[go: up one dir, main page]

RU2157687C2 - Фармацевтические составы для парентерального введения, содержащие n-{4-[2-(1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметокси-2-изохинолинил)-этил]-фенил]-9,1 0-дигидро-5-метокси-9-оксо-4-акридинкарбоксамид - Google Patents

Фармацевтические составы для парентерального введения, содержащие n-{4-[2-(1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметокси-2-изохинолинил)-этил]-фенил]-9,1 0-дигидро-5-метокси-9-оксо-4-акридинкарбоксамид Download PDF

Info

Publication number
RU2157687C2
RU2157687C2 RU97107466/14A RU97107466A RU2157687C2 RU 2157687 C2 RU2157687 C2 RU 2157687C2 RU 97107466/14 A RU97107466/14 A RU 97107466/14A RU 97107466 A RU97107466 A RU 97107466A RU 2157687 C2 RU2157687 C2 RU 2157687C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
pharmaceutical composition
composition according
effective amount
group
parenteral administration
Prior art date
Application number
RU97107466/14A
Other languages
English (en)
Other versions
RU97107466A (ru
Inventor
Вей-Кин Тонг
Мики Ли Уэллз
Original Assignee
Глаксо Вэллкам Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Глаксо Вэллкам Инк. filed Critical Глаксо Вэллкам Инк.
Publication of RU97107466A publication Critical patent/RU97107466A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2157687C2 publication Critical patent/RU2157687C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается фармацевтических составов, которые предотвращают или сводят к минимум осаждение при инъекции или вливании. Изобретение заключается в том, что состав содержит безопасное и терапевтически эффективное количество N-{4-[2-(1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметокси-2-изохинолинил)-этил] -фенил} -9,10-дигидро-5-метокси-9-оксо-4-акридинкарбоксамида и его физиологически приемлемых солей и сольватов, эффективное количество сурфактанта, буферную систему и фармацевтически приемлемый носитель. Изобретение обеспечивает понижение устойчивости опухоли к химиотерапевтическому агенту, понижая тем самым множественную лекарственную устойчивость опухолевых клеток и снижая заболеваемость. 3 с. и 17 з.п. ф-лы.

Description

Предметом настоящего изобретения являются новые фармацевтические составы, перспективные для предотвращения развития у злокачественных клеток устойчивости к разнообразным химиотерапевтическим агентам.
Известен (WO 92/12132, опубликован 23 июля 1992) ингибитор множественной лекарственной устойчивости, имеющий химическое название N-{4-[2-(1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметокси-2-изохинолинил)- этил] -фенил} -9,10-дигидро-5-метокси-9-оксо-4-акридинкабоксамид, и его физиологически приемлемые соли и сольваты. Множественная лекарственная устойчивость представляет собой процесс, при котором опухолевые клетки становятся устойчивыми к структурно различающимся химиотерапевтическим агентам после того, как они были подвергнуты обработке противоопухолевыми лекарствами. Такая приобретенная лекарственная устойчивость может представлять серьезное затруднение при клиническом лечении злокачественного заболевания. Было показано, что данный тип устойчивости может быть реверсирован с помощью GF120918, возвращающим опухолевым клеткам с множественной лекарственной устойчивостью чувствительность к различным химиотерапевтическим агентам. Было установлено также, что некоторые опухоли изначально обладают множественной лекарственной устойчивостью, а при лечении опухолей данного типа применение ингибиторов множественной лекарственной устойчивости также оказывается эффективным.
Для того чтобы GF120918A, хлористоводородная соль N-{4-[2-(1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметокси-2-изохинолинил)-этил] -фенил} - 9,10-дигидро-5-метокси-9-оксо-4-акридинкарбоксамида, могла быть безопасно и эффективно введена пациентам парентерально или посредством внутривенной инъекции, либо внутривенного вливания, она должна адекватно смешиваться в крови. Поэтому любое сочетание лекарства и различных эксципиентов в жидкой форме должно быть в достаточной степени совместимым с физиологическим составом крови, чтобы обеспечить достаточное смешивание. Такое смешение с кровью позволяет соединению распределиться по телу равномерным образом. Однако из-за слабой растворимости соединений при парентеральном введении GF120918A возникают затруднения. GF120918A является слабым основанием и поэтому обладает более высокой растворимостью при значениях pH меньших чем 4. Поскольку pH крови составляет приблизительно 7,4, то при инъекции или вливании в кровяной поток соединение из своего раствора выпадает в осадок.
Целью настоящего изобретения является создание препарата для парентерального введения, который при инъецировании или вливании в кровяной поток смешивался бы с ним, позволяя тем самым активному лекарству распределиться по телу равномерным образом. Следующей задачей настоящего изобретения является создание препарата для парентерального введения и способа его применения, который увеличивал бы или усиливал бы эффективность химиотерапевтического агента, либо поддерживал бы чувствительность опухоли к химиотерапевтическому агенту или ликвидировал либо понижал бы устойчивость опухоли к химиотерапевтическому агенту; понижая тем самым множественную лекарственную устойчивость опухолевых клеток и снижая заболеваемость.
В публикациях [In Vitro Method for Detecting Precipitation of Parenteral Formulations After ljections. Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 72, N 9, September 1983; Pluronic Surfactants Affecting Diazepam Solubility, Compartibility, and Adsorbtion From i.v. Admixture Solutions, Journal of Surface Sciences, Vol. 11, N 4, 1988, Taiwan, Republic of China; Precipitation of the Renin Inhibitor Ditekiren Upon iv Infusion; in Vitro Studies and Their Relationship to in Vivo Precipitation in the Cynomolgus Monkey, Pharmaceutical Research, Vol. 8, N 1, 1991; Intravenous premedication with diazepam, A comparison between two vehicles. Anesthesia, 1984, Vol. 39, p. 879-882; Precipitation of Solubilized Drugs due to Injection or Dilution, Drug Intelligence and Clinical Pharmacy, Vol. 11, July 77; патент США 4205089; патент США 4296131] указывается, как увеличить растворимость соединения в препарате. Данные публикации пропагандируют применение сорастворителей, комплексообразующих агентов, гидротропных агентов, липосом, жировых эмульсий, полиафронов, диметилсульфоксида и сурфактантов. Однако даже несмотря на то, что GF120918A растворим в стандартизованных препаратах, применяемых для парентерального введения, тем не менее при инъецировании или вливании в кровяной поток происходит выпадение его в осадок. Такое осаждение при вливании происходит потому, что препарат, представляющий собой слабое основание, смешивается с кровяным потоком с нейтральным pH. Новые составы по настоящему изобретению сохраняют растворимость в кровяном потоке и предотвращают выпадение лекарства в осадок при инъецировании или вливании в кровяной поток.
Предметом настоящего изобретения являются фармацевтические составы, которые предотвращают или сводят к минимуму осаждение при инъецировании или вливании, содержащие:
а) безопасное и терапевтически эффективное количество N-{ 4-[2-(1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметокси-2-изохинолинил)-этил] -фенил} -9,10-дигидро-5-метокси-9-оксо-4-акридинкарбоксамида и его физиологически приемлемых солей и сольватов;
б) безопасное и эффективное количество сурфактанта;
в) буфер; и
г) фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
Под "безопасным и терапевтически эффективным количеством" подразумевают количество лекарства или фармацевтического агента, достаточное для устранения или ослабления реакции множественной лекарственной устойчивости ткани, системы или животного, которое вводится исследователем или клиницистом без ущерба для тканей млекопитающего, включая человека, которому это лекарство вводится.
В составах по настоящему изобретению применяют безопасное и терапевтически эффективное количество соединения N-{4-[2-(1,2,3,4-тетрагидо-6,7-диметокси-2-изохинолинил)-этил] -фенил} -9,10-дигидро-5-метокси-9-оксо-4-акридинкабоксамид (GF120918) и его физиологически приемлемых солей и сольватов, безопасное и эффективное количество сурфактанта, безопасное и эффективное количество буфера и носителя или разбавителя, приемлемого для фармацевтического применения. Такие составы пригодны для введения млекопитающим, включая человека, посредством различных парентеральных путей поступления в организм. Такие парентеральные пути поступления, в частности, включают как внутривенную болюсную инъекцию, так и внутривенное вливание.
Специалистам, которые лечат рак и другие заболевания, становящиеся невосприимчивыми к химиотерапевтическим противоопухолевым соединениям, для восстановления чувствительности клеток с множественной лекарственной устойчивостью к химиотерапевтическим агентам следует применять составы по настоящему изобретению, снижая тем самым множественную лекарственную устойчивость. Поэтому составы по настоящему изобретению могут вводиться в сочетании с противоопухолевым лекарством. Примеры приемлемых противоопухолевых лекарств для применения в сочетании с составами по настоящему изобретению включают, но не ограничиваются Vinca алкалоидами (в частности винкристином, винбластином и винорелбином), антрациклинами (в частности даунорубинцином, доксорубицином и акларубинцином), таксолом и его производными (в частности таксотером), подофиллотиксинами (в частности этопозидом и VP16), митоксантроном, актиномицином, колхицином, грамидином D, цисплатином, циклофосфамидом, амсакрином или любыми другими соединениями химиотерапевтического противоопухолевого типа.
Составы по настоящему изобретению при введении в сочетании с противоопухолевым лекарством могут также вводиться одновременно с противоопухолевым лекарством. Такой тип введения приемлем в случае, если компоненты состава по настоящему изобретению и любое противоопухолевое соединение, вводимые одновременно, являются физически и химически совместимыми. В этом случае "одновременно" обозначает последовательно с небольшим запаздыванием или без него, либо совместное введение из общего разового контейнера, в котором состав по настоящему изобретению и противоопухолевое лекарство физически смешиваются.
В медицинской среде, в частности среди онкологов и других специалистов-медиков, которые лечат пациентов с различными опухолевыми заболеваниями, известно, что пациенты страдают от различных негативных побочных эффектов от введения химиотерапевтических противоопухолевых лекарств. Одним из наиболее серьезных побочных эффектов действия химиотерапевтических противоопухолевых лекарств являются тошнота и рвота. Тошнота и рвота могут вызывать тяжелые последствия, приводящие к повышению заболеваемости и смертности. Для подавления побочных эффектов противоопухолевой терапии составы по настоящему изобретению могут вводиться также с различными лекарственными препаратами. Эти лекарственные препараты могут приниматься либо одновременно, либо в сочетании с препаратами по настоящему изобретению. При одновременном введении либо будучи смешанными в одном шприце для инъекции, либо будучи смешанными в одном баллоне или бутыли для внутривенного вливания, различные препараты должны быть физически и химически совместимыми с составами по настоящему изобретению. Однако если препараты вводятся в сочетании с составами по настоящему изобретению, либо вводятся совместно в одно и то же время, но из различным емкостей, либо вводятся другим путем, либо вводятся внутривенно или перед, или после составов по настоящему изобретению, то физическая и химическая реактивность не представляет собой проблему.
Составы для парентерального введения по настоящему изобретению должны быть стерильными. Для применения в приготовлении стерильных составов приемлемы любые из различных способов, известных специалистам, используемые для приготовления стерильных препаратов для парентерального введения, которые не разрушают компоненты по настоящему изобретению. Составы по настоящему изобретению могут быть упакованы, произведены или могут содержаться в упаковочных материалах, таких как ампулы для разового применения, флаконы или бутыли для внутривенного вливания либо баллоны, либо, возможно, флаконы или контейнеры для многократного введения.
Составы по настоящему изобретению могут также выпускаться в виде промышленного продукта, содержащего безопасное и терапевтически эффективное количество GF120918 и его физиологически приемлемых солей и сольватов; безопасное и эффективное количество сурфактанта; буфер; и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, и упакованного, как описано выше. Упаковочный материал может также иметь этикетку и напечатанную на нем информацию, касающуюся фармацевтического состава.
Дополнительно промышленный продукт может содержать брошюру, описание, рецензию, проспект или листовку, содержащую информацию о продукте. Такую форму информации о фармацевтическом продукте в фармацевтической промышленности иногда именуют "упаковочным вкладышем". Упаковочный вкладыш может быть прикреплен или вложен в фармацевтический продукт. Упаковочный вкладыш и любой вариант производственной этикетки содержат информацию, касающуюся фармацевтического состава. Данная информация и этикетка содержат различные формы информации для специалистов из области здравоохранения и пациентов, которые описывают состав, его дозировку и различные другие параметры, требуемые официальными органами, такими как United States Food и Drug Administration.
pH составов по настоящему изобретению варьирует от приблизительно 1 до приблизительно 5, в частности от примерно 2,5 до примерно 4. Основные, а также возможные факультативные компоненты составов по настоящему изобретению описаны в следующих разделах.
Одним из основных компонентов по настоящему изобретению является известное (WO 92/12132, опубликован 23 июля 1992) вещество GF120918 и его физиологически приемлемые соли и сольваты. GF120918 является производным акридина, которое способно устранять или понижать устойчивость, увеличивать или сохранять чувствительность либо повышать или улучшать эффективность химиотерапевтического агента или агентов.
Количество GF120918, вводимого с целью предотвращения, уменьшения или устранения множественной лекарственной устойчивости у млекопитающих, включая человека, варьирует в зависимости от природы состояния, подлежащего излечению, а также возраста и состояния пациента и в конечном итоге определяется лечащим врачом или ветеринаром. В целом, однако, дозировки, применяемые при лечении взрослых людей, обычно лежат в интервале от примерно 1 мг до примерно 10 г в сутки, в частности от примерно 10 мг до примерно 1 г в сутки, наиболее предпочтительно от примерно 25 мг до примерно 750 мг в сутки. Требуемая дозировка для удобства может быть представлена в виде разовой дозы или может быть разделена на дозы, вводимые через соответствующие интервалы, например в виде двух, трех, четырех или более поддоз в сутки.
Другим основным компонентом по настоящему изобретению является поверхностно-активный агент или смесь совместимых поверхностно-активных агентов, именуемых иногда сурфактантами. Для применения в настоящем изобретении приемлем любой совместимый поверхностно-активный агент, однако наиболее пригодными являются неионные поверхностно-активные агенты.
Неионные поверхностно-активные агенты являются наиболее удобными для применения в составах по настоящему изобретению и могут быть широко определены как соединения, получаемые в результате конденсации групп алкиленоксида (гидрофильных по своей природе) с органическим гидрофобным соединением, которое может быть алифатическим или алкилароматическим по природе. Примеры приемлемых неионных сурфактантов включают, но не ограничиваются плуронами, полиэтиленоксидными конденсатами алкилфенолов, продуктом, получаемым при конденсации этиленоксида с продуктом реакции взаимодействия пропиленоксида и этилендиамина, этиленоксидными конденсатами алифатических спиртов, оксидами третичных аминов с длинными цепями, оксидами третичных фосфинов с длинными цепями, сульфоксидами диалкилов с длинными цепями и смесями этих материалов.
Поверхностно-активный агент или смеси совместимых поверхностно-активных агентов могут составлять в составах по настоящему изобретению от примерно 0,05% до примерно 20,0%, предпочтительно от примерно 0,1% до примерно 10,0%, наиболее предпочтительно - от примерно 0,5% до примерно 5,0% по весу от общего веса состава.
Наиболее пригодными для включения в настоящий состав являются следующие поверхностно-активные агенты: гидроксистеарат полиэтиленгликоля 660 (SOLUTOL®HS-15), полиоксиэтиленовые производные касторового масла CREMOPHOR®EL, RH40, и RH60), полоксамер, алкильные эфиры полиоксиэтилена (CETOMACROGOL®1000) и эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот (POLYSORBATE® 20, 40, 60 и 80 и TWEEN® 20, 40, 60 и 80). Наиболее пригодны для применения в составах по настоящему изобретению гидроксистеарат полиэтиленгликоля 660, полиэтиленгликоль, полиоксиэтиленовые производные касторового масла и эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот.
Следующим основным компонентом по настоящему изобретению является буфер или смесь буферов. Буферы представляют собой соединения или смеси соединений, которые в случае наличия их в растворе препятствуют изменениям pH раствора при добавлении небольших количеств кислот или оснований. Более подробную информацию касательно буферов можно найти в Remington's Pharmaceutical Sciences, р.243-45 17th ed. (1985). Примеры буферов, приемлемых для применения в составах по настоящему изобретению, включают: ацетат, фосфат и глутамат.
Последним основным компонентом по настоящему изобретению является приемлемый носитель или разбавитель, который представляет собой подходящий для парентерального введения состава носитель, не приводящий к возникновению неблагоприятных побочных эффектов. Для специалиста совершенно очевидно, что приемлем любой носитель или разбавитель, предназначенный для парентерального введения, который совместим с основными и любыми дополнительными компонентами по настоящему изобретению. Примеры приемлемых носителей и разбавителей включают, но не ограничиваются 5%-ной декстрозой в воде и стерильной водой для инъекций.
В дополнение к описанным выше основным компонентам составы по настоящему изобретению могут содержать ряд факультативных традиционных парентеральных компонентов, хорошо известных специалистам. Любые дополнительные компоненты, включенные в составы по настоящему изобретению, должны быть физически и химически совместимыми с основными компонентами по настоящему изобретению. Факультативные компоненты включают, но не ограничиваются: сорастворителями, включая, но не ограничиваясь, полиэтиленгликолем (ПЭГ) от 200 до 600, пропиленгликолем (1,2-пропандиолом), этанолом и глицерином, консервантами и агентами, поддерживающими изотоничность и осмотичность. Дополнительную информацию, касающуюся консервантов и агентов, поддерживающих изотоничность и осмотичность, можно найти в Remington's Pharmaceutical Sciences, - 17th ed. (1985), p. 1278-1280, 1455-1472.
Факультативные компоненты могут также включать другие лекарства или сочетания лекарств, которые физически и химически совместимы с составами по настоящему изобретению. Возможные факультативные вспомогательные лекарства включают, но не ограничиваются противоопухолевыми химиотерапевтическими агентами, противорвотными средствами, включая антагонисты 5-HT3 рецепторов серотонина, такие как ондансетрон и гранизетрон, и различными другими противорвотными средствами, такими как прохлорперазин, хлорпромазин, перфеназин, тиэтилперазин, трифторпромазин, дроперидол, метохлорпрамид, триметобензамид, дронабинол, ферерган, набилон и метилпреднизон. Другие вспомогательные факультативные лекарства включают антибиотики, антидепрессанты, противоязвенные соединения, аналгетики, антихолорнергические средства, противовирусные средства и множество других лекарств, пригодных для лечения состояний, которые требуют также введения составов по настоящему изобретению.
Составы по настоящему изобретению могут быть изготовлены с помощью способов и технологий, широко применяемых для изготовления препаратов для парентерального введения в фармацевтической промышленности (Remington's Pharmaceutical Sciences, р. 1518-1541 17th ed. (1985)).
Составы по настоящему изобретению в аспекте способа включают введение млекопитающим, включая человека, эффективного и безопасного количества составов по настоящему изобретению, описанных выше. Эти безопасные и эффективные количества варьируют в зависимости от типа и размера млекопитающего, подлежащего лечению, и желаемых результатов.
Далее в следующих примерах описаны и продемонстрированы частные варианты реализации в рамках настоящего изобретения. Примеры приводятся только в качестве иллюстративного материала и их не следует толковать как ограничения, поскольку возможно большое количество вариаций, не выходящих за рамки настоящего изобретения.
Пример I. Ингредиенты: GF120918A - 0,53 мг; ледяная уксусная кислота - 2,87 мкл; TWEEN 80R - 10 мкл; гидроксид натрия - до pH 3,75; 5%-ная декстроза в воде (USP) - до 1 мл.
Приготовление
100 мл 0,5 мг GF120918A/мл внутривенного вливания, 0,05 М ацетат, pH 3,75, 1%-ный в/в TWEEN 80, довести 5%-ной декстрозой в воде.
Пипеттируют 286,5 мкл ледяной уксусной кислоты в в мензурку и добавляют приблизительно 50 мл D5W. Взвешивают 1,08 г полисорбата 80 и добавляют в мензурку с ледяной уксусной кислотой и D5W. Используя шпатель и, если необходимо, промывку посредством D5W, диспергируют полисорбат 80 путем перемешивания. Взвешивают 53,2 мг GF120918A и растворяют его в указанном выше растворе. Добавляют дополнительно D5W до тех пор, пока общий объем не составит приблизительно 98 мл. В отдельной мензурке растворяют 5 г гидроксида натрия в 30 мл дистиллированной, деионизированной воды. По каплям при перемешивании добавляют раствор гидроксида натрия к раствору до тех пор, пока pH не достигнет значения 3,75. Выливают полученный раствор в мерную колбу емкостью 100 мл и доводят до 100 мл посредством D5W. Раствор перемешивают или качают до тех пор, пока он не станет гомогенным. Для достижения стерильности фильтруют конечный раствор через 0,22 мкм фильтр.
Пример II. GF120918A -0,53 мг; ледяная уксусная кислота - 2,87 мкл; CREMOPHOR ELR - 10 мкл; гидроксид натрия - до pH 3,75; 5%-ная декстроза в воде (USP) - до 1 мл.
Пример III. GF120918A - 0,53 мг; ледяная уксусная кислота - 2,87 мкл; CREMOPHOR RH40R - 10 мкл; гидроксид натрия - до pH 3,75; 5%-ная декстроза в воде (USP) - до 1 мл.
Пример IV. GF120918A - 0,53 мг; ледяная уксусная кислота - 2,87 мкл; CREMOPHOR RH60R - 10 мкл; гидроксид натрия - до pH 3,75; 5%-ная декстроза в воде (USP) - до 1 мл.
Пример V. GF120918A - 0,53 мг; ледяная уксусная кислота - 3,87 мкл; SOLUTOL HS-15R - 10 мкл; гидроксид натрия - до pH 3,75; 5%-ная декстроза в воде (USP) - до 1 мл.
Пример VI GF120918A - 0,53 мг; ледяная уксусная кислота - 3,87 мкл; TWEEN 60R - 10 мкл; гидроксид натрия - до pH 3,75; 5%-ная декстроза в воде (USP) - до 1 мл
Пример VII. GF120918A - 3,19 мг; PEG 300 - 0,4 мл; TWEEN 80R - 100 мкл; ледяная уксусная кислота - 17,2 мкл; гидроксид натрия - до pH 3,5; вода для инъекций (USP) - до 1 мл.
Пример VIII. GF120918A - 3,19 мг; PEG 300 - 0,4 мл; CREMOPHOR ELR - 100 мкл; ледяная уксусная кислота - 17,2 мкл; гидроксид натрия - до pH 3,5; вода для инъекций (USP) - до 1 мл.
Пример IX. GF120918A - 3,19 мг; PEG 300 - 0,4 мл; TWEEN 60R - 100 мкл; ледяная уксусная кислота - 17,2 мкл; гидроксид натрия - до pH 3,5; вода для инъекций (USP) - до 1 мл.
Пример X. GF120918A - 3,19 мг; PEG 300 - 0,4 мл; CREMOPHOR RH40R - 100 мкл; ледяная уксусная кислота - 17,2 мкл; гидроксид натрия - до pH 3,5; вода для инъекций (USP) - до 1 мл.
Пример XI. GF120918A - 3,19 мг; PEG 300 - 0,4 мл; CREMOPHOR RH60R - 100 мкл; ледяная уксусная кислота - 17,2 мкл; гидроксид натрия - до pH 3,5; вода для инъекций (USP) - до 1 мл.
Пример XII. GF120918A - 3,19 мг; PEG 300 - 0,4 мл; SOLUTOL HS-15R - 100 мкл; ледяная уксусная кислота - 17,2 мкл; гидроксид натрия - до pH 3,5; вода для инъекций (USP) - до 1 мл.
Пример XIII. GF120918A - 3,19 мг; PEG 300 - 0,4 мл; TWEEN 80R - 100 мкл; ледяная уксусная кислота - 17,2 мкл; гидроксид натрия - до pH 3,5; вода для инъекций (USP) - до 1 мл.
Пример XIV. GF120918A - 3,19 мг; PEG 300 - 0,4 мл; TWEEN 40R - 100 мкл; ледяная уксусная кислота - 17,2 мкл; гидроксид натрия - до pH 3,5; вода для инъекций (USP) - до 1 мл.
Пример XV. GF120918A - 0,53 мг; ледяная уксусная кислота - 3,87 мкл; TWEEN 20R - 10 мкл; гидроксид натрия - до pH 3,75; 5%-ная декстроза в воде (USP) - до 1 мл.
Пример XVI. GF120918A - 0,53 мг; ледяная уксусная кислота - 3,87 мкл; TWEEN 40R - 10 мкл; гидроксид натрия - до pH 3,75; 5%-ная декстроза в воде (USP) - до 1 мл.

Claims (20)

1. Фармацевтический состав, предотвращающий или сводящий к минимуму осаждение активного вещества при парентеральном введении, содержащий N-{4-[2-(1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметокси-2-изохинолинил)-этил] -фенил} -9,10-дигидро-5-метокси-9-оксо-4-акридинкарбоксамид и его физиологически приемлемые соли и сольваты в эффективном количестве, сурфактант в эффективном количестве, буфер и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
2. Фармацевтический состав по п.1, отличающийся тем, что величина рН составляет от примерно 1 до примерно 5.
3. Фармацевтический состав по п.2, отличающийся тем, что количество N-{ 4-[2-(1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметокси-2-изохинолинил)-этил]-фенил}-9,10-дигидро-5-метокси-9-оксо-4-акридинкарбоксамида или его физиологически приемлемых солей и сольватов составляет от примерно 1 мг до примерно 10 г.
4. Фармацевтический состав по п.3, отличающийся тем, что сурфактант выбирают из группы, состоящей из полиэтиленгликоля 660 гидроксистеарата, полиоксиэтиленовых производных касторового масла, полоксамера, алкильных эфиров полиоксиэтилена, эфиров полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот, полиэтиленгликоля, пропиленгликоля, этанола и глицерина.
5. Фармацевтический состав по п. 4, отличающийся тем, что количество сурфактанта составляет от примерно 0,5% до примерно 5%.
6. Фармацевтический состав по п.5, отличающийся тем, что буфер выбирают из группы, состоящей из ацетата, фосфата и глутамата.
7. Фармацевтический состав по п. 6, отличающийся тем, что количество буфера составляет от примерно 0,005% до примерно 0,5%.
8. Фармацевтический состав по п.7, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель представляет собой стерильный раствор, пригородный для парентерального введения, выбираемый из группы, состоящей из 5%-ной декстрозы в воде или стерильной воды для инъекции.
9. Фармацевтический состав по п.1, отличающийся тем, что содержит дополнительный буфер.
10. Фармацевтический состав по п.9, отличающийся тем, что дополнительный буфер выбирают из группы, состоящей из ацетата, фосфата и глутамата.
11. Фармацевтический состав по п.1, отличающийся тем, что дополнительно содержит сорастворитель в эффективном количестве.
12. Фармацевтический состав по п.11, отличающийся тем, что сорастворитель выбирают из группы, состоящей из полиэтиленгликоля, пропиленгликоля (1,2-пропандиола), этанола и глицерина.
13. Фармацевтический состав по п.1, отличающийся тем, что дополнительно содержит дополнительное лекарственное вещество в эффективном количестве.
14. Фармацевтический состав по п.13, отличающийся тем, что дополнительное лекарственное вещество в эффективном количестве выбирают из группы, состоящей из противорвотных средств, антибиотиков, антидепрессантов, противоязвенных соединений, анальгетиков, антихолорнергических средств и противовирусных препаратов.
15. Фармацевтический состав по п.14, отличающийся тем, что дополнительное лекарственное вещество в эффективном количестве представляет собой противорвотное средство, выбираемое из группы, состоящей из антагонистов 5-НТ3 рецепторов серотонина, прохлорперазина, хлорпромазина, перфеназина, тиэтилперазина, трифлупромазина, дроперидола, метоклопрамида, триметобензамида, дронабинола, ферергана, набилона и метилпрединизона.
16. Фармацевтический состав по п. 15, отличающийся тем, что дополнительное лекарственное вещество в эффективном количестве представляет собой антагонист 5-НТ3 рецепторов серотонина.
17. Способ устранения, понижения или ингибирования множественной лекарственной устойчивости либо увеличения или восстановления чувствительности опухоли посредством введения состава по п.1 в эффективном количестве.
18. Способ по п.17, отличающийся тем, что состав вводят в виде парентеральной инъекции или парентерального вливания.
19. Фармацевтический набор для парентерального введения, отличающийся тем, что включает упаковочный материал и фармацевтический состав, находящийся внутри упаковочного материала, который предотвращает или сводит к минимуму осаждение активного вещества при инъекции или вливании, содержащий N-{ 4-[2-(1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметокси-2-изохинолинил)-этил] -фенил} -9,10-дигидро-5-метокси-9-оксо-4-акридинкарбоксамид и его физиологически приемлемые соли и сольваты в терапевтически эффективном количестве, сурфактант в эффективном количестве, буфер и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
20. Фармацевтический набор для парентерального введения по п.19, отличающийся тем, что дополнительно содержит брошюру с информацией о продукте.
RU97107466/14A 1994-10-05 1995-10-04 Фармацевтические составы для парентерального введения, содержащие n-{4-[2-(1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметокси-2-изохинолинил)-этил]-фенил]-9,1 0-дигидро-5-метокси-9-оксо-4-акридинкарбоксамид RU2157687C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US31830894A 1994-10-05 1994-10-05
US08/318,308 1994-10-05

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU97107466A RU97107466A (ru) 1999-05-20
RU2157687C2 true RU2157687C2 (ru) 2000-10-20

Family

ID=23237614

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU97107466/14A RU2157687C2 (ru) 1994-10-05 1995-10-04 Фармацевтические составы для парентерального введения, содержащие n-{4-[2-(1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметокси-2-изохинолинил)-этил]-фенил]-9,1 0-дигидро-5-метокси-9-оксо-4-акридинкарбоксамид

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP0784474A2 (ru)
JP (1) JPH10507177A (ru)
KR (1) KR970705997A (ru)
AU (1) AU702519B2 (ru)
BR (1) BR9509251A (ru)
CA (1) CA2201628A1 (ru)
CZ (1) CZ104197A3 (ru)
HU (1) HUT77883A (ru)
NZ (1) NZ295546A (ru)
PL (1) PL319511A1 (ru)
RU (1) RU2157687C2 (ru)
WO (1) WO1996011007A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2205634C1 (ru) * 2002-06-18 2003-06-10 Нестерук Владимир Викторович Лекарственное средство, обладающее противорвотным действием

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ID21677A (id) * 1996-10-18 1999-07-08 Xenova Ltd Proses pembuatan n-[2-(dimetilamino)etil]-akridin-4-karboksamida
GB9708805D0 (en) 1997-05-01 1997-06-25 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB9710612D0 (en) * 1997-05-23 1997-07-16 Glaxo Group Ltd Synthesis of acridine derivatives
GB9810876D0 (en) 1998-05-20 1998-07-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
US5922754A (en) * 1998-10-02 1999-07-13 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions containing paclitaxel
PL347237A1 (en) 1998-10-08 2002-03-25 Smithkline Beecham Plc Tetrahydrobenzazepine derivatives useful as modulators of dopamine d3 receptors (antipsychotic agents)
AT408186B (de) * 1998-12-15 2001-09-25 Sanochemia Pharmazeutika Ag Wässerige zubereitung von beta-carotin
DE60045114D1 (de) 1999-05-17 2010-11-25 Cancer Res Ventures Ltd Zubereitungen zur Erhöhung der Bioverfügbarkeit von oral verabreichten pharmazeutischen Verbindungen
US6521635B1 (en) 2000-01-20 2003-02-18 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Inhibition of MXR transport by acridine derivatives
EP1299084B1 (en) * 2000-06-30 2005-11-16 Inex Pharmaceuticals Corp. Liposomal antineoplastic drugs and uses thereof
US7122201B2 (en) 2001-06-28 2006-10-17 Baxter International Inc. Composition and method for reducing adverse interactions between phenothiazine derivatives and plasma using surfactants and amino acids
KR100866728B1 (ko) * 2004-11-12 2008-11-03 주식회사종근당 타크로리무스를 함유하는 주사제
FR2948568B1 (fr) * 2009-07-30 2012-08-24 Sanofi Aventis Formulation pharmaceutique

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4544657A (en) * 1983-05-19 1985-10-01 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted isoquinolines

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2119482C1 (ru) * 1991-01-11 1998-09-27 Лаборатуар Глаксо С.А. Производные акридина, способ получения, фармацевтическая композиция и способ лечения злокачественных опухолей

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4544657A (en) * 1983-05-19 1985-10-01 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted isoquinolines

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2205634C1 (ru) * 2002-06-18 2003-06-10 Нестерук Владимир Викторович Лекарственное средство, обладающее противорвотным действием

Also Published As

Publication number Publication date
HUT77883A (hu) 1998-09-28
CZ104197A3 (en) 1997-09-17
AU702519B2 (en) 1999-02-25
BR9509251A (pt) 1997-10-21
KR970705997A (ko) 1997-11-03
CA2201628A1 (en) 1996-04-18
AU3891395A (en) 1996-05-02
PL319511A1 (en) 1997-08-18
NZ295546A (en) 1999-01-28
EP0784474A2 (en) 1997-07-23
MX9702473A (es) 1997-07-31
WO1996011007A1 (en) 1996-04-18
JPH10507177A (ja) 1998-07-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2157687C2 (ru) Фармацевтические составы для парентерального введения, содержащие n-{4-[2-(1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметокси-2-изохинолинил)-этил]-фенил]-9,1 0-дигидро-5-метокси-9-оксо-4-акридинкарбоксамид
JP5348818B2 (ja) 無針注射用の安定な高濃度メロキシカム溶液
JP5670335B2 (ja) ベンダムスチン液体製剤
BR112013005907B1 (pt) Composição farmacêutica parenteral
US6316497B1 (en) Self-emulsifying systems containing anticancer medicament
AU2025204417A1 (en) Intratumor injection formulation
US10314880B2 (en) Composition comprising bortezomib
RU2358730C2 (ru) Производное эпотилона для лечения гепатомы и других раковых заболеваний
US20110130446A1 (en) Injectable taxane pharmaceutical composition
JP5936609B2 (ja) キナーゼインヒビターの経口製剤
RU2236227C1 (ru) Устойчивая фармацевтическая форма противоракового препарата
US7767709B2 (en) Pharmaceutical composition for oral administration
US20090048346A1 (en) Therapeutic formulations
US20240156829A1 (en) Stable Antiemetic Emulsions for Parenteral Administration
MXPA97002473A (en) Parenteral pharmaceutical compositions containing gf1209
CN1164189A (zh) 含有gf120918a的非肠道药物组合物
WO2024224424A1 (en) Injectable compositions of metolazone
WO2024127418A1 (en) Injectable compositions of posaconazole
CN117177737A (zh) 可自乳化的多西他赛注射用组合物及其制备方法
HK1008927B (en) Oil in water emulsions containing propofol and edetate
HK1008927A1 (zh) 含2，6-二异丙基苯酚和乙二胺四乙酸盐的水包油型乳液