RU2115652C1 - Калиевая соль 2-[1-(1,1диоксотиетанил-3) бензимидазолил-2-тио]-уксусной кислоты, проявляющая иммунотропную активность - Google Patents
Калиевая соль 2-[1-(1,1диоксотиетанил-3) бензимидазолил-2-тио]-уксусной кислоты, проявляющая иммунотропную активность Download PDFInfo
- Publication number
- RU2115652C1 RU2115652C1 RU96121472A RU96121472A RU2115652C1 RU 2115652 C1 RU2115652 C1 RU 2115652C1 RU 96121472 A RU96121472 A RU 96121472A RU 96121472 A RU96121472 A RU 96121472A RU 2115652 C1 RU2115652 C1 RU 2115652C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- levamisole
- compound
- activity
- thio
- dose
- Prior art date
Links
- 230000000686 immunotropic effect Effects 0.000 title claims description 9
- JSFGZPUFCTXDJY-UHFFFAOYSA-N [2-[4-[bis(4-fluorophenyl)methyl]piperazin-1-yl]phenyl]methanol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1N1CCN(C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 JSFGZPUFCTXDJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 61
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 32
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 54
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 54
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 8
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 8
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 8
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 8
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 8
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 7
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 6
- 230000000521 hyperimmunizing effect Effects 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- LOTKRQAVGJMPNV-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2,4-dinitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C([N+]([O-])=O)=C1 LOTKRQAVGJMPNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 4
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 4
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 4
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 3
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 3
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 3
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 3
- 210000000865 mononuclear phagocyte system Anatomy 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- OWZPCEFYPSAJFR-UHFFFAOYSA-N 2-(butan-2-yl)-4,6-dinitrophenol Chemical compound CCC(C)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1O OWZPCEFYPSAJFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 2
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 2
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 2
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 description 2
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 2
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 2
- 230000008348 humoral response Effects 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 2
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 2
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 230000000286 interferogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 2
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010054946 Aminopyrine N-Demethylase Proteins 0.000 description 1
- KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N Amitrole Chemical group NC1=NC=NN1 KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 1
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 1
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 1
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 1
- 102000007605 Cytochromes b5 Human genes 0.000 description 1
- 108010007167 Cytochromes b5 Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 108010058669 N-Demethylating Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 102000006374 N-Demethylating Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 206010053613 Type IV hypersensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011316 allogeneic transplantation Methods 0.000 description 1
- 108010005307 amidopyrine N-demethylase Proteins 0.000 description 1
- 230000001147 anti-toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001085 differential centrifugation Methods 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 230000007233 immunological mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007102 metabolic function Effects 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000003614 tolerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 230000005951 type IV hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000027930 type IV hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к химии, а именно к синтезу биологически активных соединений. Целью изобретения является расширение арсенала средств воздействия на живой организм. Сущность изобретения: новое химическое соединение калиевая соль 2-[1-(1,1-диоксотиетанил-3) бензимидазолил-2-тио-уксусной кислоты (N-гос. регистрации 9393889) формулы (I), которая обладает иммуномодулирующей активностью. 10 табл.
Description
Изобретение относится к новому химическому соединению, которое может быть использовано как средство, проявляющее иммунотропную активность.
Известен эталонный синтетический иммуномодулятор азольной структуры левамизол (гидрохлорид 2,3,5,6-тетрагидро-6-имидазо[2,1-b] тиазол), иммунотропная активность которого описана в многочисленных оригинальных и обзорных работах [1-3].
Новое химическое соединение калиевая соль 2-[1-(1,1-диоксотиетанил-3)бензимидазолил-2-тио]уксусной кислоты (N госрегистрации 9393889) формулы
обладает большей иммуномодулирующей активностью, нежели левамизол при меньшей в 46,5 раз токсичности.
обладает большей иммуномодулирующей активностью, нежели левамизол при меньшей в 46,5 раз токсичности.
Заявляемое соединение синтезируют следующим образом.
Кипячением 1-(1,1-диоксотиетанил-3)-2-хлорбензимидазола с тиогликолевой кислотой в этаноле в щелочной среде получают 2-[1-(1,1-диоксотиетанил-3)бензимидазолил-2-тио] уксусную кислоту, переходящую при взаимодействии с едким кали в этаноле в целевую соль.
Пример 1. Синтез заявляемого соединения (N госрегистрации 9393889).
Синтез 1-(1,1-диоксотиетанил-3)-2-хлорбензимидазола осуществлен по методике, описанной в [6]. К раствору 1,84 г (20 ммоль) тиогликолевой кислоты в 150 мл этанола добавляют 1,68 г (30 ммоль) едкого кали в 10 мл воды и 2,57 г (10 ммоль) 1-(1,1-диоксотиетанил-3)-2-хлорбензимилдаэола. Смесь кипятят в течение 5 ч, охлаждают до 5 - 10oC. Выпавший осадок отфильтровывают, растворяют в воде, нерастворимые примеси отфильтровывают, к фильтрату добавляют раствор разведенной уксусной кислоты до слабокислой реакции среды. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат. Получают 2,71 г (87%) 2-[1-(1,1-диоксотиетанил-3)бензимида-золил-2-тио]уксусную кислоту, кристаллизуют из этанола.
ИК спектр, см-1 (вазелиновое масло): 3400 (OH), 1700(C=O), 1150 и 1310 (SO2), 750-770(CH аром.)
Элементный анализ.
Элементный анализ.
Найдено,%: C 46,3 H 4,1 N 8,8 S 20,35 - C12H12N2O4S2.
Вычислено,%: C 46,1 H 3,9 N 9,0 S 20,2.
К раствору 3,12 г (10 ммоль) 2-[1-(1,1-диоксотиетанил-3)бензимидазолил-2- тио] уксусной кислоты в 200 мл этанола добавляют 0,67 г (12 ммоль) едкого кали. Смесь кипятят в течение 45 мин. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают этанолом, сушат. Получают 3,23 г (92%) калиевой соли 2-[1-(1,1-диоксотиетанил-3)бензимидазолил-2-тио]-уксусной кислоты.
Спектр ЯМР 1H (D2O), м. д. : 3,77 (с, SCH2); 4,55-4,74 (м, S(CH2)2); 5,42-5,56 (м, NCH); 6,86-7,02 (м, 2 CH аром.); 7,22-7,44 (м, 2 CH аром).
Спектр ЯМР 13C (D2O), м.д.: 38,24 (NCH); 40,69 (SCH2); 72,04 (S(CH2)2); 112,56 (C аром); 120,41 (C аром); 125,24 (C аром); 125,38 (C аром); 135,03 (C аром); 144,88 (C аром); 154,96 (C аром); 176б86 (CO).
Элементный анализ.
Найдено,%: C 41,3 H 3,4 N 7,8 S 18,5 - C12H11KN2O4S2.
Вычислено,%: C 41,1 H 3,2 N 8,0 S 18,3.
Заявляемое соединение представляет собой белый кристаллический порошок, растворимый в воде, горячем этаноле, нерастворимый в ацетоне, эфире.
Пример 2. Влияние заявляемого соединения N 9393889 и левамизола на противоинфекционную резистентность изучали на модели летальной синегнойной инфекции, вызванной внутрибрюшинным введением суточной культуры синегнойной палочки. Возбудитель вводили в дозах 1,25-2,0 от DL50, что составило 40 - 90 млн. микробных тел на мышь.
Заявляемое соединение вводили в мышцу, используя профилактическую интермиттирующую схему введения (последнее введение за сутки до инокуляции возбудителя) в дозе, равной 1/10 от DL50. Левамизол вводили в аналогичном режиме и в эквитоксических дозах. Результаты иллюстрирует табл. 1.
Выживаемость оценивалась по критерию X2, средняя продолжительность жизни - по критерию Стьюдента. Разница считалась существенной при P< 0,05.
Таким образом, заявляемое соединение N 9393889 стимулировало неспецифическую антиинфекционную резистентность. При введении умеренной дозы возбудителя (1,25 от DL50) соединение незначительно превосходил по эффекту левамизол. В "жестких" условиях течения инфекционно-токсического процесса (введение 2,0 DL50 возбудителя) соединение N 9393889 обеспечивало статистически значимую защиту, левамизол был неэффективен.
Пример 3. Оценка влияния заявляемого соединения N 9393889 в сравнении с левамизолом на рост привитых опухолей у мышей проводилась на модели привитой саркомы S-180 (неинбредные мыши-самцы) и меланомы B-16 (мыши-самцы линии C57BL/6). Опухолевые штаммы получены из банка ВОНЦ РАМН. Имплантация опухолевого материала и оценка динамики опухолевого роста проводилась по стандартному методу. Изучаемое соединение N 9393889 и левамизол вводили в дозах 1/20 от DL50 внутрибрюшинно с +1 дня после имплантации опухолевого материала по интермиттирующей схеме - 1 раз в 3 дня. Результаты иллюстрирует табл. 2.
Заявляемое соединение N 9393889 по способности подавлять рост привитой саркомы S-180 и меланомы B-16 превосходило по активности левамизол. На модели привитой саркомы S-180 соединение N 9393889 превосходило левамизол в 2,1 раза. На модели привитой меланомы B-16 соединение N 9393889 превосходило левамизол в 1,3 раза.
Пример 4. Оценку влияния заявляемого соединения N 9393889 и левамизола на течение экспериментального аутоиммунного процесса производили на модели экспериментальной аутоиммунной гемолитической анемии (ЭГА), вызванной у мышей-самок линии С3Н еженедельной (в течение 3-х недель) внутрибрюшинной сенсибилизацией ксеногенными эритроцитами в дозе 2•108 эритроцитов на мышь. В качестве донора эритроцитов использовались крысы линии Wistar. Оценку тяжести процесса осуществляли на 4-й неделе от начала курса иммунизации путем определения уровня гемоглобина стандартным методом. Заявляемое соединение N 9393889 и левамизол вводили в мышцу в дозе 1/10 от DL50 с +1-го дня после иммунизации по интермиттирующей схеме - 1 раз в три дня. Всего животные получали 7 инъекций соединения или левамизола. Результаты иллюстрирует табл.3.
Таким образом заявляемое соединение N 9393889 восстанавливало уровень гемоглобина у сенсибилизированных ксеногенными эритроцитами мышей, что свидетельствует о подавлении формирования ЭГА. Левамизол в условиях данной модели не проявлял активности.
Пример 5. Влияние заявляемого соединения N 9393889 и левамизола на формирование трансплантационного иммунитета изучали на модели аллотрансплантации кожного лоскута в гистонесовместимой системе мыши линии C57BL/6 (донор) - мыши линии CBA (реципиент). Пересадку кожного лоскута осуществляли общепринятым методом. Заявляемое соединение N 9393889 и левамизол вводили в эквитоксических дозах (1/10 от DL50) в мышцу ежедневно с +1 дня после аллотрансплантации. Учитывали средний день отторжения трансплантата, исключая животных, у которых отторжение произошло в первые 3 дня (неиммунологические механизмы). Результаты иллюстрирует табл. 4.
Таким образом заявляемое соединение статистически значимо увеличивало продолжительность жизни кожного аллотрансплантата, превосходя по эффективности левамизол в 1,4 раза.
Пример 6. Оценку влияния заявляемого соединения N 9393889 и левамизола на гуморальный иммунный ответ к тимусзависимому антигену - эритроцитам барана - производили определяя количество антителообразующих клеток (АОК) в селезенке мышей на +5 сутки после внутрибрюшинной иммунизации эритроцитами барана. Число АОК определяли слайд-методом (Cunnengham A. et al., 1966). Для оценки активности регуляторных клеток иммунизацию производили иммуногенной дозой эритроцитов (2•108/мышь) и толерогенными дозами: гипериммунной (2•109/мышь) и субоптимальной (2•107/мышь). Исследуемые соединения и левамизол вводили внутрибрюшинно в эквитоксических дозах, равных 1/20 от DL50 на +1 и +4 сутки после иммунизации. Результаты иллюстрирует табл. 5.
Таким образом, при иммунизации иммуногенной дозой антигена заявляемое соединение N 9393889 угнетало гуморальный ответ; левамизол был неэффективен. На фоне индукции высокозонной толерантности гипериммунной дозой антигена заявляемое соединение, и в меньшей степени левамизол, увеличивали интенсивность гуморального ответа. На фоне субоптимальной дозы антигена заявляемое соединение N 9393889 наиболее эффективно восстанавливало иммунореактивность. Левамизол был неактивен.
Пример 7. Влияние изучаемого соединения и левамизола на формирование гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) изучали на модели формирования ГЗТ, вызванной 2,4-динитрофторбензолом (ДНФБ). Животных сенсибилизировали путем двукратной аппликации (0 и +1 день) 25 мкл 0,5%-ного раствора ДНФБ (Serva) в ацетон-оливковом масле (4:1) на эпилированную поверхность живота площадью 3 см2. Спустя 4 дня после последней сенсибилизации на дорсальную поверхность ушей наносилась разрешающая доза ДНФБ (0,2%-ный раствор, 25 мкл). Через 24 ч толщину ушей измеряли инженерным микрометром МК-0-25 и результат выражали как прирост толщины ушей в сравнении с исходной, %. Состояние высокозонной толерантности создавали гипериммунной дозой ДНФБ, составляющей 150 мкл 0,5%-ного раствора. Эксперименты проведены на мышах-самцах линии BALB/C. Изучаемое соединение и левамизол вводили в эквитоксических дозах (1/20 от DL50) внутрибрюшинно в день первой сенсибилизации и спустя два дня. Результаты иллюстрирует табл. 6.
Таким образом заявляемое соединение N 9393889 по способности угнетать формирование ГЗТ на фоне иммуногенной дозы антигена превосходило левамизол в 1,5 раз. По способности восстанавливать реактивность при сенсибилизации гипериммунной дозой ДНФБ заявляемое соединение превосходило левамизол в 1,2 раза.
Пример 8. Влияние заявляемого соединения N 9393889 и левамизола на поглотительную активность макрофагов оценивалось в тесте клиренса внутривенно введенного коллоидного угля. Эксперименты проведены на неинбредных мышах-самцах массой 18 - 20 г. Изучаемые соединения и левамизол вводили ежедневно, внутрибрюшинно в эквитоксических дозах (1/20 от DL50) в течение 4-х дней и спустя сутки после последнего введения проводили оценку поглотительной активности ретикуло-эндотелиальной системы (РЭС) путем внутривенного введения коллоидного угля (160 мг/кг) и определения скорости элиминации угля из крови спектрофотометрически. Результаты приведены в табл. 7.
Изученное соединение и левамизол повышали поглотительную активность РЭС, что свидетельствует об активирующем влиянии на макрофаги и согласуется с влиянием на антиинфекционную резистентность. Наиболее эффективно было заявляемое соединение N 9393889, которое превосходило левамизол в 1,13 раз.
Пример 9. Влияние соединения 9393889 и левамизола на продукцию цитокинов изучено в культуре мононуклеаров периферической крови здоровых доноров. Мононуклеары выделяли из крови методом градиентного центрифугирования, трижды отмывали средой 199 и культивировали 24 ч в среде 199 с добавлением 10%-ной эмбриональной телячьей сыворотки и 50 мкг/мл гентамицина. В опытные культуры добавляли 100 мкл разведенных физиологическим раствором исследуемых соединений в эквимолярной концентрации - 10-4М (конечная концентрация) в контрольные культуры - эквивалентное количество физиологического раствора. Через 24 ч в супернатантах культур в твердофазном иммуноферментном анализе определяли уровень интерлейкина -1b и интерферона- α , используя готовые ИФА тест-системы ProCon-IL1b и ProConIFN-plus (НИИ ОЧП, С.-Пб.). Результаты представлены в табл. 8.
Левамизол вызывал тенденцию к усилению выработки интерлейкина-1b (разница статистически незначима) и усиливал продукцию интерферона- α . Соединение N9393889, использованное в эквимолярной концентрации, статистически значимо увеличивало продукцию интерлейкина-1b, превосходя левамизол в 1,2 раза и усиливало выработку интерферона, превосходя по активности левамизол в 1,8 раз.
Пример 10. Влияние соединения N 9393889 на активность микросомальных ферментов печени изучено на белых неинбредных мышах самцах массой 18-20 г. Соединение N 9393889 вводили ежедневно внутрь в течение 7-ми суток в дозе 1/100 от DL50 (при введении внутрь), что составило 64 мг/кг. Левамизол вводили в эквитоксической дозе - 2,5 мг/кг в аналогичном режиме введения.
Спустя сутки после последнего введения животных забивали, выделяли микросомальную фракцию печени стандартным методом путем дифференциального центрифугирования и определяли уровень цитохромов P-450, b5 [4], амидопирин-N-деметилазную и анилин-p-гидроксилазную активность [5]. Уровень белка в микросомальной фракции определяли по методу Лоури. Результаты представлены в табл. 9.
Соединение N 9393889 в использованном режиме введения увеличивало уровень цитохрома P-450 в печени на 39%, уровень цитохрома b5 оставался практически неизменным, активность аминопирин-N-деметилазы увеличивалась на 31%, p-гидроксилазы анилина - на 40%, стимулируя, таким образом, метаболическую и антитоксическую функцию печени. Левамизол в аналогичном режиме введения и эквитоксической дозе был неэффективен.
Пример 11. Острая токсичность заявляемого соединения изучена на неинбредных мышах-самцах массой 14-16 г по методу Литчфилда и Уилкоксона при внутрибрюшинном введении. Результаты иллюстрирует табл. 10.
Таким образом острая токсичность заявляемого соединения в 46,5 раз ниже токсичности левамизола.
Таким образом, заявляемое соединение N 9393889 проявляло отчетливую иммунотропную активность, превосходя по эффективности "эталонный" азольный иммуномодулятор левамизол. Заявляемое соединение характеризовалось как наименее токсичное. При изучении иммунотропной активности установлено, что на модели летальной инфекции (пример 2) в условиях введения 1,25 ЛД50 инфекционного агента активность заявляемого соединения незначительно превосходит активность левамизола. Однако в условиях введения 2,0 ЛД50 возбудителя заявляемое соединение проявляет активность, а левамизол в данных условиях - неэффективен. Иммунотропная активность заявляемого соединения N 9393889 на модели привитой саркомы S-180 (пример 3) превосходит активность левамизола в 2,1 раза (табл. 2). На модели меланомы B-16 соединение N 9393889 превосходит активность левамизола в 1,3 раза.
На модели аутоиммунной гемолитической анемии активность заявляемого соединения N 9393889 превосходит левамизол в 1,2 раза (табл. 4). Заявляемое соединение обеспечивает статистически значимое подавление трансплантационного иммунитета (табл. 3), превосходя по активности левамизол в 1,4 раза.
Заявляемое соединение N 9393889 на модели гуморального иммунного ответа (пример 6) на фоне иммунизации оптимальной дозой антигена угнетает антителообразование и превосходит левамизол в 2,6 раз.
На фоне иммунизации "гипериммунной" дозой антигена активность заявляемого соединения аналогична таковой у левамизола. На фоне иммунизации субоптимальной дозой антигена заявляемое соединение N 9393889 повышало иммунореактивность. Левамизол в этих условиях - неэффективен.
На модели контактной гиперчувствительности замедленного типа (пример 7) на фоне сенсибилизации иммуногенной дозой в угнетало формирование реакции в 1,5 сильнее левамизола.
На фоне сенсибилизации "гипериммунной дозой" заявляемое соединение по способности восстанавливать иммунореактивность превосходило левамизол в 1,3 раза.
При оценке влияния соединений на активность макрофагов выявлено, что заявляемое соединение обладает выраженной иммунотропной активностью и увеличивает поглотительную активность макрофагов в 1,13 сильнее левамизола (пример 8). В системе in vitro (пример 9) соединение N 9393889 по способности усиливать выработку интерлейкина-1 превосходило левамизол в 1,2 раза, а по интерфероногенной активности превосходило левамизол в 1,8 раз. Интерфероногенный эффект является ценной составляющей иммунотропной активности.
Соединение N 9393889 обладает способностью усиливать метаболическую функцию печени - увеличивает уровень микросомального белка N-деметилазную и p-гидроксилазную активности (пример 10). Левамизол в эквитоксической дозе был неэффективен.
Claims (1)
- Калиевая соль 2-[1-(1,1-диоксотиетанил-3) бензимидазолил-2-тио]-уксусной формулы
проявляющая иммунотропную активность.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU96121472A RU2115652C1 (ru) | 1996-11-01 | 1996-11-01 | Калиевая соль 2-[1-(1,1диоксотиетанил-3) бензимидазолил-2-тио]-уксусной кислоты, проявляющая иммунотропную активность |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU96121472A RU2115652C1 (ru) | 1996-11-01 | 1996-11-01 | Калиевая соль 2-[1-(1,1диоксотиетанил-3) бензимидазолил-2-тио]-уксусной кислоты, проявляющая иммунотропную активность |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2115652C1 true RU2115652C1 (ru) | 1998-07-20 |
| RU96121472A RU96121472A (ru) | 1999-01-27 |
Family
ID=20187042
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU96121472A RU2115652C1 (ru) | 1996-11-01 | 1996-11-01 | Калиевая соль 2-[1-(1,1диоксотиетанил-3) бензимидазолил-2-тио]-уксусной кислоты, проявляющая иммунотропную активность |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2115652C1 (ru) |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2225867C1 (ru) * | 2002-11-18 | 2004-03-20 | Катаев Валерий Алексеевич | 1-(1,1-диоксотиетанил-3)-2-морфолинобензимидазола гидрохлорид, повышающий устойчивость к острой гипоксии с гиперкапнией |
| RU2225866C1 (ru) * | 2002-11-18 | 2004-03-20 | Халиуллин Азат Наилевич | Калиевая соль 2-[5(6)-нитро-1-(тиетанил-3)-бензимидазолил-2-тио]уксусной кислоты, проявляющая кардиотоническую активность |
| RU2239430C2 (ru) * | 2003-01-08 | 2004-11-10 | Катаев Валерий Алексеевич | Вещество, повышающее физическую работоспособность в условиях плавания в ледяной воде |
| RU2339632C1 (ru) * | 2007-07-18 | 2008-11-27 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "БАШКИРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ФЕДЕРАЛЬНОГО АГЕНТСТВА ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ И СОЦИАЛЬНОМУ РАЗВИТИЮ" | Производные 2-[1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]уксусной кислоты, обладающие гемореологической активностью |
| RU2519191C1 (ru) * | 2013-02-19 | 2014-06-10 | Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственное объединение "МедФармСинтез" | Средство, обладающее анксиолитической активностью |
| RU2529679C1 (ru) * | 2013-08-08 | 2014-09-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственное объединение "МедФармСинтез" | Способ получения калиевой соли 2-[1-(1,1-диоксотиетанил-3)бензимидазолил-2-тио]уксусной кислоты |
| RU2564016C1 (ru) * | 2014-08-21 | 2015-09-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственное объединение "МедФармСинтез" | Средство для стимуляции генеративной функции |
-
1996
- 1996-11-01 RU RU96121472A patent/RU2115652C1/ru active
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 1. Лазарева Д.Н., Алехин Е.К. Стимуляторы иммунитета. - М.: Медицина, 1985, 226 с. 2. Сибиряк С.В., Строкин Ю.В., Садыков Р.Ф., Данилов В.М. Иммунотропная активность производных азолов и их конденсированных гетероциклических систем. - Хим.фарм. ж., 1990, N 11, с.19-20. 3. Georgiev V. Synthetic immunomodukating agents. Med. Res. Rev., 1990, v.10., p. 371-409. Hadden J. Jmmunostimulants. Jmmund. Today. 1993, v. 14., p. 275 - 280. 4. Omura T., Sato R., J. Biol. Chem., 1964, v.239, p.2370-2378. 5. Карузина И.И., Арчаков А.И. Современные методы в биохимии 1977. - М, с.49 - 62. 6. Хим.фарм.ж., - 1993, N 3, c.25-26. * |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2225867C1 (ru) * | 2002-11-18 | 2004-03-20 | Катаев Валерий Алексеевич | 1-(1,1-диоксотиетанил-3)-2-морфолинобензимидазола гидрохлорид, повышающий устойчивость к острой гипоксии с гиперкапнией |
| RU2225866C1 (ru) * | 2002-11-18 | 2004-03-20 | Халиуллин Азат Наилевич | Калиевая соль 2-[5(6)-нитро-1-(тиетанил-3)-бензимидазолил-2-тио]уксусной кислоты, проявляющая кардиотоническую активность |
| RU2239430C2 (ru) * | 2003-01-08 | 2004-11-10 | Катаев Валерий Алексеевич | Вещество, повышающее физическую работоспособность в условиях плавания в ледяной воде |
| RU2339632C1 (ru) * | 2007-07-18 | 2008-11-27 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "БАШКИРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ФЕДЕРАЛЬНОГО АГЕНТСТВА ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ И СОЦИАЛЬНОМУ РАЗВИТИЮ" | Производные 2-[1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]уксусной кислоты, обладающие гемореологической активностью |
| RU2519191C1 (ru) * | 2013-02-19 | 2014-06-10 | Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственное объединение "МедФармСинтез" | Средство, обладающее анксиолитической активностью |
| RU2529679C1 (ru) * | 2013-08-08 | 2014-09-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственное объединение "МедФармСинтез" | Способ получения калиевой соли 2-[1-(1,1-диоксотиетанил-3)бензимидазолил-2-тио]уксусной кислоты |
| RU2564016C1 (ru) * | 2014-08-21 | 2015-09-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственное объединение "МедФармСинтез" | Средство для стимуляции генеративной функции |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| LAWLEY et al. | Scleroderma, Sjögren-like syndrome, and chronic graft-versus-host disease | |
| RU2115652C1 (ru) | Калиевая соль 2-[1-(1,1диоксотиетанил-3) бензимидазолил-2-тио]-уксусной кислоты, проявляющая иммунотропную активность | |
| US4603137A (en) | Immunosuppressive chromone alkaloid | |
| US20080214656A1 (en) | Compounds With Diphenoyl-Structure For the Treatment of Immune Diseases | |
| Hršak et al. | Immunosuppression mediated by Ehrlich ascites fluid | |
| Kay et al. | Immune abnormalities in renal failure and hemodialysis | |
| US5504092A (en) | Use of Linomide to increase hemopoietic cell precursors | |
| EP0297456A2 (en) | Immunosuppressant peptides | |
| RU2027434C1 (ru) | Иммуномодулирующее средство | |
| EP0123446B1 (en) | 2-furylbutyrolactone derivatives, their preparation, compositions containing them, and their use for the modulation of the immune system in mammals | |
| Belokrylov et al. | Immuno-, phagocytosis-modulating, and antitoxic properties of amino acids and peptide preparations | |
| RU2123859C1 (ru) | Пептид, обладающий иммуносупрессивным свойством | |
| KR930000028B1 (ko) | 브라질린을 유효성분으로 하는 면역조절제 조성물 | |
| Land et al. | Prolongation of rabbit xenograft survival with antimacrophage serum in rats | |
| EP0522001B1 (en) | Supportive use of linomide (r) | |
| RU2157235C1 (ru) | Средство для лечения иммунодефицитных состояний | |
| Symoens et al. | Immunoregulation with levamisole | |
| RU2252760C1 (ru) | Средство для лечения аутоиммунных заболеваний | |
| JPS56131554A (en) | Novel d-glutamic acid derivative, its preparation, and immunizing agent containing said derivative as effective component | |
| EP0058857B1 (en) | Hepatosin, process for preparing it and therapeutical composition containing hepatosin | |
| RU2063243C1 (ru) | Средство для лечения лучевой болезни | |
| US4518611A (en) | 2-Furylbutyrolactone modulation of the immune system in mammals | |
| Güttner et al. | Immunosuppressive Effects of Barbituric Acid Derivatives: II. Effect of 1.3-Bis (piperidinomethyl)-5-Ethyl-5-Phenyl-Barbituric Acid on Humoral and Cell-Mediated Immunity in Mice | |
| Harrison et al. | Immunosuppressive properties of cyclophosphamide analogues | |
| Waer | New immunosuppressive agents for organ transplantation |