283.75 g (0.25 mol) of β-cyclodextrin is added 6.0 L of distilled water, the suspension is stirred at 70-75 o C for one hour until β-CD is completely dissolved. Then 112.72 g (0.5 mol) of acyclovir are added and stirred at 75-80 ° C. for 12.5 hours. The resulting solution is filtered while hot from mechanical impurities and insoluble precipitate - impurity guanine, the mother liquor is evaporated in vacuum at a temperature of 50-55 o C and a residual pressure of 10-12 mm Hg 4.25 liters of distillate are collected. The residue is gradually cooled, and a white precipitate forms.
Суспензию выдерживают при 4oC в течение 6 часов. Осадок отфильтровывают, промывают 0,5 л этанола (2х250 мл), сушат в сушильном шкафу при 60oC в течение 6 часов и получают 324,3 г комплекса с содержанием ацикловира 30 мас. %. Выход декстравира 95,3%. Rа = 0,43 - 0,45 (ТСХ, пластинки Silufol UV-254; система: хлороформ-метанол-вода 20 : 14 : 1, обнаружение УФ и при нагревании); УФ-спектр (H2O): λmax 196,8±1 нм, 251,5±1 нм, λmin 221,0±1 нм.The suspension is maintained at 4 o C for 6 hours. The precipitate was filtered off, washed with 0.5 L of ethanol (2x250 ml), dried in an oven at 60 ° C for 6 hours, and 324.3 g of a complex with an acyclovir content of 30 wt. % The yield of dextravir is 95.3%. R a = 0.43 - 0.45 (TLC, Silufol UV-254 plates; system: chloroform-methanol-water 20: 14: 1, UV detection when heated); UV spectrum (H 2 O): λ max 196.8 ± 1 nm, 251.5 ± 1 nm, λ min 221.0 ± 1 nm.
Пример 4. В вибромельницу (с вышеуказанными параметрами) загружают 2,27 г (0,002 моль) β-циклодекстрина и 0,221 г (0,001 моль) ацикловира. Смесь механически измельчают. Процесс измельчения состоит из 10 циклов, каждый из которых включает 30 секунд работы вибромельницы, т.е. непосредственного механического измельчения смеси, и 5 минут перерыва, в течение которого происходит охлаждение как самой мельницы, так и препаративной смеси, благодаря чему не происходит слипания порошка, структура образующегося комплекса остается кристаллической. В процессе повторения этих циклов происходит образование декстравира. Получают в виде мелкодисперсного подвижного порошка 2,49 г целевого продукта с выходом 91,5%. Rf = 0,43 - 0,45 (ТСХ, пластинки Silufol UV-254; система: хлороформ-метанол-вода 20 : 14 : 1, обнаружение УФ и при нагревании); УФ-спектр (H2O): λmax 196,2±1 нм, 251,4±1, λmin 222,1±1 нм.Example 4. In a vibrating mill (with the above parameters) load 2.27 g (0.002 mol) of β-cyclodextrin and 0.221 g (0.001 mol) of acyclovir. The mixture is mechanically ground. The grinding process consists of 10 cycles, each of which includes 30 seconds of vibration mill operation, i.e. direct mechanical grinding of the mixture, and 5 minutes of a break during which both the mill and the preparative mixture are cooled, so that the powder does not stick together, the structure of the resulting complex remains crystalline. In the process of repeating these cycles, the formation of dextravir occurs. 2.49 g of the expected product is obtained in the form of a finely dispersed mobile powder with a yield of 91.5%. R f = 0.43 - 0.45 (TLC, Silufol UV-254 plates; system: chloroform-methanol-water 20: 14: 1, UV detection when heated); UV spectrum (H 2 O): λ max 196.2 ± 1 nm, 251.4 ± 1, λ min 222.1 ± 1 nm.
Была изучена антигерпесная активность заявляемого соединения включения. The anti-herpes activity of the claimed inclusion compound was studied.
Предварительно противовирусную эффективность образцов декстравира с различным содержанием ацикловира (10, 20, 30%) оценивали в культуре клеток Vero в отношении вируса герпеса ВПГ-1 штамм α2, выращенного в присутствии различных концентраций препарата, по сравнению с контрольными культурами без препарата. Для сравнения использовали препараты ацикловира фирмы "Wellcome" и Института органического синтеза АН Латвии. Подсчет инфекционного титра вируса ВПГ-1 в культуре ткани проводили по методу Кербера и П.Ф.Рокитского.Previously, the antiviral efficacy of dextravir samples with different acyclovir contents (10, 20, 30%) was evaluated in a Vero cell culture with respect to the herpes virus HSV-1 strain α 2 grown in the presence of various concentrations of the drug, compared to control cultures without the drug. For comparison, we used preparations of acyclovir from Wellcome and the Institute of Organic Synthesis of the Latvian Academy of Sciences. The infectious titer of HSV-1 virus in tissue culture was calculated according to the method of Kerber and P.F.Rokitsky.
Результаты представлены в таблице 1. The results are presented in table 1.
Результаты предварительного изучения свидетельствуют, что препарат декстравир полностью сохранил противовирусное действие исходного ацикловира, в то же время по ингибирующему действию и терапевтическому индексу он даже превосходит водорастворимую Na-соль ацикловира - инъекционный препарат фирмы "Wellcome". Кроме того, все соединения группы декстравир малотоксичны. The results of a preliminary study indicate that the drug dextravir completely retained the antiviral effect of the starting acyclovir, while at the same time it even surpasses the water-soluble acyclovir Na-salt, the Wellcome injection drug, by the inhibitory effect and the therapeutic index. In addition, all compounds of the dextravir group are low toxic.
Высокую активность препарата подтвердили и исследования, проведенные на животных при экспериментальной инфекции белых мышей, вызванной вирусом простого герпеса при внутрибрюшинном заражении животных. Исследование эффективности декстравира in vivo проводили на белых мышах массой 8 - 10 г при внутрибрюшном заражении по 0,2 мл. Препарат вводили внутрибрюшинно по 0,2 мл 5 раз через 4 часа после заражения и далее в течение 4 дней ежедневно. Растворы препаратов стерилизовались путем фильтрации через фильтр "Миллипор" 0,45 мкм. Наблюдение за животными проводили в течение 21 дня. High activity of the drug was also confirmed by studies on animals during experimental infection of white mice caused by the herpes simplex virus during intraperitoneal infection of animals. A study of the effectiveness of dextravir in vivo was carried out on white mice weighing 8-10 g with an intraperitoneal infection of 0.2 ml. The drug was administered intraperitoneally in 0.2 ml 5 times 4 hours after infection and then for 4 days daily. Solutions of the preparations were sterilized by filtration through a 0.45 μm Millipore filter. Observation of the animals was carried out for 21 days.
Инфицирование животных осуществляли адаптированным к мозговой ткани вирусом простого герпеса ВПГ-1, штамм 0,2, внутрибрюшинно инфицирующей дозой 50 ЛД50/0,2 мл, что обеспечивало 36,6%-ную выживаемость животных в контроле. В предварительных опытах ВПГ-1 был пропассирован и протитрован на животных для определения инфицирующей дозы. Результаты исследования эффективности препарата in vivo суммированы в таблице 2.Infection of animals was carried out with HSV-1 herpes simplex virus adapted to the brain tissue, strain 0.2, with an intraperitoneal infection dose of 50 LD 50 / 0.2 ml, which ensured 36.6% survival of the animals in the control. In preliminary experiments, HSV-1 was passaged and tested in animals to determine the infectious dose. The results of the study of the effectiveness of the drug in vivo are summarized in table 2.
Как следует из таблицы, декстравир обеспечивает выживаемость животных, зараженных вирусом простого герпеса, не уступая ацикловиру. Величина противовирусного действия препарата сравнима с активностью ацикловира. Данные по биоусвояемости и растворимости декстравира свидетельствуют о лучшей усвояемости препарата и его более высокой терапевтической активности. As follows from the table, dextravir ensures the survival of animals infected with herpes simplex virus, not inferior to acyclovir. The antiviral effect of the drug is comparable with the activity of acyclovir. Data on the bioavailability and solubility of dextravir indicate a better digestibility of the drug and its higher therapeutic activity.
Таким образом, новое соединение включения 9-(2-оксиэтоксиметил)гуанина с β-ЦД по своей антигерпесной активности не уступает препарату ацикловир, а по своей терапевтической активности превосходит последний. Thus, the new inclusion compound of 9- (2-hydroxyethoxymethyl) guanine with β-CD is not inferior to acyclovir in its anti-herpes activity, but surpasses the latter in its therapeutic activity.
Claims (1)
с β-циклодекстрином с содержанием 9-(2-оксиэтоксиметил) гуанина 10 - 30 мас.%.The inclusion compound 9- (2-hydroxyethoxymethyl) guanine of the formula
with β-cyclodextrin containing 9- (2-hydroxyethoxymethyl) guanine 10-30 wt.%.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU96116794A RU2128664C1 (en) | 1996-08-14 | 1996-08-14 | Inclusion compound of 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanine with beta- cyclodextrine manifesting antiherpes activity |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU96116794A RU2128664C1 (en) | 1996-08-14 | 1996-08-14 | Inclusion compound of 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanine with beta- cyclodextrine manifesting antiherpes activity |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU96116794A RU96116794A (en) | 1998-12-10 |
| RU2128664C1 true RU2128664C1 (en) | 1999-04-10 |
Family
ID=20184655
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU96116794A RU2128664C1 (en) | 1996-08-14 | 1996-08-14 | Inclusion compound of 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanine with beta- cyclodextrine manifesting antiherpes activity |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2128664C1 (en) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2448120C1 (en) * | 2010-11-01 | 2012-04-20 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Исследовательская Компания "Медбиофарм" | Clathrate complexes of beta-cyclodextrin with 1-{[6-bromo-1-methyl-5-methoxy-2-phenylthiomethyl-1-h-indol-3-yl]carbonyl}-4-benzylpiperazine, having antiviral activity, synthesis and use thereof |
| WO2012115538A1 (en) | 2011-02-21 | 2012-08-30 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Исследовательская Компания "Медбиофарм" | Clathrate complex of cyclodextrin or arabinogalactan with 9-phenyl-sym-octahydroselenoxanthene |
| WO2012134351A1 (en) * | 2011-03-31 | 2012-10-04 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Исследовательская Компания "Медбиофарм" | Clathrate complexes of beta-cyclodextrin and 5-hydroxy-4-aminomethyl-1-cyclohexyl (or cycloheptyl)-3-alkoxycarbonyl indole derivative, which exhibit an anti-viral effect, and methods for producing said complexes |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5486508A (en) * | 1991-06-21 | 1996-01-23 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Cyclodextrin composition |
-
1996
- 1996-08-14 RU RU96116794A patent/RU2128664C1/en active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5486508A (en) * | 1991-06-21 | 1996-01-23 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Cyclodextrin composition |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Химия углеводов. - М.: Химия, 1967, с. 425, 607-608. * |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2448120C1 (en) * | 2010-11-01 | 2012-04-20 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Исследовательская Компания "Медбиофарм" | Clathrate complexes of beta-cyclodextrin with 1-{[6-bromo-1-methyl-5-methoxy-2-phenylthiomethyl-1-h-indol-3-yl]carbonyl}-4-benzylpiperazine, having antiviral activity, synthesis and use thereof |
| WO2012060738A1 (en) * | 2010-11-01 | 2012-05-10 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Исследовательская Компания "Медбиофарм" | CLATHRATE COMPLEXES OF β-CYCLODEXTRIN WITH 1-{[6-BROMO-1-METHYL-5-METHOXY-2-PHENYLTHIOMETHYL-1-H-INDOLE-3-YL]CARBONYL}-4-BENZYLPIPERAZINE HAVING ANTIVIRAL ACTIVITY, THE PRODUCTION AND USE THEREOF |
| EA022693B1 (en) * | 2010-11-01 | 2016-02-29 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Исследовательская Компания" Медбиофарм" | CLATHRATE COMPLEXES OF β-CYCLODEXTRIN WITH 1-{[6-BROMO-1-METHYL-5-METHOXY-2-PHENYLTHIOMETHYL-1H-INDOLE-3-YL]CARBONYL}-4-BENZYLPIPERAZINE HAVING ANTIVIRAL ACTIVITY, THE PRODUCTION AND USE THEREOF |
| WO2012115538A1 (en) | 2011-02-21 | 2012-08-30 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Исследовательская Компания "Медбиофарм" | Clathrate complex of cyclodextrin or arabinogalactan with 9-phenyl-sym-octahydroselenoxanthene |
| WO2012134351A1 (en) * | 2011-03-31 | 2012-10-04 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Исследовательская Компания "Медбиофарм" | Clathrate complexes of beta-cyclodextrin and 5-hydroxy-4-aminomethyl-1-cyclohexyl (or cycloheptyl)-3-alkoxycarbonyl indole derivative, which exhibit an anti-viral effect, and methods for producing said complexes |
| EA024643B1 (en) * | 2011-03-31 | 2016-10-31 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Исследовательская Компания" Медбиофарм" | Clathrate complexes of beta-cyclodextrin and 5-hydroxy-4-aminomethyl-1-cyclohexyl (or cycloheptyl)-3-alkoxycarbonyl indole derivative, which exhibit an anti-viral effect, and methods for producing the same |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI65441C (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV INKLUSIONSKOMPLEX AV CYKLODEXTRIN OCH INDOMETACIN | |
| KR890002430B1 (en) | Process for preparing complexes of flauangligans with phospholipids | |
| JPH01308292A (en) | Production of ganglioside derivative | |
| JPS60224697A (en) | Tigogenin cellobioside and medicine | |
| SA99200688A (en) | Substituted purine arabinosids and their use in thetreatment of and virus disease | |
| JPH03501970A (en) | Lipophilic salts of S-adenosyl-L-methionine (SAM) with acylated taurine derivatives | |
| EP3828193A1 (en) | Crystal form of lanosterol prodrug compound and application thereof | |
| HU229366B1 (en) | Use of esters of l-carnitine or alkanoyl l-carnitines as cationic lipids for the intracellular delivery of pharmacologically active compounds | |
| EP0374888A3 (en) | Sulfated tannins and theirs salts | |
| AU8997698A (en) | Therapeutic agent for neurodegenerative disorders | |
| CN111372939B (en) | Preparation of trans-[tetrachlorobis(1H-indazole)ruthenium(III)] and compositions thereof | |
| RU2128664C1 (en) | Inclusion compound of 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanine with beta- cyclodextrine manifesting antiherpes activity | |
| CN102532263A (en) | Bi-component drug micromolecule hydrogel based on hexadecadrol and taxol and preparation method thereof | |
| FR2584076A1 (en) | NOVEL DISACCHARIDES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS MEDICAMENTS | |
| US3551408A (en) | Triterpene derivatives,process for preparing same,and applications thereof | |
| EP0227844A1 (en) | Antiviral drug | |
| ES2367483T3 (en) | NEW CRYSTAL FORM OF 5-HYDROXI-1-METHYLHYDANTOINE. | |
| DK173610B1 (en) | Stable, parenteral solution of 2-phenyl-1,2-benzisoselenazol-3 (2H) -one and process for its preparation | |
| CN103183722B (en) | Glyoxalase I inhibitor, preparation method and medical application thereof | |
| US5621003A (en) | Maillard reaction inhibitor | |
| JPS6232170B2 (en) | ||
| JPH0317020A (en) | Anti-hiv agent | |
| CS195746B2 (en) | Process for preparing crystalline methanolate of natrium salt of cephamandole | |
| CA1237667A (en) | Antitumor agent and method for treating tumor using the same | |
| CN110857285B (en) | Substituted pyrazole compound, preparation method, pharmaceutical composition and application thereof |