RU2123333C1 - Preparative form of poly-[(2,5-dihydroxyphenylene)]-4-thiosulfoacid sodium salt - Google Patents
Preparative form of poly-[(2,5-dihydroxyphenylene)]-4-thiosulfoacid sodium salt Download PDFInfo
- Publication number
- RU2123333C1 RU2123333C1 RU98103005A RU98103005A RU2123333C1 RU 2123333 C1 RU2123333 C1 RU 2123333C1 RU 98103005 A RU98103005 A RU 98103005A RU 98103005 A RU98103005 A RU 98103005A RU 2123333 C1 RU2123333 C1 RU 2123333C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- monomers
- poly
- mixture
- sodium salt
- compound
- Prior art date
Links
- -1 2,5-dihydroxyphenylene Chemical group 0.000 title claims abstract description 20
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 20
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims abstract description 49
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 46
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 39
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 27
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Substances CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 19
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract description 18
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 abstract description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 9
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 abstract description 7
- 230000003993 interaction Effects 0.000 abstract description 7
- 239000012535 impurity Substances 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 description 22
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 20
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 19
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 16
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N sulfurothioic S-acid Chemical compound OS(O)(=O)=S DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000141 anti-hypoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 235000017471 coenzyme Q10 Nutrition 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 2
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003531 protein hydrolysate Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 235000019643 salty taste Nutrition 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 2
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000228245 Aspergillus niger Species 0.000 description 1
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 description 1
- ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q10 Natural products COC1=C(OC)C(=O)C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 1
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 1
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- JKWKMORAXJQQSR-MOPIKTETSA-N Nandrolone Decanoate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCCCCCCC)[C@@]1(C)CC2 JKWKMORAXJQQSR-MOPIKTETSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000003263 anabolic agent Substances 0.000 description 1
- 229940070021 anabolic steroids Drugs 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002715 bioenergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N coenzyme Q10 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 239000007862 dimeric product Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229910052602 gypsum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010440 gypsum Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 235000013379 molasses Nutrition 0.000 description 1
- 230000007886 mutagenicity Effects 0.000 description 1
- 231100000299 mutagenicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007065 protein hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- NPCOQXAVBJJZBQ-UHFFFAOYSA-N reduced coenzyme Q9 Natural products COC1=C(O)C(C)=C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)C(O)=C1OC NPCOQXAVBJJZBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000035806 respiratory chain Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000011218 seed culture Methods 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035936 ubiquinone Drugs 0.000 description 1
- 150000003669 ubiquinones Chemical class 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к области медицины и биологии и касается препаратов, регулирующих метаболизм клетки, которые могут быть использованы для профилактики и лечения различных заболеваний, а также в исследовательских целях. The invention relates to the field of medicine and biology and relates to preparations that regulate cell metabolism, which can be used for the prevention and treatment of various diseases, as well as for research purposes.
Предшествующий уровень техники
Большинство используемых в настоящее время лекарственных препаратов являются специфичными в том смысле, что их действие направлено на устранение конкретных специфических причин и/или следствий тех или иных патологических состояний.State of the art
Most currently used drugs are specific in the sense that their action is aimed at eliminating specific specific causes and / or consequences of certain pathological conditions.
Однако существует группа лечебных препаратов более общего действия, биологическая активность которых проявляется в нормализации правильного функционирования живой клетки, нарушенной в результате воздействия неблагоприятных факторов. However, there is a group of medications with a more general effect, the biological activity of which is manifested in the normalization of the proper functioning of a living cell, disrupted as a result of exposure to adverse factors.
Среди разрешенных к медицинскому применению лекарственных препаратов имеется, например, группа терапевтических средств, которые оказывают благоприятное влияние на метаболитические процессы в клетке и проявляют в результате многообразный желаемый физиологический эффект [М.Д.Машковский. Лекарственные средства, изд. 11. М.: Медицина, 1988 г.]. Among the drugs approved for medical use, there is, for example, a group of therapeutic agents that have a beneficial effect on metabolic processes in the cell and, as a result, exhibit a diverse physiological effect [M.D. Mashkovsky. Medicines, ed. 11. M .: Medicine, 1988].
Например, цитохром C ускоряет ход окислительных процессов и применяется для улучшения тканевого дыхания. For example, cytochrome C accelerates the course of oxidative processes and is used to improve tissue respiration.
Аденозинтрифосфат активно влияет на общие процессы обмена веществ и широко применяется для улучшения мозгового и коронарного кровообращения. Adenosine triphosphate actively affects the general metabolic processes and is widely used to improve cerebral and coronary circulation.
Ретаболил и другие анаболические стероиды оказывают положительное влияние на азотистый обмен. Retabolil and other anabolic steroids have a positive effect on nitrogen metabolism.
Церебролизин, который представляет собой гидролизат мозгового вещества, нормализует обмен веществ в мозговой ткани и его применяют при нарушениях функций центральной нервной системы. Cerebrolysin, which is a hydrolyzate of the brain substance, normalizes the metabolism in the brain tissue and is used for disorders of the central nervous system.
Убихинон нормализует физиологическое состояние клетки в условиях гипоксии [Г.И.Андреева. Влияние убихинонов и их аналогов на активность ферментов дыхательной цепи. Микробиология, 1979, т. 48, N 6, стр. 969-974]. Ubiquinone normalizes the physiological state of the cell under hypoxia [G.I. Andreeva. The effect of ubiquinones and their analogues on the activity of respiratory chain enzymes. Microbiology, 1979, v. 48, No. 6, pp. 969-974].
Одним из наиболее эффективных известных препаратов, способных положительным образом влиять на физиологическое состояние клетки, является стэкинг-спирилизованный орто-олигомер, содержащий гексациклолинейные ядра, количество которых на виток спирали вторичной структуры названного олигомера равно 2,6-3,0, при этом в спирали вторичной структуры такого олигомера содержится более 1, но менее 10 витков. One of the most effective known drugs that can positively affect the physiological state of a cell is a stacked-spirilized ortho-oligomer containing hexacycline linear nuclei, the number of which per coil of the secondary structure of the oligomer is 2.6-3.0, while in a spiral the secondary structure of such an oligomer contains more than 1, but less than 10 turns.
Примером подобного стэкинг-спирилизованного олигомера может служить олиго-1,6-(2,5-диоксифенилен)-тиосульфат натрия. An example of such a stacking-spirilized oligomer is sodium oligo-1,6- (2,5-dioxiphenylene) -thiosulfate.
Описанные олигомеры - это семейство индивидуальных мономеров, имеющих число бензольных ядер в структуре от 3 до 30. The described oligomers are a family of individual monomers having the number of benzene nuclei in the structure from 3 to 30.
Известные соединения растворимы в воде, спирте, ацетоне, но нерастворимы в диэтиловом эфире. Known compounds are soluble in water, alcohol, acetone, but insoluble in diethyl ether.
Олигомеры подобной структуры обладают способностью оказывать регулирующее воздействие на функционирование биоэнергетических систем клеток эукариот и прокариот. Oligomers of this structure have the ability to exert a regulatory effect on the functioning of bioenergetic systems of eukaryotic and prokaryotic cells.
Способ получения отдельных представителей упомянутого семейства олигомерных соединений заключается в том, что в водно-ацетоновой среде при температуре не выше 37 градусов подвергают взаимодействию пара-бензохинон и тиосульфат натрия, отделяют осадок целевого продукта и удаляют из него имеющиеся примеси экстрагированием последних диэтиловым эфиром. A method of obtaining individual representatives of the aforementioned family of oligomeric compounds is that in a water-acetone medium at a temperature not exceeding 37 degrees, para-benzoquinone and sodium thiosulfate are reacted, the precipitate of the target product is separated and the existing impurities are removed from it by extraction of the latter with diethyl ether.
Для получения конкретного индивидуального мономера определенной длины подбирают требуемое молярное соотношение парабензохинона и тиосульфата натрия [Опубликованная международная заявка WO 96/08527, C 08 G 61/10, 21.03.06]. To obtain a specific individual monomer of a certain length, the required molar ratio of parabenzoquinone to sodium thiosulfate is selected [Published international application WO 96/08527, C 08 G 61/10, 03/21/06].
Таким образом, препаративной формой олиго-1,6-(2,5-диоксифенилен)-тиосульфата натрия, исходя из текста упомянутой заявки, следует считать индивидуальный мономер с желаемой длиной цепи. Thus, the preparation of oligo-1,6- (2,5-dioxiphenylene) -thiosulfate sodium, based on the text of the aforementioned application, should be considered an individual monomer with the desired chain length.
При этом методы разделения отдельных индивидуальных мономеров не описываются, а степень чистоты тех или иных синтезированных мономеров определенной длины не приводится. Moreover, separation methods of individual individual monomers are not described, and the degree of purity of certain synthesized monomers of a certain length is not given.
Эти обстоятельства затрудняют стандартизацию готового лекарственного препарата, а также разработку его оптимальной препаративной формы. These circumstances make it difficult to standardize the finished drug, as well as the development of its optimal formulation.
Краткое описание изобретения
Целью настоящего изобретения является расширение ассортимента средств, влияющих на метаболизм клетки, приготовленных в наиболее подходящей препаративной форме, и рационализация метода приготовления такой препаративной формы.SUMMARY OF THE INVENTION
The aim of the present invention is to expand the range of tools that affect the metabolism of cells prepared in the most suitable formulation, and rationalization of the method of preparation of such a formulation.
В результате исследовательских усилий заявителем было неожиданно установлено, что описанная ранее биологическая активность известных стэкинг-спирилизованных олигомеров, обладающих спиральной структурой, сохраняется и у их линейных аналогов. As a result of research efforts, the applicant unexpectedly found that the previously described biological activity of the known stacked-spirilized oligomers having a spiral structure is retained in their linear analogues.
Иными словами, не имеющие спиральной конфигурации линейные олигомеры аналогичной химической природы оказываются способными оказывать регулирующее влияние на метаболизм клетки. In other words, linear oligomers of a similar chemical nature that do not have a spiral configuration are capable of exerting a regulatory influence on cell metabolism.
В частности, такой способностью обладает линейный олигомер олиго-1,6-(2,5-диоксифенилен)-тиосульфат натрия, который заявитель считает более корректным именовать в дальнейшем как натриевую соль [поли-(2,5-дигидрокси-фенилен)]-4-тиосульфокислоты. In particular, the linear oligomer oligo-1,6- (2,5-dioxiphenylene) sodium thiosulfate has this ability, which the applicant considers it more correct to refer to hereinafter as the sodium salt [poly- (2,5-dihydroxy-phenylene)] - 4-thiosulfonic acids.
Этот линейный полимер представляет собою смесь мономеров, включающих соединения, имеющие от 2 до 6 бензольных ядер. This linear polymer is a mixture of monomers, including compounds having from 2 to 6 benzene nuclei.
Получить индивидуальные мономеры-составляющие смеси полимеров удовлетворительной степени чистоты не представилось возможным, но, варьируя условия химического синтеза этих соединений, удалось получать полимерную смесь, содержащую преимущественно мономеры требуемой длины. It was not possible to obtain individual monomers constituting a mixture of polymers of a satisfactory degree of purity, but by varying the conditions for the chemical synthesis of these compounds, it was possible to obtain a polymer mixture containing predominantly monomers of the required length.
Молекулярная масса данного полимерного соединения может лежать в пределах от 352 до 784. The molecular weight of this polymer compound can range from 352 to 784.
Оно представляет собой порошок черного цвета без запаха, обладающий солоноватым вкусом. It is an odorless black powder with a salty taste.
Легко растворимо в воде, практически нерастворимо в 95%-ом этаноле, ацетоне, диэтиловом эфире. Easily soluble in water, practically insoluble in 95% ethanol, acetone, diethyl ether.
Не имеет четкой температуры плавления. It does not have a clear melting point.
Экстинция 0,003%-ного раствора в воде при длине волны 305 nm равняется 18,0-20,0 л/г • см. The extinction of a 0.003% solution in water at a wavelength of 305 nm is 18.0–20.0 l / g • cm.
УФ-спектр показывает ярко выраженный максимум при длине волны 305 + 1 nm. The UV spectrum shows a pronounced maximum at a wavelength of 305 + 1 nm.
Положение максимума не изменяется при изменении значений pH в диапазоне от 5,0 до 9,0, т.е. гипсо- и батохромные эффекты отсутствуют, что достоверно свидетельствует о том, что полимер не содержит спиральных структур. The position of the maximum does not change with a change in pH in the range from 5.0 to 9.0, i.e. gypsum and bathochromic effects are absent, which reliably indicates that the polymer does not contain spiral structures.
Для ИК-спектра характерны полосы поглощения в областях 610-630 см-1, 790-810 см-1, 1195-1215 см-1, 1440-1460 см-1.The IR spectrum is characterized by absorption bands in the regions of 610-630 cm -1 , 790-810 cm -1 , 1195-1215 cm -1 , 1440-1460 cm -1 .
Данный полимерный продукт, представляющий собою смесь индивидуальных мономеров, показал выраженную биологическую активность, проявившуюся в отношении микроорганизмов, дезагрегированных клеток животной ткани, животных и человека. This polymer product, which is a mixture of individual monomers, showed a pronounced biological activity, manifested in relation to microorganisms, disaggregated cells of animal tissue, animals and humans.
Важно отметить, что спектр биологической активности смесей мономеров практически не отличается от спектра биологической активности у индивидуальных мономеров, указываемого в упоминаемой международной заявке WO 96/08527, но степень выраженности биологической активности у смесей мономеров может зависеть от соотношения индивидуальных мономеров в смеси и может превышать выраженность биологической активности у индивидуального мономера. It is important to note that the spectrum of biological activity of mixtures of monomers practically does not differ from the spectrum of biological activity of individual monomers indicated in the mentioned international application WO 96/08527, but the degree of severity of biological activity in mixtures of monomers may depend on the ratio of individual monomers in the mixture and may exceed the severity biological activity of the individual monomer.
Общий способ получения натриевой соли [поли-(2,5-дигидрокси-фенилен)]-4-тиосульфокислоты линейного строения заключается в том, что в водно-органической среде при температуре 50-70oC подвергают взаимодействию пара-бензохинон и тиосульфат натрия, отделяют осадок целевого продукта и очищают его путем экстракции примесей этиловым спиртом.A general method for producing the sodium salt of [poly- (2,5-dihydroxy-phenylene)] - 4-thiosulfonic acid of a linear structure is that in a water-organic medium at a temperature of 50-70 ° C., para-benzoquinone and sodium thiosulfate are reacted, the precipitate of the target product is separated and purified by extraction of impurities with ethyl alcohol.
Сравнение биологической активности смесей мономеров, содержащих 10-50-70% мономеров малой длины (практически димера) показало, что биологическая активность, проявлявшаяся в способности увеличивать время свободного плавания мышей, возрастает с увеличением в смеси доли димера. Comparison of the biological activity of mixtures of monomers containing 10-50-70% of short monomers (practically dimer) showed that the biological activity, manifested in the ability to increase the free swimming time of mice, increases with an increase in the proportion of dimer in the mixture.
Максимальная биологическая активность наблюдается у полимерной смеси, содержащей 50-70% димера. The maximum biological activity is observed in the polymer mixture containing 50-70% of the dimer.
В то же время доля димера в общей сумме мономеров, как было установлено исследованиями заявителя, уменьшается при увеличении продолжительности синтеза и при избытке пара-бензохинона, но увеличивается при повышении температуры взаимодействия. At the same time, the proportion of dimer in the total amount of monomers, as was established by the studies of the applicant, decreases with an increase in the duration of synthesis and with an excess of para-benzoquinone, but increases with an increase in the reaction temperature.
Выход целевого продукта практически не зависит от соотношения исходных реагентов, но повышается при увеличении температуры взаимодействия и длительности процесса. The yield of the target product is practically independent of the ratio of the starting reagents, but increases with increasing reaction temperature and the duration of the process.
С учетом данных обстоятельств, наиболее рациональным оказалось получать смесь мономеров, содержащую 50-70% димера, и для этого проводить процесс синтеза при температуре 50-60 градусов в течение 30-60 минут, обеспечивая соотношение тиосульфата натрия и пара-бензохинона, равное 1:1,5 - 1:1. Given these circumstances, it turned out to be the most rational to obtain a mixture of monomers containing 50-70% of the dimer, and to do this, carry out the synthesis process at a temperature of 50-60 degrees for 30-60 minutes, providing a ratio of sodium thiosulfate and para-benzoquinone equal to 1: 1.5-1: 1.
При соблюдении этих условий оказывается возможным создать препаративную форму соединения большей степени стандартности и технологически и экономически оптимизировать способе ее получения. Under these conditions, it becomes possible to create a preparative form of the compound of a greater degree of standardization and to technologically and economically optimize the method for its preparation.
Основная направленность биологического действия предлагаемого препарата - нормализация и оптимизация обмена веществ в живой клетке, особенно в условиях гипоксии. The main focus of the biological action of the proposed drug is the normalization and optimization of metabolism in a living cell, especially in conditions of hypoxia.
Другой важной особенностью предлагаемого препарата - смеси мономеров с содержанием 50-70% димера - является свойство повышать работоспособность организма. Another important feature of the proposed drug - a mixture of monomers with a content of 50-70% of the dimer - is the ability to increase the efficiency of the body.
Таким образом, патентуемое соединение в предлагаемой препаративной форме отличается от наиболее близкого аналога в известной препаративной форме и с аналогичной биологической активностью тем, что:
- обладает линейной, а не спиральной конфигурацией;
- представляет собой смесь мономеров, но не является отдельным индивидуальным мономером;
- содержит 50-70% димерного соединения;
- нерастворимо в отличие от аналога в спиртах и ацетоне;
- получается способом, отличным по параметрам от способа получения аналога.Thus, the patented compound in the proposed preparative form differs from the closest analogue in the known preparative form and with similar biological activity in that:
- has a linear, not spiral configuration;
- is a mixture of monomers, but is not a separate individual monomer;
- contains 50-70% of a dimeric compound;
- insoluble in contrast to the analogue in alcohols and acetone;
- obtained by a method different in parameters from the method of obtaining the analogue.
Подробное описание изобретения
Экспериментальным путем заявитель доказал, что наличие у олигомеров ряда олиго-1,6-(2,5-диоксифенилен)-тиосульфата натрия стэкинг-спирилизованной конфигурации не является необходимым условием для проявления биологической активности, направленной на нормализацию и оптимизацию функций живой клетки.DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Experimentally, the applicant proved that the presence of a number of oligo-1,6- (2,5-dioxiphenylene) -thiosulfate sodium oligomers stacking-spirilized configuration is not a necessary condition for the manifestation of biological activity aimed at normalizing and optimizing the functions of living cells.
Было установлено, в частности, что способностью положительным образом влиять на процессы обмена веществ в клетке обладает натриевая соль [поли-(2,5-дигидрокси-фенилен)] -4-тиосульфокислоты, представляющая собою линейный полимер. It was found, in particular, that the sodium salt of [poly- (2,5-dihydroxy-phenylene)] -4-thiosulfonic acid, which is a linear polymer, has the ability to positively affect metabolic processes in the cell.
Подобный результат отнюдь не являлся очевидным, поскольку известно, что пространственная ориентация молекул определяет их свойства и, в частности, уникальные свойства нуклеиновых кислот связываются именно с их определенным трехмерным пространственным положением. Such a result was by no means obvious, since it is known that the spatial orientation of the molecules determines their properties and, in particular, the unique properties of nucleic acids are associated precisely with their specific three-dimensional spatial position.
В этой связи вполне законно рассматривать химические соединения, различающиеся пространственной структурой, как самостоятельные индивидуальные вещества. In this regard, it is completely legal to consider chemical compounds that differ in spatial structure as independent individual substances.
Предлагаемое полимерное соединение имеет следующую структурную формулу:
Молекулярная масса данного полимерного соединения может лежать в пределах от 352 до 784. Суммарная формула соединения NaS2C12+6nO7+2nH10+6n.The proposed polymer compound has the following structural formula:
The molecular weight of this polymer compound can range from 352 to 784. The total formula of the compound is NaS 2 C 12 + 6nO 7 + 2nH 10 + 6n.
Этот полимер представляет собой смесь отдельных мономеров и содержит мономеры, имеющие от 2 до 6 бензольных ядер в структуре. This polymer is a mixture of individual monomers and contains monomers having from 2 to 6 benzene nuclei in the structure.
Соотношение мономеров в полимерном продукте может колебаться, но, как показали проведенные исследования, оно не оказывает решающего влияния на спектр биологической активности. The ratio of monomers in the polymer product may fluctuate, but, as studies have shown, it does not have a decisive effect on the spectrum of biological activity.
В то же время выраженность биологической активности зависит от соотношения индивидуальных мономеров и оптимальный результат достигается при содержании в смеси 50-70% димера. At the same time, the severity of biological activity depends on the ratio of individual monomers and the optimal result is achieved when the mixture contains 50-70% dimer.
В этой связи был сделан вывод о том, что необходимости выделения индивидуальных мономеров из полимерной смеси и/или их дополнительной очистки от сопутствующих мономеров не имеется. In this regard, it was concluded that there is no need to separate individual monomers from the polymer mixture and / or to further purify them from the accompanying monomers.
Таким образом, была предложена препаративная форма натриевой соли [поли-(2,5-дигидрокси-фенилен)] -4-тиосульфокислоты, представляющая собою смесь индивидуальных мономеров, содержащую 50-70% димерного соединения. Thus, a formulation of the sodium salt of [poly- (2,5-dihydroxy-phenylene)] -4-thiosulfonic acid was proposed, which is a mixture of individual monomers containing 50-70% of a dimeric compound.
Одновременно представляет целесообразным осуществлять синтез полимерного продукта в таких условиях, которые обеспечивают содержание в полимерной смеси димерного соединения в количестве 50-70%. At the same time, it is advisable to synthesize the polymer product under conditions that ensure that the polymer mixture contains a dimeric compound in an amount of 50-70%.
В общем плане, соблюдая одинаковые условия, удается воспроизводимо получать продукт со стандартным составом мономеров. In general terms, observing the same conditions, it is possible to reproducibly produce a product with a standard composition of monomers.
Более того, подбирая соответствующие условия при проведении синтеза, можно синтезировать продукт с разным соотношением мономеров. Moreover, choosing the appropriate conditions during the synthesis, it is possible to synthesize a product with a different ratio of monomers.
Это соединение представляет собой порошок черного цвета без запаха, обладающий солоноватым вкусом, содержит до 10% связанной воды. This compound is an odorless, black powder with a salty taste, containing up to 10% bound water.
Легко растворимо в воде, практически нерастворимо в 95%-ом этаноле, ацетоне, диэтиловом эфире. Easily soluble in water, practically insoluble in 95% ethanol, acetone, diethyl ether.
Не имеет четкой температуры плавления. It does not have a clear melting point.
Экстинция 0,003%-ного раствора в воде при длине волны 305 nm равняется 18,0-20,0 г/л • см. The extinction of a 0.003% solution in water at a wavelength of 305 nm is 18.0–20.0 g / l • cm.
УФ-спектр показывает ярко выраженный максимум при длине волны 305 ± 1 nm. The UV spectrum shows a pronounced maximum at a wavelength of 305 ± 1 nm.
Положение максимума не изменяется при изменении значений pH в диапазоне от 5,0 до 9,0, т.е. гипсо- батохромные эффекты отсутствуют, что достоверно свидетельствует о том, что полимер не содержит спиральных структур. The position of the maximum does not change with a change in pH in the range from 5.0 to 9.0, i.e. there are no gypsum-bathochromic effects, which reliably indicates that the polymer does not contain spiral structures.
Для ИК-спектра характерны полосы поглощения в области 610-630 см-1, обусловленные валентными колебаниями группировок C-S и S-O; внеплоскостные деформационные колебания незамещенных атомов водорода в бензольном кольце в области 790-810 см-1 и деформационные колебания C-OH в ароматическом кольце в области 1195-1215 см-1; валентные колебания группы C-S в области 1440-1460 см-1. Остальные полосы поглощения, представленные на спектре, не являются характерными, перекрываются спектрами исходных реакционных продуктов и не идентифицировались.The IR spectrum is characterized by absorption bands in the region of 610-630 cm -1 , due to stretching vibrations of the CS and SO groups; out-of-plane deformation vibrations of unsubstituted hydrogen atoms in the benzene ring in the region of 790-810 cm -1 and deformation vibrations of C-OH in the aromatic ring in the region of 1195-1215 cm -1 ; stretching vibrations of the CS group in the region of 1440-1460 cm -1 . The remaining absorption bands presented on the spectrum are not characteristic; they overlap with the spectra of the initial reaction products and were not identified.
Основное принципиальное отличие патентуемого соединения от его ближайшего аналога состоит в том, что известное соединение имеет спиральную структуру, а предложенное соединение спиральной структурой не обладает, являясь линейным полимером. The main fundamental difference between the patented compound and its closest analogue is that the known compound has a spiral structure, and the proposed compound does not have a spiral structure, being a linear polymer.
Патентуемое соединение представляет собою смесь мономеров и составляющие ее мономеры могут содержать в структуре от 2 до 6 бензольных ядер, а известное соединение - это семейство индивидуальных мономеров, содержащих от 3 до 30 бензольных ядер. The patented compound is a mixture of monomers and its constituent monomers may contain from 2 to 6 benzene nuclei in the structure, and the known compound is a family of individual monomers containing from 3 to 30 benzene nuclei.
Предлагаемая препаративная форма содержит 50-70% димера, а известный продукт, естественно, димера не содержит. The proposed formulation contains 50-70% of the dimer, and the known product, naturally, does not contain a dimer.
Кроме того, между известным и предложенным соединениями существуют различия в растворимости: в отличие от известного соединения предложенное нерастворимо в спиртах и в ацетоне. In addition, there are differences in solubility between the known and the proposed compounds: in contrast to the known compounds, the proposed compounds are insoluble in alcohols and in acetone.
Биологическая активность предлагаемой натриевой соли [поли-(2,5-дигидрокси-фенилен)] -4-тиосульфокислоты изучалась на клеточных культурах, микроорганизмах, животных, человеке и некоторые результаты приведены ниже. The biological activity of the proposed sodium salt of [poly- (2,5-dihydroxy-phenylene)] -4-thiosulfonic acid was studied in cell cultures, microorganisms, animals, humans, and some results are given below.
Совокупность полученных заявителем результатов дает основания для вывода о том, что патентуемое соединение нормализует и оптимизирует обмен веществ в живой клетке у всех изученных организмов, находящихся на разных ступенях эволюции. The totality of the results obtained by the applicant gives reason to conclude that the patented compound normalizes and optimizes the metabolism in a living cell in all studied organisms that are at different stages of evolution.
Видимые проявления благоприятного воздействия патентуемого соединения на обмен веществ, в частности, заключаются в более активном росте дезагрегированных клеток животной ткани, в большей продуцирующей активности микроорганизмов, в повышении работоспособности экспериментальных животных, в противогипоксическом эффекте у человека. The visible manifestations of the beneficial effect of the patented compound on metabolism, in particular, consist in a more active growth of disaggregated cells of animal tissue, in a greater producing activity of microorganisms, in increasing the working capacity of experimental animals, in the antihypoxic effect in humans.
Результаты некоторых испытаний патентуемого соединения на жизнеспособных биологических объектах приводятся ниже. The results of some tests of the patented compound on viable biological objects are given below.
Если особо не оговорено иное, исследованиям подвергалась натриевая соль [поли-(2,5-дигидрокси-фенилен)] -4-тиосульфокислоты линейного строения, содержащая примерно 70% димера. Unless otherwise specified, a sodium salt of [poly- (2,5-dihydroxy-phenylene)] -4-thiosulfonic acid of a linear structure containing approximately 70% dimer was tested.
Исследования проводились классическим методом, многократно описанным в литературе [Перт С.Д. Основы культивирования микроорганизмов и клеток. - М.: Мир, 1978]. The studies were carried out by the classical method, repeatedly described in the literature [Perth S.D. The basics of the cultivation of microorganisms and cells. - M.: Mir, 1978].
Из полученных результатов следует, что натриевая соль [поли-(2,5-дигидрокси-фенилен)] -4-тиосульфокислоты стимулирует рост изолированных клеток ВНК-21, увеличивая накопление клеток приблизительно на 25%, при этом концентрация изучаемого вещества в 10 мг/мл не проявляла токсического действия (см. табл. 1). Этот показатель особенно важен, поскольку именно изолированные клетки животной ткани являются наиболее чувствительной тест-системой из всех используемых для выявления токсичности. From the results it follows that the sodium salt of [poly- (2,5-dihydroxy-phenylene)] -4-thiosulfonic acid stimulates the growth of isolated BHK-21 cells, increasing cell accumulation by approximately 25%, while the concentration of the studied substance is 10 mg / ml did not show toxic effects (see table. 1). This indicator is especially important, since it is isolated cells of animal tissue that are the most sensitive test system of all used to detect toxicity.
Выявление стимулирующего действия патентуемого соединения на уровне микроорганизмов было проведено, в частности, при обработке производственного штамма Aspergillus niger - продуцента лимонной кислоты. Препарат добавляли только в посевную питательную среду. В результате промышленного эксперимента было получено увеличение съема лимонной кислоты на 21%, экономия мелассы на 9%, сокращение времени производительности цикла на 10% (см. табл. 2). The stimulating effect of the patented compound at the level of microorganisms was revealed, in particular, when processing the production strain of Aspergillus niger, a producer of citric acid. The drug was added only to the seed culture medium. As a result of an industrial experiment, an increase in the removal of citric acid was obtained by 21%, savings in molasses by 9%, and a reduction in the productivity of the cycle by 10% (see Table 2).
Для оценки влияния исследуемого соединения на работоспособность использовали стандартную методику определения так называемой "продолжительности плавания", описанную, например, в Методических рекомендациях по экспериментальному изучению препаратов, предлагаемых для клинического изучения в качестве антигипоксических средств, одобренных фармакологическим комитетом 11 апреля 1990 г., Протокол N 7. To assess the effect of the test compound on performance, we used the standard method for determining the so-called "swimming duration", described, for example, in the Guidelines for the experimental study of drugs proposed for clinical study as antihypoxic drugs approved by the pharmacological committee on April 11, 1990,
Экспериментальным животным, в данном случае мышам, вводили предлагаемый препарат, помещали в сосуд с водой и оценивали их способность держаться на воде, выражающуюся в длительности свободного плавания. Контролем служили мыши, не получавшие препарат. Experimental animals, in this case mice, were introduced the proposed drug, placed in a vessel with water and evaluated their ability to stay on water, expressed in the duration of free swimming. Control was mice that did not receive the drug.
Некоторые полученные результаты содержатся в табл. 3. Some of the results are contained in table. 3.
Образец 1 содержал более 60% димера, образец 2 - 50%, образец 3 содержал менее 40% димера.
В качестве экспериментальных животных использовали самок мышей линии BALB. As experimental animals, female BALB mice were used.
Видно, что предлагаемое средство существенно повышает устойчивость мышей в экспериментальных условиях к физическим нагрузкам и при этом более выраженный эффект проявляют образцы, имеющие более высокое содержание димерного продукта. It can be seen that the proposed tool significantly increases the resistance of mice under experimental conditions to physical activity, and moreover, samples having a higher content of dimeric product exhibit a more pronounced effect.
Следующие результаты (см. табл. 4) были достигнуты при исследовании влияния натриевой соли [поли-(2,5-дигидрокси-фенилен)]-4-тиосульфокислоты на выживаемость крыс в условиях экспериментальной гипоксии, осуществленном по методикам, описанным в упомянутых выше Методических рекомендациях. The following results (see table. 4) were achieved by studying the effect of the sodium salt of [poly- (2,5-dihydroxy-phenylene)] - 4-thiosulfonic acid on the survival of rats under experimental hypoxia, carried out according to the methods described in the above Methodological recommendations.
В данном случае были приняты следующие обозначения:
(1) - выживаемость крыс через 6 часов после кровопотери;
(2) - выживаемость крыс после перевязывания сонных артерий.In this case, the following notation was adopted:
(1) -
(2) - rat survival after ligation of the carotid arteries.
В качестве известного препарата был использован индивидуальный стэкинг-спирилизованный мономер - натриевая соль [тетра-(2,5-дигидрокси-фенилен)] -4-тиосульфокислоты, а в качестве предложенного препарата - полимерная натриевая соль [поли-(2,5-дигидрокси-фенилен)] -4-тиосульфокислоты, содержащая 50% димера. As a well-known drug, we used an individual stacking-spirilized monomer - sodium salt of [tetra- (2,5-dihydroxy-phenylene)] -4-thiosulfonic acid, and as the proposed drug, a polymer sodium salt [poly- (2,5-dihydroxy) -phenylene)] -4-thiosulfonic acid containing 50% dimer.
Очевиден высокий эффект, проявляемый предложенным соединением линейной структуры, который не уступает эффекту, достигаемому при использовании мономера стэкинг-спирилизованной структуры. The high effect evident by the proposed compound of the linear structure is obvious, which is not inferior to the effect achieved when using the stacking-spirilized structure monomer.
Клинические исследования патентуемого соединения показали, что патентуемый препарат, в частности, нормализует иммунный статус пациентов при целом ряде патологий (см. табл. 5). Clinical studies of the patented compound showed that the patented drug, in particular, normalizes the immune status of patients with a number of pathologies (see table. 5).
Представленные результаты, являющиеся статистически достоверными (p < 0,05) показывают, что предложенный препарат обладает способностью активировать метаболизм клетки, повышает устойчивость животных к стрессовым нагрузкам, нормализует функционирование клеточных систем у человека. The presented results, which are statistically significant (p <0.05) show that the proposed drug has the ability to activate cell metabolism, increases the resistance of animals to stress loads, and normalizes the functioning of cell systems in humans.
Препарат не обладает концерогенностью и мутагенностью. Токсичность препарата низкая. Она составляет более 1500 мг/кг веса тела при внутрибрюшинном введении белым мышам при средней эффективной терапевтической ее дозировке на уровне 30 мг/кг веса. The drug does not have concertogenicity and mutagenicity. The toxicity of the drug is low. It is more than 1500 mg / kg of body weight when administered intraperitoneally to white mice with an average effective therapeutic dosage of 30 mg / kg of body weight.
Он может быть приготовлен в виде таких традиционных лекарственных форм, как раствор в ампулах, таблетки, мази, капсулы. It can be prepared in the form of such traditional dosage forms as a solution in ampoules, tablets, ointments, capsules.
Способ получения натриевой соли [поли-(2,5-дигидрокси-фенилен)]-4-тиосульфокислоты заключается в том, что при температуре 50-60 градусов в водно-ацетоновой среде подвергают взаимодействию пара-бензохинон и тиосульфат натрия, отделяют осадок целевого продукта и очищают путем экстракции примесей этиловым спиртом. The method of producing the sodium salt of [poly- (2,5-dihydroxy-phenylene)] -4-thiosulfonic acid consists in the interaction of para-benzoquinone and sodium thiosulfate at a temperature of 50-60 degrees in an aqueous acetone medium, and the precipitate of the target product is separated and purified by extraction of impurities with ethyl alcohol.
В оптимальном варианте осуществления предлагаемого способа, предназначенного для получения смеси мономеров с содержанием 50-70% димера, раствор пара-бензохинона в ацетоне подвергают взаимодействию с водным раствором тиосульфата натрия при температуре 50-60 градусов в течение 30-60 минут и при соотношении тиосульфата натрия и пара-бензохинона, равном от 1:1,5 до 1:1, после чего отделяют образовавшийся осадок целевого продукта и очищают его экстракцией кипящим этиловым спиртом. In an optimal embodiment of the proposed method, intended to obtain a mixture of monomers with a content of 50-70% dimer, a solution of para-benzoquinone in acetone is reacted with an aqueous solution of sodium thiosulfate at a temperature of 50-60 degrees for 30-60 minutes and at a ratio of sodium thiosulfate and para-benzoquinone equal to from 1: 1.5 to 1: 1, after which the precipitate of the target product is separated and purified by extraction with boiling ethyl alcohol.
Способ получения заявляемого продукта отличается от способа получения наиболее близкого структурного аналога тем, что реакцию взаимодействия проводят при более высокой температуре (при температуре 50-60 градусов, в то время, как для получения известного соединения температура взаимодействия не должна превышать 37 градусов), а отделение примесей осуществляют экстракцией их спиртами, а не диэтиловым эфиром. The method of obtaining the claimed product differs from the method of obtaining the closest structural analogue in that the reaction is carried out at a higher temperature (at a temperature of 50-60 degrees, while the reaction temperature should not exceed 37 degrees to obtain a known compound), and the separation impurities are carried out by extraction with alcohols, and not with diethyl ether.
Готовый продукт промывают органическим растворителем, например спиртом, для удаления непрореагировавших веществ и примесей. The finished product is washed with an organic solvent, for example alcohol, to remove unreacted substances and impurities.
Концентрация исходного пара-бензохинона в ацетоне обычно составляет 5-16%. Концентрация тиосульфата в исходном водном растворе обычно составляет 20-30%. The concentration of the starting para-benzoquinone in acetone is usually 5-16%. The concentration of thiosulfate in the initial aqueous solution is usually 20-30%.
Степень чистоты исходных реактивов не играет решающей роли, но лучше использовать реактивы категории "чистый". The degree of purity of the starting reagents does not play a decisive role, but it is better to use reagents of the "pure" category.
Готовый продукт можно промыть, в частности, 2-3 раза 5 объемами растворителя. Препарат можно получить, исходя из гидрохинона, повергая его окислению известным образом, а затем сочетая образовавшийся пара-бензохинон без промежуточного выделения с тиосульфатом натрия. The finished product can be washed, in particular, 2-3 times with 5 volumes of solvent. The drug can be obtained starting from hydroquinone, subjecting it to oxidation in a known manner, and then combining the resulting para-benzoquinone without intermediate isolation with sodium thiosulfate.
При взаимодействии пара-бензохинона и тиосульфата натрия образуется смесь продуктов, содержащих разное число циклолинейных структур в составе от 2 до 6 бензольных колец. Состав этой смеси может быть различным и зависит от принятых условий взаимодействия - соотношения реагентов, температуры, длительности реакции и т.д. Некоторые данные на этот счет приведены ниже. In the interaction of para-benzoquinone and sodium thiosulfate, a mixture of products is formed containing a different number of cyclolinear structures from 2 to 6 benzene rings. The composition of this mixture can be different and depends on the accepted interaction conditions — the ratio of reagents, temperature, reaction time, etc. Some data on this subject are given below.
При осуществлении реакции взаимодействия при температуре 65-70 градусов в течение 2 часов, увеличение в реакционной среде доли пара-бензолинона приводит к большему образованию относительно длинноцепочечных мономеров, что подтверждается данными, приведенными в табл. 6. When carrying out the reaction of interaction at a temperature of 65-70 degrees for 2 hours, an increase in the proportion of para-benzolinone in the reaction medium leads to a greater formation of relatively long-chain monomers, which is confirmed by the data given in table. 6.
При проведении реакции взаимодействия при постоянном соотношении пара-бензохинона и тиосульфата натрия 1:6 в течение 2 часов, повышение температуры приводит к укорочению длины образующихся мономеров, как показано в табл. 7. When carrying out the reaction of interaction with a constant ratio of para-benzoquinone and sodium thiosulfate 1: 6 for 2 hours, an increase in temperature leads to a shortening of the length of the formed monomers, as shown in table. 7.
При выполнении реакции взаимодействия при соотношении пара-бензохинона и тиосульфата натрия, равном 1:6, при температуре 65 градусов увеличение времени реакции приводит к параллельному увеличению длины цепи мономеров, что вытекает из результатов, показанных в табл. 8. When performing the reaction of interaction at a ratio of para-benzoquinone and sodium thiosulfate equal to 1: 6, at a temperature of 65 degrees, an increase in the reaction time leads to a parallel increase in the chain length of the monomers, which follows from the results shown in table. eight.
Как показали исследования заявителя, при приготовлении полимерной смеси с различной молекулярной массой существенно изменяется соотношение мономеров, составляющих такую смесь. As the studies of the applicant have shown, in the preparation of a polymer mixture with different molecular weights, the ratio of monomers making up such a mixture changes significantly.
Общая тенденция подобных изменений такова, что с увеличением молекулярной массы продукта снижается содержание короткоцепочечных мономеров и, соответственно, возрастает доля длинноцепочечных мономеров, что сказывается на выраженности биологической активности полимерного продукта. The general tendency of such changes is that with an increase in the molecular weight of the product, the content of short-chain monomers decreases and, accordingly, the proportion of long-chain monomers increases, which affects the severity of the biological activity of the polymer product.
В табл. 9 приведен состав мономеров полимерных продуктов с разной молекулярной массой. In the table. 9 shows the composition of the monomers of polymer products with different molecular weights.
Проведенное сравнение биологической активности образцов с указанной молекулярной массой дало следующие результаты, показанные в табл. 10. The comparison of the biological activity of the samples with the indicated molecular weight gave the following results, shown in table. ten.
В опыте использовались белые мыши среднего веса 20 г. Доза каждого препарата составляла 0,6 мг/мышь. Препарат вводился за 45 минут до исследования путем внутрибрюшинной инъекции. In the experiment, white mice of an average weight of 20 g were used. The dose of each preparation was 0.6 mg / mouse. The drug was administered 45 minutes before the study by intraperitoneal injection.
Отчетливо видно, что препарат с мол.массой 390, содержащий 70% димера, обладает биологической активностью, на 50% превышающей биологическую активность препарата с мол. массой 770, не содержащего димера. It is clearly seen that the drug with a molar mass of 390, containing 70% of the dimer, has a biological activity that is 50% higher than the biological activity of the drug with a mol. mass of 770, not containing dimer.
Отсюда явно видны преимущества препаративной формы натриевой соли [поли-(2,5-дигидрокси-фенилен)] -4-тиосульфокислоты, представляющей собою смесь мономеров, которая включает 50-70% димерного соединения. This clearly shows the advantages of the sodium salt formulation of [poly- (2,5-dihydroxy-phenylene)] -4-thiosulfonic acid, which is a mixture of monomers, which includes 50-70% of the dimeric compound.
Из этого следует, что наиболее рациональный путь получения названного соединения состоит в том, чтобы обеспечить такие условия проведения синтеза, в которых образуется преимущественно димер. From this it follows that the most rational way of obtaining the named compound is to provide such synthesis conditions in which a dimer is formed predominantly.
В частности, желательно проводить процесс синтеза при температуре 50-60 градусов в течение 30-60 минут, обеспечивая соотношение тиосульфата и пара-бензохинона, равное 1:1,5 - 1:1. In particular, it is desirable to carry out the synthesis process at a temperature of 50-60 degrees for 30-60 minutes, providing a ratio of thiosulfate and para-benzoquinone equal to 1: 1.5 - 1: 1.
Однако, варьируя известным образом условия синтеза, возможно получить желаемый результат и при других параметрах процесса. However, varying the synthesis conditions in a known manner, it is possible to obtain the desired result with other process parameters.
Вместе с тем допустимо готовить предлагаемую препаративную форму путем комбинирования смесей мономеров разного состава таким образом, чтобы содержание димера в итоговом продукте составляло 50-70%. At the same time, it is permissible to prepare the proposed formulation by combining mixtures of monomers of different compositions so that the dimer content in the final product is 50-70%.
Исследованиями заявителя было также установлено, что биологическая активность предлагаемой препаративной формы натриевой соли [поли-(2,5-дигидрокси-фенилен)] -4-тиосульфокислоты может быть усилена при ее сочетании с гидролизатами белкового материала, что вытекает, в частности, из данных, приводимых в табл. 11. The studies of the applicant also found that the biological activity of the proposed formulation of the sodium salt of [poly- (2,5-dihydroxy-phenylene)] -4-thiosulfonic acid can be enhanced by its combination with hydrolysates of protein material, which follows, in particular, from the data given in table. eleven.
В данном случае Олифен представлял собою препаративную форму натриевой соли [поли-2,5-дигидрокси-фенилен)] -4-тиосульфокислоты, содержащую смесь мономеров, включающую 70% димерного соединения. Иммуновит - разрешенная к использованию пищевая добавка, представляющая собой гидролизат пекарских дрожжей. В опыте были использованы самки белых мышей среднего веса 20 г. В качестве контроля использовали физиологический раствор. Иммуновит в количестве 2 мг/мышь вводили в желудок через зонд. Олифен в количестве 0,6 мг/мышь в физиологическом растворе вводили внутрибрюшинно. In this case, Oliphene was a formulation of the sodium salt of [poly-2,5-dihydroxy-phenylene)] -4-thiosulfonic acid containing a mixture of monomers comprising 70% of the dimeric compound. Immunovit is a food supplement approved for use, which is a baker's yeast hydrolyzate. In the experiment, females of white mice of average weight of 20 g were used. As a control, physiological saline was used. Immunovit in an amount of 2 mg / mouse was injected into the stomach through a tube. Oliphene in an amount of 0.6 mg / mouse in physiological saline was administered intraperitoneally.
Как видно из представленных данных, совместное применение предлагаемой препаративной формы натриевой соли [поли-(2,5-дигидрокси-фенилен)]-4-тиосульфокислоты и белкового гидролизата является более эффективным, чем каждого из них порознь. As can be seen from the data presented, the combined use of the proposed formulation of the sodium salt of [poly- (2,5-dihydroxy-phenylene)] - 4-thiosulfonic acid and protein hydrolyzate is more effective than each of them separately.
То, что достигнутый результат не определяется свойствами исключительно Иммуновита как белкового гидролизата, подтверждается сведениями, приводимыми в табл. 12. The fact that the achieved result is not determined solely by the properties of Immunovit as a protein hydrolyzate is confirmed by the information given in Table. 12.
Во всех использованных гидролизатах степень гидролиза белка составляла 70%. In all hydrolysates used, the degree of protein hydrolysis was 70%.
Следующие примеры, не ограничивающие существа изобретения, более подробно иллюстрируют сущность предложения. The following non-limiting examples illustrate the essence of the proposal in more detail.
Пример 1. В реактор с мешалкой емкостью 50 л загружают 1 кг пара-бензохинона и заливают 19,6 л 96%-ного этилового спирта. Полученный 5%-ный раствор перемешивают 10-15 минут, затем вливают 0,765 кг тиосульфата натрия, растворенного в 1,7 л дистиллированной воды. Соотношение тиосульфат:бензохинон составляет 1:3. Смесь перемешивают в течение двух часов, поддерживая температуру в пределах 65-70 градусов. После завершения реакции эту смесь остужают, выпавший осадок отделяют, сушат, а затем экстрагируют кипящим этиловым спиртом в течение 24 часов. Example 1. In a reactor with a mixer with a capacity of 50
Выход целевого продукта - 0,55 кг. The yield of the target product is 0.55 kg.
Молекулярная масса, определенная криокопическим методом, равняется 370. Содержание серы, определенное элементным анализом, составляет 19,2%. The molecular weight determined by the cryocopic method is 370. The sulfur content determined by elemental analysis is 19.2%.
Пример 2. В реактор с мешалкой емкостью 50 л загружают 1 кг пара-бензохинона и заливают 19,6 л 96%-ного этилового спирта. Полученный 5%-ный раствор перемешивают 10-15 минут, затем вливают 0,38 кг тиосульфата натрия, растворенного в 0,9 л дистиллированной воды. Соотношение тиосульфат натрия : бензохинон составляет 1: 6. Смесь перемешивают в течение одного часа, поддерживая температуру в пределах 70 градусов. После завершения реакции, смесь остужают, выпавший осадок отделяют, сушат, затем экстрагируют кипящим этиловым спиртом в течение 24 часов. Полученный продукт сушат. Example 2. In a reactor with a mixer with a capacity of 50
Выход целевого продукта составляет 0,50 кг. The yield of the target product is 0.50 kg.
Молекулярная масса, определенная криоскопическим методом, равняется 540. Содержание серы, определенное элементным анализом, составляет 14,5%. The molecular weight determined by the cryoscopic method is 540. The sulfur content determined by elemental analysis is 14.5%.
Пример 3. В реактор с мешалкой емкостью 50 л загружают 1 кг пара-бензохинона и заливают 19,6 л 96%-ного этилового спирта. Полученный 5%-ный раствор перемешивают 10-15 минут, затем вливают 0,26 кг тиосульфата натрия, растворенного в 0,6 л дистиллированной воды. Соотношение тиосульфат натрия : бензохинон составляет 1: 9. Смесь перемешивают в течение трех часов, поддерживая температуру в пределах 80 градусов. После завершения реакции смесь остужают, выпавший осадок отделяют, сушат, а затем экстрагируют кипящим этиловым спиртом в течение 24 часов. Полученный продукт сушат. Example 3. In a reactor with a mixer capacity of 50
Выход целевого продукта составляет 0,55 кг. The yield of the target product is 0.55 kg
Молекулярная масса, определенная криоскопическим методом, равняется 740. Содержание серы, определенное элементным анализом, составляет 11,3%. The molecular weight determined by the cryoscopic method is 740. The sulfur content determined by elemental analysis is 11.3%.
Таким образом, отличия предложенного способа от известного способа обеспечивают получение препаративной формы натриевой соли [поли-(2,5-дигидрокси-фенилен)]-4-тиосульфокислоты, отличающейся от известной. Thus, the differences of the proposed method from the known method provide the preparation of the sodium salt of [poly- (2,5-dihydroxy-phenylene)] - 4-thiosulfonic acid, which differs from the known one.
Предложенная препаративная форма, по сведениям заявителя, ранее не была описана, а какие-либо сведения о влиянии состава мономеров в полимерной смеси на метаболизм клетки отсутствуют. The proposed preparative form, according to the applicant, has not been previously described, and there is no information on the effect of the composition of the monomers in the polymer mixture on cell metabolism.
Способ получения препаративной формы натриевой соли [поли-(2,5-дигидрокси-фенилен)] -4-тиосульфокислоты, содержащей 50-70% димера, ранее не был известен. A method of obtaining a sodium salt formulation of [poly- (2,5-dihydroxy-phenylene)] -4-thiosulfonic acid containing 50-70% of a dimer was not previously known.
В России натриевая соль [поли-(2,5-дигидрокси-фенилен)]-4-тиосульфокислоты под названием Олифен разрешена в установленном порядке к использованию в медицинской практике. In Russia, the sodium salt of [poly- (2,5-dihydroxy-phenylene)] - 4-thiosulfonic acid under the name Olifen is approved for use in medical practice in the established manner.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU98103005A RU2123333C1 (en) | 1998-03-02 | 1998-03-02 | Preparative form of poly-[(2,5-dihydroxyphenylene)]-4-thiosulfoacid sodium salt |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU98103005A RU2123333C1 (en) | 1998-03-02 | 1998-03-02 | Preparative form of poly-[(2,5-dihydroxyphenylene)]-4-thiosulfoacid sodium salt |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2123333C1 true RU2123333C1 (en) | 1998-12-20 |
| RU98103005A RU98103005A (en) | 1999-03-10 |
Family
ID=20202460
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU98103005A RU2123333C1 (en) | 1998-03-02 | 1998-03-02 | Preparative form of poly-[(2,5-dihydroxyphenylene)]-4-thiosulfoacid sodium salt |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2123333C1 (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2177320C1 (en) * | 2000-12-21 | 2001-12-27 | Попов Виктор Георгиевич | Agent relieving expression of postintoxication alcoholic syndrome |
| RU2188632C1 (en) * | 2001-03-11 | 2002-09-10 | Общество с ограниченной ответственностью "Инновационно-коммерческая компания "Медмарк" | Agent for prophylaxis and treatment of ketosis |
-
1998
- 1998-03-02 RU RU98103005A patent/RU2123333C1/en active IP Right Revival
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1985, ч.II, с.66. 2. WO 96/08527 A, C 08 G 61/10. * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2177320C1 (en) * | 2000-12-21 | 2001-12-27 | Попов Виктор Георгиевич | Agent relieving expression of postintoxication alcoholic syndrome |
| RU2188632C1 (en) * | 2001-03-11 | 2002-09-10 | Общество с ограниченной ответственностью "Инновационно-коммерческая компания "Медмарк" | Agent for prophylaxis and treatment of ketosis |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1057681A (en) | Sulphonic acid salts of s-adenosilmethionine, process for the preparation thereof and therapeutic compositions containing them | |
| CA2024419C (en) | Novel bivalent metal salts of n,n-di(carboxymethyl)-2-amino-3-cyano-4-carboxymethyl-5-carboxythiophene acid, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CH647757A5 (en) | DERIVATIVES OF 3-AMINOPROPANESULFONIC ACID WITH ENHANCED MEMBRANE ACTIVITY. | |
| WO1989003389A1 (en) | Lipophilic salts of s-adenosyl-l-methionine (sam) with acylated taurine derivatives | |
| RU2105000C1 (en) | [poly-(2,5-dihydroxyphenylene)]-4-thiosulfoacid sodium salt as regulating agent of cell metabolism and a method of its synthesis | |
| WO2019104851A4 (en) | Beta-hydroxybutyryl-amino acid compound, preparation method therefor and use thereof | |
| RU2123333C1 (en) | Preparative form of poly-[(2,5-dihydroxyphenylene)]-4-thiosulfoacid sodium salt | |
| JP2017522386A (en) | Oligomer of 3-hydroxybutyrate | |
| RU2124888C1 (en) | Means for correction of pathologic conditions associated with metabolic processes | |
| KR102522508B1 (en) | Magnesium-Serinate in a novel crystal form and a preparation method thereof | |
| JP7770647B2 (en) | Thiol-modified botryococcene or squalene with antioxidant activity | |
| FR3050455B1 (en) | POLYCAFEOYLQUINIC ACID AMIDE DERIVATIVES, PROCESS FOR PREPARATION AND USES | |
| KR20200118158A (en) | Drugs for Neurodegenerative Diseases and Their Applications | |
| RU2235550C2 (en) | Medicinal agent with bionormalizing effect and method for its preparing | |
| CA3216506A1 (en) | Novel heterocyclic compounds | |
| CN109970824B (en) | Preparation method of high-stability fructose calcium diphosphate | |
| BRPI0804764A2 (en) | alpha-glycosity inhibitors, pharmaceutical compositions comprising them and process for their preparation | |
| RU2409556C1 (en) | Method for synthesis of organic compound, preventing development of stress reactions in animals | |
| JP4863870B2 (en) | Antiallergic agent | |
| RU2663836C1 (en) | L-enantymer of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypiridinium hydroxybutandioate possessing cerebroprotective activity | |
| CN110684066A (en) | The pharmaceutical preparation of citicoline and its new use for disturbance of consciousness in acute stage of cerebral infarction | |
| US3781348A (en) | Process for the production of thiocornine | |
| FR2598619A1 (en) | Antiviral medicament based on modified nucleic acid, and method for preparing it | |
| Sierakowska | THE THIOPHENE-RING OPENING REACTION AS A KEY TO SYNTHESIZE NEW PURINE ALKALOIDS–PRELIMINARY RESEARCH RESULTS | |
| JPS6026121B2 (en) | New dextran derivatives and their production method |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20070303 |
|
| NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20081110 |
|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20111012 |