RU2155769C2 - Method of preparing sucralose without intermediate isolation of crystalline sucralose 6-ether - Google Patents
Method of preparing sucralose without intermediate isolation of crystalline sucralose 6-ether Download PDFInfo
- Publication number
- RU2155769C2 RU2155769C2 RU95118102/04A RU95118102A RU2155769C2 RU 2155769 C2 RU2155769 C2 RU 2155769C2 RU 95118102/04 A RU95118102/04 A RU 95118102/04A RU 95118102 A RU95118102 A RU 95118102A RU 2155769 C2 RU2155769 C2 RU 2155769C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- sucralose
- trichloro
- tertiary amide
- stage
- deacylation
- Prior art date
Links
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 title claims abstract description 93
- BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N sucralose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@]1(CCl)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N 0.000 title claims abstract description 93
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 title claims abstract description 93
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 72
- 238000002955 isolation Methods 0.000 title claims description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 50
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 39
- 239000000047 product Substances 0.000 claims abstract description 37
- 150000003511 tertiary amides Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 claims abstract description 27
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 27
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 claims abstract description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 20
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229910001514 alkali metal chloride Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 229910001617 alkaline earth metal chloride Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims abstract description 9
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims abstract description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical group CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 113
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 39
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 18
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 18
- 238000001256 steam distillation Methods 0.000 claims description 17
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 9
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 9
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims description 8
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 9
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 abstract 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 19
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 11
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 11
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 150000003445 sucroses Chemical class 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FACOTAQCKSDLDE-YKEUTPDRSA-N [(2R,3R,4R,5R,6R)-6-[(2R,3S,4S,5S)-2,5-bis(chloromethyl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]oxy-3-chloro-4,5-dihydroxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](COC(=O)C)O[C@@H]1O[C@@]1(CCl)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCl)O1 FACOTAQCKSDLDE-YKEUTPDRSA-N 0.000 description 3
- AFHCRQREQZIDSI-OVUASUNJSA-N [(2r,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]methyl benzoate Chemical class O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(=O)C=2C=CC=CC=2)O1 AFHCRQREQZIDSI-OVUASUNJSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- FFWSICBKRCICMR-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-hexanone Chemical compound CC(C)CCC(C)=O FFWSICBKRCICMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 DMF Chemical class 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 description 2
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AFHCRQREQZIDSI-UHFFFAOYSA-N sucrose-6-benzoate Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC(=O)C=2C=CC=CC=2)O1 AFHCRQREQZIDSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- FFRBMBIXVSCUFS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitro-1-naphthol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C2=C1 FFRBMBIXVSCUFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGWDUNBJIMUFAP-KVVVOXFISA-N Ethanolamine Oleate Chemical compound NCCO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O KGWDUNBJIMUFAP-KVVVOXFISA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000244489 Navia Species 0.000 description 1
- 229920002302 Nylon 6,6 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010923 batch production Methods 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M chloromethylidene(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)=CCl QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 238000010960 commercial process Methods 0.000 description 1
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 description 1
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007360 debenzoylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical class 0.000 description 1
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical group 0.000 description 1
- 238000000105 evaporative light scattering detection Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;hydrate Chemical compound O.CN(C)C=O WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001139 pH measurement Methods 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011236 particulate material Substances 0.000 description 1
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000005373 porous glass Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 239000012261 resinous substance Substances 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000010902 straw Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H5/00—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium
- C07H5/02—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium to halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Description
Эта заявка является частичным продолжением одновременно рассматриваемой заявки сер. N 08/323954, поданной 17 октября 1994 г. This application is a partial continuation of the simultaneously considered application ser. N 08/323954, filed October 17, 1994
Данное изобретение относится к способу получения сукралозы без промежуточного выделения сукралоза-6-эфира. This invention relates to a method for producing sucralose without intermediate isolation of sucralose-6-ester.
Синтетический подслащивающий агент 4,1',6'-трихлор-4,1',6'-тридеоксигалактосахарозу ("сукралозу") получают из сахарозы замещением гидроксилов в 4, 1', и 6' положениях хлором. В процессе получения соединения происходит обращение стереоконфигурации в 4 положении. Поэтому сукралоза представляет собой галакто-сахарозу, имеющую следующую молекулярную структуру:
Основной проблемой синтеза является направление атомов хлора только в требуемые положения, потому что гидроксилы, которые замещаются, имеют различную реакционноспособность, два являются первичными и один - вторичным. Кроме того, синтез осложнен тем фактом, что первичный гидроксил в 6 положении не замещен в конечном продукте.A synthetic sweetener 4.1 ′, 6′-trichloro-4,1 ′, 6′-trideoxygalactosaccharose (“sucralose”) is obtained from sucrose by substituting hydroxyls at 4, 1 ′, and 6 ′ positions with chlorine. In the process of obtaining the connection, the stereo configuration is reversed in the 4 position. Therefore, sucralose is a galacto-sucrose having the following molecular structure:
The main synthesis problem is the direction of chlorine atoms only to the required positions, because hydroxyls that are replaced have different reactivity, two are primary and one is secondary. In addition, the synthesis is complicated by the fact that the primary hydroxyl at position 6 is not substituted in the final product.
Известен целый ряд различных способов получения сукралозы, в которых реакционноспособный гидроксил в 6 положении сначала, до хлорирования гидроксилов в 4, 1', и 6' положениях, блокируют, например, в виде сложноэфирной группы, а затем гидролируют, чтобы удалить эфирный заместитель, получая сукралозу. Некоторые из таких путей синтеза включают медиированные синтезы сахароза-6-эфиров. Примерами таких медиированных оловом синтезов являются синтезы, раскрытые Navia (патент США N 4950746), Neiditch et.al. (патент США N 5023329), Walkup et al. (патент США N 5089608 - Walkup et al. - I), Vernon et al. (патент США N 5034551), и Sankey et al., заявка на патент США сер. N 08/237947, поданная 2 мая 1994, и относящиеся к решению того же самого вопроса, что и эта заявка. There are a number of different methods for producing sucralose, in which reactive hydroxyl in the 6th position is first blocked, for example, in the form of an ester group before chlorination of the hydroxyls in the 4, 1 ', and 6' positions, and then it is hydrolyzed to remove the ester substituent to obtain sucralose. Some of these synthetic routes include mediated syntheses of sucrose-6-esters. Examples of such tin-mediated syntheses are those disclosed by Navia (US Pat. No. 4,950,746), Neiditch et.al. (U.S. Patent No. 5,023,329), Walkup et al. (U.S. Patent No. 5,089,608 to Walkup et al. - I), Vernon et al. (US Patent No. 5034551), and Sankey et al., US Patent Application Ser. N 08/237947, filed May 2, 1994, and related to the solution of the same issue as this application.
Сахароза-6-эфиры, получаемые по способом, представленным в названной заявке, обычно хлорируют по способу патента США N 4980463 (Walkup et al. -II). Данный способ хлорирования дает в виде продукта сукралоза-6-эфир, такой как 4,1', 6'-трихлор-4,1',6'-тридезоксигалактосахароза-6-ацетат ("TGS-6-Ac" ("ТГС-6-Ац"), в том числе когда сукралоза-6-эфир представляет собой уксуснокислый эфир, или, в более общем виде, "TCC-6-ester") "ТГС-6-эфир" в растворе третичного амида обычно N,N-диметилформамида (ДМФ), плюс соли (получаемые в результате нейтрализации хлорирующего агента после завершения реакции хлорирования), и примеси. Одним из аспектов данного изобретения является способ выделения ТГС-6-эфира из раствора третичного амида, который является продуктом способа хлорирования по Walkup et al. - II. Sucrose-6-esters obtained by the method presented in the aforementioned application are usually chlorinated by the method of US Pat. No. 4,980,463 (Walkup et al. -II). This chlorination process gives sucralose-6-ether as a product, such as 4,1 ', 6'-trichloro-4,1', 6'-tridesoxygalactosaccharose-6-acetate ("TGS-6-Ac" ("TGS- 6-Ac "), including when sucralose-6-ester is an acetic acid ester, or, more generally," TCC-6-ester ")" TGS-6-ester "in a solution of tertiary amide is usually N, N -dimethylformamide (DMF), plus salts (obtained by neutralizing the chlorinating agent after the completion of the chlorination reaction), and impurities. One aspect of the invention is a process for the isolation of TGS-6 ester from a tertiary amide solution, which is a product of the chlorination process of Walkup et al. - II.
В ранее известных способах, таких как способы, раскрытые Walkup et al. - II, и способе, раскрытом Navia et al., "RECOVERY OF SUCRALOSE INTERMEDIATES", заявка на патент США сер. N 08/198744, поданной 18 февраля 1994 - (и повторно поданной 1 февраля 1995, как заявка на патент США сер. N 08/368466), и относящиеся к тому же самому вопросу, что и эта заявка, сукралозу получают из реакционной смеси хлорирования по Walkup et al. - II, по следующей методике:
a) после стадии нейтрализации реакционную среду - третичный амид для реакции хлорирования удаляют, например, путем дистилляции паром (раскрыто Navia et al.), в результате чего образуется водная смесь, содержащая соли, ТГС-6-эфир и примеси,
b) затем ТГС-6-эфир выделяют из водной смеси экстракцией, используя подходящий органический растворитель, такой как этилацетат,
c) затем неочищенный ТГС-6-эфир деацилируют с образованием сукралозы, и
d) сукралозу выделяют путем противоточной экстракции и очищают путем кристаллизации.In previously known methods, such as those disclosed by Walkup et al. - II, and the method disclosed by Navia et al., "RECOVERY OF SUCRALOSE INTERMEDIATES", US Patent Application Ser. N 08/198744, filed February 18, 1994 - (and re-filed February 1, 1995, as US patent application Ser. N 08/368466), and related to the same issue as this application, sucralose is obtained from the chlorination reaction mixture by Walkup et al. - II, according to the following procedure:
a) after the neutralization step, the tertiary amide reaction medium for the chlorination reaction is removed, for example, by steam distillation (disclosed by Navia et al.), resulting in an aqueous mixture containing salts, TGS-6-ether and impurities,
b) then TGS-6-ether is isolated from the aqueous mixture by extraction using a suitable organic solvent, such as ethyl acetate,
c) then the crude TGS-6 ester is deacylated to form sucralose, and
d) Sucralose is isolated by countercurrent extraction and purified by crystallization.
Настоящее изобретение обеспечивает способ, при котором ТГС-6-эфир деацилируют прямо, получая водный раствор сукралозы плюс соли и примеси, из которого выделяют сукралозу, например, путем экстракции органическим растворителем и, предпочтительно, сукралозу затем очищают с помощью противоточной экстракции, кристаллизации или путем комбинации обеих методик. The present invention provides a method in which TGS-6-ether is deacylated directly to give an aqueous solution of sucralose plus salts and impurities from which sucralose is isolated, for example, by extraction with an organic solvent and, preferably, sucralose is then purified by countercurrent extraction, crystallization or by a combination of both techniques.
Способ этого изобретения имеет несколько потенциальных экономических преимуществ по сравнению со способами получения сукралозы, описанными ранее, например, способом, раскрытым Navia et al., сер. N 08/368466. К этим преимуществам относятся следующие:
1. Уменьшение стадией манипулирования с твердыми веществами на протяжении всего процесса, в котором ТГС-6-Ац отдельно не выделяют. Это эффективно снижает необходимость в оборудовании (например, меньше потребности в центрифугах для отделения твердых веществ от жидкостей).The method of this invention has several potential economic advantages compared to the methods for producing sucralose described previously, for example, by the method disclosed by Navia et al., Ser. N 08/368466. These benefits include the following:
1. A decrease in the stage of manipulation with solids throughout the entire process in which TGS-6-Ac is not separately isolated. This effectively reduces the need for equipment (for example, there is less need for centrifuges to separate solids from liquids).
2. Вероятное уменьшение в необходимости повторного сбора маточных растворов (т. е. меньше стадии перекристаллизаций). Это вероятно потому, что кристаллизация сукралозы происходит легче, чем кристаллизация сукралоза-6-ацетата, и
3. Суммарные выходы кажутся незначительно увеличенными. Это может быть обусловлено конверсией диацетатов, которые имеют правильное замещение при хлорировании сукралозы. Эти диацетаты должны были бы потеряться в способе Navia et al. из-за жесткой очистки ТГС-6-Ац по Navia et al.2. The likely decrease in the need for re-collection of the mother liquors (ie, less than the recrystallization stage). This is likely because crystallization of sucralose is easier than crystallization of sucralose-6-acetate, and
3. The total outputs seem slightly increased. This may be due to the conversion of diacetates, which have the correct substitution during the chlorination of sucralose. These diacetates would have to be lost in the method of Navia et al. due to the rigorous purification of TGS-6-Ac according to Navia et al.
Данное изобретение обеспечивает способ получения сукралозы из смеси сырья (а) 6-O-ацил-4,1',6'-трихлор-4,1',6'-тридеоаксигалактосахарозы ("ТГС-6-эфир"), (b) соли, включающей хлорид щелочного металла или щелочноземельного металла, (c) воды и (d) других побочных продуктов хлорированной сахарозы, в реакционной среде, включающей третичный амид, и указанный способ включает:
(i) деацилирование 6-O-ацил-4,1'6'-трихлор-4,1',6'-тридеоксигалактосахарозы с получением водного раствора, содержащего сукралозу, (b) соль, включающую хлорид щелочного металла или щелочноземельного металла, и (d) другие побочные продукты хлорированной сахарозы, и
(ii) выделение сукралозы из продукта стадии (i) путем экстракции с последующей кристаллизацией или с помощью только методик экстракции.This invention provides a method for producing sucralose from a mixture of raw materials (a) 6-O-acyl-4,1 ', 6'-trichloro-4,1', 6'-trideoaxigalactosaccharose ("TGS-6-ether"), (b) a salt comprising an alkali metal or alkaline earth metal chloride, (c) water and (d) other chlorinated sucrose by-products in a reaction medium comprising a tertiary amide, and said method comprises:
(i) deacylation of 6-O-acyl-4,1'6'-trichloro-4,1 ', 6'-trideoxyhalactosaccharose to obtain an aqueous solution containing sucralose, (b) a salt comprising an alkali metal or alkaline earth metal chloride, and (d) other by-products of chlorinated sucrose, and
(ii) recovering sucralose from the product of step (i) by extraction, followed by crystallization, or using only extraction techniques.
Детальное описание изобретения
В одном аспекте изобретение обеспечивает способ получения сукралозы из смеси сырья (a) 6-O-ацил-4,1',6'-трихлор-4,1',6'-тридеоксигалактосахарозы, (b) соли, включающей хлорид щелочного металла или щелочноземельного металла, (c) воды, и (d) других побочных продуктов хлорирования сахарозы, в реакционной среде, включающей третичный амид, и указанный способ включает:
(i) деацилирование 6-O-ацил-4,1', 6'-трихлор-4,1',6'-тридеоксигалактосахарозы путем повышения pH водного раствора (a), (b), (c) и (d) до около 11 (±1) при температуре и в течение периода времени, достаточных для осуществления указанного деацилирования, чтобы получить водный раствор, содержащий сукралозу, соль, включающую хлорид щелочного металла или щелочноземельного металла, и другие побочные продукты хлорирования сахарозы, в реакционной среде, содержащей третичный амид,
(ii) удаление указанного третичного амида, например, дистилляцией паром или экстракцией, и
(iii) выделение сукралозы из продукта стадии (ii), например, экстракцией с последующей кристаллизацией или с помощью только методик экстракции.DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
In one aspect, the invention provides a method for producing sucralose from a mixture of (a) 6-O-acyl-4,1 ', 6'-trichloro-4,1', 6'-trideoxyhalactosaccharose, (b) a salt comprising an alkali metal chloride or alkaline earth metal, (c) water, and (d) other sucrose chlorination by-products in a reaction medium comprising a tertiary amide, and said method comprises:
(i) deacylation of 6-O-acyl-4,1 ', 6'-trichloro-4,1', 6'-trideoxygalactosaccharose by increasing the pH of the aqueous solution (a), (b), (c) and (d) to about 11 (± 1) at a temperature and for a period of time sufficient to carry out the indicated deacylation to obtain an aqueous solution containing sucralose, a salt including alkali metal or alkaline earth metal chloride and other sucrose chlorination by-products in a reaction medium containing tertiary amide
(ii) removing said tertiary amide, for example by steam distillation or extraction, and
(iii) recovering sucralose from the product of step (ii), for example, by extraction followed by crystallization or by using only extraction techniques.
В другом аспекте процесс изобретения проводят удалением третичного амида перед деацилированием, например, с помощью следующих стадий:
(i) удаление указанного третичного амида, например, дистилляцией паром, чтобы получить водный раствор (a), (b) и (d), из которого основная часть третичного амида в указанной смеси сырья удалена,
(ii) деацилирование 6-O-ацил-4,1',6'-трихлор-4,1',6'-тридеоксигалактосахарозы, например, путем повышения pH водного раствора продукта стадии (i) до pH около 11 (±1) при температуре и в течение периода времени, достаточных для осуществления указанного деацилирования, чтобы получить водный раствор, содержащий сукралозу, соль, включающую хлорид щелочного металла или щелочноземельного металла, и другие побочные продукты хлорированной сахарозы, и
(iii) выделение сукралозы из продукта стадии (ii), например, экстракцией с последующей кристаллизацией, или с помощью только методик экстракции.In another aspect, the process of the invention is carried out by removing the tertiary amide before deacylation, for example, using the following steps:
(i) removing said tertiary amide, for example by steam distillation, to obtain an aqueous solution of (a), (b) and (d) from which the bulk of the tertiary amide in said feed mixture has been removed,
(ii) deacylation of 6-O-acyl-4,1 ', 6'-trichloro-4,1', 6'-trideoxygalactosaccharose, for example, by increasing the pH of the aqueous solution of the product of step (i) to a pH of about 11 (± 1) at a temperature and for a period of time sufficient to effect said deacylation to obtain an aqueous solution containing sucralose, a salt including alkali metal or alkaline earth metal chloride and other chlorinated sucrose by-products, and
(iii) recovering sucralose from the product of step (ii), for example, by extraction followed by crystallization, or using only extraction techniques.
В способе данного изобретения применяют в качестве сырьевой смеси композицию, содержащую 6-O-ацил-4,1',6'-трихлор-4,1',6'-тридеоксигалактосахарозу в реакционной среде третичного амида (предпочтительно ДМФ), такую как нейтрализованный (погашенный) продукт реакции хлорирования, описанный Walkup et al. -II, упомянутый выше. Предпочтительными эфирами 6-O-ацил-4,1',6'-трихлор-4,1', 6'-тридеоксигалактосахарозы являются 6-O-ацетил-4,1',6'-трихлор-4,1',6'-тридеоксигалактосахароза и 6-O-бензоил-4,1',6'-трихлор-4,1',6'-тридезоксигалактосахароза. In the method of the present invention, a composition comprising 6-O-acyl-4,1 ', 6'-trichloro-4,1', 6'-trideoxyhalactosaccharose in a tertiary amide reaction medium (preferably DMF), such as neutralized, is used as a raw material mixture (quenched) chlorination reaction product described by Walkup et al. -II mentioned above. Preferred 6-O-acyl-4,1 ', 6'-trichloro-4,1', 6'-trideoxyhalactosaccharose esters are 6-O-acetyl-4,1 ', 6'-trichloro-4,1', 6 '-trideoxygalactosaccharose and 6-O-benzoyl-4,1', 6'-trichloro-4,1 ', 6'-trideoxygalactosaccharose.
В лабораторном объеме неочищенный продукт хлорирования может быть погашен в периодическом процессе путем добавления (одной порцией) одного молярного эквивалента (в расчете на фосген) охлажденных льдом водных растворов или суспензией гидроксидов щелочного или щелочноземельного металла, согласно методикам Walkup et al. -II. К предпочтительным щелочным агентам относятся гидроксиды натрия, калия или кальция. Предпочтительны более разбавленные водные щелочные растворы, такие, как например, 3-4N гидроксид натрия. Можно использовать более широкие пределы концентраций (такие как, например, 2-8N гидроксид натрия). При более низких концентрациях осаждение солей уменьшается или предотвращается, что существенно уменьшает количество твердых веществ, которые должны входить в состав потока способа. Однако когда концентрация становится слишком низкой (например, ниже приблизительно 2N), поток продукта становится разбавленным до такой степени, что это может оказывать вредное воздействие на эффективность способа. In a laboratory volume, the crude chlorination product can be quenched in a batch process by adding (in one portion) one molar equivalent (calculated as phosgene) of ice-cold aqueous solutions or a suspension of alkali or alkaline earth metal hydroxides according to the procedures of Walkup et al. -II. Preferred alkaline agents include sodium, potassium or calcium hydroxides. More dilute aqueous alkaline solutions, such as, for example, 3-4N sodium hydroxide, are preferred. Wider concentration ranges (such as, for example, 2-8N sodium hydroxide) may be used. At lower concentrations, salt deposition is reduced or prevented, which significantly reduces the amount of solids that must be included in the process stream. However, when the concentration becomes too low (for example, below about 2N), the product stream becomes diluted to such an extent that it can adversely affect the efficiency of the process.
В предпочтительном способе проведения такого способа гашения холодный водный раствор щелочи добавляют при энергичном перемешивании настолько быстро, насколько это возможно, в количестве, достаточном, чтобы повысить pH до 8-10. После перемешивания в течение нескольких минут при этом умеренно повышенном pH, охлажденный раствор нейтрализуют до pH 5-7 путем добавления кислоты, такой, как, например, концентрированная водная хлористоводородная кислота или ледяная уксусная кислота. Быстрая обработка погашенной реакционной смеси хлорирования при pH 8-10 оказывает благотворное действие, заключающееся в том, что все гидроксильные группы сахароза-6-эфира, которые не были замещены атомами хлора, возвращаются в свою исходную форму в виде гидроксильной группы. In a preferred method for carrying out such a quenching method, a cold aqueous alkali solution is added with vigorous stirring as fast as possible in an amount sufficient to raise the pH to 8-10. After stirring for several minutes at this moderately elevated pH, the cooled solution is neutralized to pH 5-7 by adding an acid, such as, for example, concentrated aqueous hydrochloric acid or glacial acetic acid. The quick treatment of the quenched chlorination reaction mixture at pH 8-10 has the beneficial effect that all sucrose-6-ether hydroxyl groups that have not been replaced by chlorine atoms are returned to their original form as a hydroxyl group.
Альтернативно можно добавить достаточное количество водной щелочи, чтобы достичь pH 11 (±1), и поддерживать в течение времени, достаточного для удаления 6-ацильной функции и получения непосредственно сукралозы, в присутствии всех солей, остаточного третичного амида (ДМФ) и т.д. Это осуществляется с потерей некоторого количества ДМФ, который теряют при щелочном гидролизе до диметиламина и формиата натрия. По этой причине, и это объясняется более детально ниже, деацилирование до удаления ДМФ менее предпочтительно, поскольку желательно выделить весь ДМФ для рециркуляции и повторного использования. Alternatively, you can add a sufficient amount of aqueous alkali to reach a pH of 11 (± 1), and maintain for a time sufficient to remove the 6-acyl function and directly obtain sucralose, in the presence of all salts, residual tertiary amide (DMF), etc. . This occurs with the loss of a certain amount of DMF, which is lost during alkaline hydrolysis to dimethylamine and sodium formate. For this reason, and this is explained in more detail below, deacylation prior to the removal of DMF is less preferred since it is desirable to isolate all of the DMF for recycling and reuse.
Периодический способ гашения неочищенной смеси хлорированного продукта обладает недостатком, связанным с ограничением объема, обусловленным неэффективностью переноса тепла и массы. Улучшенный способ, известный как "dual-stream" ("двойной-поток") способ или способ "concurrent addition" ("одновременное добавление") включает смешение потоков водной щелочи и охлажденного (до около комнатной температуры) неочищенного хлорированного продукта вместе при тщательно измеряемых скоростях при энергичном перемешивании в условиях контролирования pH и температуры. Основные преимущества dual-stream способа гашения заключается в том, что он обеспечивает полный контроль pH, температуры и скорости смешения в ходе резкого охлаждения. Поэтому побочные реакции, приводящие к потере продукта, минимальны. Еще одно преимущество "dual-stream" ("двойной-поток") способа гашения заключается в том, что его можно проводить непрерывно путем использования сосуда для гашения, снабженного либо отверстием для выхода на дне, либо насосом. Осуществляя "dual-stream" ("двойной-поток") способ гашения в непрерывном режиме работы, относительно большое количество неочищенного хлорированного продукта можно подвергнуть обработке, используя сосуд для гашения небольшого размера. Этот непрерывный процесс представляет собой грубое приближение in-Jine способа смешения, который может быть применен для гашения в коммерческом процессе. The periodic method of quenching the crude mixture of a chlorinated product has the disadvantage of limiting the volume due to the inefficiency of heat and mass transfer. An improved method known as a “dual-stream” method or a “concurrent addition” method comprises mixing aqueous alkali streams and a cooled (up to about room temperature) crude chlorinated product together with carefully measured speeds with vigorous stirring under conditions of controlling pH and temperature. The main advantages of the dual-stream quenching method is that it provides complete control of pH, temperature and mixing speed during quenching. Therefore, adverse reactions leading to loss of product are minimal. Another advantage of the “dual-stream” quenching method is that it can be carried out continuously by using a quench vessel equipped with either an outlet opening at the bottom or a pump. By implementing the “dual-stream” continuous quenching method, a relatively large amount of the crude chlorinated product can be processed using a small quenching vessel. This continuous process is a rough approximation of the in-jine mixing method that can be used for quenching in a commercial process.
Применяя 1500 мл сосуд с кожухом для охлаждения, установлено, что смеси неочищенного сукралоза-6-эфирного продукта можно эффективно гасить, используя постоянную скорость подачи хлорированной смеси около 10 мл в минуту, температуру смеси закаливания около 15oC (температура охлаждающего агента 5oC), четырехлопастную пропеллерного типа мешалку 24 при скорости перемешивания, достаточной для того, чтобы обеспечить хорошее перемешивание, и установку для контроля pH для pH 8,5 на pH контролируемом насосе. Эти результаты получены с 3N или 4N NaOH в качестве щелочного агента и стартовой загрузке около 100 мл смеси от 3:1 до 1:3 ДМФ-H2O в сосуде для гашения (для того, чтобы иметь достаточный объем раствора для точного измерения pH на начальных стадиях гашения).Using a 1500 ml vessel with a casing for cooling, it was found that the mixture of crude sucralose-6-ester product can be effectively quenched using a constant flow rate of chlorinated mixture of about 10 ml per minute, the temperature of the quenching mixture is about 15 o C (temperature of the cooling agent 5 o C ), a four-blade propeller-type stirrer 24 at a stirring speed sufficient to ensure good mixing, and a pH control unit for pH 8.5 on a pH controlled pump. These results were obtained with 3N or 4N NaOH as an alkaline agent and a starting charge of about 100 ml of a mixture of 3: 1 to 1: 3 DMF-H 2 O in a quenching vessel (in order to have a sufficient volume of solution for accurate pH measurement at initial stages of extinction).
Удаление ДМФ
При использовании гидроксида натрия на стадии гашения и ДМФ в качестве третичного амида, соли, которые образуются на стадии гашения, включают хлорид натрия, диметиламин гидрохлорид и небольшое количество формиата натрия. Если гашение должно сопровождаться деацилированием путем повышения pH, достаточном для эффективного деацилирования, то экстрация сукралозы из погашенной и таким образом деацилированной смеси продукта должна быть осложнена присутствием ДМФ (или другого третичного амида) и склонностью сукралозы распределяться как между органической, так и водной фазами на стадии экстракции, которая должны была бы быть логически следующей стадией в цепи последовательных стадий способа для получения сукралозы. Третичный амид может растворять сукралозу в обеих фазах и также может иметь тенденцию растворять другие вещества, присутствующие в обеих фазах, из-за чего выделение сукралозы с хорошим выходом становится трудным и/или дорогостоящим. Кроме того, присутствие ДМФ или другого третичного амида является помехой для эффективной очистки сукралозы путем кристаллизации из растворителя для экстракции. Еще одно возможное осложнение может быть вызвано разложением третичного амида, катализируемого основанием. По всем этим причинам третичный амид, такой как ДМФ, следует удалять до выделения и очистки сукралозы. Кроме того, предпочтительно удалить ДМФ до стадии деацилирования.DMF removal
When using sodium hydroxide in the quenching step and DMF as the tertiary amide, salts that form in the quenching step include sodium chloride, dimethylamine hydrochloride and a small amount of sodium formate. If quenching should be accompanied by deacylation by raising the pH sufficient to effectively deacylate, then the extraction of sucralose from the quenched and thus deacylated product mixture should be complicated by the presence of DMF (or another tertiary amide) and the tendency of sucralose to be distributed both between the organic and aqueous phases at the stage extraction, which would be the logical next step in the chain of successive steps of the method for producing sucralose. The tertiary amide can dissolve sucralose in both phases and may also tend to dissolve other substances present in both phases, which makes isolating sucralose in good yield difficult and / or expensive. In addition, the presence of DMF or another tertiary amide interferes with the efficient purification of sucralose by crystallization from an extraction solvent. Another possible complication may be caused by decomposition of the tertiary amide catalyzed by base. For all these reasons, a tertiary amide, such as DMF, should be removed before isolation and purification of sucralose. In addition, it is preferable to remove DMF prior to the deacylation step.
Операцию отгонки с помощью водяного пара осуществляют таким образом, чтобы удалить основную часть ДМФ (или другого третичного амида) из погашенной смеси сырья (предпочтительный способ) или из погашенной и деацилированной реакционной смеси. Желательно удалить, по крайней мере, 95%, и предпочтительно, от около 98 до 99,9% ДМФ, для того чтобы предотвратить нежелаемые последствия, описанные в предыдущем абзаце. The steam stripping operation is carried out in such a way as to remove the bulk of the DMF (or other tertiary amide) from the quenched feed mixture (preferred method) or from the quenched and deacylated reaction mixture. It is desirable to remove at least 95%, and preferably from about 98 to 99.9%, of the DMF, in order to prevent undesirable effects described in the previous paragraph.
При удалении ДМФ (или другого третичного амида) путем отгонки с помощью водяного пара, ДМФ эффективно замещается водой в потоке способа, и ДМФ может затем быть выделен из водных верхних погонов путем дистилляции и затем рециркулирован. When DMF (or other tertiary amide) is removed by distillation using water vapor, DMF is effectively replaced by water in the process stream, and DMF can then be separated from the aqueous overhead by distillation and then recycled.
Примером лабораторного устройства для дистилляции паром типа насадочной колонки с ниспадающей пленкой, предназначенного для отгонки с помощью водяного пара ДМФ из закаленных продуктов хлорирования сукралозы-6-эфира, может служить дистилляционная колонка с вакуумным кожухом диаметром 5 см и длиной 90 см, снабженная 5 мм кольцами Рашега или другой приемлемой насадкой. Альтернативно можно использовать Oldershaw колонку с 15 тарелками, снабженную кожухом. Погашенный продукт, обычно предварительно нагретый, вводят в верхнюю часть колонки со скоростью около 5,0-5,5 г в минуту. Пар подают в колонку через боковое ответвление, расположенное в нижней части колонки. Поскольку требуется пар, свободный от конденсата, пар проходит через "пребойлер", который улавливает любой конденсат, поступающий сверху. В лаборатории этот пребойлер обычно представляет собой небольшую колбу с большим числом трубок, снабженную обогревающим кожухом. Скорости подачи водяного пара находятся в диапазоне 39-47 г в минуту (рассчитанные путем суммирования весов продуктов, отбираемых сверху и снизу колонны, и затем вычитания веса хлорированного сырья), что соответствует отношению водяной пар:сырье в пределах от 4: 1 до 12:1, причем отношения между 7,5:1 и 9:1 являются обычными для установки колонки с насадкой. В предпочтительном варианте воплощения изобретения следует использовать большее количество тарелок с более низким отношением пар:сырье, например, 15 тарелок с отношением пар: сырье около 4: 1. An example of a laboratory device for steam distillation such as a packed column with a drop-down film designed to distill DMF from hardened products of chlorination of sucralose-6-ether with water vapor can be a distillation column with a vacuum casing with a diameter of 5 cm and a length of 90 cm, equipped with 5 mm rings Rashega or other acceptable nozzle. Alternatively, an Oldershaw 15-plate column equipped with a casing can be used. The quenched product, usually preheated, is introduced into the top of the column at a rate of about 5.0-5.5 g per minute. Steam is supplied to the column through a side branch located at the bottom of the column. Since condensate-free steam is required, steam passes through a “pre-boiler” that traps any condensate coming from above. In the laboratory, this pre-boiler is usually a small flask with a large number of tubes, equipped with a heating casing. The steam supply rates are in the range of 39-47 g per minute (calculated by summing the weights of the products taken from the top and bottom of the column, and then subtracting the weight of the chlorinated feed), which corresponds to the ratio of water vapor: feed in the range from 4: 1 to 12: 1, wherein ratios of 7.5: 1 and 9: 1 are common for installing a column with a nozzle. In a preferred embodiment, more plates with a lower steam: feed ratio, for example, 15 plates with a steam: feed ratio of about 4: 1, should be used.
Предварительное нагревание погашенного хлорированного сырья до его введения в верхнюю часть колонки проводят для того, чтобы повысить эффективность операции отгонки с водяным паром. Предварительное нагревание обычно проводят в лаборатории путем пропускания сырья через заключенный в кожух стеклянный змеевик, нагреваемый вторичным источником пара. Сырье обычно нагревают до около 90-95oC. Эффективность удаления ДМФ можно также повысить путем использования "ребойлера" (т. е. нагревания остатков от разгонки продукта так, чтобы возвратить их обратно в колонку отгонки с водяным паром).The preheated quenched chlorinated feed is preheated before being introduced into the top of the column in order to increase the efficiency of the steam stripping operation. Preheating is usually carried out in the laboratory by passing raw materials through a glass coil enclosed in a casing, heated by a secondary source of steam. Raw materials are usually heated to about 90-95 o C. The efficiency of the removal of DMF can also be improved by using a "reboiler" (that is, heating the residues from distillation of the product so as to return them back to the stripping column with steam).
Температуру преимущественно измеряют в двух местах аппарата, используя термопары. Помимо описанной выше температуры погашенного хлорированного сырья, также определяют температуру паров, проходящих через верхнюю часть дистилляционной колонны. Температура верхней части колонны обычно находится в пределах от около 99oC до около 104oC.The temperature is mainly measured in two places of the apparatus using thermocouples. In addition to the above-described temperature of the quenched chlorinated feed, the temperature of the vapors passing through the top of the distillation column is also determined. The temperature of the top of the column is usually in the range of about 99 ° C. to about 104 ° C.
Обычно погашенный продукт хлорирования сахароза-6-ацетата содержит около 1,5-5 вес.% сукралоза-6-эфира, около 35-45 вес.% ДМФ, около 35-45 вес.% воды и около 12-18 вес.% солей. После прохождения такого продукта через аппарат отгонки с водяным паром лабораторного типа, продукты, отбираемые с нижней части колонны, обычно состоят из приблизительно 1-3 вес.% сукралоза-6-эфира, около 0,1-0,5 вес. % ДМФ, около 80-90 вес.% воды и около 8-12 вес.% солей (определенных как NaCl, исходя из анализа на натрий и хлорид). Typically, the quenched sucrose-6-acetate chlorination product contains about 1.5-5 wt.% Sucralose-6-ether, about 35-45 wt.% DMF, about 35-45 wt.% Water and about 12-18 wt.% salts. After passing such a product through a laboratory type steam distillation apparatus, products taken from the bottom of the column usually consist of about 1-3 wt.% Sucralose-6-ether, about 0.1-0.5 wt. % DMF, about 80-90 wt.% Water and about 8-12 wt.% Salts (defined as NaCl, based on analysis for sodium and chloride).
В обычных лабораторных условиях, при которых время нахождения в колонне 7-10 минут, разложения сукралоза-6-ацетата не обнаруживается при условии, что pH погашенного хлорированного сырья является нейтральным или слабокислым (pH 5,0 - 7,0). Under ordinary laboratory conditions, under which the residence time in the column is 7-10 minutes, no decomposition of sucralose-6-acetate is detected, provided that the pH of the quenched chlorinated feed is neutral or slightly acidic (pH 5.0 - 7.0).
Аналогичные условия можно использовать для отгонки с водяным паром ДМФ из погашенной и деацилированной реакционной смеси. Similar conditions can be used for stripping DMF from a quenched and deacylated reaction mixture with water vapor.
Деацилирование сукралоза-6-эфира
В предпочтительном варианте способа изобретения после удаления третичного амида сукралоза-6-эфир деацилируют путем повышения pH реакционной смеси до около 11 (±1) при температуре и в течение периода времени, достаточных для осуществления деацилирования. Эту стадию обычно проводят путем добавления достаточного количества гидроксида щелочного металла, такого как гидроксид натрия, при перемешивании, до повышения pH до требуемого уровня. Установлено, что время реакции в интервале от около 30 минут до 2 часов и температура в диапазоне 15-35oC являются полезными. По окончании деацилирования присутствующее основание обычно должно быть нейтрализовано, например, путем добавления хлористоводородной кислоты до pH около 5-7. После нейтрализации водная реакционная смесь содержит сукралозу, соли (как например, вышеупомянутые, плюс соль, получаемую в результате описанной только что стадии нейтрализации) и другие побочные продукты хлорированной сахарозы.Sacralose-6-ester deacylation
In a preferred embodiment of the method of the invention, after removal of the tertiary amide, sucralose-6-ether is deacylated by raising the pH of the reaction mixture to about 11 (± 1) at a temperature and for a period of time sufficient to effect deacylation. This step is usually carried out by adding a sufficient amount of an alkali metal hydroxide, such as sodium hydroxide, with stirring, until the pH rises to the desired level. It was found that the reaction time in the range from about 30 minutes to 2 hours and a temperature in the range of 15-35 o C are useful. At the end of deacylation, the present base should usually be neutralized, for example, by adding hydrochloric acid to a pH of about 5-7. After neutralization, the aqueous reaction mixture contains sucralose, salts (such as the above, plus the salt resulting from the neutralization step just described) and other by-products of chlorinated sucrose.
Экстракция сукралозы
После деацилирования сукралоза может быть выделена путем экстракции водного соляного раствора целым рядом органических растворителей. К таким растворителям относятся метилацетат, этилацетат, метилэтилкетон, метил-изобутилкетон, метил-изоамилкетон, метиленхлорид, хлороформ, диэтиловый эфир, метилтретбутиловый эфир, и т.п. По причине селективности экстракции, легкости рецикла и токсикологической безопасности, предпочтительным растворителем является этилацетат.Sucralose Extraction
After deacylation, sucralose can be isolated by extraction of an aqueous saline with a variety of organic solvents. Such solvents include methyl acetate, ethyl acetate, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, methyl isoamyl ketone, methylene chloride, chloroform, diethyl ether, methyl tert-butyl ether, and the like. Due to the selectivity of extraction, ease of recycling and toxicological safety, ethyl acetate is the preferred solvent.
В лаборатории выделение сукралозы обычно проводят сначала путем частичного выпаривания неочищенного нейтрализованного продукта реакции деацилирования. Около половины присутствующей воды можно необязательно удалить, получая раствор, содержащий около 2-5 мас.% углеродов и около 15-25 мас.% солей. Выделение обычно проводят путем выполнения трех последовательных экстракций этилацетатом или другим соответствующим растворителем. Экстракты объединяют, и они необязательно могут быть промыты водой (чтобы частично удалить остаточный ДМФ и производные дихлородидезоксисахарозы, которые в некоторой степени распределены в органической фазе). In the laboratory, the isolation of sucralose is usually carried out first by partially evaporating the crude, neutralized deacylation reaction product. About half of the water present can optionally be removed to provide a solution containing about 2-5 wt.% Carbon and about 15-25 wt.% Salts. Isolation is usually carried out by performing three successive extractions with ethyl acetate or another appropriate solvent. The extracts are combined, and they can optionally be washed with water (in order to partially remove the residual DMF and dichlorodideoxy-saccharose derivatives, which are to some extent distributed in the organic phase).
Помимо методики ступенчатой экстракции, описанной выше в общих чертах, экстракцию можно также выполнять непрерывно в разбавленном (не концентрированном с помощью испарения) потоке в системе экстракции с противоточным смесителем-отстойником. Преимущество заключается в том, что не требуется предварительной стадии испарение-концентрирование. Методика такой противоточной экстракции известна в данной области техники. In addition to the stepwise extraction technique described above in general terms, extraction can also be performed continuously in a dilute (not concentrated by evaporation) stream in an extraction system with a counter-current mixer settler. The advantage is that a preliminary evaporation-concentration step is not required. A technique for such countercurrent extraction is known in the art.
В том случае, когда неочищенную сукралозу выделяют из водного соляного раствора в виде раствора в соответствующем органическом растворителе, ее раствор концентрируют и продукт может быть очищен путем кристаллизации и перекристаллизации из того же самого растворителя до требуемой чистоты. Альтернативно, чтобы достичь требуемого уровня чистоты, сукралозу можно перекристаллизовать из смешанного растворителя, такого как металон-этилацетат, или из воды. Последовательное распределение сукралозы в смесях растворитель-вода в противоточном способе также позволяет достичь очистки и кроме того открывает возможность способа прямой жидкой загрузки (т.е. не требуется никакого выделения вещества, причем финальный поток способа, имеющий требуемые технические условия, может быть непосредственно упакован для использования). In the event that the crude sucralose is isolated from the aqueous brine as a solution in an appropriate organic solvent, its solution is concentrated and the product can be purified by crystallization and recrystallization from the same solvent to the required purity. Alternatively, in order to achieve the desired purity level, sucralose can be recrystallized from a mixed solvent, such as metallo-ethyl acetate, or from water. The sequential distribution of sucralose in solvent-water mixtures in a countercurrent method also allows purification to be achieved and, in addition, opens up the possibility of a direct liquid loading method (i.e., no isolation of the substance is required, and the final process stream having the required technical conditions can be directly packed use).
Другим заслуживающим внимания аспектом описанного выше способа очистка/выделение (т. е. экстракция с последующей кристаллизацией) является то, что для экстракции и для стадии очистки можно использовать тот же самый растворитель. Обычно (т.е. с другими химическими веществами) редко бывает, чтобы химический продукт, подлежащий очистке, перекристаллизовывали бы из того же растворителя, который используют для его экстракции. В данном случае, однако, комбинация разбавления и относительно низкие уровни примесей позволяют сукралозе оставаться в растворе во время экстракции, и затем раствор, содержащий экстрагированную сукралозу, концентрируют, и сукралозный продукт может быть кристаллизован из того же самого растворителя. Another noteworthy aspect of the purification / isolation method described above (i.e., extraction followed by crystallization) is that the same solvent can be used for the extraction and for the purification step. Usually (i.e. with other chemicals) it is rarely the case that the chemical product to be purified is recrystallized from the same solvent used to extract it. In this case, however, a combination of dilution and relatively low levels of impurities allow sucralose to remain in solution during extraction, and then the solution containing extracted sucralose is concentrated, and the sucralose product can be crystallized from the same solvent.
Эксперимент
Хлорирование сазароза-6-ацетата
Раствор неочищенного сахароза-6-ацетата в ДМФ (1,447 кг), содержащий 416,94 г (1,084 моля) сахароза-6-ацетата, разбавляют 2,51 кг свежего ДМФ. Раствор охлаждают до -2oC (баня со смесью сухой лед/ацетон/вода) и энергично перемешивают, в то время как добавляют фосген (1,125 кг, 99%, 11,26 молей) со скоростью от 5,4 до 6,7 г/мин. Температуру смеси поддерживают при 5-12oC во время большей части добавления.Experiment
Chlorination of Sazarose-6-Acetate
A solution of crude sucrose-6-acetate in DMF (1.477 kg) containing 416.94 g (1.084 mol) of sucrose-6-acetate was diluted with 2.51 kg of fresh DMF. The solution is cooled to -2 o C (bath with a mixture of dry ice / acetone / water) and stirred vigorously, while phosgene (1.125 kg, 99%, 11.26 moles) is added at a speed of 5.4 to 6.7 g / min The temperature of the mixture is maintained at 5-12 ° C. during most of the addition.
Реакционную смесь оставляют при перемешивании при температуре окружающей среды в течение 30 минут, затем нагревают до 115oC на протяжении периода 2-3 часов, затем выдерживают при 115±1oC в течение 1,75 часов, затем охлаждают до 35oC на протяжении 30 минут. Конечную массу, 4,34 кг, подают на стадию щелочного гашения в двойном потоке и дальнейшей обработки.The reaction mixture is left under stirring at ambient temperature for 30 minutes, then heated to 115 o C for a period of 2-3 hours, then kept at 115 ± 1 o C for 1.75 hours, then cooled to 35 o C at for 30 minutes. The final mass, 4.34 kg, is fed to the alkaline quenching stage in a double stream and further processing.
Гашение в двойном потоке
Хлорированную смесь (обычно около 3,5-4,5 кг) перекачивают FMI Lab насосом (модель FR-G20) со скоростью 10 мл/мин в снабженный кожухом 2 л пластмассовый раствор (без верхней части) с запорным краном на дне, содержащий 200 мл 1:1 смеси ДМФ-вода. Водный NaOH (3,12%). 5 кг, вводят в то же время с помощью pH-контролируемого насоса с pH, установленным в точке 9,0, и ходом поршня насоса, установленным на 25%. Пропорциональная ширина полосы была установлена при максимальном отклонении (±1 pH единицы), чтобы свести к минимуму любое отклонение pH. Температуру кожуха охлаждаемого сосуда контролировали с помощью Forma Sciеntific циркуляционной ванны. Температуру кожуха поддерживали при 5oC. Температура смеси, подвергаемой гашению, составляла первоначально 6oC и затем поднималась до 20oC в течение первых 10 минут. После этого температуру стабилизировали при около 17oC на протяжении всего периода гашения. Во время гашения pH в реакторе колебалось в интервале 8,0-8,5. Смесь энергично перемешивают с помощью лабораторной мешалки, предназначенной для работы в тяжелых условиях. Закаленную смесь удаляют из реактора частями, по мере того как сосуд для гашения достигает своей мощности. Каждую порцию гасят в течение приблизительно 6 часов при вышеуказанных условиях. Для большинства порций получают приблизительно 9 кг погашенной смеси. 4,1', 6'-трихлор-4,1', 6'-тридеоксигелактосахароза-6-ацетат ["TGS-6-Ac", "ТГС-6-Ац") присутствует в смеси в количестве 2% вес. Условия и параметры оптимизируют, чтобы достичь менее чем 2 мол.% деацилирования во время гашения.Dual flow blanking
The chlorinated mixture (usually about 3.5-4.5 kg) is pumped by the FMI Lab pump (model FR-G20) at a rate of 10 ml / min into a plastic solution equipped with a 2-liter casing (without top) with a stopcock at the bottom containing 200 ml 1: 1 mixture of DMF-water. Aqueous NaOH (3.12%). 5 kg is injected at the same time using a pH-controlled pump with a pH set at 9.0 and a piston stroke of 25%. A proportional bandwidth was set at the maximum deviation (± 1 pH unit) to minimize any pH deviation. The temperature of the casing of the chilled vessel was monitored using a Forma Scientific circulation bath. The temperature of the casing was maintained at 5 ° C. The temperature of the quenched mixture was initially 6 ° C. and then rose to 20 ° C. during the first 10 minutes. After that, the temperature was stabilized at about 17 o C throughout the entire quenching period. During quenching, the pH in the reactor ranged from 8.0-8.5. The mixture is vigorously stirred using a laboratory stirrer designed for use in harsh conditions. The quenched mixture is removed in parts from the reactor as the quench vessel reaches its capacity. Each serving is quenched for approximately 6 hours under the above conditions. For most servings, approximately 9 kg of quenched mixture is obtained. 4,1 ', 6'-trichloro-4,1', 6'-trideoxygelactosaccharose-6-acetate ["TGS-6-Ac", "TGS-6-Ac") is present in the mixture in an amount of 2% by weight. The conditions and parameters are optimized to achieve less than 2 mol.% Deacylation during quenching.
Все погашенные порции фильтруют под вакуумом для удаления нерастворимых макрочастиц материала, используя либо вакуумную фильтрацию через пористую стеклянную воронку Бюхнера, либо центрифугирование. Фильтрат отбирают на анализ и проводят отгонку с водяным паром. All quenched portions are filtered under vacuum to remove insoluble particulate material using either vacuum filtration through a Buchner porous glass funnel or centrifugation. The filtrate was selected for analysis and steam distillation was carried out.
Отгонка с водяным паром. Steam distillation.
1. Лабораторный масштаб. 1. Laboratory scale.
Погашенные смеси отгоняют с водяным паром порциями. Преследуют две цели при отгонке с водяным паром: 1) удаление ДМФ до легкого экстрагирования, 2) удаление смолистого, полимерного растворимого вещества, обнаруживаемого в погашенных смесях. Отгонку с водяным паром осуществляют в хорошо изолированной стеклянной колонке высотой 4 фута (122 см) с вн. диаметром 4 дюйма (10,16 см). Условия оптимизируют так, чтобы получить менее чем 1% ДМФ в кубе. Колонку упаковывают кольцами Рашига размером 1/4'' дюйма (0,64 см). Соотношение пар:сырье поддерживают в диапазоне 6:8. После каждых трех отгонок с водяным паром колонку очищают 1N щелочным раствором, который удаляет смолистые вещества с насадки и поверхности колонки. Обычно прохождение отгонки с паром завершается через 6 часов. На каждую порцию из 9 кг сырья получают приблизительно 13 кг куба после перегонки с водяным паром при концентрации TGS-6-Ac (ТГС-6-Ас) около 1,5% вес. Quenched mixtures are distilled off with steam in portions. Two goals are pursued during steam stripping: 1) removal of DMF before easy extraction, 2) removal of a resinous, polymer soluble substance found in quenched mixtures. Steam distillation is carried out in a well-insulated glass column 4 feet (122 cm) high with an ext. 4 inches (10.16 cm) in diameter. The conditions are optimized so as to obtain less than 1% DMF in the cube. The column is packed with 1/4 '' inch (0.64 cm) Rashig rings. The steam: feed ratio is maintained in the range of 6: 8. After every three steam distillations, the column is cleaned with a 1N alkaline solution, which removes resinous substances from the nozzle and column surface. Typically, steam stripping is completed after 6 hours. For each portion of 9 kg of raw material, approximately 13 kg of cube is obtained after steam distillation at a concentration of TGS-6-Ac (TGS-6-Ac) of about 1.5% by weight.
Обычная методика ведения процесса состоит в перекачивании погашенной, отфильтрованной смеси FMI Lab насосом (RP-C20) через предварительный нагреватель, представляющий собой 4 "Graham-type" конденсатор с водяным паром в кожухе, затем непосредственно в центр верхней части колонки. Водяной пар проходит через ребойлер (3-горлый, 500 мл сосуд с магнитным датчиком низкого давления и обогревающим кожухом), чтобы удалить конденсат до входа в колонку в нижней части насадки. Давление в колонке поддерживают при 0-3 дюйма (0-76,2 мм) воды на всем протяжении ведения процесса. Скорость подачи определяют первоначально путем замера времени скорости перекачивания из градуированного резервуара. Скорость сбора кубов измеряют при отборе в градуированный резервуар. Скорость дистилляции измеряют, конденсируя элюент из верхней части колонки, в мл/мин. Скорость водяного пара определяют по разнице (ПАР-ВЕРХНЯЯ ЧАСТЬ + КУБЫ - ПОДАЧА)... A common process technique is to pump the quenched, filtered FMI Lab mixture with a pump (RP-C20) through a pre-heater, which is a 4 "Graham-type" condenser with water vapor in the casing, then directly to the center of the top of the column. Water vapor passes through a reboiler (3-necked, 500 ml vessel with a low-pressure magnetic sensor and a heating jacket) to remove condensate before entering the column at the bottom of the nozzle. Column pressure is maintained at 0-3 inches (0-76.2 mm) of water throughout the process. The feed rate is determined initially by measuring the time of the pumping speed from the graduated tank. The speed of collecting cubes is measured during selection in a graduated tank. The distillation rate is measured by condensing the eluent from the top of the column, in ml / min. The speed of water vapor is determined by the difference (STEAM-TOP + CUBES - FEED) ...
2. Отгонка с водяным паром в больших масштабах. 2. Steam distillation on a large scale.
Хлорированные и погашенные потоки способа, состава, аналогичного предшествующим примерам лабораторного масштаба, подают сверху в верхнюю тарелку колонны диаметром 10 дюймов (25,4 см), содержащей 20 сетчатых тарелок, в то время как пар подают непосредственно снизу колонны. Устанавливают соотношение пар/сырье, приблизительно равное 3, для достижения требуемого удаления ДМФ из потока отстоя (удаление > 99,2%, в расчете на определенное анализом количество ДМФ в сырье, загружаемом в колонну). Предварительный нагрев потока сырья до 80-90oC оказывает благотворное влияние на эффективность отгонки с водяным паром в колонне. Поток ДМФ/вода отгоняют с верха колонны методом противоточного потока. Кубы колонны, содержащие TGS-6-Ac (ТГС-6-Ас), соли и воду, поступают в следующую зону технологической линии для очистки. Отбираемые с верха колонны погоны направляют в другую колонну для выделения ДМФ (типичный состав 12% ДМФ, 88% воды). Таким образом, погашенное сырье, содержащее 1,8% TGS-6-Ac (ТГС-6-Ас), 8,5% солей, 54,6% воды, и 30,4% ДМФ, отгоняют с водяным паром, получая кубы, содержащие 1,6% TGS-6-Ac (ТГС-6-Ас), 9,8% солей, 84,9% воды и 0,1% остаточного ДМФ (удаляется 99,6% ДМФ). Отношение массы сырья, подаваемого на отгонку с водяным паром, к массе кубов составляло около 1,22.The chlorinated and quenched streams of the process, a composition similar to the preceding laboratory scale examples, are fed from above to the top plate of a 10-inch (25.4 cm) diameter column containing 20 mesh plates, while steam is supplied directly from the bottom of the column. The steam / feed ratio is set to approximately 3 to achieve the required DMF removal from the sludge stream (removal> 99.2%, based on the amount of DMF determined in the analysis of the feed loaded into the column). Preheating the feed stream to 80-90 o C has a beneficial effect on the efficiency of stripping with steam in the column. The DMF / water stream is distilled off from the top of the column by a counterflow method. Column cubes containing TGS-6-Ac (TGS-6-Ac), salts and water, enter the next zone of the processing line for purification. The shoulder straps taken from the top of the column are sent to another column to isolate DMF (typical composition is 12% DMF, 88% water). Thus, the quenched feed containing 1.8% TGS-6-Ac (TGS-6-Ac), 8.5% salts, 54.6% water, and 30.4% DMF was distilled off with steam to obtain cubes containing 1.6% TGS-6-Ac (TGS-6-Ac), 9.8% salts, 84.9% water and 0.1% residual DMF (99.6% DMF is removed). The ratio of the mass of the feed to be distilled with steam to the mass of cubes was about 1.22.
Деацилирование кубов после отгонки с водяным паром
Неочищенный соляной раствор TGS-6-Ac (ТГС-6-Ас) (15,4 кг), полученный после удаления ДМФ с помощью дистилляции водяным паром, по описанной выше методике, подвергают деацилированию путем повышения pH раствора до 11,5. Это осуществляют путем добавления 50% вес./вес. гидроксида натрия в быстро перемешиваемый раствор, используя дозирующий насос при контроле pH. К раствору добавляют щелочь в количестве, достаточном для того, чтобы поднять pH до 11,5 и поддерживать его на этом уровне в течение около 2 часов при температуре окружающей среды. После того как деацитилирование посчитают завершенным, раствор нейтрализуют концентрированной хлористоводородной кислотой.Deacylation of cubes after stripping with steam
The crude brine solution of TGS-6-Ac (TGS-6-Ac) (15.4 kg) obtained after the removal of DMF by steam distillation was deacylated by the method described above by increasing the pH of the solution to 11.5. This is accomplished by adding 50% w / w. sodium hydroxide into a rapidly stirred solution using a metering pump while controlling the pH. Alkali is added to the solution in an amount sufficient to raise the pH to 11.5 and maintain it at this level for about 2 hours at ambient temperature. After deacylation is deemed complete, the solution is neutralized with concentrated hydrochloric acid.
Выделение сукралозы из деацилированной смеси
Неочищенную деацилированную смесь экстрагируют непрерывно этилацетатом, используя ROBATEL противоточный экстрактор. Водную фазу (сырье) и этилацетат (экстрагирующий растворитель) оставляют в ROBATEL с помощью двух MASTER-FLEX DIGISTAT пульсирующих насосов в соотношении 4:1 (экстраген:сырье).Isolation of sucralose from a deacylated mixture
The crude deacylated mixture was extracted continuously with ethyl acetate using a ROBATEL countercurrent extractor. The aqueous phase (feed) and ethyl acetate (extracting solvent) are left in ROBATEL using two MASTER-FLEX DIGISTAT pulsating pumps in a ratio of 4: 1 (extractant: feed).
Раствор этилацетата, содержащий требуемый продукт, упаривают до густого сиропа, который растворяют в воде. Этот водный раствор обрабатывают углеродом для обесцвечивания, затем снова выпаривают до густого сиропа. Сироп разбавляют свежим этилацетатом. В раствор вводят в виде затравки кристаллы сукралозы, оставляют раствор стоять и кристаллизоваться при температуре окружающей среды на протяжении нескольких дней. Сукралозу получают в виде белого кристаллического твердого вещества (24 г, 92,7% вес./вес.). Дополнительные количества получают путем повторного упаривания растворителя и повторного растворения сиропа в свежем этилацетате. В целом, 33,5 г (40,6%) сукралозы выделяют в виде твердого продукта с чистотой, аналогичной прежде выделенному продукту. Остальное количество продолжает более медленно кристаллизоваться в маточном растворе на протяжении нескольких дней. Дополнительное вещество можно получить в последующих сборах или путем рецикла маточного раствора в последующих кристаллизациях. An ethyl acetate solution containing the desired product was evaporated to a thick syrup, which was dissolved in water. This aqueous solution is treated with carbon to discolor, then evaporated again to a thick syrup. The syrup is diluted with fresh ethyl acetate. Sucralose crystals are introduced into the solution as a seed, the solution is left to stand and crystallize at ambient temperature for several days. Sucralose was obtained as a white crystalline solid (24 g, 92.7% w / w). Additional amounts are obtained by re-evaporating the solvent and redissolving the syrup in fresh ethyl acetate. In total, 33.5 g (40.6%) of sucralose is isolated as a solid product with a purity similar to the previously isolated product. The remaining amount continues to crystallize more slowly in the mother liquor for several days. Additional material can be obtained in subsequent collections or by recycling the mother liquor in subsequent crystallizations.
Выделение кристаллической сукралозы из воды. Isolation of crystalline sucralose from water.
Этилацетатный раствор, полученный, как описано ранее, концентрируют до густого темного сиропа (62 г, 95-99% сукралозы). Сироп разбавляют водой в количестве, достаточном для того, чтобы получить 20% раствор сукралозы, раствор обрабатывают 5 г углерода для обесцвечивания и фильтруют, получая раствор светло-соломенного цвета, Раствор концентрируют до около 65% содержания сукралозы, охлаждают до температуры окружающей среды, вводят в него для затравки кристаллы сукралозы и дают возможность ему кристаллизоваться при перемешивании на протяжении 5 дней. Кристаллическую суспензию слегка концентрируют при помощи вакуумной дистилляции воды до около 70-75% содержания сукралозы и продолжают кристаллизацию на протяжении еще 24 часов. Кристаллический продукт выделяют фильтрацией и сушат на воздухе, получая 20,2 г продукта. The ethyl acetate solution obtained as described previously was concentrated to a thick dark syrup (62 g, 95-99% sucralose). The syrup is diluted with water in an amount sufficient to obtain a 20% sucralose solution, the solution is treated with 5 g of carbon to discolor and filtered, obtaining a solution of light straw color, the Solution is concentrated to about 65% sucralose content, cooled to ambient temperature, introduced crystals of sucralose into it for seed and enable it to crystallize with stirring for 5 days. The crystalline suspension is slightly concentrated by vacuum distillation of water to about 70-75% of the sucralose content and crystallization is continued for another 24 hours. The crystalline product was isolated by filtration and dried in air, obtaining 20.2 g of the product.
Хлорирование с помощью ARNOLD реагента/получение сукралозы
Сахароза-6-ацетат (18,93 г) и ДМФ (172 г) загружают в 500 мл 4-горлую круглодонную колбу, снабженную мешалкой, термометром и вакуумной установкой для дистилляции. Смесь дистиллируют под вакуумом до тех пор, пока не соберут 50 мл дистиллята (54,8 г теряется). (Стадия сушки для удаления остаточной влаги).Chlorination with ARNOLD Reagent / Sucralose Preparation
Sucrose-6-acetate (18.93 g) and DMF (172 g) are charged into a 500 ml 4-necked round-bottom flask equipped with a stirrer, thermometer and vacuum distillation unit. The mixture is distilled under vacuum until 50 ml of distillate is collected (54.8 g is lost). (Drying step to remove residual moisture).
Остаток охлаждают до 0-5oC, дистилляционный аппарат заменяют на водный конденсатор и трубку для сушки, добавляют хлорид хлорметилендиметиламмония (ARNOLD Реагент, 46,8 г, 347,34 ммоль), большими порциями, поддерживая температуру реакционной смеси ниже 30oC. Затем смесь нагревают до 65oC на протяжении 20 минут, выдерживают при этой температуре в течение 5 минут, нагревают до 110-115oC на протяжении 25 минут и выдерживают в этом диапазоне в течение 3,75 часа. Затем реакционную смесь охлаждают до 0-5oC и делают ее основной путем добавления 189 г 3-молярного водного раствора гидроксида натрия, который предварительно охлаждают до 0oC. После 45 минут деацетилирование с получением неочищенной сукралозы завершается (контроль с помощью ТСХ), и смесь нейтрализуют путем добавления 17,8 г ледяной уксусной кислоты. Анализ неочищенной смеси с помощью ВЭЖХ указывал на то, что смесь содержала 11,35 г (65% выход) сукралозы.The residue is cooled to 0-5 o C, the distillation apparatus is replaced by an aqueous condenser and a drying tube, chloromethylene dimethylammonium chloride (ARNOLD Reagent, 46.8 g, 347.34 mmol) is added in large portions, keeping the temperature of the reaction mixture below 30 o C. Then the mixture is heated to 65 o C for 20 minutes, kept at this temperature for 5 minutes, heated to 110-115 o C for 25 minutes and kept in this range for 3.75 hours. Then the reaction mixture is cooled to 0-5 o C and make it the main one by adding 189 g of a 3 molar aqueous solution of sodium hydroxide, which is pre-cooled to 0 o C. After 45 minutes, the deacetylation to obtain crude sucralose is completed (control by TLC), and the mixture is neutralized by adding 17.8 g of glacial acetic acid. HPLC analysis of the crude mixture indicated that the mixture contained 11.35 g (65% yield) of sucralose.
Отгонку с водяным паром осуществляют для того, чтобы удалить ДМФ, по методикам, описанным ранее. Результаты хлорирования по методу Arnold и хлорирования, проведенного прямым введением фосгена в растворы сахароза-6-ацетата в ДМФ, указывают на то, что можно выделить ДМФ в количестве 80-90% от теоретической величины. Steam distillation is carried out in order to remove DMF, according to the methods described previously. The results of chlorination according to the Arnold method and chlorination carried out by direct introduction of phosgene into solutions of sucrose-6-acetate in DMF indicate that DMF can be isolated in an amount of 80-90% of the theoretical value.
Неочищенный продукт сукралозы отделяют от кубов, обедненных ДМФ путем перегонки с водяным паром, с помощью экстракции подходящим органическим растворителем, не смешивающимся с водным соляным раствором (примерами которого являются дихлорметан, хлороформ, 2-бутанон, циклогексанон, этилацетат, причем последние два являются особенно эффективными и желательными для способа и по токсикологическим причинам). Водные органические экстракты снова экстрагируют водой, чтобы перевести сукралозу в водную фазу. Водный раствор обеспечивают углеродом, концентрируют и сукралозу кристаллизуют с чистотой > 91% вес. /вес. , в расчете на углевод. Маточные растворы можно использовать для рецикла, чтобы получить дополнительное количество вещества. Альтернативно, сукралозу можно очистить путем дополнительной кристаллизации из органической экстракционной среды (особенно этилацетат), которая может облегчить отделение требуемого продукта от менее полярных вещества и окрашивающих тел. The crude product of sucralose is separated from cubes depleted in DMF by steam distillation by extraction with a suitable organic solvent which is not miscible with aqueous saline (examples of which are dichloromethane, chloroform, 2-butanone, cyclohexanone, ethyl acetate, the latter two being particularly effective and desirable for the method and for toxicological reasons). The aqueous organic extracts are again extracted with water in order to transfer sucralose to the aqueous phase. The aqueous solution is provided with carbon, concentrated and crystallized with sucralose with a purity> 91% by weight. /weight. , based on carbohydrate. Stock solutions can be used for recycling to get an additional amount of substance. Alternatively, sucralose can be purified by additional crystallization from an organic extraction medium (especially ethyl acetate), which can facilitate the separation of the desired product from less polar substances and staining bodies.
Следующий пример демонстрирует использование аналога сахароза-6-бензоата для осуществления такого же превращения, т.е. дебензоилирование непосредственно после стадии хлорирования с выделением неочищенной сукралозы. В этом случае ДМФ не удаляют при помощи отгонки с водяным паром, а применяют другой подход - экстракционную очистку. Этот аспект изобретения (т.е. экстракционная очистка в сравнении с дистилляцией водяным паром ДМФ), во время ведения процесса, не является предпочтительным, поскольку ДМФ уменьшает выход, мешая выделению неочищенной сукралозы, например, остаточный ДМФ, который уносится при помощи экстракции, служит помехой кристаллизации сукралозы. The following example demonstrates the use of the sucrose-6-benzoate analog to carry out the same conversion, i.e. debenzoylation immediately after the chlorination step with the release of crude sucralose. In this case, the DMF is not removed by steam stripping, but a different approach is used - extraction purification. This aspect of the invention (i.e., extraction purification compared to steam distillation of DMF) during the process is not preferable because DMF reduces yield by interfering with the release of crude sucralose, for example, residual DMF that is carried out by extraction serves an obstacle to the crystallization of sucralose.
Хлорирование сахароза-6-бензоата
Прямое превращение в неочищенную сукралозу
В 100 мл 3-горлую круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой, термометром, капельной воронкой, охлаждаемым воздухом холодильником и входом для аргона, загружают 18 мл ДМФ. Колбу охлаждают до -5oC, в нее добавляют по каплям 6,8 мл (99% чистоты, 71,7 ммоль) хлорангидрида фосфорной кислоты при такой скорости, чтобы поддерживать температуру внутри колбы ниже или равной 10oC. После завершения этого добавления, смесь охлаждают до -10oC, и в нее добавляют по каплям раствор, содержащий 5,0 г сахароза-6-бензоата (91,2% чистоты, 10,21 ммоль), растворенного в 9 мл сухого ДМФ при такой скорости, чтобы температура реакционной смеси не превышала 6oC. После завершения этого добавления, прозрачную реакционную смесь нагревают до 60oC на протяжении 20 минут. Затем нагрев повышают на протяжении периода 15 минут, чтобы достигнуть температуры реакционной смеси 85oC, и при этой температуре смесь выдерживают в течение 1 часа. Образовавшийся золотисто-желтый раствор затем нагревают до 115oC и выдерживают в течение 3 часов. Полученную красно-коричневую смесь затем охлаждают до около 50oC и в нее добавляют, одной порцией, 145 мл 4N водного раствора гидроксида натрия (580 ммоль), который предварительно охлаждают вместе с 35 г льда. Щелочную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 45 минут, после чего анализ смеси с помощью ТСХ указывает на то, что конверсия сукралозы-6-бензоата в сукралозу завершена полностью. Смесь экстрагируют дважды толуолом (по 150 мл каждый раз) для удаления неполярных примесей и затем повторно экстрагируют 100 мл аликвотой 2-бутанола. Органические экстракты сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая 3,42 г красноватого сиропа, который содержал 36,9% вес./вес. сукралозы (31,1% выход, для двух стадий). Водная фаза содержала дополнительное количество сукралозы, которое можно выделить с помощью повторяемой экстракции 2-бутанолом.Chlorination of sucrose-6-benzoate
Direct conversion to untreated sucralose
In a 100 ml 3-necked round-bottom flask equipped with a magnetic stirrer, a thermometer, a dropping funnel, an air-cooled refrigerator and an argon inlet, 18 ml of DMF are charged. The flask was cooled to -5 ° C, 6.8 ml (99% pure, 71.7 mmol) of phosphoric acid chloride were added dropwise at a rate such that the temperature inside the flask was lower than or equal to 10 ° C. After completion of this addition , the mixture is cooled to -10 ° C, and a solution containing 5.0 g of sucrose-6-benzoate (91.2% purity, 10.21 mmol) dissolved in 9 ml of dry DMF at this rate is added dropwise. the temperature of the reaction mixture did not exceed 6 o C. After completion of this addition, the clear reaction mixture was heated to 60 o C for Length and 20 minutes. Then, the heating was increased over a period of 15 minutes in order to reach a temperature of the reaction mixture of 85 ° C., and at this temperature the mixture was kept for 1 hour. The resulting golden yellow solution is then heated to 115 o C and incubated for 3 hours. The resulting red-brown mixture was then cooled to about 50 ° C. and 145 ml of a 4N aqueous solution of sodium hydroxide (580 mmol) were added in one portion, which was previously cooled together with 35 g of ice. The alkaline mixture was stirred at ambient temperature for 45 minutes, after which analysis of the mixture by TLC indicated that the conversion of sucralose-6-benzoate to sucralose was complete. The mixture was extracted twice with toluene (150 ml each time) to remove non-polar impurities and then re-extracted with a 100 ml aliquot of 2-butanol. The organic extracts were dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain 3.42 g of a reddish syrup that contained 36.9% w / w. sucralose (31.1% yield, for two stages). The aqueous phase contained an additional amount of sucralose, which can be isolated by repeated extraction with 2-butanol.
Получение сукралозы
Сиропный раствор (20 г) сахароза-6-ацетата (43,6 ммоль) в ДМФ разбавляют 180 мл ДМФ и дегидратируют дистилляцией 51 мл ДМФ. Раствор охлаждают до от -10 до -20oC и медленно добавляют фосген (30 мл, 420 мммоль). Смеси позволяют нагреться до 20oC, затем нагревают до 65oC в течение 15 минут, выдерживают при 65oC в течение 20 минут, нагревают до 115oC в течение 20 минут, затем выдерживают при 112-114oC в течение 3,5-4 часов. Смесь охлаждают до 0oC и гасят 130 мл 4 М NaOH, добавленной порциями для контроля экзотермы нейтрализации. Для завершения деацилирования, как определено ТСХ, требуется добавление 13,15 г NaOH (гранулы). Избыточную щелочь нейтрализуют добавлением 24 мл уксусной кислоты. В этот момент смесь может быть направлена на стадию отгонки паром.Getting sucralose
A syrup solution (20 g) of sucrose-6-acetate (43.6 mmol) in DMF was diluted with 180 ml of DMF and dehydrated by distillation of 51 ml of DMF. The solution was cooled to -10 to -20 ° C and phosgene (30 ml, 420 mmol) was slowly added. The mixture is allowed to warm to 20 o C, then heated to 65 o C for 15 minutes, kept at 65 o C for 20 minutes, heated to 115 o C for 20 minutes, then kept at 112-114 o C for 3 5-4 hours. The mixture was cooled to 0 ° C. and quenched with 130 ml of 4 M NaOH added in portions to control the neutralization exotherm. To complete deacylation, as determined by TLC, 13.15 g of NaOH (granules) are required. Excess alkali is neutralized by the addition of 24 ml of acetic acid. At this point, the mixture may be directed to the steam stripping step.
Альтернативно ДМФ может быть в значительной степени удален экстракцией и выпариванием. Неочищенную смесь экстрагируют 5 порциями 2-бутанона. Объединенные органические фазы обеспечивают 11 г угля, затем выпаривают до сиропа (21,9 г). Сироп растворяют в 50 мл этилацетата и максимально экстрагируют водой. Водную фазу максимально экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу выпаривают до сиропа (14,5 г), который разбавляют водой с получением 72,5 г неочищенного водного раствора, содержащего сукралозу и другие хлорированные примеси, как показано ВЭЖХ. Alternatively, DMF can be substantially removed by extraction and evaporation. The crude mixture was extracted with 5 portions of 2-butanone. The combined organic phases provide 11 g of coal, then evaporated to syrup (21.9 g). The syrup is dissolved in 50 ml of ethyl acetate and extracted as much as possible with water. The aqueous phase is extracted as much as possible with ethyl acetate. The organic phase is evaporated to a syrup (14.5 g), which is diluted with water to obtain 72.5 g of a crude aqueous solution containing sucralose and other chlorinated impurities, as shown by HPLC.
Данные анализа сукралозы и других хлорированных примесей, образующихся на стадии хлорирования. Analysis data for sucralose and other chlorinated impurities formed during the chlorination stage.
Сукралоза 11,5%
4,1'-дихлоргалактосахароза 0,02%
3',6'-ангидро-4,1'-дихлоргалактосахароза 0,64%
4,6'-дихлоргалактосахароза 0,26%
1',6'-дихлорсахароза 0,07%
6,1',6'-трихлорсахароза 0,47%
сукралоза-6-ацетат 0,02%
4,1',4',6'-тетрахлоргалакто-сорбо-сахароза 0,45%
4,6,1',6'-тетрахлоргалактосахароза 0,19%
Растворители:
ДМФ 6,0%
Вода (по разнице) 80,38%
Условия высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC) для анализа неочищенных реакционных смесей сукралозы.Sucralose 11.5%
4,1'-dichlorogalactosaccharose 0.02%
3 ', 6'-anhydro-4,1'-dichloro-galactosaccharose 0.64%
4,6'-dichlorogalactosaccharose 0.26%
1 ', 6'-dichlorosaccharose 0.07%
6.1 ', 6'-trichlorosaccharose 0.47%
sucralose-6-acetate 0.02%
4.1 ', 4', 6'-tetrachlororgalacto-sorbo-sucrose 0.45%
4,6,1 ', 6'-tetrachlororgalactosaccharose 0.19%
Solvents:
DMF 6.0%
Water (by difference) 80.38%
High performance liquid chromatography (HPLC) conditions for the analysis of crude sucralose reaction mixtures.
Содержание сукралозы определяют высокоэффективной жидкостной хроматографией с использованием колонки с обратной фазой C18 (Supelcosil LC18-DB, 5 мкм насадка, 15 см х 4,6 мм, Supelco # 5-8348M) и внешнего стандарта. Обнаружение достигалось с помощью детектора испарительного светорассеяния типа Varex. Подвижная фаза представляет собой ацетонитрил/водный градиент, 10-15% ацетонитрил в течение 18,3 мин. Инжектор представляет собой Waters WISP 712, градиент HPLC системы - Waters модель 680. Время пробега - 25 минут, объем инжекции - 20 мкл. Все компоненты элюируют в течение 18 мин. Sucralose content was determined by high performance liquid chromatography using a C18 reverse phase column (Supelcosil LC18-DB, 5 μm packing, 15 cm x 4.6 mm, Supelco # 5-8348M) and an external standard. Detection was achieved using a Varex type evaporative light scattering detector. The mobile phase is an acetonitrile / water gradient, 10-15% acetonitrile for 18.3 minutes. The injector is Waters WISP 712, the gradient of the HPLC system is Waters model 680. The run time is 25 minutes, the injection volume is 20 μl. All components elute within 18 min.
Приготовление образца: соответствующее количество образца взвешивают и разбавляют до объема 10 мл деоинизированной водой и фильтруют через 0,45 мкм шприцевой фильтр (мембрана Nylon-66 или Teflon). Для определения весового процента сукралозы используют следующие расчеты:
Время удерживания компонентов смеси см. после фрмулы изобретения.Sample preparation: the appropriate amount of sample is weighed and diluted to a volume of 10 ml with deionized water and filtered through a 0.45 μm syringe filter (Nylon-66 or Teflon membrane). To determine the weight percent of sucralose, the following calculations are used:
The retention time of the components of the mixture, see after the formulas of the invention.
Claims (15)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US32395494A | 1994-10-17 | 1994-10-17 | |
| US08/323,954 | 1994-10-17 | ||
| US08/448,710 | 1995-05-24 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU95118102A RU95118102A (en) | 1997-09-20 |
| RU2155769C2 true RU2155769C2 (en) | 2000-09-10 |
Family
ID=23261434
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU95118102/04A RU2155769C2 (en) | 1994-10-17 | 1995-10-16 | Method of preparing sucralose without intermediate isolation of crystalline sucralose 6-ether |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2155769C2 (en) |
| ZA (1) | ZA958724B (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2217435C2 (en) * | 1998-05-15 | 2003-11-27 | Ростислав Георгиевич Жбанков | Method for preparing 4,1',6'-trichloro-4,1',6'-trideoxygalactosucrose |
| RU2633698C1 (en) * | 2016-12-21 | 2017-10-17 | Общество с ограниченной ответственностью "Сахар Плюс" | Method for obtaining sucralose |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4380476A (en) * | 1980-07-08 | 1983-04-19 | Talres Development (N.A.) N.V. | Process for the preparation of 4,1',6'-trichloro-4,1',6'-trideoxygalactosucrose (TGS) |
| SU1301316A3 (en) * | 1981-08-21 | 1987-03-30 | Тейт Энд Лайл Паблик Лимитед Компани (Фирма) | Method for producing 4-halogen-substituted derivatives of saccharose |
| US4783526A (en) * | 1985-10-21 | 1988-11-08 | Mcneilab, Inc. | Chlorination of carbohydrates and other alcohols |
| US4980463A (en) * | 1989-07-18 | 1990-12-25 | Noramco, Inc. | Sucrose-6-ester chlorination |
-
1995
- 1995-10-16 RU RU95118102/04A patent/RU2155769C2/en not_active IP Right Cessation
- 1995-10-16 ZA ZA958724A patent/ZA958724B/en unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4380476A (en) * | 1980-07-08 | 1983-04-19 | Talres Development (N.A.) N.V. | Process for the preparation of 4,1',6'-trichloro-4,1',6'-trideoxygalactosucrose (TGS) |
| SU1301316A3 (en) * | 1981-08-21 | 1987-03-30 | Тейт Энд Лайл Паблик Лимитед Компани (Фирма) | Method for producing 4-halogen-substituted derivatives of saccharose |
| US4783526A (en) * | 1985-10-21 | 1988-11-08 | Mcneilab, Inc. | Chlorination of carbohydrates and other alcohols |
| US4980463A (en) * | 1989-07-18 | 1990-12-25 | Noramco, Inc. | Sucrose-6-ester chlorination |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2217435C2 (en) * | 1998-05-15 | 2003-11-27 | Ростислав Георгиевич Жбанков | Method for preparing 4,1',6'-trichloro-4,1',6'-trideoxygalactosucrose |
| RU2633698C1 (en) * | 2016-12-21 | 2017-10-17 | Общество с ограниченной ответственностью "Сахар Плюс" | Method for obtaining sucralose |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA958724B (en) | 1997-04-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2160641C (en) | Production of sucralose without intermediate isolation of crystalline sucralose-6-ester | |
| US5530106A (en) | Recovery of sucralose intermediates | |
| US5298611A (en) | Sucralose pentaester production | |
| RU1836377C (en) | Method for obtaining -trichlorosaccharose 6-benzoate or 6-acetate | |
| JP2882548B2 (en) | Method of recovering organotin compounds from reaction mixtures containing organotin esters and reuse of recovered organotin compounds | |
| US9073959B2 (en) | Process for the production of sucrose-6-ester | |
| GB2474311A (en) | A process for the production of sucrose-6-ester | |
| EP1735327B1 (en) | An improved process for producing chlorinated sucrose | |
| WO2006130169A1 (en) | Conversion of sucralose-6-ester to sucralose | |
| US7951937B2 (en) | Process for purification of trichlorogalactosucrose based on direct extraction in organic solvent from reaction mixture followed by evaporative removal of solvent | |
| US20040030124A1 (en) | Process for recovering chlorosucrose compounds | |
| US20090299055A1 (en) | Purification of Sucralose Containing Feed Streams for Sucralose Crystallization | |
| CA2191412C (en) | Improved sucrose-6-ester process | |
| RU2155769C2 (en) | Method of preparing sucralose without intermediate isolation of crystalline sucralose 6-ether | |
| US8497367B2 (en) | Sucralose purification process | |
| US8212022B2 (en) | Effect of carbohydrate concentration on sucralose extraction efficiency | |
| KR20080016826A (en) | Purification Method of Chlorinated Sucrose Derivative by Solvent Extraction | |
| CA2205535C (en) | Sucralose pentaester production | |
| CN117486950A (en) | A method for obtaining sucralose | |
| FR2635326A1 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 4.1 (PRIME), 6 (PRIME) -TRICHLORO-4.1 (PRIME), 6 (PRIME) -TRIDESOXY-GALACTOSACCHAROSE | |
| SU765260A1 (en) | Method of purifying 3-(3,4-dioxyphenyl)-alanine | |
| CA2620902A1 (en) | Novel method of extraction of 6-o-protected trichlorogalactose from the chlorinated mass | |
| CN101098970A (en) | Control of pH by direct addition of carbonates and bicarbonates during concentration of organic solvent extracts of 6- acetyl- 4,1 ', 6' trichlorogalactosucrose and 4,1 ', 6' trichlorogalactosucrose |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC4A | Invention patent assignment |
Effective date: 20060130 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20091017 |