[go: up one dir, main page]

RU2100369C1 - Peptide derivatives or their pharmaceutically acceptable salts - Google Patents

Peptide derivatives or their pharmaceutically acceptable salts Download PDF

Info

Publication number
RU2100369C1
RU2100369C1 RU9494046056A RU94046056A RU2100369C1 RU 2100369 C1 RU2100369 C1 RU 2100369C1 RU 9494046056 A RU9494046056 A RU 9494046056A RU 94046056 A RU94046056 A RU 94046056A RU 2100369 C1 RU2100369 C1 RU 2100369C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
ile
trp
asp
leu
bhg
Prior art date
Application number
RU9494046056A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
RU94046056A (en
Inventor
Ливингстон Коди Вейн
Мериэн Доэрти Аннетт
Гордон Топлисс Джон
Original Assignee
Варнер-Ламберт Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Варнер-Ламберт Компани filed Critical Варнер-Ламберт Компани
Priority claimed from PCT/US1993/003658 external-priority patent/WO1993021219A1/en
Publication of RU94046056A publication Critical patent/RU94046056A/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2100369C1 publication Critical patent/RU2100369C1/en

Links

Images

Landscapes

  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

FIELD: chemistry of peptides. SUBSTANCE: product: derivatives of peptides of the general formula (I): $$$ where $$$ - D- or L-9H-thioxantheneglycine, D- or L-9H-xantheneglycine, D-5H-dibenzo-[d,d]-cyclohepteneglycine, L- or D-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-(cycloheptene-5-yl)-glycine or L- or D-$$$-amino-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a, d]-cycloheptene-5-ace- -tic acid; $$$ - Leu, Arg, Orn, Glu; $$$ - Asp, NMeAsp; $$$ - Ile, Phe; $$$ - Ile, N-MeIle; $$$ - Trp, NForTrp, or their pharmaceutically acceptable salts. The synthesized peptides show antagonistic activity with respect to endothelin and can be used in medicine. EFFECT: improved method of synthesis. 2 cl, 1 tbl

Description

Изобретение относится к новым химическим веществам, имеющим ценные биологические свойства, более конкретно к производным пептида формулы (I):
AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6 (I),
где AA1 группа D- или L-9Н-тиоксантенглицин, D- или L-9Н-ксантенглицин, D-5Н-дибензо(a, d)циклогептенглицин, L- или D-10,11-дигидро-5Н-дибензо(a, d)(циклогептен-5-ил)глицин или L- или D-α-амино-10,11-дигидро-5Н-дибензо(a, d)циклогептен-5-уксусная кислота, при этом указанные аминокислоты могут иметь защитные группы;
AA2 лейцин, аргинин, орнитин или глутаминовая кислота;
AA3 аспарагиновая кислота, N-метиласпарагиновая кислота;
AA4 изолейцин, фенилаланин;
AA5 изолейцин, N-метилизолейцин;
AA6 триптофан, N-формилтриптофан
или их фармацевтически приемлемым солям.The invention relates to new chemicals having valuable biological properties, and more particularly to derivatives of a peptide of formula (I):
AA 1 -AA 2 -AA 3 -AA 4 -AA 5 -AA 6 (I),
where AA 1 group D- or L-9H-thioxanthenglycine, D- or L-9H-xanthenglycine, D-5H-dibenzo (a, d) cycloheptene glycine, L- or D-10,11-dihydro-5H-dibenzo (a , d) (cyclohepten-5-yl) glycine or L- or D-α-amino-10,11-dihydro-5H-dibenzo (a, d) cyclohepten-5-acetic acid, while these amino acids may have protective groups ;
AA 2 leucine, arginine, ornithine or glutamic acid;
AA 3 aspartic acid, N-methylaspartic acid;
AA 4 isoleucine, phenylalanine;
AA 5 isoleucine, N-methylisoleucine;
AA 6 tryptophan, N-formyl tryptophan
or their pharmaceutically acceptable salts.

Новые производные пептида формулы (I) представляют собой антагонист эндотелина. New derivatives of the peptide of formula (I) are an endothelin antagonist.

Специалисты исходят из того, что повышенный уровень эндотелина является также ответственным за ряд патофизиологических состояний, включающих заболевания, связанные с кардиоваскулярной системой, а также с различными метаболическими и эндокринологическими расстройствами. В качестве антагониста эндотелина соединения вышеприведенной формулы (I) годятся для лечения гипертензии, инфаркта миокарда, метаболических эндокринологических и неврологических расстройств, застойной сердечной недостаточности, эндотоксинового бактериально-токсического шока, субарахноидальной почечной недостаточности, преэклампсии, атериосклеротических расстройств, включая болезнь Рейно, рестеноза, ангины, рака, легочной гипертензии, ишемической болезни, нарушения желудочной слизистой оболочки, геморрагического шока и диабета. Specialists proceed from the fact that elevated levels of endothelin are also responsible for a number of pathophysiological conditions, including diseases associated with the cardiovascular system, as well as various metabolic and endocrinological disorders. As an endothelin antagonist, the compounds of the above formula (I) are suitable for the treatment of hypertension, myocardial infarction, metabolic endocrinological and neurological disorders, congestive heart failure, endotoxin bacterial toxic shock, subarachnoid renal failure, preeclampsia, atherosclerotic disease, restiroslerotic disorder, including atherosclerotic disease, , cancer, pulmonary hypertension, coronary disease, disorders of the gastric mucosa, hemorrhagic shock and diabetes.

Употребляемые для характеристики аминокислот условные сокращения *
Ala Аланин
Arg Аргинин
Asn Аспарагин
Asp Аспарагиновая кислота
Cys Цистеин
Glu Глутаминовая кислота
Cln Глутамин
Gly Глицин
His Гистидин
Ile Изолейцин
Leu Лейцин
Lys Лизин
Met Метионин
Phe Фенилананин
Pro Пролин
Ser Серин
Thr Треонин
Trp Триптофан
Tyr Тирозин
Val Валин
* Если оптическая активность аминокислоты отлична от L (S), то перед аминокислотой или соответствующим сокращением проставляется указание на соответствующую конфигурацию [D(R) или DL(RD)]
Употребляемые для характеристики модифицированных и нестандартных аминокислот условные сокращения *
Bhg 10,11-Дигидро-5Н-дибензо[a,d](циклогептен-5-ил)глицин или a-амино-10,11-дигидро-5Н-дибензо[a,d]циклогептен-5-уксусная кислота
Bip (Парафенил)фениланалин
Dip 3,3-Дифенилаланин
3Hyp 3-Оксипролин
4Hyp 4-Оксипролин
N-MePhe N-метилфенилаланин
N-MeAsp N-метиласпарагиновая кислота
Nva Норвалин
Nle Норлейцин
Orn Орнитин
Abu 2-Аминомасляная кислота
Alg 2-Амино-4-пентеновая кислота (аллилглицин)
Arg(NO2) NG-нитроаргинин
Atm 2-Амино-3-(2-амино-5-тиазол)пропановая кислота
Cpn 2-Амино-3-(2-циклопропан-пропионовая кислота (циклопропилаланин)
Chx Циклогексилаланин (гексагидрофенилаланин)
Emg 2-Амино-4,5(RS)-эпокси-4-пентеновая кислота
His(Dnp) Nim-2,4-динитрофенилгистидин
HomoGlu 2-Аминоадипиновая кислота
HomoPhe 2-Амино-5-фенилпентановая кислота (гомофенилаланин)
Met(O) Метионинсульфоксид
Met(O2) Метионинсульфон
l-Nal 3-(1'-Нафтил)аланин
2-Nal 3-(2'-Нафтил)аланин
Nia 2-Амино-3-цианопропановая кислота (цианоаланин)
Pgl Фенилглицин
Pgy 2-Аминопентановая кислота (пропилглицин)
Pha 2-Амино-6-(1-пирроло)-гексановая кислота
Pyr 2-Амино-3-(3-пиридил)-пропановая кислота (3-пиридилаланин)
Tic 1,2,3,4-Тетрагидро-3-изохинолинкарбоновая кислота
Tza 2-Амино-3-(4-тиазолил)-пропановая кислота
Tyr(Ot-Bu) 0-трет.бутил-тирозин
Tyr(OMe) O-метил-тирозин
Tyr(ORt) O-этил-тирозин
Trp(For) Nin-формил-триптофан
Bheg 5Н-дибензо[a,d]циклогептенглицин
Txg 9H-тиоксантенглицин
* Если оптическая активность аминокислоты отлична от L (S), то перед аминокислотой или соответствующим сокращением проставляется указание на соответствующую конфигурацию [D(R) или DL(RS)]
Употребляемые для характеристики защитных групп условные сокращения
Aс Ацетил
Ada 1-Адамантилусусная кислота
Adoc Адамантилоксикарбонил
Bzl Бензил
MeBzl 4-Метилбензил
Z Бензилоксикарбонил
2-Br-Z Орто-бромбензилоксикарбонил
2-CI-Z Орто-хлорбензилоксикарбонил
Bom Бензилоксиметил
Boc Трет.-бутилоксикарбонил
TBS Трет.-бутилдиметилсилил
Dnp 2,4-Динитрофенил
For Формил
Fmoc 9-Флуоренилметилоксикарбонил
Tos 4-Толуолсульфонил (тозил)
Trt Трифенилфенил (тритил)
Ada 1-Адамантилуксусная кислота
Bz Бензилкарбонил
tBu Трет.-бутилоксикарбонил
Cxl Циклогексилацетил
Cxl(U) Циклогексилмочевина
Et Пропионил
Pya 3-Пиридилацетил
Me(U) Метилмочевина.Conditional Abbreviations Used to Characterize Amino Acids *
Ala Alanin
Arg Arginine
Asn asparagine
Asp Aspartic Acid
Cys cysteine
Glu Glutamic Acid
Cln Glutamine
Gly Glycine
His histidine
Ile Isoleucine
Leu Leucine
Lys Lysine
Met methionine
Phe Phenylananine
Pro proline
Ser serine
Thr Threonine
Trp Tryptophan
Tyr tyrosine
Val Valin
* If the optical activity of an amino acid is different from L (S), then the corresponding configuration [D (R) or DL (RD)] is indicated before the amino acid or the corresponding abbreviation
Conditional abbreviations used to characterize modified and non-standard amino acids *
Bhg 10,11-Dihydro-5H-dibenzo [a, d] (cyclohepten-5-yl) glycine or a-amino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene-5-acetic acid
Bip (Paraphenyl) phenylalanine
Dip 3,3-Diphenylalanine
3Hyp 3-hydroxyproline
4Hyp 4-hydroxyproline
N-MePhe N-methylphenylalanine
N-MeAsp N-methylaspartic acid
Nva Norvaline
Nle Norleucin
Orn Ornithine
Abu 2-Aminobutyric Acid
Alg 2-amino-4-pentenoic acid (allyl glycine)
Arg (NO 2 ) N G- nitroarginine
Atm 2-amino-3- (2-amino-5-thiazole) propanoic acid
Cpn 2-amino-3- (2-cyclopropane-propionic acid (cyclopropylalanine)
Chx Cyclohexylalanine (hexahydrophenylalanine)
Emg 2-amino-4,5 (RS) -epoxy-4-pentenoic acid
His (Dnp) N im -2,4-dinitrophenylhistidine
HomoGlu 2-aminoadipic acid
HomoPhe 2-amino-5-phenylpentanoic acid (homophenylalanine)
Met (O) Methionine Sulfoxide
Met (O 2 ) Methionine Sulfone
l-Nal 3- (1'-Naphthyl) alanine
2-Nal 3- (2'-Naphthyl) Alanine
Nia 2-amino-3-cyanopropanoic acid (cyanoalanine)
Pgl Phenylglycine
Pgy 2-Aminopentanoic Acid (Propyl Glycine)
Pha 2-amino-6- (1-pyrrolo) -hexanoic acid
Pyr 2-amino-3- (3-pyridyl) propanoic acid (3-pyridylalanine)
Tic 1,2,3,4-tetrahydro-3-isoquinoline carboxylic acid
Tza 2-amino-3- (4-thiazolyl) propanoic acid
Tyr (Ot-Bu) 0-tert-butyl-tyrosine
Tyr (OMe) O-methyl-tyrosine
Tyr (ORt) O-ethyl-tyrosine
Trp (For) N in -formyl tryptophan
Bheg 5H-dibenzo [a, d] cycloheptene glycine
Txg 9H-thioxanthenglycine
* If the optical activity of an amino acid is other than L (S), then the corresponding configuration [D (R) or DL (RS)] is indicated before the amino acid or the corresponding abbreviation
Conventional abbreviations used to characterize protective groups
Ac Acetyl
Ada 1-Adamantyl Acetic Acid
Adoc adamantyloxycarbonyl
Bzl benzyl
MeBzl 4-Methylbenzyl
Z Benzyloxycarbonyl
2-Br-Z Ortho-bromobenzyloxycarbonyl
2-CI-Z Ortho-chlorobenzyloxycarbonyl
Bom Benzyloxymethyl
Boc Tert.-Butyloxycarbonyl
TBS Tert-butyldimethylsilyl
Dnp 2,4-dinitrophenyl
For Formil
Fmoc 9-Fluorenylmethyloxycarbonyl
Tos 4-toluenesulfonyl (tosyl)
Trt Triphenylphenyl (trityl)
Ada 1-Adamantylacetic Acid
Bz Benzylcarbonyl
tBu tert.-butyloxycarbonyl
Cxl Cyclohexylacetyl
Cxl (U) Cyclohexylurea
Et Propionyl
Pya 3-Pyridylacetyl
Me (U) Methylurea.

Соединения вышеприведенной общей формулы (I) способны к образованию как фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, так и фармацевтически приемлемых солей с основаниями. Все эти формы входят в объем настоящего изобретения. The compounds of the above general formula (I) are capable of forming both pharmaceutically acceptable acid addition salts and pharmaceutically acceptable salts with bases. All of these forms are included in the scope of the present invention.

Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединений общей формулы (I) включают соли с нетоксичными органическими кислотами такими, как, например, хлористоводородная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, фосфорная кислота, а также соли с нетоксичными органическими кислотами такими, как, например, алифатические моно- или дикарбоновые кислоты, замещенные фенилом алканкарбоновой кислоты, гидрокси-алканкарбоновые кислоты, ароматические кислоты, алифатические и ароматические сульфокислоты. Таким образом солями являются сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, нитрат, фосфат, моногидрогенфосфат, дигидрогенфосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, йодид, ацетат, пропионат, каприлат, изобутират, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себецат, фумарат, малеат, соль миндальной кислоты, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, нитробензоат, фталат, бензолсульфонат, толуолсульфонат, фенилацетат, цитрат, лактат, малеат, тартрат, метансульфонат. Данным изобретением также охватываются соли с аминокислотами такие, как, например, аргинат, глюконат, галактуронат. Pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds of general formula (I) include salts with non-toxic organic acids such as, for example, hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, phosphoric acid, and salts with non-toxic organic acids such as, for example, aliphatic mono- or dicarboxylic acids substituted with phenyl alkane carboxylic acids, hydroxy alkane carboxylic acids, Panchromatic acids, aliphatic and aromatic sulfonic acids. Thus, the salts are sulfate, pyrosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, nitrate, phosphate, monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, metaphosphate, pyrophosphate, chloride, bromide, iodide, acetate, propionate, caprylate, isobutyrate, oxalate, malonate, succinate, succinate fumarate, maleate, mandelic acid salt, benzoate, chlorobenzoate, methyl benzoate, nitrobenzoate, phthalate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, phenylacetate, citrate, lactate, maleate, tartrate, methanesulfonate. Salts with amino acids such as, for example, arginate, gluconate, galacturonate are also covered by this invention.

Кислотно-аддитивные соли основных соединений общей формулы (I) получают за счет взаимодействия свободного основания с достаточным количеством желаемой кислоты. Пептид формулы (I) предпочтительно переводят в кислотную соль путем обработки водным раствором желаемой кислоты до достижения величины pH менее 4. Затем раствор можно пропускать через абсорбент марки С18, после чего интенсивно промывают водой, пептид элюируют с помощью полярного органического растворителя, такого как, например, метанол, ацетонитрил и их водной смеси, выделяют путем сгущения под пониженным давлением и лиофилизуют. Свободное основание можно получать за счет взаимодействия соли с основанием и последующего выделения свободного основания известными приемами. Свободное основание несколько отличается от соответствующей соли в части определенных физических свойств таких, как, например, растворимость в полярных растворителях. Но в основном соли проявляют такую же биологическую активность, что и соответствующее свободное основание. The acid addition salts of the basic compounds of the general formula (I) are obtained by reacting the free base with a sufficient amount of the desired acid. The peptide of formula (I) is preferably converted to an acid salt by treatment with an aqueous solution of the desired acid until the pH reaches less than 4. Then the solution can be passed through a C18 brand absorbent, then washed extensively with water, the peptide is eluted with a polar organic solvent, such as, for example , methanol, acetonitrile and their aqueous mixture are isolated by thickening under reduced pressure and lyophilized. The free base can be obtained due to the interaction of the salt with the base and subsequent isolation of the free base by known methods. The free base is slightly different from the corresponding salt in terms of certain physical properties such as, for example, solubility in polar solvents. But basically, salts exhibit the same biological activity as the corresponding free base.

Фармацевтически приемлемые соли с основанием проставляют собой соли с металлами или аминами, такими как, например, щелочные металлы или щелочноземельные металлы и органические амины. В качестве пригодных в качестве катионов металлов можно назвать натрий, калий, магний, кальций. В качестве подходящих аминов можно назвать N,N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холил, диэтаноламин, этилендиамин, N-метилглюкамин и прокаин. Pharmaceutically acceptable base salts are those with metals or amines, such as, for example, alkali metals or alkaline earth metals and organic amines. Suitable metal cations include sodium, potassium, magnesium, calcium. Suitable amines include N, N'-dibenzylethylenediamine, chlorprocaine, cholyl, diethanolamine, ethylenediamine, N-methylglucamine and procaine.

Соли кислотных соединений вышеприведенной общей формулы (I) с основанием получаются путем контактирования свободной кислоты с достаточным количеством желаемого основания. Salts of acidic compounds of the above general formula (I) with a base are obtained by contacting the free acid with a sufficient amount of the desired base.

Пептид общей формулы (I) предпочтительно переводят в основную соль путем обработки водным раствором желаемого основания до pH среды более 9. Затем раствор можно пропускать через абсорбент марки С18, после чего интенсивно промывают водой, пептид элюируют с помощью полярного органического растворителя, такого как, например, метанол, ацетонитрил или их водные смеси, выделяют путем сгущения под пониженным давлением и лиофилизуют. Свободную можно снова получать за счет взаимодействия основной соли с кислотой и последующего выделения свободной кислоты известными приемами. Свободная кислота несколько отличается от соответствующей соли, в частности от определенных физических свойств, таких как, например, растворимость в полярных растворителях. Но в основном соли проявляют такую же биологическую активность, что и соответствующая свободная кислота. The peptide of the general formula (I) is preferably converted to a basic salt by treatment with an aqueous solution of the desired base to a pH of more than 9. Then the solution can be passed through a C18 absorbent and then washed extensively with water, the peptide is eluted with a polar organic solvent, such as, for example , methanol, acetonitrile or their aqueous mixtures are isolated by thickening under reduced pressure and lyophilized. Free can again be obtained due to the interaction of the basic salt with the acid and the subsequent allocation of free acid by known methods. Free acid is slightly different from the corresponding salt, in particular from certain physical properties, such as, for example, solubility in polar solvents. But basically, salts exhibit the same biological activity as the corresponding free acid.

Некоторые соединения вышеприведенной общей формулы (I) могут иметься как в несольватированных формах, так и в сольватированных формах, включая гидратированные формы. В общем сольватированные формы, включая гидратированные формы, проявляют такую же активность, что и несольватированные формы предлагаемых соединений. Поэтому они также охватываются настоящим изобретением. Some compounds of the above general formula (I) may be present in both unsolvated forms and solvated forms, including hydrated forms. In general, solvated forms, including hydrated forms, exhibit the same activity as unsolvated forms of the compounds of the invention. Therefore, they are also covered by the present invention.

Некоторые соединения вышеприведенной общей формулы (I) имеют один или несколько хиральных центров, каждый из которых может иметься в виде конфигурации R(D) или S(L). Предлагаемое изобретение включает в себя все энантиомерные и эпимерные формы, а также их смеси. Some compounds of the above general formula (I) have one or more chiral centers, each of which may be in the form of an R (D) or S (L) configuration. The present invention includes all enantiomeric and epimeric forms, as well as mixtures thereof.

Из числа предпочтительных соединений можно назвать следующие пептиды:
L-Bhg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp;
D-Bhg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp;
Ac-L-Bhg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp;
Ac-D-Bhg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp;
Ac-D-Bhg-Orn-Asp-Ile-Ile-Trp;
Ac-D-Bhg-Lys-Asp-Ile-Ile-Trp;
Ac-D-Bhg-Asp-Asp-Ile-Ile-Trp;
Ac-D-Bhg-Glu-Asp-Ile-Ile-Trp;
Ac-D-Bhg-Phe-Asp-Ile-Ile-Trp;
Ac-D-Bhg-Arg-Asp-Ile-Ile-Trp;
Ac-D-Bhg-Asp-Ile-Ile-Trp;
Fmoc-D-Bhg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp;
Fmoc-D-Bhg-Orn-Asp-Ile-Ile-Trp;
Fmoc-D-Bhg-Lys-Asp-Ile-Ile-Trp;
Fmoc-D-Bhg-Asp-Asp-Ile-Ile-Trp;
Fmoc-D-Bhg-Glu-Asp-Ile-Ile-Trp;
Pmoc-D-Bhg-Phe-Asp-Ile-Ile-Tip;
Fmoc-D-Bhg-Arg-Asp-Ile-Ile-Trp;
Fmoc-D-Bhg-Asp-Ile-Ile-Trp;
Ac-D-Bhg-Leu-Phe-Ile-Ile-Trp;
Ac-D-Bhg-Leu-Asn-Ile-Ile-Trp;
Ac-D-Bhg-Leu-Glu-Ile-Ile-Trp;
Ac-D-Bhg-Leu-Gln-Ile-Ile-Trp;
Ac-D-Bhg-Leu-Tyr-Ile-Ile-Trp;
Ac-D-Bhg-Leu-1-Nal-Ile-Ile-Trp;
Ac-D-Bhg-Leu-2-Nal-Ile-Ile-Trp;
Ac-D-Bhg-Leu-Trp-Ile-Ile-Trp;
Ac-D-Bhg-Leu-Asp-Val-Ile-Trp;
Ac-D-Bhg-Leu-Asp-Ile-Val-Trp;
Ac-D-Bhg-Leu-Asp-Chx-Ile-Trp;
Ac-D-Bhg-Leu-Asp-Ile-Chx-Trp;
Ac-D-Bhg-Arg-Asp-Ile-Chx-Trp;
Ac-D-Bhg-Lys-Asp-Ile-Chx-Trp;
Ac-D-Bhg-Orn-Asp-Ile-Chx-Trp;
Ac-D-Bhg-Asp-Asp-Ile-Chx-Trp;
Ac-D-Bhg-Glu-Asp-Ile-Chx-Trp;
Fmoc-D-Bhg-Leu-Phe-Ile-Ile-Trp;
Fmoc-D-Bhg-Leu-Asn-Ile-Ile-Trp;
Fmoc-D-Bhg-Leu-Glu-Ile-Ile-Trp;
Fmoc-D-Bhg-Leu-Gln-Ile-Ile-Trp;
Fmoc-D-Bhg-Leu-Tyr-Ile-Ile-Trp;
Fmoc-D-Bhg-Leu-Asp-Val-Ile-Trp;
Fmoc-D-Bhg-Leu-Asp-Ile-Val-Trp;
Fmoc-D-Bhg-Leu-Asp-Chx-Ile-Trp;
Fmoc-D-Bhg-Arg-Asp-Chx-Ile-Trp;
Fmoc-D-Bhg-Lys-Asp-Chx-Ile-Trp;
Fmoc-D-Bhg-Orn-Asp-Chx-Ile-Trp;
Fmoc-D-Bhg-Asp-Asp-Chx-Ile-Trp;
Fmoc-D-Bhg-Glu-Asp-Chx-Ile-Trp;
Fmoc-D-Bhg-Leu-Asp-Ile-Chx-Trp;
Fmoc-D-Bhg-Arg-Asp-Ile-Chx-Trp;
Fmoc-D-Bhg-Lys-Asp-Ile-Chx-Trp;
Fmoc-D-Bhg-Orn-Asp-Ile-Chx-Trp;
Fmoc-D-Bhg-Asp-Asp-Ile-Chx-Trp;
Fmoc-D-Bhg-Glu-Asp-Ile-Chx-Trp;
Ac-D-Bheg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp;
Ac-D-Bheg-Orn-Asp-Ile-Ile-Trp;
Ac-D-Bheg-Lys-Asp-Ile-Ile-Trp;
Ac-D-Bheg-Asp-Asp-Ile-Ile-Trp;
Ac-D-Bheg-Glu-Asp-Ile-Ile-Trp;
Ac-D-Bheg-Phe-Asp-Ile-Ile-Trp;
Ac-D-Bheg-Arg-Asp-Ile-Ile-Trp;
Ac-D-Bheg-Asp-Ile-Ile-Trp;
Fmoc-D-Bheg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp;
Fmoc-D-Bheg-Orn-Asp-Ile-Ile-Trp;
Fmoc-D-Bheg-Lys-Asp-Ile-Ile-Trp;
Fmoc-D-Bheg-Asp-Asp-Ile-Ile-Trp;
Fmoc-D-Bheg-Glu-Asp-Ile-Ile-Trp;
Fmoc-D-Bheg-Phe-Asp-Ile-Ile-Trp;
Fmoc-D-Bheg-Arg-Asp-Ile-Ile-Trp;
Fmoc-D-Bheg-Asp-Ile-Ile-Trp;
Ac-D-Bheg-Leu-Phe-Ile-Ile-Trp;
Ac-D-Bheg-Leu-Asn-Ile-Ile-Trp;
Ac-D-Bheg-Leu-Glu-Ile-Ile-Trp;
Ac-D-Bheg-Leu-Gln-Ile-Ile-Trp;
Ac-D-Bheg-Leu-Tyr-Ile-Ile-Trp;
Ac-D-Bheg-Leu-1-Nal-Ile-Ile-Trp;
Ac-D-Bheg-Leu-2-Nal-Ile-Ile-Trp;
Ac-D-Bheg-Leu-Trp-Ile-Ile-Trp;
Ac-D-Bheg-Leu-Asp-Val-Ile-Trp;
Ac-D-Bheg-Leu-Asp-Ile-Val-Trp;
Ac-D-Bheg-Leu-Asp-Chx-Ile-Trp;
Ac-D-Bheg-Leu-Asp-Ile-Chx-Trp;
Ac-D-Bheg-Arg-Asp-Ile-Chx-Trp;
Ac-D-Bheg-Lys-Asp-Ile-Chx-Trp;
Ac-D-Bheg-Orn-Asp-Ile-Chx-Trp;
Ac-D-Bheg-Asp-Asp-Ile-Chx-Trp;
Ac-D-Bheg-Glu-Asp-Ile-Chx-Trp;
Fmoc-D-Bheg-Leu-Phe-Ile-Ile-Trp;
Fmoc-D-Bheg-Leu-Asn-Ile-Ile-Trp;
Fmoc-D-Bheg-Leu-Glu-Ile-Ile-Trp;
Fmoc-D-Bheg-Leu-Gln-Ile-Ile-Trp;
Fmoc-D-Bheg-Leu-Tyr-Ile-Ile-Trp;
Fmoc-D-Bheg-Leu-Asp-Val-Ile-Trp;
Pmoc-D-Bheg-Leu-Asp-Ile-Val-Trp;
Fmoc-D-Bheg-Leu-Asp-Chx-Ile-Trp;
Fmoc-D-Bheg-Arg-Asp-Chx-Ile-Trp;
Fmoc-D-Bheg-Lys-Asp-Chx-Ile-Trp;
Fmoc-D-Bheg-Orn-Asp-Chx-Ile-Trp;
Fmoc-D-Bheg-Asp-Asp-Chx-Ile-Trp;
Fmoc-D-Bheg-Glu-Asp-Chx-Ile-Trp;
Fmoc-D-Bheg-Leu-Asp-Ile-Chx-Trp;
Fmoc-D-Bheg-Arg-Asp-Ile-Chx-Trp;
Fmoc-D-Bheg-Lys-Asp-Ile-Chx-Trp;
Fmoc-D-Bheg-Orn-Asp-Ile-Chx-Trp;
Fmoc-D-Bheg-Asp-Asp-Ile-Chx-Trp;
Fmoc-D-Bheg-Glu-Asp-Ile-Chx-Trp;
Ac-D-Txg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp;
Ac-D-Txg-Orn-Asp-Ile-Ile-Trp;
Ac-D-Txg-Lys-Asp-Ile-Ile-Trp;
Ac-D-Txg-Asp-Asp-Ile-Ile-Trp;
Ac-D-Txg-Glu-Asp-Ile-Ile-Trp;
Ac-D-Txg-Phe-Asp-Ile-Ile-Trp;
Ac-D-Txg-Arg-Asp-Ile-Ile-Trp;
Ac-D-Txg-Asp-Ile-Ile-Trp;
Fmoc-D-Txg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp;
Fmoc-D-Txg-Orn-Asp-Ile-Ile-Trp;
Fmoc-D-Txg-Lys-Asp-Ile-Ile-Trp;
Fmoc-D-Txg-Asp-Asp-Ile-Ile-Trp;
Fmoc-D-Txg-Glu-Asp-Ile-Ile-Trp;
Fmoc-D-Txg-Phe-Asp-Ile-Ile-Trp;
Fmoc-D-Txg-Arg-Asp-Ile-Ile-Trp;
Fmoc-D-Txg-Asp-Ile-Ile-Trp;
Ac-D-Txg-Leu-Phe-Ile-Ile-Trp;
Ac-D-Txg-Leu-Asn-Ile-Ile-Trp;
Ac-D-Txg-Leu-Glu-Ile-Ile-Trp;
Ac-D-Txg-Leu-Gln-Ile-Ile-Trp;
Ac-D-Txg-Leu-Tyr-Ile-Ile-Trp;
Ac-D-Txg-Leu-1-Nal-Ile-Ile-Trp;
Ac-D-Txg-Leu-2-Nal-Ile-Ile-Trp;
Ac-D-Txg-Leu-Trp-Ile-Ile-Trp;
Ac-D-Txg-Leu-Asp-Val-Ile-Trp;
Ac-D-Txg-Leu-Asp-Ile-Val-Trp;
Ac-D-Txg-Leu-Asp-Chx-Ile-Trp;
Ac-D-Txg-Leu-Asp-Ile-Chx-Trp;
Ac-D-Txg-Arg-Asp-Ile-Chx-Trp;
Ac-D-Txg-Lys-Asp-Ile-Chx-Trp;
Ac-D-Txg-Orn-Asp-Ile-Chx-Trp;
Ac-D-Txg-Asp-Asp-Ile-Chx-Trp;
Ac-D-Txg-Glu-Asp-Ile-Chx-Trp;
Fmoc-D-Txg-Leu-Phe-Ile-Ile-Trp;
Fmoc-D-Txg-Leu-Asn-Ile-Ile-Trp;
Fmoc-D-Txg-Leu-Glu-Ile-Ile-Trp;
Fmoc-D-Txg-Leu-Gln-Ile-Ile-Trp;
Fmoc-D-Txg-Leu-Tyr-Ile-Ile-Trp;
Fmoc-D-Txg-Leu-Asp-Val-Ile-Trp;
Fmoc-D-Txg-Leu-Asp-Ile-Val-Trp;
Fmoc-D-Txg-Leu-Asp-Chx-Ile-Trp;
Fmoc-D-Txg-Arg-Asp-Chx-Ile-Trp;
Fmoc-D-Txg-Lys-Asp-Chx-Ile-Trp;
Fmoc-D-Txg-Orn-Asp-Chx-Ile-Trp;
Fmoc-D-Txg-Asp-Asp-Chx-Ile-Trp;
Fmoc-D-Txg-Glu-Asp-Chx-Ile-Trp;
Fmoc-D-Txg-Leu-Asp-Ile-Chx-Trp;
Fmoc-D-Txg-Arg-Asp-Ile-Chx-Trp;
Fmoc-D-Txg-Lys-Asp-Ile-Chx-Trp;
Fmoc-D-Txg-Orn-Asp-Ile-Chx-Trp;
Fmoc-D-Txg-Asp-Asp-Ile-Chx-Trp;
Fmoc-D-Txg-Glu-Asp-Ile-Chx-Trp;
Et-D-Bhg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp;
Bz-D-Bhg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp;
Ac-D-Bheg-Orn-Asp-Phe-Ile-Trp;
Ac-D-Bheg-Lys-Asp-Phe-Ile-Trp;
Ac-D-Bheg-Asp-Asp-Phe-Ile-Trp;
Ac-D-Bheg-Glu-Asp-Phe-Ile-Trp;
Ac-D-Bheg-Phe-Asp-Phe-Ile-Trp;
Ac-D-Bheg-Arg-Asp-Phe-Ile-Trp;
Pya-D-Bhg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp;
Cxl-D-Bhg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp;
Ada-D-Bhg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp;
Cxl (U)-D-Bhg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp;
Me (U)-D-Bhg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp;
tBu-D-Bhg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp;
CF3CO-D-Bhg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp;
Et-D-Bheg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp;
Bz-D-Bheg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp;
Pya-D-Bheg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp;
Cxl-D-Bheg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp;
Ada-D-Bheg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp;
Cxl (U)-D-Bheg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp;
Me (U)-D-Bheg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp;
tBu-D-Bheg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp;
CF3CO-D-Bheg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp;
Ac-D-Bhg-Leu-Asp-Phe-Ile-Trp;
Ac-D-Bhg-Orn-Asp-Phe-Ile-Trp;
Ac-D-Bhg-Lys-Asp-Phe-Ile-Trp;
Ac-D-Bhg-Asp-Asp-Phe-Ile-Trp;
Ac-D-Bhg-Glu-Asp-Phe-Ile-Trp;
Ac-D-Bhg-Phe-Asp-Phe-Ile-Trp;
Ac-D-Bhg-Arg-Asp-Phe-Ile-Trp;
Ac-D-Bheg-Leu-Asp-Phe-Ile-Trp
и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли или соли с основаниями.Among the preferred compounds include the following peptides:
L-Bhg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp;
D-Bhg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp;
Ac-L-Bhg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp;
Ac-D-Bhg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp;
Ac-D-Bhg-Orn-Asp-Ile-Ile-Trp;
Ac-D-Bhg-Lys-Asp-Ile-Ile-Trp;
Ac-D-Bhg-Asp-Asp-Ile-Ile-Trp;
Ac-D-Bhg-Glu-Asp-Ile-Ile-Trp;
Ac-D-Bhg-Phe-Asp-Ile-Ile-Trp;
Ac-D-Bhg-Arg-Asp-Ile-Ile-Trp;
Ac-D-Bhg-Asp-Ile-Ile-Trp;
Fmoc-D-Bhg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp;
Fmoc-D-Bhg-Orn-Asp-Ile-Ile-Trp;
Fmoc-D-Bhg-Lys-Asp-Ile-Ile-Trp;
Fmoc-D-Bhg-Asp-Asp-Ile-Ile-Trp;
Fmoc-D-Bhg-Glu-Asp-Ile-Ile-Trp;
Pmoc-D-Bhg-Phe-Asp-Ile-Ile-Tip;
Fmoc-D-Bhg-Arg-Asp-Ile-Ile-Trp;
Fmoc-D-Bhg-Asp-Ile-Ile-Trp;
Ac-D-Bhg-Leu-Phe-Ile-Ile-Trp;
Ac-D-Bhg-Leu-Asn-Ile-Ile-Trp;
Ac-D-Bhg-Leu-Glu-Ile-Ile-Trp;
Ac-D-Bhg-Leu-Gln-Ile-Ile-Trp;
Ac-D-Bhg-Leu-Tyr-Ile-Ile-Trp;
Ac-D-Bhg-Leu-1-Nal-Ile-Ile-Trp;
Ac-D-Bhg-Leu-2-Nal-Ile-Ile-Trp;
Ac-D-Bhg-Leu-Trp-Ile-Ile-Trp;
Ac-D-Bhg-Leu-Asp-Val-Ile-Trp;
Ac-D-Bhg-Leu-Asp-Ile-Val-Trp;
Ac-D-Bhg-Leu-Asp-Chx-Ile-Trp;
Ac-D-Bhg-Leu-Asp-Ile-Chx-Trp;
Ac-D-Bhg-Arg-Asp-Ile-Chx-Trp;
Ac-D-Bhg-Lys-Asp-Ile-Chx-Trp;
Ac-D-Bhg-Orn-Asp-Ile-Chx-Trp;
Ac-D-Bhg-Asp-Asp-Ile-Chx-Trp;
Ac-D-Bhg-Glu-Asp-Ile-Chx-Trp;
Fmoc-D-Bhg-Leu-Phe-Ile-Ile-Trp;
Fmoc-D-Bhg-Leu-Asn-Ile-Ile-Trp;
Fmoc-D-Bhg-Leu-Glu-Ile-Ile-Trp;
Fmoc-D-Bhg-Leu-Gln-Ile-Ile-Trp;
Fmoc-D-Bhg-Leu-Tyr-Ile-Ile-Trp;
Fmoc-D-Bhg-Leu-Asp-Val-Ile-Trp;
Fmoc-D-Bhg-Leu-Asp-Ile-Val-Trp;
Fmoc-D-Bhg-Leu-Asp-Chx-Ile-Trp;
Fmoc-D-Bhg-Arg-Asp-Chx-Ile-Trp;
Fmoc-D-Bhg-Lys-Asp-Chx-Ile-Trp;
Fmoc-D-Bhg-Orn-Asp-Chx-Ile-Trp;
Fmoc-D-Bhg-Asp-Asp-Chx-Ile-Trp;
Fmoc-D-Bhg-Glu-Asp-Chx-Ile-Trp;
Fmoc-D-Bhg-Leu-Asp-Ile-Chx-Trp;
Fmoc-D-Bhg-Arg-Asp-Ile-Chx-Trp;
Fmoc-D-Bhg-Lys-Asp-Ile-Chx-Trp;
Fmoc-D-Bhg-Orn-Asp-Ile-Chx-Trp;
Fmoc-D-Bhg-Asp-Asp-Ile-Chx-Trp;
Fmoc-D-Bhg-Glu-Asp-Ile-Chx-Trp;
Ac-D-Bheg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp;
Ac-D-Bheg-Orn-Asp-Ile-Ile-Trp;
Ac-D-Bheg-Lys-Asp-Ile-Ile-Trp;
Ac-D-Bheg-Asp-Asp-Ile-Ile-Trp;
Ac-D-Bheg-Glu-Asp-Ile-Ile-Trp;
Ac-D-Bheg-Phe-Asp-Ile-Ile-Trp;
Ac-D-Bheg-Arg-Asp-Ile-Ile-Trp;
Ac-D-Bheg-Asp-Ile-Ile-Trp;
Fmoc-D-Bheg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp;
Fmoc-D-Bheg-Orn-Asp-Ile-Ile-Trp;
Fmoc-D-Bheg-Lys-Asp-Ile-Ile-Trp;
Fmoc-D-Bheg-Asp-Asp-Ile-Ile-Trp;
Fmoc-D-Bheg-Glu-Asp-Ile-Ile-Trp;
Fmoc-D-Bheg-Phe-Asp-Ile-Ile-Trp;
Fmoc-D-Bheg-Arg-Asp-Ile-Ile-Trp;
Fmoc-D-Bheg-Asp-Ile-Ile-Trp;
Ac-D-Bheg-Leu-Phe-Ile-Ile-Trp;
Ac-D-Bheg-Leu-Asn-Ile-Ile-Trp;
Ac-D-Bheg-Leu-Glu-Ile-Ile-Trp;
Ac-D-Bheg-Leu-Gln-Ile-Ile-Trp;
Ac-D-Bheg-Leu-Tyr-Ile-Ile-Trp;
Ac-D-Bheg-Leu-1-Nal-Ile-Ile-Trp;
Ac-D-Bheg-Leu-2-Nal-Ile-Ile-Trp;
Ac-D-Bheg-Leu-Trp-Ile-Ile-Trp;
Ac-D-Bheg-Leu-Asp-Val-Ile-Trp;
Ac-D-Bheg-Leu-Asp-Ile-Val-Trp;
Ac-D-Bheg-Leu-Asp-Chx-Ile-Trp;
Ac-D-Bheg-Leu-Asp-Ile-Chx-Trp;
Ac-D-Bheg-Arg-Asp-Ile-Chx-Trp;
Ac-D-Bheg-Lys-Asp-Ile-Chx-Trp;
Ac-D-Bheg-Orn-Asp-Ile-Chx-Trp;
Ac-D-Bheg-Asp-Asp-Ile-Chx-Trp;
Ac-D-Bheg-Glu-Asp-Ile-Chx-Trp;
Fmoc-D-Bheg-Leu-Phe-Ile-Ile-Trp;
Fmoc-D-Bheg-Leu-Asn-Ile-Ile-Trp;
Fmoc-D-Bheg-Leu-Glu-Ile-Ile-Trp;
Fmoc-D-Bheg-Leu-Gln-Ile-Ile-Trp;
Fmoc-D-Bheg-Leu-Tyr-Ile-Ile-Trp;
Fmoc-D-Bheg-Leu-Asp-Val-Ile-Trp;
Pmoc-D-Bheg-Leu-Asp-Ile-Val-Trp;
Fmoc-D-Bheg-Leu-Asp-Chx-Ile-Trp;
Fmoc-D-Bheg-Arg-Asp-Chx-Ile-Trp;
Fmoc-D-Bheg-Lys-Asp-Chx-Ile-Trp;
Fmoc-D-Bheg-Orn-Asp-Chx-Ile-Trp;
Fmoc-D-Bheg-Asp-Asp-Chx-Ile-Trp;
Fmoc-D-Bheg-Glu-Asp-Chx-Ile-Trp;
Fmoc-D-Bheg-Leu-Asp-Ile-Chx-Trp;
Fmoc-D-Bheg-Arg-Asp-Ile-Chx-Trp;
Fmoc-D-Bheg-Lys-Asp-Ile-Chx-Trp;
Fmoc-D-Bheg-Orn-Asp-Ile-Chx-Trp;
Fmoc-D-Bheg-Asp-Asp-Ile-Chx-Trp;
Fmoc-D-Bheg-Glu-Asp-Ile-Chx-Trp;
Ac-D-Txg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp;
Ac-D-Txg-Orn-Asp-Ile-Ile-Trp;
Ac-D-Txg-Lys-Asp-Ile-Ile-Trp;
Ac-D-Txg-Asp-Asp-Ile-Ile-Trp;
Ac-D-Txg-Glu-Asp-Ile-Ile-Trp;
Ac-D-Txg-Phe-Asp-Ile-Ile-Trp;
Ac-D-Txg-Arg-Asp-Ile-Ile-Trp;
Ac-D-Txg-Asp-Ile-Ile-Trp;
Fmoc-D-Txg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp;
Fmoc-D-Txg-Orn-Asp-Ile-Ile-Trp;
Fmoc-D-Txg-Lys-Asp-Ile-Ile-Trp;
Fmoc-D-Txg-Asp-Asp-Ile-Ile-Trp;
Fmoc-D-Txg-Glu-Asp-Ile-Ile-Trp;
Fmoc-D-Txg-Phe-Asp-Ile-Ile-Trp;
Fmoc-D-Txg-Arg-Asp-Ile-Ile-Trp;
Fmoc-D-Txg-Asp-Ile-Ile-Trp;
Ac-D-Txg-Leu-Phe-Ile-Ile-Trp;
Ac-D-Txg-Leu-Asn-Ile-Ile-Trp;
Ac-D-Txg-Leu-Glu-Ile-Ile-Trp;
Ac-D-Txg-Leu-Gln-Ile-Ile-Trp;
Ac-D-Txg-Leu-Tyr-Ile-Ile-Trp;
Ac-D-Txg-Leu-1-Nal-Ile-Ile-Trp;
Ac-D-Txg-Leu-2-Nal-Ile-Ile-Trp;
Ac-D-Txg-Leu-Trp-Ile-Ile-Trp;
Ac-D-Txg-Leu-Asp-Val-Ile-Trp;
Ac-D-Txg-Leu-Asp-Ile-Val-Trp;
Ac-D-Txg-Leu-Asp-Chx-Ile-Trp;
Ac-D-Txg-Leu-Asp-Ile-Chx-Trp;
Ac-D-Txg-Arg-Asp-Ile-Chx-Trp;
Ac-D-Txg-Lys-Asp-Ile-Chx-Trp;
Ac-D-Txg-Orn-Asp-Ile-Chx-Trp;
Ac-D-Txg-Asp-Asp-Ile-Chx-Trp;
Ac-D-Txg-Glu-Asp-Ile-Chx-Trp;
Fmoc-D-Txg-Leu-Phe-Ile-Ile-Trp;
Fmoc-D-Txg-Leu-Asn-Ile-Ile-Trp;
Fmoc-D-Txg-Leu-Glu-Ile-Ile-Trp;
Fmoc-D-Txg-Leu-Gln-Ile-Ile-Trp;
Fmoc-D-Txg-Leu-Tyr-Ile-Ile-Trp;
Fmoc-D-Txg-Leu-Asp-Val-Ile-Trp;
Fmoc-D-Txg-Leu-Asp-Ile-Val-Trp;
Fmoc-D-Txg-Leu-Asp-Chx-Ile-Trp;
Fmoc-D-Txg-Arg-Asp-Chx-Ile-Trp;
Fmoc-D-Txg-Lys-Asp-Chx-Ile-Trp;
Fmoc-D-Txg-Orn-Asp-Chx-Ile-Trp;
Fmoc-D-Txg-Asp-Asp-Chx-Ile-Trp;
Fmoc-D-Txg-Glu-Asp-Chx-Ile-Trp;
Fmoc-D-Txg-Leu-Asp-Ile-Chx-Trp;
Fmoc-D-Txg-Arg-Asp-Ile-Chx-Trp;
Fmoc-D-Txg-Lys-Asp-Ile-Chx-Trp;
Fmoc-D-Txg-Orn-Asp-Ile-Chx-Trp;
Fmoc-D-Txg-Asp-Asp-Ile-Chx-Trp;
Fmoc-D-Txg-Glu-Asp-Ile-Chx-Trp;
Et-D-Bhg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp;
Bz-D-Bhg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp;
Ac-D-Bheg-Orn-Asp-Phe-Ile-Trp;
Ac-D-Bheg-Lys-Asp-Phe-Ile-Trp;
Ac-D-Bheg-Asp-Asp-Phe-Ile-Trp;
Ac-D-Bheg-Glu-Asp-Phe-Ile-Trp;
Ac-D-Bheg-Phe-Asp-Phe-Ile-Trp;
Ac-D-Bheg-Arg-Asp-Phe-Ile-Trp;
Pya-D-Bhg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp;
Cxl-D-Bhg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp;
Ada-D-Bhg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp;
Cxl (U) -D-Bhg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp;
Me (U) -D-Bhg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp;
tBu-D-Bhg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp;
CF 3 CO-D-Bhg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp;
Et-D-Bheg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp;
Bz-D-Bheg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp;
Pya-D-Bheg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp;
Cxl-D-Bheg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp;
Ada-D-Bheg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp;
Cxl (U) -D-Bheg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp;
Me (U) -D-Bheg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp;
tBu-D-Bheg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp;
CF 3 CO-D-Bheg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp;
Ac-D-Bhg-Leu-Asp-Phe-Ile-Trp;
Ac-D-Bhg-Orn-Asp-Phe-Ile-Trp;
Ac-D-Bhg-Lys-Asp-Phe-Ile-Trp;
Ac-D-Bhg-Asp-Asp-Phe-Ile-Trp;
Ac-D-Bhg-Glu-Asp-Phe-Ile-Trp;
Ac-D-Bhg-Phe-Asp-Phe-Ile-Trp;
Ac-D-Bhg-Arg-Asp-Phe-Ile-Trp;
Ac-D-Bheg-Leu-Asp-Phe-Ile-Trp
and their pharmaceutically acceptable acid addition salts or salts with bases.

Как уже указывалось выше соединения формулы (I) представляют собой ценные антагонисты эндотелина, что подтверждается соответствующими опытами. Так, например, соединения формулы (I) исследовались в отношении способности к торможению связывания [125I]-эндотелина-1(далее:[125I]-ЭТ-1) с рецепторами, для чего применялись следующие методы.As already mentioned above, the compounds of formula (I) are valuable endothelin antagonists, as evidenced by appropriate experiments. So, for example, the compounds of formula (I) were studied in relation to the inhibition of binding of [ 125 I] -endothelin-1 (hereinafter: [ 125 I] -ET-1) to receptors, for which the following methods were used.

Опыт А по выявлению способности к связыванию с рецептором эндотелина. Связывание [125I]-ЭТ-1 на интактных клетках кролика
Применяемые материалы:
Клетки. Клетки представляют собой выделенные из сосудистой гладкой мышцы почечной артерии кролика клетки, которые выращивали в снабженной 48-и углублениями чашке диаметром 1 см2 (конфлуэнтные клетки).Experience A to identify the ability to bind to the endothelin receptor. The binding of [ 125 I] -ET-1 on intact rabbit cells
Applicable materials:
Cells. Cells are cells isolated from the vascular smooth muscle of the rabbit's renal artery, which were grown in a 1 cm 2 diameter cup equipped with 48 recesses (confluent cells).

Пытательная среда. Применяли среду Dulbecco's Modified Eagles/Ham's F12, которая содержала 10% эмбриональной сыворотки крупного рогатого скота и антибиотики (пенициллин/-стрептомицин/фунгизон). Torture environment. Dulbecco's Modified Eagles / Ham's F12 medium was used, which contained 10% fetal bovine serum and antibiotics (penicillin / streptomycin / fungizon).

Буфер. В качестве буфера для осуществления опыта применяли среду 199, содержащую соли Хенка и 25 мМ буфера Hepes (марки Gibco 380-2350 AJ), 0,5% пенициллина/-стрептомицина/фунгизона и 1 мг/мл альбумина сыворотки крупного рогатого скота. Buffer. As a buffer for the experiment, we used 199 medium containing Henk salts and 25 mM Hepes buffer (Gibco brand 380-2350 AJ), 0.5% penicillin /-streptomycin / fungicone, and 1 mg / ml cattle serum albumin.

[125I]-ЭТ-1. Меченый радиоактивным йодом эндотелин-1 фирмы Амершам применялся в конечной концентрации 20 000 отчетов в минуту/0,25 мл (25 пМ).[ 125 I] -ET-1. Amersham-labeled radioactive iodine endothelin-1 was used at a final concentration of 20,000 reports per minute / 0.25 ml (25 pM).

Осуществление опыта. К аспирируемой питательной среде добавляли 0,5 мл вышеуказанного теплого буфера и предварительно инкубировали в водяной бане с температурой 37oC в течение 2 3 ч. Затем буфер удаляли, чашки размещали на льду и в каждое углубление подавали 150 мкл холодного буфера, после чего добавляли по 50 мл холодного [125I]-ЭТ-1 и конкурирующего лиганда, (если возможно, то одновременно). Чашку помещали в водяную баню с температурой 37oC примерно на два часа, при этом каждые 15 мин немного перемешивают. Радиоактивную инкубационную смесь удаляли и углубления промывали три раза холодным фосфатсодержащим солевым раствором, взятым в количестве по 1 мл. Добавляли 250 мл 0,25-молярной гидроокиси натрия, перемешивали в течение одного часа и полученные экстракты подавали в предназначенные для считывания g-лучей трубки с целью определения радиоактивности.The exercise of experience. 0.5 ml of the above warm buffer was added to the aspirated culture medium and pre-incubated in a 37 ° C. water bath for 2 to 3 hours. Then, the buffer was removed, the plates were placed on ice and 150 μl of cold buffer was added to each well, and then added 50 ml of cold [ 125 I] -ET-1 and a competing ligand (if possible, at the same time). The cup was placed in a water bath with a temperature of 37 ° C. for about two hours, with a little stirring every 15 minutes. The radioactive incubation mixture was removed and the recesses were washed three times with cold phosphate-containing saline, taken in an amount of 1 ml. 250 ml of 0.25 molar sodium hydroxide was added, stirred for one hour and the obtained extracts were fed into tubes designed for reading g-rays in order to determine radioactivity.

Опыт Б по определению связывания с рецептором эндотелина. Связывание [125I]-ЭТ-1 на мозжечковых мембранах крыс.Experience B on the determination of binding to the endothelin receptor. Binding of [ 125 I] -ET-1 on rat cerebellar membranes.

Применяемые материалы:
Буфер для ткани. Он состоял из 20 мМ гидрохлорида трис(оксиметил)аминометана (буфера тризма), 2 мМ натриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты, 100 мкмоль фенилметилсульфонилфторида.Applicable materials:
Fabric buffer. It consisted of 20 mM tris (oxymethyl) aminomethane hydrochloride (Trism buffer), 2 mM ethylenediaminetetraacetic acid sodium salt, 100 μm phenylmethyl sulfonyl fluoride.

Получение препарата ткани. Один аликвот замороженных мозжечковых мембран крыс (2 мг протеина в 0,5 мл) размораживали, после чего 0,5 мл аликвота мембран добавляли к 4,5 мл холодного буфера для ткани и полученную смесь перемешивали со скоростью 7500 об. в мин в течение 10 с. Тканевую суспензию разбавляли в соотношении 1 100 (0,1 мл суспензии + 9,0 мл буфера для ткани), снова перемешивали с вышеуказанной скоростью и подавали на лед. Getting a tissue preparation. One aliquot of frozen rat cerebellar membranes (2 mg of protein in 0.5 ml) was thawed, after which a 0.5 ml aliquot of the membranes was added to 4.5 ml of cold tissue buffer and the resulting mixture was stirred at a speed of 7500 rpm. in minutes for 10 s. The tissue suspension was diluted in a ratio of 1,100 (0.1 ml of suspension + 9.0 ml of tissue buffer), again mixed with the above speed and served on ice.

Буфер для разбавления. Применяли среду 199, содержащую соли Хенка, 25 мМ буфера Hepes и 1 мг/мл альбумина сыворотки крупного рогатого скота. Dilution buffer. Medium 199 was used containing Hank salts, 25 mM Hepes buffer and 1 mg / ml bovine serum albumin.

[125I] -ЭТ-1. Применяли меченый радиоактивным йодом продукт фирмы Амершам. Аликвоты 2•106 отсчетов в мин на 100 мл аликвота [125I]-ЭТ-1 вместе с 5,2 мл буфера для разбавления, подавали на лед перед применением (конечная концентрация составляла 20 000 отчетов в мин на трубку, или 15 пмоль).[ 125 I] -ET-1. Amersham-labeled product of radioactive iodine was used. Aliquots of 2 • 10 6 counts per min per 100 ml aliquot of [ 125 I] -ET-1 together with 5.2 ml of dilution buffer was applied to ice before use (final concentration was 20,000 reports per min per tube, or 15 pmol )

Проведение опыта. По 50 мкл холодного [125I]-ЭТ-1 и конкурирующего лиганда подавали в трубки на льду. В каждую трубку подавали 120 мкл ткани и взбалтывали кратковременно. Затем трубки подавали на два часа в водяную баню с температурой 37oC. В каждую трубку подавали 2,5 мл промывного буфера (50 мМ буфера тризма), фильтровали, трубки промывали дополнительными 2,5 мл промывного буфера и подавали на фильтр. Затем фильтры промывали дополнительными 2,5 мл холодного промывного буфера. Радиоактивность фильтров определяли при помощи g-счетчиков.Carrying out the experience. 50 μl of cold [ 125 I] -ET-1 and a competing ligand were fed into tubes on ice. 120 μl of tissue was dispensed into each tube and shaken briefly. Then the tubes were fed for two hours into a water bath at 37 ° C. 2.5 ml of wash buffer (50 mM Trism buffer) was fed into each tube, filtered, the tubes were washed with an additional 2.5 ml of wash buffer and fed to the filter. Then the filters were washed with an additional 2.5 ml of cold wash buffer. The radioactivity of the filters was determined using g-counters.

Достигаемое соединениями формулы (I) торможение ин витро стимулированного ЭТ-1 выделения арахидоновой кислоты (ВАК) на культивированных клетках из сосудистой гладкой мышцы кролика. The inhibition of in vitro stimulated ET-1 release of arachidonic acid (VAC) on cultured cells from rabbit vascular smooth muscle achieved by compounds of formula (I).

Антагонистическую активность определяли как выделение арахидоновой кислоты путем определения способности исследуемых соединений к уменьшению стимулированного ЭТ-1 выделения арахидоновой кислоты на культивированных клетках из сосудистой гладкой мышцы кролика. В качестве питательной среды применяли среду DME/F12, содержащую 0,5% эмбриональной телячьей сыворотки и 0,25 mCi/мл [3H]арахидоновой кислоты, продукта фирмы Амершам. Конфлуэнтные монослои культивированных клеток из сосудистой гладкой мышцы почечной артерии инкубировали в 0,5 мл питательной среды при температуре 37oC в течение 18 ч в атмосфере, содержащей 5% двуокиси углерода. Питательную среду аспирировали и клетки промывали фосфатсодержащим солевым буфером Хенка, содержащим 10 мМ буфера Hepes и 1 мг/мл свободного от жирной кислоты альбумина сыворотки крупного рогатого скота, и инкубировали в течение 5 мин в среде 1 мл вышеуказанного предварительно нагретого буфера для опыта. Полученный раствор аспирировали, после чего добавляли дополнительный 1 мл вышеуказанного предварительно нагретого буфера для опыта и далее инкубировали в течение дополнительных 5 мин. Аналогично осуществляли заключительную 5-минутную инкубацию. Те же самые операции повторяли с применением 10 мкл исследуемых соединений (1 нмоль 1 мкмоль) и 10 мкл ЭТ-1 (0,3 нмоль). При этом инкубацию продлевали на 30 мин. Полученный раствор собирали, добавляли 10 мкл сцинтилляционной жидкости и количество [3H]арахидоновой кислоты определяли при помощи сцинтилляционного счетчика.Antagonistic activity was defined as the release of arachidonic acid by determining the ability of the studied compounds to reduce the ET-1 stimulated release of arachidonic acid on cultured cells from rabbit vascular smooth muscle. As a nutrient medium, DME / F12 medium containing 0.5% fetal calf serum and 0.25 mCi / ml [ 3 H] arachidonic acid, a product of Amersham, was used. Confluent monolayers of cultured cells from the vascular smooth muscle of the renal artery were incubated in 0.5 ml of culture medium at a temperature of 37 ° C for 18 hours in an atmosphere containing 5% carbon dioxide. The nutrient medium was aspirated and the cells were washed with Hank's phosphate-containing saline buffer containing 10 mM Hepes buffer and 1 mg / ml fatty acid-free albumin serum from cattle and incubated for 5 min in a medium of 1 ml of the above pre-heated test buffer. The resulting solution was aspirated, after which an additional 1 ml of the above pre-heated test buffer was added and then incubated for an additional 5 minutes. Similarly, a final 5 minute incubation was performed. The same operations were repeated using 10 μl of the test compounds (1 nmol 1 μmol) and 10 μl of ET-1 (0.3 nmol). The incubation was extended for 30 minutes. The resulting solution was collected, 10 μl of scintillation fluid was added and the amount of [ 3 H] arachidonic acid was determined using a scintillation counter.

Антагонизм ин витро стимулированной ЭТ-1 вазоконстрикции в бедренной артерии кролика и стимулированной сарафотоксином 6 вазоконстрикции в легочной артерии кролика. Antagonism of in vitro-stimulated ET-1 vasoconstriction in the rabbit femoral artery and sarafotoxin 6-stimulated vasoconstriction in the rabbit pulmonary artery.

Новозеландских кроликов-самцов умерщвляли путем цервикальной дислокации и обескровливали. Бедренную и легочную артерии выделяли, очищали от прилипшей ткани и разрезали на кольца диаметром 4 мм. Эндотелии денутировали путем помещения колец на гиподермальную пробирку (32 калибер для колец из бедренной артерии и 28 калибер для колец из легочной артерии, продукты фирмы Смоль Партс Инк, Майями, Флорида, США), после чего их незначительно перемещали по ней. Денутированные кольца размещали в 20 мл бани, содержащей бикарбонатный буфер Кребса состава: 118,2 мМ хлористого натрия, 24,8 мМ бикарбоната натрия, 4,6 мМ хлористого калия, 1,2 мМ сульфата магния в виде семигидрата, 1,2 дигидрогенфосфата калия, 1,2 дигидрата хлористого кальция, 0,026 мМ динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты и 10,0 мМ декстрозы, которую поддерживали при температуре 37oC. Через бойню непрерывно пропускали кислород, содержащий 5% двуокиси углерода (pH 7,4). Оставшуюся нагрузку устанавливали соответственно на 3,0 г в случае бедренной артерии и 4,0 г в случае легочной артерии. Через 90 мин кольца исследовали на отсутствие функционального эндотелия, т.е. на отсутствие зависящей от эндотелия реакции релаксации на карбахол (1,0 мкмоль) в сокращенных норэпиэфрином (0,03 мкмоль) кольцах. С соблюдением 10-минутного интервала добавляли агонисты ЭТ-1 (в случае бедренной артерии) и сарафотоксин 6с (в случае легочной артерии). За 30 мин до добавления агониста добавляли антагонисты. Затем определяли антагонистическую активность путем измерения величины pA2.New Zealand male rabbits were euthanized by cervical dislocation and bled. The femoral and pulmonary arteries were isolated, cleaned of adherent tissue and cut into rings with a diameter of 4 mm. Endotheliums were denuded by placing the rings on a hypodermal tube (32 caliber for rings from the femoral artery and 28 caliber for rings from the pulmonary artery, products of Smol Parts Inc., Miami, Florida, USA), after which they were slightly moved along it. The denuted rings were placed in a 20 ml bath containing Krebs bicarbonate buffer of the composition: 118.2 mM sodium chloride, 24.8 mM sodium bicarbonate, 4.6 mM potassium chloride, 1.2 mM magnesium sulfate as hemihydrate, 1.2 potassium dihydrogen phosphate , 1.2 calcium chloride dihydrate, 0.026 mm ethylenediaminetetraacetic acid disodium salt and 10.0 mm dextrose, which was maintained at a temperature of 37 o C. Through the slaughterhouse, oxygen containing 5% carbon dioxide (pH 7.4) was continuously passed through. The remaining load was set to 3.0 g in the case of the femoral artery and 4.0 g in the case of the pulmonary artery, respectively. After 90 min, the rings were examined for the absence of functional endothelium, i.e. in the absence of an endothelium-dependent relaxation reaction to carbachol (1.0 μmol) in the rings reduced by norepiephrine (0.03 μmol). Following a 10-minute interval, ET-1 agonists (in the case of the femoral artery) and sarafotoxin 6c (in the case of the pulmonary artery) were added. 30 minutes before the addition of the agonist, antagonists were added. Antagonistic activity was then determined by measuring pA 2 .

Исследуемые соединения и результаты вышеописанных опытов сведены в таблицу. The studied compounds and the results of the above experiments are summarized in table.

Описываемые соединения относятся к категории нетоксичных веществ. The described compounds belong to the category of non-toxic substances.

Предлагаемая фармацевтическая композиция может представлять собой любой стандартный твердый или жидкий препарат, предназначенный для оральной или парентеральной дачи или для ингаляции. The proposed pharmaceutical composition may be any standard solid or liquid preparation intended for oral or parenteral administration or for inhalation.

Твердыми препаратами являются, например, порошки, таблетки, пилюли, капсулы, суппозитории, диспергируемые гранулы. В качестве твердого носителя можно применять одно или несколько веществ, которые могут также выполнять функции разбавителя, вкусового вещества, растворителя, связующего, консерванта, дезинтегрирующего таблетки вещества, вещества для заключения активного начала. В случае порошка носитель представляет собой тонкоизмельченное вещество, имеющееся в виде смеси с тонкоизмельченным активным началом. Для приготовления таблеток активное начало смешивают с подходящим носителем в пригодных соотношениях с тем, чтобы получить таблетки желаемых размеров и конфигураций. Solid preparations are, for example, powders, tablets, pills, capsules, suppositories, dispersible granules. As a solid carrier, one or more substances can be used, which can also act as a diluent, flavoring agent, solvent, binder, preservative, tablet disintegrating substance, substance for concluding an active principle. In the case of a powder, the carrier is a finely divided substance, available as a mixture with a finely divided active principle. For the preparation of tablets, the active principle is mixed with a suitable carrier in suitable proportions so as to obtain tablets of the desired size and configuration.

Порошки и таблетки предпочтительно содержат 5 70% активного начала. Подходящими носителями являются, например, карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактоза, пектин, декстрин, крахмал, желатина трагакант, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия, низкоплавкий воск, масла какао и т. п. вещества. Под термином "препарат" понимаются также капсулы с размещенным в них активным началом, отдельно или в виде смеси с носителями, при этом материал, из которого выполнены капсулы, представляют собой носитель активного начала. Кроме того, под термином "препарат" также понимаются крахмальные капсулы и лепешки. Все эти препараты также годятся для оральной дачи. Powders and tablets preferably contain 5 to 70% of the active principle. Suitable carriers are, for example, magnesium carbonate, magnesium stearate, talc, sugar, lactose, pectin, dextrin, starch, gelatin tragacanth, methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, low melting wax, cocoa butter, and the like. The term “preparation” also refers to capsules with an active principle placed therein, separately or in the form of a mixture with carriers, the material from which the capsules are made is a carrier of the active principle. In addition, the term “preparation” also refers to starch capsules and lozenges. All of these drugs are also suitable for oral administration.

Суппозитории можно приготовлять за счет того, что низкоплавкий воск, такой как, например, смесь глицеридов жирных кислот, или масла какао, сначала расплавляют и, размешивая, в получаемом расплаве гомогенно диспергируют активное начало. Получаемый гомогенный расплав вливают в формы подходящих размеров, где его охлаждают. Suppositories can be prepared due to the fact that low-melting wax, such as, for example, a mixture of glycerides of fatty acids, or cocoa butter, is first melted and, when stirred, the active principle is homogeneously dispersed in the resulting melt. The resulting homogeneous melt is poured into molds of suitable sizes, where it is cooled.

В качестве жидких препаратов можно назвать растворы, суспензии и эмульсии, например, водные растворы или растворы воды и пропиленгликоля. Для парентерального впрыскивания жидкие препараты представляют собой растворы в водном полиэтиленгликоле. As liquid preparations can be called solutions, suspensions and emulsions, for example, aqueous solutions or solutions of water and propylene glycol. For parenteral injection, liquid preparations are solutions in aqueous polyethylene glycol.

Пригодные для оральной аппликации водные растворы можно получать путем растворения активного начала в воде и добавления подходящих целевых добавок, таких как, например, красители, вкусовые вещества, стабилизаторы, сгустители. Aqueous solutions suitable for oral application can be obtained by dissolving the active principle in water and adding suitable target additives, such as, for example, colorants, flavors, stabilizers, thickeners.

Пригодные для оральной аппликации водные суспензии можно получать путем диспергирования тонкоизмельченного активного начала в воде в присутствии вязкого вещества, такого как, например, естественная или синтетическая медь, смолы, метилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлоза натрия и другие широко известные суспендирующие агенты. Aqueous suspensions suitable for oral application can be prepared by dispersing the finely divided active principle in water in the presence of a viscous substance such as, for example, natural or synthetic copper, resins, methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose and other widely known suspending agents.

В объем изобретения также входят твердые препараты, которые предназначены для переведения в жидкость непосредственно перед оральной аппликацией. Такие жидкости представляют собой суспензии и эмульсии. Кроме активного начала эти препараты также могут содержать красители, вкусовые вещества, стабилизаторы, буферы, естественные или синтетические подслащивающие вещества, диспергаторы, сгустители, способствующие солюбилизации агенты и т.п. вещества. Solid preparations which are intended to be transferred to a liquid immediately before oral application also fall within the scope of the invention. Such liquids are suspensions and emulsions. In addition to the active principle, these preparations may also contain colorants, flavors, stabilizers, buffers, natural or synthetic sweeteners, dispersants, thickeners, solubilization agents, and the like. substances.

Фармацевтическая композиция предпочтительно выпускается в виде препарата, включающего отдельные дозировочные единицы, каждая из которых имеет подходящее содержание активного начала. Отдельные дозировочные единицы, такие как, например, таблетки, капсулы, порошки в оболочках или ампулах, могут быть также заключены в упаковки. The pharmaceutical composition is preferably available in the form of a preparation comprising separate dosage units, each of which has a suitable active principle content. Individual dosage units, such as, for example, tablets, capsules, powders in shells or ampoules, may also be packaged.

Количество активного начала в отдельной дозировочной единице может колебаться в широких пределах и составлять, например, 0,1 100 мг, предпочтительно 0,5 100 мг. Кроме того, препарат может также содержать еще другие совместимые терапевтические агенты. The amount of active principle in a single dosage unit can vary widely and be, for example, 0.1 to 100 mg, preferably 0.5 to 100 mg. In addition, the preparation may also contain other compatible therapeutic agents.

При применении в качестве антагониста эндотелина предлагаемые соединения сначала дают в дозах примерно 0,01 20 мг/кг в сутки. Предпочтительная дневная доза активного начала составляет примерно 0,01 10 мг/кг. Однако от указанных доз можно отклоняться как в сторону увеличения, так и в сторону уменьшения в зависимости от возраста и общего состояния пациента, серьезности заболеваний, апплицируемого соединения и т. п. обстоятельств. Специалист в данной области может определять подходящую дозировку в каждом конкретном случае. Обычно поступают так, что в начале лечения дают маленькие дозы предлагаемых соединений, которые меньше оптимальной дозы. Затем дозу постепенно повышают до достижения оптимального терапевтического эффекта. При необходимости общая дневная доза может разделяться и порциями даваться в течение дня. When used as an endothelin antagonist, the compounds of the invention are first given in doses of about 0.01 to 20 mg / kg per day. A preferred daily dose of active principle is about 0.01 to 10 mg / kg. However, one can deviate from the indicated doses both upward and downward, depending on the age and general condition of the patient, the severity of the disease, the applied compound, etc., circumstances. The person skilled in the art can determine the appropriate dosage in each case. Usually, they act so that at the beginning of treatment they give small doses of the proposed compounds that are less than the optimal dose. Then the dose is gradually increased to achieve the optimal therapeutic effect. If necessary, the total daily dose can be divided and given in portions throughout the day.

Общий метод получения соединения формулы (I). Соединения формулы (I) можно получать путем твердофазного синтеза пептидов при помощи подходящего реактора, например, реактора типа 430А фирмы Эпплайд Биосистемс, США, с применением активированных сложных эфиров или ангидридов защищенных трет.-бутилоксикарбонилом аминокислот на 4-(оксиметил)-фенил-ацетамидометильной смоле или метилбензгидриламиновой смоле. Кроме того, соединения формулы (I) можно также получать путем стандартного синтеза в растворе. Боковые аминокислотные цепи защищаются следующим образом: Bzl(Asp, Glu, Ser), 2-Cl-Z(Lys), 2-Br-Z-(Tyr), Bom(His), For(Trp) и MeBzl(Cys), 2-Br-Z(Tyr), Bom(His), For(Trp) и MeBzl(cys). 1,0 г каждой пептидной смолы расщепляют обработкой 9 мл фтористоводородной кислоты и 1 мл анизола или п-крезола в качестве акцептора при температуре 0oC в течение 60 мин. Пептидную смолу промывают циклогексаном, последовательно экстрагируют 20%-ной водной уксусной кислотой и ледяной уксусной кислотой, сгущают под пониженным давлением и лиофилизуют. Содержащий For(Trp) пептид растворяют при температуре 0oC, pH доводят до 12,5 добавлением 1-н. гидроокиси калия в течение двух минут, нейтрализуют ледяной уксусной кислотой, обессоливают и лиофилизуют. Сырой пептид очищают путем обратнофазной высокопроизводительной жидкостной хроматографии на колонке марки С18 размерами 2,2х25,0 см (скорость подачи: 15,0 мл/мин) с применением линейного градиента от 0,1% трифторуксусной кислоты в воде до 0,1% трифторуксусной кислоты в ацетонитриле и лиофилизуют. Гомогенность и состав получаемого пептида анализируют стандартными методами, такими как, например, обратно-фазная высокопроизводительная жидкостная хроматография, капиллярный электрофорез, тонкослойная хроматография, протонная ядерно-магнитная резонансная спектрометрия и масс-спектрометрия с использованием бомбардировки быстрыми атомами.General method for preparing the compound of formula (I). The compounds of formula (I) can be obtained by solid-phase synthesis of peptides using a suitable reactor, for example, a reactor type 430A from Apple Biosystems, USA, using activated esters or anhydrides protected with 4- (oxymethyl) phenylacetamidomethyl methyl tert-butyloxycarbonyl amino acids resin or methylbenzhydrylamine resin. In addition, the compounds of formula (I) can also be obtained by standard synthesis in solution. Lateral amino acid chains are protected as follows: Bzl (Asp, Glu, Ser), 2-Cl-Z (Lys), 2-Br-Z- (Tyr), Bom (His), For (Trp) and MeBzl (Cys), 2-Br-Z (Tyr), Bom (His), For (Trp) and MeBzl (cys). 1.0 g of each peptide resin is cleaved by treatment with 9 ml of hydrofluoric acid and 1 ml of anisole or p-cresol as an acceptor at a temperature of 0 ° C. for 60 minutes. The peptide resin is washed with cyclohexane, sequentially extracted with 20% aqueous acetic acid and glacial acetic acid, concentrated under reduced pressure and lyophilized. The peptide containing For (Trp) was dissolved at a temperature of 0 ° C., the pH was adjusted to 12.5 by addition of 1-N. potassium hydroxide for two minutes, neutralized with glacial acetic acid, desalted and lyophilized. The crude peptide is purified by reverse phase high performance liquid chromatography on a C18 brand column with dimensions of 2.2x25.0 cm (feed rate: 15.0 ml / min) using a linear gradient from 0.1% trifluoroacetic acid in water to 0.1% trifluoroacetic acid in acetonitrile and lyophilized. The homogeneity and composition of the resulting peptide is analyzed by standard methods, such as, for example, reverse phase high performance liquid chromatography, capillary electrophoresis, thin layer chromatography, proton nuclear magnetic resonance spectrometry and mass spectrometry using fast atom bombardment.

Пример 1. Ac-D-Bhg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp. Example 1. Ac-D-Bhg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp.

Линейный гексапептид получают путем стандартного твердофазного синтеза пептидов с применением трет. -бутилоксикарбонильных и бензильных защитных групп (Стьюарт И.М. и Яанг И.Д. Solid Phase Peptide Synthesis, Пирс Кемикель Ко. Рокфорд, штат Иллинойс, США, 1984). Все защищенные аминокислоты и реагенты представляют собой торговые продукты за исключением пептида N-a-Boc-DL-Bhg, которые далее не очищаются. Защищенную пептидную смолу получают в реакторе типа "Applied Biosystems 430A Peptide Synthesizer" с соблюдением режима, предусмотренного для осуществления реакции сочетания в присутствии дициклогексилкарбодиимида (стандартный метод 1.0, версия 1.40). Исходя из 0,710 г (0,70 мэкв/г) N-a-Boc-Trp на 4-(оксиметил)-фенилацетамидометильной смоле (0,497 мэкв/г Boc-Trp(For)), защищенный пептид получают путем последовательного сочетания со следующими аминокислотами (в порядке добавления): N-a-Boc-Ile•0,5H2O, N-Boc-Ile•0,5H2O, N-a-Boc-Asp(Bzl), N-a-Boc-Leu•H2O и N-a-Boc-DL-Bhg. Типичный режим сочетания с отдельным аминокислотным остатком заключается в следующем (согласно справочнику ABI):
1) 33%-ная трифторуксусная кислота в дихлорметане в течение 80 с;
2) 50%-ная трифторуксусная кислота в дихлорметана в течение 18,5 мин;
3) трехкратная промывка дихлорметаном;
4) 10%-ный N,N'-диизопропилэтиламин в диметилформамиде в течение 1 мин;
5) 10%-ный N,N'-диизопропилэтиламин в диметилформамиде в течение 1 мин;
6) пятикратная промывка диметилформамидом;
7) осуществление сочетания;
8) пятикратная промывка дихлорметаном.Linear hexapeptide obtained by standard solid-phase synthesis of peptides using tert. -butyloxycarbonyl and benzyl protective groups (Stewart I.M. and Yaang I.D. Solid Phase Peptide Synthesis, Pierce Chemickel Co. Rockford, Illinois, USA, 1984). All protected amino acids and reagents are commercial products, with the exception of the Na-Boc-DL-Bhg peptide, which are not further purified. The protected peptide resin is prepared in an Applied Biosystems 430A Peptide Synthesizer reactor in compliance with the regime provided for the coupling reaction in the presence of dicyclohexylcarbodiimide (standard method 1.0, version 1.40). Based on 0.710 g (0.70 meq / g) of Na-Boc-Trp on 4- (hydroxymethyl) phenylacetamide methyl resin (0.497 meq / g of Boc-Trp (For)), the protected peptide is prepared by sequential coupling with the following amino acids (in order of addition): Na-Boc-Ile • 0.5H 2 O, N-Boc-Ile • 0.5H 2 O, Na-Boc-Asp (Bzl), Na-Boc-Leu • H 2 O and Na-Boc -DL-Bhg. A typical combination regimen with a single amino acid residue is as follows (according to the ABI Handbook):
1) 33% trifluoroacetic acid in dichloromethane for 80 s;
2) 50% trifluoroacetic acid in dichloromethane for 18.5 minutes;
3) three times washing with dichloromethane;
4) 10% N, N'-diisopropylethylamine in dimethylformamide for 1 min;
5) 10% N, N'-diisopropylethylamine in dimethylformamide for 1 min;
6) five times washing with dimethylformamide;
7) the implementation of the combination;
8) five times washing with dichloromethane.

После завершения сочетания N-a-Boc-DL-Bhg защитную трет.-бутилоксикарбонильную группу снимают вместе с концевой аминогруппой. Получаемый пептид отделяют от твердого носителя и защитную группу карбоксилата аспарагиновой кислоты снимают путем обработки 9,0 мл безводного фтористого водорода, 0,5 мл анизола и 0,5 диметилсульфида при температуре 0oC в течение 60 мин. После удаления фтористого водорода в потоке азота получаемую смолу три раза промывают диэтиловым эфиром, взятым в количестве по 30 мл, и последовательно экстрагируют три раза 20%-ной уксусной кислотой в воде, взятой в количестве 30 мл, и два раза ледяной уксусной кислотой, взятой в количестве по 30 мл. Водные экстракты объединяют, сгущают под пониженным давлением и лиофилизуют. Получают 360 мг сырого пептида, который растворяют в 4,0 мл смеси 50%-ной трифторуксусной кислоты и воды, фильтруют и подвергают хроматографии на имеющей размеры 2,2х25,0 см колонки марки Выдак 218ТП 1022 в следующих условиях: скорость подачи 15,0 мл/мин, элюент А 0,1%-ная трифторуксусная кислота в воде, элюент Б 0,1%-ная трифторуксусная кислота в ацетонитриле, градиент 0% Б в течение 10 мин, 10- 40% Б в течение 120 мин. Две отдельные фракции собирают и на основании анализа высокопроизводительной жидкостной хроматографии объединяют. Объединенные фракции отдельно сгущают под пониженным давлением, разбавляют 50 мл воды и лиофилизуют. Получают 40,0 мг рацемата, который разделяют на два диастереомера (изомеры А и Б) в указанных условиях (время удерживания: изомер А 15,63 мин; изомер Б 16,79 мин). Позднее стекающие пиковые фракции (изомер Б) повторно очищают в тех же условиях с соблюдением градиента 30 50% элюента Б в течение 120 мин при скорости подачи 15 мл/мин. 20 мг изомера Б подвергают ацетилированию в 90%-ной уксусной кислоте с последующим добавлением 5 мл уксусного ангидрида и перемешиванием в течение ночи. В результате упаривания и сушки получают Ac-D-Bhg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp со степенью чистоты 99% (согласно данным высокопроизводительной жидкостной хроматографии на вышеупомянутой колонке при соблюдении следующих условий: скорость подачи 15,0 мл/мин, элюент А 0,1%-ная трифторуксусная кислота в ацетонитриле, градиент 20 86% элюента Б в течение 22 мин). При этом время удерживания составляет 18,66 мин. Гомогенность и структура получаемого пептида подтверждены аналитической высокопроизводительной жидкостной хроматографией, а также анализом Н1-ЯМР и масс-спектроскопией (бомбардировка быстрыми атомами): М+1 972,0, М Na+ 995,9.After completion of the Na-Boc-DL-Bhg coupling, the protective tert-butyloxycarbonyl group is removed together with the terminal amino group. The resulting peptide is separated from the solid support and the protective group of the aspartic acid carboxylate is removed by treatment with 9.0 ml of anhydrous hydrogen fluoride, 0.5 ml of anisole and 0.5 dimethyl sulfide at a temperature of 0 ° C. for 60 minutes. After removal of hydrogen fluoride in a stream of nitrogen, the resulting resin is washed three times with diethyl ether, taken in an amount of 30 ml, and sequentially extracted three times with 20% acetic acid in water taken in an amount of 30 ml and two times with glacial acetic acid taken in an amount of 30 ml. The aqueous extracts are combined, concentrated under reduced pressure and lyophilized. 360 mg of crude peptide are obtained, which is dissolved in 4.0 ml of a mixture of 50% trifluoroacetic acid and water, filtered and chromatographed on 2.2 x 25.0 cm Vidak 218TP 1022 columns under the following conditions: feed rate 15.0 ml / min, eluent A 0.1% trifluoroacetic acid in water, eluent B 0.1% trifluoroacetic acid in acetonitrile, a gradient of 0% B for 10 minutes, 10-40% B for 120 minutes. Two separate fractions are collected and combined based on high performance liquid chromatography analysis. The combined fractions are separately concentrated under reduced pressure, diluted with 50 ml of water and lyophilized. 40.0 mg of racemate are obtained, which is separated into two diastereomers (isomers A and B) under the indicated conditions (retention time: isomer A 15.63 min; isomer B 16.79 min). Later, the flowing peak fractions (isomer B) are re-purified under the same conditions with a gradient of 30 to 50% eluent B for 120 minutes at a feed rate of 15 ml / min. 20 mg of isomer B was acetylated in 90% acetic acid, followed by the addition of 5 ml of acetic anhydride and stirring overnight. Evaporation and drying give Ac-D-Bhg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp with a purity of 99% (according to high performance liquid chromatography on the above column under the following conditions: flow rate 15.0 ml / min, eluent A 0.1% trifluoroacetic acid in acetonitrile, a gradient of 20 86% eluent B for 22 min). The retention time is 18.66 minutes. The homogeneity and structure of the resulting peptide was confirmed by analytical high performance liquid chromatography, as well as H 1- NMR analysis and mass spectroscopy (fast atom bombardment): M + 1 972.0, M Na + 995.9.

Применяя подходящие аминокислоты, аналогично примеру 1 получают еще следующие соединения формулы (I):
Пример 2. D-Bhg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp; Масс-спектр (бомбардировка быстрыми атомами): М + 1 907,4.Using suitable amino acids, analogously to example 1, the following compounds of formula (I) are also obtained:
Example 2. D-Bhg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp; Mass spectrum (fast atom bombardment): M + 1 907.4.

Пример 3. L-Bhg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp; Масс-спектр (бомбардировка быстрыми атомами): М + 1 907,4. Example 3. L-Bhg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp; Mass spectrum (fast atom bombardment): M + 1 907.4.

Пример 4. Ac-L-Bhg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp; Масс-спектр (бомбардировка быстрыми атомами): М + 1 950,0. Example 4. Ac-L-Bhg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp; Mass spectrum (fast atom bombardment): M + 1 950.0.

Пример 5. Ac-D-Txg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp; Масс-спектр (бомбардировка быстрыми атомами): М + Na 977,0. Example 5. Ac-D-Txg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp; Mass spectrum (fast atom bombardment): M + Na 977.0.

Пример 6. Ac-D-Bheg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp; Масс-спектр (бомбардировка быстрыми атомами): М + 1 970,3. Example 6. Ac-D-Bheg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp; Mass spectrum (fast atom bombardment): M + 1 970.3.

Пример 7. Ac-D-Bhg-Orn-Asp-Ile-Ile-Trp; Масс-спектр (бомбардировка быстрыми атомами): М + 1 951,2. Example 7. Ac-D-Bhg-Orn-Asp-Ile-Ile-Trp; Mass spectrum (fast atom bombardment): M + 1 951.2.

Пример 8. Ac-D-Bhg-Glu-Asp-Ile-Ile-Trp; Масс-спектр (бомбардировка быстрыми атомами): М + Na 988,8. Example 8. Ac-D-Bhg-Glu-Asp-Ile-Ile-Trp; Mass spectrum (fast atom bombardment): M + Na 988.8.

Пример 9. Динатриевая соль Ac-D-Bhg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp. Example 9. Disodium salt of Ac-D-Bhg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp.

Насыщенный раствор бикарбоната натрия в воде, разбавленный водой в соотношении 1 10, охлаждают до температуры 0oC и в количестве 10 мл добавляют примерно к 50 мг пептида по примеру 1 при перемешивании, pH раствора составляет более 9. Через 10 мин раствор пропускают через абсорбент марки С18, промывают 300 мл воды, абсорбированный пептид элюируют 50 мл метанола, сгущают под пониженным давлением, повторно суспендируют в 50 мл воды и лиофилизуют. Указанные операции повторяют три раза. Получают вышеуказанную целевую соль следующей характеристики: масс-спектр (бомбардировка быстрыми атомами): М+1 950,4, М + Na 972,1, М + 2Na 994,3.A saturated solution of sodium bicarbonate in water, diluted with water in a ratio of 1 10, is cooled to a temperature of 0 o C and in an amount of 10 ml is added to about 50 mg of the peptide of example 1 with stirring, the pH of the solution is more than 9. After 10 minutes, the solution is passed through an absorbent C18 grades, washed with 300 ml of water, the absorbed peptide was eluted with 50 ml of methanol, concentrated under reduced pressure, resuspended in 50 ml of water and lyophilized. These operations are repeated three times. Get the above target salt of the following characteristics: mass spectrum (fast atom bombardment): M + 1 950.4, M + Na 972.1, M + 2Na 994.3.

Пример 10. Boc-Bhg. Example 10. Boc-Bhg.

1,70 г (5,43 мМ) гидрохлорида 10,11-дигидро-5-Н-дибензо[a,d]-(циклогептен-5-ил)глицина суспендируют в 150 мл смеси диоксана и воды в соотношении 2 1 при комнатной температуре. К перемешиваемому раствору добавляют 1,40 г (6,42 мМ) ди-трет.-бутилдикарбоната, после чего pH раствора доводят до более 9,0 с помощью 1-н.гидроокиси натрия и pH поддерживают между 9 и 10 добавлением аликвотных количеств 1-н.гидроокиси натрия до постоянства величины pH. Раствор сгущают под пониженным давлением примерно до 75 мл, добавляют 50 мл этилацетата и подкисляют до pH примерно 2,5 добавлением 10%-ной водной хлористоводородной кислоты. Органический слой отделяют, последовательно промывают два раза 10%-ной водной хлористоводородной кислотой, взятой в количестве по 50 мл, два раза солевым раствором, взятым в количестве по 50 мл, и три раза водой, взятой в количестве по 50 мл, и сушат над сульфатом магния. Раствор фильтруют, сгущают под пониженным давлением и получаемое масло (1,82 г) перекристаллизовывают из смеси этилацетата и гептана. Получаемое при этом твердое вещество характеризуют протонной ЯМР, масс-спектрометрией (с применением бомбардировки быстрыми атомами) [М + 1 368] и элементным анализом. 1.70 g (5.43 mmol) of 10.11-dihydro-5-H-dibenzo [a, d] - (cyclohepten-5-yl) glycine hydrochloride are suspended in 150 ml of a mixture of dioxane and water in a ratio of 2 1 at room temperature. To the stirred solution was added 1.40 g (6.42 mmol) of di-tert.-butyl dicarbonate, after which the pH of the solution was adjusted to more than 9.0 with 1N sodium hydroxide and the pH was maintained between 9 and 10 by adding aliquots of 1 -N. sodium hydroxide to a constant pH value. The solution was concentrated under reduced pressure to about 75 ml, 50 ml of ethyl acetate was added and acidified to a pH of about 2.5 by adding 10% aqueous hydrochloric acid. The organic layer is separated, washed successively with twice 10% aqueous hydrochloric acid, taken in an amount of 50 ml, twice with brine, taken in an amount of 50 ml, and three times with water, taken in an amount of 50 ml, and dried over magnesium sulfate. The solution was filtered, concentrated under reduced pressure, and the resulting oil (1.82 g) was recrystallized from a mixture of ethyl acetate and heptane. The resulting solid is characterized by proton NMR, mass spectrometry (using atomic bombardment) [M + 1 368] and elemental analysis.

Пример 11. Ac-L-Oxn-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp; Масс-спектр (бомбардировка быстрыми атомами): M + 1 936,6. Example 11. Ac-L-Oxn-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp; Mass spectrum (fast atom bombardment): M + 1 936.6.

Пример 12. L-Oxn-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp; Масс-спектр (бомбардировка быстрыми атомами): M + 1 936,6. Example 12. L-Oxn-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp; Mass spectrum (fast atom bombardment): M + 1 936.6.

Пример 13. L-Txg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp; Масс-спектр (бомбардировка быстрыми атомами): M + 1 913,1. Example 13. L-Txg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp; Mass spectrum (fast atom bombardment): M + 1 913.1.

Пример 14. Ac-L-Txg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp; Масс-спектр (бомбардировка быстрыми атомами): M + Na 977,2. Example 14. Ac-L-Txg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp; Mass spectrum (fast atom bombardment): M + Na 977.2.

Пример 15. D-Txg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp; Масс-спектр (бомбардировка быстрыми атомами): M + 1 912,2. Example 15. D-Txg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp; Mass spectrum (fast atom bombardment): M + 1 912.2.

Пример 15. Ac-D-Bhg-Arg-Asp-Ile-Ile-Trp; Масс-спектр (бомбардировка быстрыми атомами): M + 1 994,6. Example 15. Ac-D-Bhg-Arg-Asp-Ile-Ile-Trp; Mass spectrum (fast atom bombardment): M + 1 994.6.

Пример 17. Ac-D-Bhg-Leu-N-MeAsp-Ile-Ile-Trp; Масс-спектр (бомбардировка быстрыми атомами): M + 1 964,0. Example 17. Ac-D-Bhg-Leu-N-MeAsp-Ile-Ile-Trp; Mass spectrum (fast atom bombardment): M + 1 964.0.

Пример 18. Ac-D-Bhg-Leu-D-Asp-Ile-Ile-Trp; Масс-спектр (бомбардировка быстрыми атомами): M + 1 950,4. Example 18. Ac-D-Bhg-Leu-D-Asp-Ile-Ile-Trp; Mass spectrum (fast atom bombardment): M + 1 950.4.

Пример 19. Ac-D-Bhg-Leu-Asp-Phe-Ile-Trp; Масс-спектр (бомбардировка быстрыми атомами): M + Na 1006,5. Example 19. Ac-D-Bhg-Leu-Asp-Phe-Ile-Trp; Mass spectrum (fast atom bombardment): M + Na 1006.5.

Пример 20. Ac-D-Bhg-Arg-Asp-Ile-Ile-Trp(For); Масс-спектр (бомбардировка быстрыми атомами): M + 1 1021,6. Example 20. Ac-D-Bhg-Arg-Asp-Ile-Ile-Trp (For); Mass spectrum (fast atom bombardment): M + 1 1021.6.

Пример 21. Ac-D-Bhg-Leu-Asp-Ile-N-MeIle-Trp; Масс-спектр (бомбардировка быстрыми атомами): M + 1 963,6. Example 21. Ac-D-Bhg-Leu-Asp-Ile-N-MeIle-Trp; Mass spectrum (fast atom bombardment): M + 1 963.6.

Claims (2)

1. Производные пептида формулы
АА1 АА2 АА3 АА4 АА5 - АА6,
где АА1 D- или L- 9H-тиоксантенглицин, D- или L-9H-ксантенглицин, D-5H-дибензо[a, d] циклогептенглицин, L- или D-10,11-дигидро-5H-дибензо [a,d] (циклогептен-5-ил)глицин или L- или D-α- амино-10,11-дигидро-5H-дибензо[a,d] циклогептен-5-уксусная кислота, при этом указанные аминокислоты могут иметь защитные группы;
АА2 лейцин, аргинин, орнитин или глутаминовая кислота;
АА3 аспарагиновая кислота, N-метиласпарагиновая кислота;
АА4 изолейцин или фенилаланин;
АА5 изолейцин или N-метилизолейцин;
АА6 триптофан или N-формилтриптофан,
или их фармацевтически приемлемые соли.1. Derivatives of the peptide of the formula
AA 1 AA 2 AA 3 AA 4 AA 5 - AA 6 ,
where AA 1 D- or L- 9H-thioxanthenglycine, D- or L-9H-xanthenglycine, D-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene glycine, L- or D-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] (cyclohepten-5-yl) glycine or L- or D-α-amino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-acetic acid, while these amino acids may have protective groups;
AA 2 leucine, arginine, ornithine or glutamic acid;
AA 3 aspartic acid, N-methylaspartic acid;
AA 4 isoleucine or phenylalanine;
AA 5 isoleucine or N-methylisoleucine;
AA 6 tryptophan or N-formyl tryptophan,
or their pharmaceutically acceptable salts. 2. Производные по п. 1, выбранные из группы, включающей: L-Bhg-Leu-Asp -Ile-Ile-Trp, D-Bhg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp, Ac-L-Bhg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp, Ac-D-Bhg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp, Ac-D-Bho-Orn-Asp-Ile-Ile-Trp, и его динатриевую соль Ac-D-Bhg-Glu-Asp-Ile-Ile-Trp, Ac-D-Bheg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp, Ac-D-Txg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp, Ac-L-Oxn-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp, Ac-D-Oxn-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp, L-Txg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp, Ac-L-Тxg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp, D-Txg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp, Ac-D-Bhg-Arg-Asp-Ile-Ile-Trp, Ac-D-Bhg-Leu-N-MeAsp-Ile-Ile-Trp, Ac-D-Bhg-Leu-D-Asp-Ile-Ile-Trp, Ac-D-Bhg-Leu-Asp-Phe-Ile-Trp, Ac-D-Bhg-Arg-Asp-Ile-Ile-Trp(For), Ac-D-Bhg-Leu-Asp-Ile-N-MeIle-Trp, где Bhg 10,11-дигидро-5H-дибензо[а,d]-(циклогептен-5-ил)глицин или L- или D-α- амино-10,11-дигидро-5H-дибензо[a,d]циклогептен-5-уксусная кислота, Bheg
5H-дибензо[a,d]циклогептенглицин, Txg 9H-тиоксантенглицин, Oxn - 9H-ксантенглицин, Leu лейцин, Asp аспарагиновая кислота, Ile изолейцин, Trp триптофан, Glu глутаминовая кислота, Arg аргинин, Orn орнитин, Ac ацетил, Me метил, For формил.2. The derivatives of claim 1, selected from the group consisting of: L-Bhg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp, D-Bhg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp, Ac-L-Bhg-Leu- Asp-Ile-Ile-Trp, Ac-D-Bhg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp, Ac-D-Bho-Orn-Asp-Ile-Ile-Trp, and its disodium salt Ac-D-Bhg- Glu-Asp-Ile-Ile-Trp, Ac-D-Bheg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp, Ac-D-Txg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp, Ac-L-Oxn-Leu- Asp-Ile-Ile-Trp, Ac-D-Oxn-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp, L-Txg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp, Ac-L-Тxg-Leu-Asp-Ile- Ile-Trp, D-Txg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp, Ac-D-Bhg-Arg-Asp-Ile-Ile-Trp, Ac-D-Bhg-Leu-N-MeAsp-Ile-Ile- Trp, Ac-D-Bhg-Leu-D-Asp-Ile-Ile-Trp, Ac-D-Bhg-Leu-Asp-Phe-Ile-Trp, Ac-D-Bhg-Arg-Asp-Ile-Ile- Trp (For), Ac-D-Bhg-Leu-Asp-Ile-N-MeIle-Trp, where Bhg 10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] - (cyclohepten-5-yl) glycine or L - or D-α-amino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene-5-acetic acid, Bheg
5H-dibenzo [a, d] cycloheptene glycine, Txg 9H-thioxanthenglycine, Oxn - 9H-xanthenglycine, Leu leucine, Asp aspartic acid, Ile isoleucine, Trp tryptophan, Glu glutamic acid, Arg arginine, Orn ornithine, Ac acetyl, Me methyl For formil.
RU9494046056A 1992-04-22 1993-04-16 Peptide derivatives or their pharmaceutically acceptable salts RU2100369C1 (en)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US87222592A 1992-04-22 1992-04-22
US872225 1992-04-22
US872,225 1992-04-22
US033,515 1993-03-31
PCT/US1993/003658 WO1993021219A1 (en) 1992-04-22 1993-04-16 Endothelin antagonists ii

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU94046056A RU94046056A (en) 1996-10-10
RU2100369C1 true RU2100369C1 (en) 1997-12-27

Family

ID=26786694

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU9494046056A RU2100369C1 (en) 1992-04-22 1993-04-16 Peptide derivatives or their pharmaceutically acceptable salts

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2100369C1 (en)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2237674C2 (en) * 1998-09-30 2004-10-10 Корикса Корпорейшн Compositions and methods for wt1-specific immunotherapy

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Pettit G.R. "Synthetic Peptides", 1970, v. 1, van Nostrand Reinhold Co., N. J., US, p. 149. Nakajama K. et. al. "Structure-activity, relationship et endothelin importance of charged groups" Biochem. Biophys. Res. Com. 1989, v. 163, N 1, p. 424 - 429. Tamiaki H. et. al. "Synthesis and Electron - Transfer Efficiency of Oligopeptide - Bridged Donor - Acceptor Molecules" J.Chem. Soc. Perkin Trans. 1991, v. 1, p. 817 - 822. EP, заявка, 0460679, кл. C 07 K 5/02, 1991. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2237674C2 (en) * 1998-09-30 2004-10-10 Корикса Корпорейшн Compositions and methods for wt1-specific immunotherapy

Also Published As

Publication number Publication date
RU94046056A (en) 1996-10-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5382569A (en) Endotherlin antagonists
US5550110A (en) Endothelin Antagonists II
JP3042887B2 (en) Radiolabeled platelet GP IIb / IIIa receptor antagonist as imaging agent for diagnosing thromboembolic disease
US4968669A (en) Parathyroid hormone antagonists
JP4786047B2 (en) Peptide derivatives
US5093233A (en) Antagonists with position 13 modification
US5106834A (en) Linear free-sulfhydryl-containing oligopeptide derivatives as antihypertensive agents
EP0293158A2 (en) Parathyroid hormone antagonists
US5001223A (en) Parathyroid hormone antagonists with enhanced metabolic properties
RU2235099C2 (en) Antagonistic analogues of growth hormone releasing-hormone (gh-rh) inhibiting insulin-like growth factors (igf-i and -ii)
DE69906108T2 (en) PEPTIDE DERIVATIVE
CA1321282C (en) Parathyroid hormone antagonists
AU678357B2 (en) Endothelin antagonists II
RU2100369C1 (en) Peptide derivatives or their pharmaceutically acceptable salts
US5087562A (en) Humoral hypercalcemic factor antagonists with modification at position 13 . . .
US5087561A (en) Humoral hypercalcemic factor antagonists modified at position 13 by biotin
Williams et al. Recent advances in the development of oxytocin receptor antagonists
EP0293160A2 (en) Parathyroid hormone antagonists with enhanced metabolic properties
Derdowska et al. New analogues of bradykinin containing a conformationally restricted dipeptide fragment in their molecules: Authors' affiliations
MXPA96005870A (en) Endothelin antagonists ii
JPS61227595A (en) Aromatic basic terminal vasopressin antagonist
JP3040166B2 (en) Bombesin antagonist of nonapeptide
JPWO2000018793A1 (en) Peptide Derivatives