RU2152392C1 - Ацильные производные азолонов, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ ее получения - Google Patents
Ацильные производные азолонов, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ ее получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2152392C1 RU2152392C1 RU97102153/04A RU97102153A RU2152392C1 RU 2152392 C1 RU2152392 C1 RU 2152392C1 RU 97102153/04 A RU97102153/04 A RU 97102153/04A RU 97102153 A RU97102153 A RU 97102153A RU 2152392 C1 RU2152392 C1 RU 2152392C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- phenyl
- formula
- compounds
- halogen
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 title claims abstract 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 89
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 241000589989 Helicobacter Species 0.000 claims abstract description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- -1 halogenophenyl Chemical group 0.000 claims description 19
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- NXTKILGFKOMCSP-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[4-(4-chlorobenzoyl)piperazin-1-yl]phenyl]-2-[1-(4-chlorophenyl)-1-hydroxybutan-2-yl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound N1=CN(C=2C=CC(=CC=2)N2CCN(CC2)C(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)C(=O)N1C(CC)C(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 NXTKILGFKOMCSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KYOSLOCUXXOBNP-UHFFFAOYSA-N 4-[6-[4-(4-chlorobenzoyl)piperazin-1-yl]pyridin-3-yl]-2-[1-(4-chlorophenyl)-1-oxobutan-2-yl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound N1=CN(C=2C=NC(=CC=2)N2CCN(CC2)C(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)C(=O)N1C(CC)C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 KYOSLOCUXXOBNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 39
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 abstract 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 5
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- VIXWGKYSYIBATJ-UHFFFAOYSA-N pyrrol-2-one Chemical class O=C1C=CC=N1 VIXWGKYSYIBATJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- ARXJGSRGQADJSQ-UHFFFAOYSA-N 1-methoxypropan-2-ol Chemical compound COCC(C)O ARXJGSRGQADJSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010046334 Urease Proteins 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 2
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 2
- 150000001622 bismuth compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000006161 blood agar Substances 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- QBWLKDFBINPHFT-UHFFFAOYSA-L 1,3,2$l^{2}-benzodioxabismin-4-one;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2C(=O)O[Bi]OC2=C1 QBWLKDFBINPHFT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGZZBDSVWHYNGT-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[[2-(imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-4-phenylpiperazine Chemical class C1OC(CN2C=NC=C2)OC1COC(C=C1)=CC=C1N(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1 RGZZBDSVWHYNGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKBWMBRPILTCRD-UHFFFAOYSA-N 2-Methylheptanoic acid Chemical compound CCCCCC(C)C(O)=O NKBWMBRPILTCRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFQIHCQNQCWFLH-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(4-chlorophenyl)-1-oxobutan-2-yl]-4-(4-piperazin-1-ylphenyl)-1,2,4-triazol-3-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N1=CN(C=2C=CC(=CC=2)N2CCNCC2)C(=O)N1C(CC)C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 FFQIHCQNQCWFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NISZSDIEKYAKTH-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(4-chlorophenyl)-1-oxobutan-2-yl]-4-[4-[4-(cyclopropanecarbonyl)piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound N1=CN(C=2C=CC(=CC=2)N2CCN(CC2)C(=O)C2CC2)C(=O)N1C(CC)C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 NISZSDIEKYAKTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMJDYRWVTUZZSW-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(4-chlorophenyl)-1-oxobutan-2-yl]-4-[6-[4-[2-(propylamino)acetyl]piperazin-1-yl]pyridin-3-yl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound C1CN(C(=O)CNCCC)CCN1C1=CC=C(N2C(N(C(CC)C(=O)C=3C=CC(Cl)=CC=3)N=C2)=O)C=N1 GMJDYRWVTUZZSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- DNOUQOJNFJBBPO-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-acetylpiperazin-1-yl)phenyl]-2-[1-(4-chlorophenyl)-1-oxobutan-2-yl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound N1=CN(C=2C=CC(=CC=2)N2CCN(CC2)C(C)=O)C(=O)N1C(CC)C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 DNOUQOJNFJBBPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 1
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- FDMZCZOHEHPGMW-UHFFFAOYSA-N CCC(C)[K] Chemical compound CCC(C)[K] FDMZCZOHEHPGMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEPCRAGGRXDAIP-UHFFFAOYSA-N CCC(C)[Na] Chemical compound CCC(C)[Na] QEPCRAGGRXDAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589877 Campylobacter coli Species 0.000 description 1
- 241000589874 Campylobacter fetus Species 0.000 description 1
- 241000589875 Campylobacter jejuni Species 0.000 description 1
- 241000589990 Campylobacter sputorum Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 241000590006 Helicobacter mustelae Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 241000607598 Vibrio Species 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229960004645 bismuth subcitrate Drugs 0.000 description 1
- 229960000782 bismuth subsalicylate Drugs 0.000 description 1
- ZQUAVILLCXTKTF-UHFFFAOYSA-H bismuth;tripotassium;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[Bi+3].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O ZQUAVILLCXTKTF-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 244000240602 cacao Species 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 1
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 1
- 239000012568 clinical material Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- CVICZFQTJCUCAA-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[4-[1-[1-(4-chlorophenyl)-1-oxobutan-2-yl]-5-oxo-1,2,4-triazol-4-yl]phenyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCN1C1=CC=C(N2C(N(C(CC)C(=O)C=3C=CC(Cl)=CC=3)N=C2)=O)C=C1 CVICZFQTJCUCAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 1
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003147 glycosyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N levoglucosan Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2CO[C@@H]1O2 TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N omeprazole Chemical compound N1=C2[CH]C(OC)=CC=C2N=C1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098462 oral drops Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005019 pantoprazole Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- WQKGAJDYBZOFSR-UHFFFAOYSA-N potassium;propan-2-olate Chemical compound [K+].CC(C)[O-] WQKGAJDYBZOFSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 235000011182 sodium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/70—One oxygen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Polymerization Catalysts (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
Описываются новые ацильные производные азолонов общей формулы (1), где значения R1-R6, A, Y, Z указаны в п. 1 формулы изобретения, их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот и стереохимически изомерные формы, которые являются мощными агентами против микроорганизма Helicobacter. Описываются также способ их получения, композиции, включающие указанные соединения, способы их получения и применение этих соединений в качестве лекарственного средства. 4 с. и 4 з.п.ф-лы, 1 табл.
Description
Настоящее изобретение относится к замещенным производным азолонов, которые являются мощными агентами против Helicobacter. US - 4791111 описывает азолоны, которые имеют строение, сходное со строением соединений настоящего изобретения, и которые являются промежуточными соединениями при получении [[4-[4-(4-фeнил-1- пиперазинил)феноксиметил] -1,3-диоксолан-2-ил]метил]-1H- имидазолов и -1H-1,2,4-триазолов.
В US - 4931444 описывают замещенные производные азолонов, обладающие ингибирующей 5- липоксигеназу активностью. Соединения настоящего изобретения отличаются от них полезной активностью против Helicobacter.
Для уничтожения Helicobacter в организме двойная терапия, включающая раздельное введение двух антибиотиков, не является удовлетворительной в силу одной или более следующих причин: малая скорость уничтожения, многочисленные побочные эффекты и развитие устойчивости у Helicobacter. Показано, что тройная терапия, включающая введение двух антибиотиков и соединения висмута, является эффективной, но предъявляет к пациенту повышенные требования и также скомпрометирована побочными эффектами. Настоящие соединения имеют то преимущество, что их можно применять в монотерапии для уничтожения Helicobactег pylori и родственных видов.
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы
их фармацевтически приемлемым солям присоединения кислот и стереохимически изомерным формам,
где: Y представляет CH или N;
R1, R2 и R3 каждый независимо представляет водород или C1-4алкил;
R4 и R5 каждый независимо представляет водород, галоген, C1-4алкил, C1-4алкилокси, гидрокси, трифторметил, трифторметилокси или дифторметилокси;
R6 представляет водород или
R6 представляет фенил, необязательно замещенный галогеном; пиридинил; фуранил; тиенил; 3-хлорбензо[б]тиен-2-ил; трифторметил; C1-4алкилоксикарбонил; дигалофенилциклопропанил; C3-6циклоалкил; адамантил; C2-6алкенил, необязательно замещенный галогенфенилом; или C1-4алкил, необязательно замещенный галогеном, фенилом, галогенфенилом, дигалогенфенилом, фенилокси, пиперидинилом, пирролидинилом, пиперазинилом, C1-4алкилпиперазинилом, C1-4алкилкарбонилпиперазинилом, C1-4алкилоксикарбонилпиперазинилом, фталимино, амино, моно- или ди(C1-20)алкиламино или C3-6циклоалкиламино; Z представляет C=O или CHOH; и
является радикалом формулы
Употребляемые в настоящем документе определения галогены обозначают фтор, хлор, бром и йод; C1-4алкил обозначает насыщенные углеводородные радикалы с прямой и разветвленной цепью, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, такие как, например, метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил и 1,1-диметилэтил; C1-6алкил обозначает C1-4алкильные радикалы, как определено выше в настоящем документе, и их более высокие гомологи, содержащие от 5 до 6 атомов углерода, такие как, например, пентил или гексил; C1-20алкил обозначает C1-4алкильные радикалы, как определено выше в настоящем документе, и их более высокие гомологи, содержащие от 5 до 20 атомов углерода; C3-6циклоалкил является общим названием для циклопропила, циклобутила, циклопентила и циклогексила; C1-6алкенил обозначает углеводородные радикалы с прямой и разветвленной цепью, содержащей одну или две двойные связи, и содержащие от 2 до 6 атомов углерода.
их фармацевтически приемлемым солям присоединения кислот и стереохимически изомерным формам,
где: Y представляет CH или N;
R1, R2 и R3 каждый независимо представляет водород или C1-4алкил;
R4 и R5 каждый независимо представляет водород, галоген, C1-4алкил, C1-4алкилокси, гидрокси, трифторметил, трифторметилокси или дифторметилокси;
R6 представляет водород или
R6 представляет фенил, необязательно замещенный галогеном; пиридинил; фуранил; тиенил; 3-хлорбензо[б]тиен-2-ил; трифторметил; C1-4алкилоксикарбонил; дигалофенилциклопропанил; C3-6циклоалкил; адамантил; C2-6алкенил, необязательно замещенный галогенфенилом; или C1-4алкил, необязательно замещенный галогеном, фенилом, галогенфенилом, дигалогенфенилом, фенилокси, пиперидинилом, пирролидинилом, пиперазинилом, C1-4алкилпиперазинилом, C1-4алкилкарбонилпиперазинилом, C1-4алкилоксикарбонилпиперазинилом, фталимино, амино, моно- или ди(C1-20)алкиламино или C3-6циклоалкиламино; Z представляет C=O или CHOH; и
является радикалом формулы
Употребляемые в настоящем документе определения галогены обозначают фтор, хлор, бром и йод; C1-4алкил обозначает насыщенные углеводородные радикалы с прямой и разветвленной цепью, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, такие как, например, метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил и 1,1-диметилэтил; C1-6алкил обозначает C1-4алкильные радикалы, как определено выше в настоящем документе, и их более высокие гомологи, содержащие от 5 до 6 атомов углерода, такие как, например, пентил или гексил; C1-20алкил обозначает C1-4алкильные радикалы, как определено выше в настоящем документе, и их более высокие гомологи, содержащие от 5 до 20 атомов углерода; C3-6циклоалкил является общим названием для циклопропила, циклобутила, циклопентила и циклогексила; C1-6алкенил обозначает углеводородные радикалы с прямой и разветвленной цепью, содержащей одну или две двойные связи, и содержащие от 2 до 6 атомов углерода.
Употребляемый в настоящем документе термин фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты обозначает нетоксичные, терапевтически активные формы - соли присоединения кислот, которые могут образовываться соединениями формулы (I). Соединения формулы (I), обладающие основными свойствами, могут превращаться в соответствующие терапевтически активные, нетоксичные соли присоединения кислот путем действия на свободное основание подходящим количеством соответствующей кислоты, согласно обычным методикам. Подходящие кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как галогеноводородные кислоты, например хлористоводородная или бромистоводородная кислота; серная; азотная; фосфорная и подобные кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропановая, оксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламеновая, салициловая, п-аминосалициловая, памоевая и подобные кислоты. Термин соль присоединения, употребляемый в настоящем документе, также включает сольваты, которые соединения формулы (I), а также их соли могут образовывать. Такими сольватами являются, например, гидраты, алкоголяты и т.п.
Термин стереохимические изомерные формы, употребляемый в настоящем документе, обозначает различные изомерные, а также конформационные формы, которые могут иметь соединения формулы (I). Если не указывается или не упоминается иное, химическое обозначение соединений обозначает смесь всех возможных стереохимически или конформационно изомерных форм; причем указанная смесь содержит все диастереоизомеры, энантиомеры и/или конформеры основной молекулярной структуры. Все стереохимически измерные формы соединений формулы (I), как в чистом виде, так и в виде смеси друг с другом, следует рассматривать в объеме настоящего изобретения.
Абсолютная конфигурация каждого хирального центра может обозначаться стереохимическими значками R и S.
Для соединений, имеющих два хиральных центра, соответственно используются стереохимические обозначения R* и S* в соответствии с правилами химических обозначений (Chemical Substance Name Selection Manual (CA), издание 1982, том III, глава 20).
Некоторые соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в различных таутомерных формах, и все такие таутомерные формы следует рассматривать как находящиеся в объеме настоящего изобретения.
Первую группу соединений, представляющих интерес, составляют соединения формулы (I), в которых R4 является галогеном, а R5 является водородом.
Вторую группу соединений, представляющих интерес, составляют соединения формулы (I), в которых
является радикалом формулы (a-1) или (a-2).
является радикалом формулы (a-1) или (a-2).
Третью группу соединений, представляющих интерес, составляют соединения формулы (I), в которых Y является N, а R1 является водородом.
Четвертую группу соединений, представляющих интерес, составляют соединения формулы (I), в которых R2 является C1-4алкилом, a R3 является водородом.
Пятую группу соединений, представляющих интерес, составляют соединения формулы (I), в которых R6 является пиридинилом, фенилом, галогенфенилом, бензилом, C3-6циклоалкилом, C1-4алкилоксикарбонилом, метилом или трифторметилом.
Предпочтительными соединениями являются соединения формулы (I), в которых
R1, R3 и R5 - являются водородом;
R2 является C1-4алкилом;
R4 является галогеном и
Y является N.
R1, R3 и R5 - являются водородом;
R2 является C1-4алкилом;
R4 является галогеном и
Y является N.
Более предпочтительными соединениями являются соединения формулы (I), в которых
R1, R3 и R5 являются водородом;
R2 является этилом;
R4 является галогеном;
Y является N;
R6 является пиридинилом, фенилом, галогенфенилом, бензилом, C3-6 циклоалкилом, C1-4алкилоксикарбонилом, метилом или трифторметилом; и
является радикалом формулы (а-1) или (а-2).
R1, R3 и R5 являются водородом;
R2 является этилом;
R4 является галогеном;
Y является N;
R6 является пиридинилом, фенилом, галогенфенилом, бензилом, C3-6 циклоалкилом, C1-4алкилоксикарбонилом, метилом или трифторметилом; и
является радикалом формулы (а-1) или (а-2).
Наиболее предпочтительными соединениями являются 1-[4-[2-[1-(4- xлopбeнзoил)пpoпил]-2,3-дигидpo-3-oкco-4H-1,2,4-триазол-4- ил]фенил]-4-(циклопропилкарбонил)пиперазин; 1-(4-хлорбензоил) - 4-[5-[2-[1-(4-хлорбензоил) пропил] -2,3-дигидро-3-оксо-4H-1, 2, 4-триазол-4-ил]-2-пиридинил]пиперазин;
1-бензоил-4-[4-[2-[1- [4-хлорфенил)гидроксиметил] пропил]-2,3-дигидро-3-оксо- 4H-1,2,4-триазол-4-ил]фенил]пиперазин; 1-(4-хлорбензоил)-4- [4-[2-[1-[(4-хлорфенил)гидроксиметил] пропил] -2,3-дигидро- 3-оксо-4H-1,2,4-триазол-4-ил] фенил] пиперазин; их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот и стереохимически изомерные формы.
1-бензоил-4-[4-[2-[1- [4-хлорфенил)гидроксиметил] пропил]-2,3-дигидро-3-оксо- 4H-1,2,4-триазол-4-ил]фенил]пиперазин; 1-(4-хлорбензоил)-4- [4-[2-[1-[(4-хлорфенил)гидроксиметил] пропил] -2,3-дигидро- 3-оксо-4H-1,2,4-триазол-4-ил] фенил] пиперазин; их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот и стереохимически изомерные формы.
Аналогичные методики получения соединений, таких как соединения формулы (I) по настоящему изобретению, описаны в US-4791111 и US-4931444.
Соединения формулы (I) могут быть получены путем N-алкилирования промежуточного соединения формулы (II) реагентом формулы (III), где L является реакционной удаляемой группой, такой как, например, галоген, ди(C1-4алкил)амино и т.п.
Вышеупомянутое N-алкилирование можно осуществить обычным путем в подходящем растворителе и в присутствии подходящего основания. Подходящими растворителями являются, например, биполярные апротонные растворители, например N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, 1,3-диметил-2-имидазолидинон; ароматические растворители, например бензол, метилбензол; эфир, например 1,1'-оксибисэтан, тетрагидрофуран, 1-метокси-2-пропанол; галогенированные углеводороды, например дихлорметан, трихлорметан или смеси таких растворителей.
Подходящими основаниями являются, например, бис(триметилсилил)амид натрия, гидроксид натрия, карбонаты или гидрокарбонаты щелочных и щелочноземельных металлов, например карбонат натрия или калия; или органические основания, например триэтиламин и подобные основания.
Соединения формулы (I), в которых R6 представляет метил или трифторметил; причем указанный R6 представлен R6-a, а указанные соединения - формулой (I-a), можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (II) и уксусного ангидрида (III-a) или трифторуксусного ангидрида (III-b) в реакционно инертном растворителе, например дихлорметане, толуоле и т.п., необязательно, в присутствии основания, например карбонатов или гидрокарбонатов щелочных и щелочноземельных металлов, например карбоната натрия или калия.
Соединения формулы (I) также можно получить путем N- алкилирования промежуточного соединения формулы (VI) реагентом формулы (VII) в подходящем растворителе и в присутствии подходящего основания.
Соединения формулы (I) могут также превращаться друг в друга с помощью следующих известных специалистам методик для трансформации функциональных групп.
Например, соединения формулы (I), в которых R6 представляет C1-4алкил, замещенный пиперидинилом, пирролидинилом, пиперазинилом, C1-4алкилпиперазинилом, C1-4алкилкарбонилпиперазинилом, C1-4алкилоксикарбонилпиперазинилом, амино, моно- или ди(C1-20)алкиламино или C3-6циклоалкиламино; причем указанные заместители представлены R7, а указанные соединения - формулой (I-b), могут быть получены посредством взаимодействия соединения формулы (I-с) и реагента формулы (IV) в реакционно инертном растворителе, например N,N-диметилформамиде.
Далее, соединения формулы (I), в которых Z представляет C=O, могут превращаться в соединения формулы (I), в которых Z представляет CHOH, с помощью следующих известных специалистам методик восстановления. Например, указанное восстановление можно удобно провести с помощью взаимодействия с гидридом металла или комплексным гидридом металла, например боргидридом натрия, цианборгидридом натрия и т.п. в воде, 1-метилпирролидиноне, ацетонитриле, в спиртовой среде, например метаноле, этаноле или в эфире, например тетрагидрофуране, 1,4-диоксане или в смеси таких растворителей. Альтернативно, указанное восстановление можно провести путем взаимодействия с гидроборатом трис(1-метилэтокси) калия, гидроборатом трис(1-метилпропил) натрия или гидроборатом трис(1-метилпропил) калия в реакционно инертном растворителе, например тетрагидрофуране или N,N-диметилформамиде.
Необязательно, реакцию соединения формулы (I-с) с реагентом формулы (IV) и восстановление, описанное выше, можно осуществлять в едином реакционном сосуде.
И наконец, чистые изомерные формы соединений формулы (I) можно разделить в смеси с помощью стандартных способов разделения. В частности, энантиомеры можно разделить с помощью колоночной хроматографии с использованием хиральной стационарной фазы, такой как подходящие производные целлюлозы, например три (диметилкарбамоил) целлюлоза (Chiralcel OD® ) и подобных хиральных стационарных фаз.
Во всех ранее описанных и последующих реакциях продукты реакции можно выделять из реакционной среды и, если это необходимо, подвергать дальнейшей очистке согласно обычным методикам, хорошо известным специалистам.
Промежуточные соединения формулы (II) можно получить путем взаимодействия соединения формулы (V) и кислоты, например бромистоводородной кислоты и т.п.
Промежуточные соединения формулы (VI) можно получить согласно методике, описанной выше для получения соединений формулы (I) из промежуточных соединений формулы (II).
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот и стереохимически изомерные формы обладают полезной фармакологической активностью против видов Helicobacter, например Helicobacter pylori, Helicobacter mustelae, Helicobacter fellis и т.п., особенно Helicobacter pylori.
Особенно важным в этом контексте является открытие того, что настоящие соединения демонстрируют ингибирующую активность в отношении роста Helicobacter, а также бактерицидной активностью в отношении указанной бактерии. Бактерицидный эффект в отношении Helicobacter определяли на суспензиях культур с помощью методики, описанной в Antimicrob. Agents Chemother., 1991, том 35, стр. 869 - 872.
Интересная отличительная особенность настоящих соединений связана с их высокоспецифичной активностью против Hеlicobacter. Соединения формулы (I), как оказалось, не обладают ингибирующей активностью в отношении любого из следующих видов: Campylobacter jejuni, Campylobacter coli, Campylobacter fetus, Campylobacter sputorum, Vibrio spp., Staphylococcus aureus и Escherichia coli в концентрациях до 10-5 М.
Важным ценным качеством настоящих соединений является их пролонгированная активность против H. pylori при pH ниже нейтральной. Активность при низких значениях pH in vitro может указывать на то, что на соединение не оказывает неблагоприятного влияния кислая среда желудка in vivo.
Таким образом, настоящие соединения рассматриваются как ценные терапевтические лекарственные средства для лечения теплокровных животных, в частности людей, страдающих от заболеваний или состояния, связанных с Helicobacter. Примерами указанных заболеваний или состояний являются гастриты, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки и рак желудка.
С точки зрения их анти-Helicobacter свойств настоящие соединения могут быть помещены в различные фармацевтические формы для различных способов введения. Для изготовления фармацевтических композиций по настоящему изобретению эффективное количество конкретного соединения, в форме основания или соли присоединения, в качестве активного ингредиента комбинируют в виде гомогенной смеси с фармацевтически приемлемым носителем, который может принимать самый разнообразный вид в зависимости от желательной для введения формы препарата. Желательно, чтобы эти фармацевтические композиции находились в виде стандартных доз, удобных, предпочтительно, для перорального, ректального или парентерального введения. Например, при изготовлении композиций в форме для перорального введения можно использовать любое из обычных фармацевтических веществ, такое как, например, вода, гликоли, масла, спирты и т. п. , в случае жидких препаратов для перорального введения, таких как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, смазывающие агенты, связывающие агенты, разрыхлители и т.п., в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Для парентеральных композиций носитель обычно включает стерильную воду, по меньшей мере, в большей части, хотя можно включать и другие ингредиенты, например, для усиления растворимости. Например, можно изготавливать растворы для инъекций, в которых носитель включает солевой раствор, раствор глюкозы или смесь растворов соли и глюкозы. Можно изготавливать также суспензии для инъекций и в этом случае использовать подходящие жидкие носители, суспендирующие агенты и т.п.
Если фармацевтическую композицию изготавливают в форме водного раствора, то соединения формулы (I), которые обладают малой растворимостью, можно преобразовать в форму соли и добавить сорастворитель, который смешивается с водой и является физиологически приемлемым, например диметилсульфоксид и т. п. , или соединения формулы (I) можно солюбилизировать подходящим носителем, например циклодекстрином (ЦД) или, в частности, производным циклодекстрина, таким как производные циклодекстрина, описанные в US-3459731, EP-A-149197 (24 июля 1985), EP-A-197571 (15 октября 1986), US-4535152 или WO 90/12035 (18 октября 1990). Подходящими производными циклодекстрина являются α-, β-, γ- циклодекстрины или их эфиры и смешанные эфиры, в которых одна или более гидроксильных групп в глюкозных остатках в циклодекстрине замещены следующими группами: C1-6алкил, особенно, метил, этил или изопропил; гидроксиC1-6алкил, особенно, гидроксиэтил, гидроксипропил или гидроксибутил; карбоксиC1-6алкил, особенно, карбоксиметил или карбоксиэтил; C1-6алкил-карбонил, особенно, ацетил; C1-6алкилоксикарбонилC1-6алкил или карбоксиC1-6алкилоксиC1-6алкил, особенно, карбоксиметоксипропил или карбоксиэтоксипропил; C1-6алкилкарбонилоксиC1-6алкил, особенно 2-ацетилоксипропил. Особенно заслуживающими внимания в качестве комплексообразующих агентов и/или солюбилизирующих агентов являются β - ЦД, 2,6-диметил -β-ЦД, 2-гидроксиэтил -β-ЦД, 2-гидроксэтил -γ-ЦД, и 2-гидроксипропил -γ-ЦД и (2-карбоксиметокси)- пропил -β-ЦД, а особенно, 2-гидроксипропил -β- ЦД.
Термин смешанный эфир означает производные циклодекстрина, в которых, по меньшей мере, две гидроксильные группы циклодекстрина этерифицированы различными группами, такими как, например, гидроксипропил или гидроксиэтил.
Среднее молярное замещение (МЗ) использовали в качестве измерения среднего количества молей алкокси единиц на моль гликозных остатков (ангидроглюкозы). Величину МЗ можно определить с помощью различных аналитических методик, таких как ядерный магнитный резонанс (ЯМР), масс-спектрометрия (МС) и инфракрасная спектроскопия (ИК). В зависимости от используемого способа анализа для каждого конкретного производного циклодекстрина могут быть получены слегка отличающиеся друг от друга величины. У гидроксиалкильных производных циклодекстрина, используемых для композиций по настоящему изобретению, величина МЗ по результатам масс-спектрометрии находится в пределах от 0,125 до 10, в частности от 0,3 до 3 или от 0,3 до 1.5. Предпочтительно величина МЗ варьирует приблизительно от 0,3 до 0.8, в частности приблизительно от 0,35 до 0,5, и особенно предпочтительно приблизительно 0,4. Величины МЗ, определенные с помощью ЯМР или ИК, предпочтительно варьируют от 0,3 до 1, в частности от 0,55 до 0,75.
Средняя степень замещения (СЗ) относится к среднему количеству замещенных гидроксильных групп на моль глюкозных остатков. Величину СЗ можно определить с помощью различных аналитических методик, таких как ядерный магнитный резонанс (ЯМР), масс-спектрометрия (МС) и инфракрасная спектроскопия (ИК). В зависимости от используемого способа анализа для каждого конкретного производного циклодекстрина могут быть получены слегка отличающиеся друг от друга величины. У производных циклодекстрина, используемых для композиций по настоящему изобретению, величина СЗ по результатам МС находится в пределах от 0,125 до 3, в частности от 0,2 до 2 или от 0,2 до 1,5. Предпочтительно величина СЗ варьирует приблизительно от 0,2 до 0,7, в частности приблизительно от 0,35 до 0,5, и особенно предпочтительно приблизительно 0,4. Величины СЗ, определенные с помощью ЯМР или ИК, предпочтительно варьируют от 0,3 до 1, в частности от 0,55 до 0,75.
Более конкретно, гидроксиалкильные производные β- и γ- циклодекстрина для использования в композициях по настоящему изобретению являются частично замещенными производными циклодекстрина, в которых средняя степень алкилирования при гидроксильных группах в различных положениях глюкозных остатков составляет приблизительно от 0% до 20% для 3 положения, от 2% до 70% для 2 положения и приблизительно от 5% до 90% для 6 положения. Предпочтительно количество незамещенных β- и γ- циклодекстринов составляет менее 5% от общего содержания циклодекстрина и, в частности, составляет менее 1,5%. Другим особенно интересным производным циклодекстрина является произвольно метилированный β- циклодекстрин.
Наиболее предпочтительными производными циклодекстрина для использования в композициях по настоящему изобретению являются частично замещенные эфиры или смешанные эфиры β- циклодекстрина, имеющие в качестве заместителей гидроксипропил, гидроксиэтил и, в особенности, 2-гидроксипропил и/или 2-(1-гидроксипропил).
Наиболее предпочтительным производным циклодекстрина для использования в композициях по настоящему изобретению является гидроксипропил -β- циклодекстрин, имеющий МЗ в пределах от 0,35 до 0,50 и содержащий менее 1,5% незамещенного β- циклодекстрина. Величины МЗ, определенные с помощью ЯМР или ИК, предпочтительно варьируют от 0,55 до 0,75.
Для удобства применения и стандартности дозировок особенно выгодно создавать вышеупомянутые фармацевтические композиции в форме стандартных дозированных единиц. Стандартная дозированная единица, упоминаемая в настоящем описании и формуле изобретения, относится к физически дискретным единицам, удобным в качестве стандартных дозировок, причем каждая единица содержит строго определенное количество активного ингредиента, рассчитанное для обеспечения желаемого терапевтического эффекта, в сочетании с требующимся фармацевтическим носителем. Примерами таких стандартных дозированных единиц являются таблетки (включая таблетки с засечками и таблетки в оболочке), капсулы, пилюли, пакетики с порошком, облатки, растворы или суспензии для инъекций и т.п., а также упаковки из множества этих изолированных единиц.
С точки зрения полезности настоящих соединений для лечения заболеваний, связанных с Helicobacter, очевидно, что настоящее изобретение обеспечивает способ лечения теплокровных животных, в частности людей, страдающих от заболеваний, связанных с Helicobacter, который включает в себя системное введение фармацевтически эффективного количества соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли присоединения или стереохимически изомерной формы, в смеси с фармацевтическим носителем. В еще одном аспекте настоящего изобретения рассматриваемые соединения применяются в качестве лекарственного средства.
В общем, предполагается, что эффективное суточное количество составит от 0,05 мг/кг до 50 мг/кг веса тела, предпочтительно от 0,1 мг/кг до 30 мг/кг веса тела и наиболее предпочтительно от 0,5 мг/кг до 10 мг/кг веса тела.
Очевидно, что указанное эффективное суточное количество может быть уменьшено или увеличено, в зависимости от реакции пациента, подвергаемого лечению, и/или в зависимости от оценки терапевта, назначающего соединения настоящего изобретения. Таким образом, указанные выше эффективные пределы являются только руководством и не предназначены для ограничения в какой бы то ни было степени объема или применения настоящего изобретения.
Необязательно, в сочетании с соединениями по настоящему изобретению могут вводиться другие активные соединения, используемые для уничтожения Helicobacter. Введение можно осуществлять раздельно (т.е. одновременно или последовательно) или различные лекарственные средства могут объединяться в одну лекарственную форму. Подходящими соединениями для комбинированной терапии являются соединения висмута, например субцитрат висмута, субсалицилат висмута и т. п., антибиотики, например ампициллин, амоксициллин, кларитромицин и т.п., антагонисты H2-рецепторов, например циметидин, ранитидин и т. п. , и, в частности, ингибиторы протонного насоса, например омепразол, ланзопразол, пантопразол и т. п. Для перечисленных соединений, которые могут быть полезными для комбинированной терапии с соединениями формулы (I), эффективное суточное количество будет составлять от 0,05 мг/кг до 50 мг/кг веса тела.
Экспериментальная часть
Далее в настоящем документе "ДМФ" означает N,N-диметилформамид, "ДМСО" означает диметилсульфоксид и "ТГФ" означает тетрагидрофуран.
Далее в настоящем документе "ДМФ" означает N,N-диметилформамид, "ДМСО" означает диметилсульфоксид и "ТГФ" означает тетрагидрофуран.
Пример 1
а) Смесь (±)-этил 4-[4-[2-[1-(4- хлорбензоил)пропил]-2,3-дигидро-3-оксо-4H-1,2,4-триазол-4- ил]фенил]-1-пиперазинкарбоксилата (15 г) в 48% водном растворе бромистоводородной кислоты (150 мл) перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 6 часов, а затем перемешивали в течение ночи. Смесь выпаривали, остаток растворяли в CH2Cl2 и промывали NaHCO3/H2О. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток растворяли в 2-пропаноле и кристаллизовали в соль хлористоводородной кислоты (1: 2) в 2-пропаноле. Осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из CH3CN, получая 7,9 г (2,2%) (±)-2-[1-(4-хлорбензоил)пропил]-2,4-дигидро-4-[4- (1-пиперазинил)фенил]-3H-1,2,4-триазол-3-он.дигидрохлорида. моногидрата; т.пл. 175,9oC (промежуточное соединение 1).
а) Смесь (±)-этил 4-[4-[2-[1-(4- хлорбензоил)пропил]-2,3-дигидро-3-оксо-4H-1,2,4-триазол-4- ил]фенил]-1-пиперазинкарбоксилата (15 г) в 48% водном растворе бромистоводородной кислоты (150 мл) перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 6 часов, а затем перемешивали в течение ночи. Смесь выпаривали, остаток растворяли в CH2Cl2 и промывали NaHCO3/H2О. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток растворяли в 2-пропаноле и кристаллизовали в соль хлористоводородной кислоты (1: 2) в 2-пропаноле. Осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из CH3CN, получая 7,9 г (2,2%) (±)-2-[1-(4-хлорбензоил)пропил]-2,4-дигидро-4-[4- (1-пиперазинил)фенил]-3H-1,2,4-триазол-3-он.дигидрохлорида. моногидрата; т.пл. 175,9oC (промежуточное соединение 1).
б) Гидроксид натрия (4 г), растворенный в воде (20 мл) добавляли к смеси промежуточного соединения (1) (6 г) в CH2Cl2 (180 мл) и смесь перемешивали в течение 30 минут. Добавляли по каплям бензолацетилхлорид (2,3 г) в CH2Cl2 (20 мл) и смесь перемешивали при 20oC в течение 2 часов. Добавляли воду и слои разделяли. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток кристаллизовали из 2-пропанола. Осадок отфильтровывали и высушивали, получая 4,7 г (59%) (±)-1-[4-[2-[1-(4-xлopбeнзoил)пpoпил]-2,3-дигидро-3- оксо-4H-1,2,4-триазол-4-ил]фенил]-4-(фенилацетил) пиперазина; т. пл. 172oC (соединение 1).
Пример 2
Смесь уксусного ангидрида (10,2 г), промежуточного соединения (1) (10 г) и карбоната натрия (10,6 г) в толуоле (200 мл) перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждали, добавляли воду и разделяли слои. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток кристаллизовали из 2- пропанола и высушивали, получая 8 г (89%) (±)-1-ацетил-4-[4-[2-[1-(4-хлорбензоил)пропил] -2,3-дигидро- 3-оксо-4H-1,2,4-триазол-4-ил]фенил]пиперазина; т. пл. 125oC (соединение 2).
Смесь уксусного ангидрида (10,2 г), промежуточного соединения (1) (10 г) и карбоната натрия (10,6 г) в толуоле (200 мл) перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждали, добавляли воду и разделяли слои. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток кристаллизовали из 2- пропанола и высушивали, получая 8 г (89%) (±)-1-ацетил-4-[4-[2-[1-(4-хлорбензоил)пропил] -2,3-дигидро- 3-оксо-4H-1,2,4-триазол-4-ил]фенил]пиперазина; т. пл. 125oC (соединение 2).
Пример 3
Смесь соединения (27) (2 г) в ДМФ (100 мл) перемешивали при 40oC. По каплям добавляли 1 М K[OCH(CH3)2] 3BH в ТГФ (11 мл) и смесь перемешивали в течение ночи. Смесь выливали в воду и перемешивали в течение 2 часов. Осадок отфильтровывали и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: CH2Cl2/CH3OH 98/2). Чистые фракции собирали и выпаривали. Остаток стирали с этилацетатом/диизопропиловым эфиром, получая 1 г (51%) (±)-(R*, R*)-1-[5-[2-[1-[(4-хлорфенил) гидроксиметил]пропил]-2,3-дигидро-3-оксо-4H-1,2,4- триазол-4-ил] -2-пиридинил] -4-триазол-4-ил]2- пиридинил]-4-(2-пиридинилкарбонил)пиперазин; т.пл. 210oC (соединение 3).
Смесь соединения (27) (2 г) в ДМФ (100 мл) перемешивали при 40oC. По каплям добавляли 1 М K[OCH(CH3)2] 3BH в ТГФ (11 мл) и смесь перемешивали в течение ночи. Смесь выливали в воду и перемешивали в течение 2 часов. Осадок отфильтровывали и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: CH2Cl2/CH3OH 98/2). Чистые фракции собирали и выпаривали. Остаток стирали с этилацетатом/диизопропиловым эфиром, получая 1 г (51%) (±)-(R*, R*)-1-[5-[2-[1-[(4-хлорфенил) гидроксиметил]пропил]-2,3-дигидро-3-оксо-4H-1,2,4- триазол-4-ил] -2-пиридинил] -4-триазол-4-ил]2- пиридинил]-4-(2-пиридинилкарбонил)пиперазин; т.пл. 210oC (соединение 3).
Пример 4
Смесь соединения (16) (0,35 г) в 1-пропанамине (0,5 мл) и ДМФ (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь очищали посредством ЖХВР на силикагеле (элюент: от CH2Cl2 100 до CH2Cl2/CH3OH 90/10 в течение 20 минут и при 120 мл/в минуту и до CH3OH 100 спустя 20 минут). Нужную фракцию собирали и выпаривали, получая раствор 0,22 г (±)-4-[5-[2-[1-(4-хлорбензоил) пропил]-2,3-дигидро-3-оксо-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-2- пиридинил] -1-[(пропиламино)ацетил]пиперазина в ДМСО (21 мл) (60,6%) (соединение 4).
Смесь соединения (16) (0,35 г) в 1-пропанамине (0,5 мл) и ДМФ (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь очищали посредством ЖХВР на силикагеле (элюент: от CH2Cl2 100 до CH2Cl2/CH3OH 90/10 в течение 20 минут и при 120 мл/в минуту и до CH3OH 100 спустя 20 минут). Нужную фракцию собирали и выпаривали, получая раствор 0,22 г (±)-4-[5-[2-[1-(4-хлорбензоил) пропил]-2,3-дигидро-3-оксо-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-2- пиридинил] -1-[(пропиламино)ацетил]пиперазина в ДМСО (21 мл) (60,6%) (соединение 4).
Пример 5
Смесь соединения (16) (0,25 г) в 1-пропанамине (0,25 мл) и ДМФ (1,5 мл) перемешивали в течение 1 часа. Добавляли 1 M K[OCH(CH3)2]3BH в ТГФ (1,5 мл) и смесь перемешивали в течение 1 часа. Добавляли раствор NH4Cl (0,25 мл), смесь перемешивали в течение 1 часа, а затем очищали посредством ЖХВР на силикагеле (элюент: от CH2Cl2/CH3OH 90/10 до CH2Cl2/CH3OH 70/30 в течение 20 минут и при 120 мл/в минуту). Нужную фракцию собирали и выпаривали, получая раствор 0,09 г (±)-(R*,R*)-4-[5- [2-[1-[(4-хлорфенил)гидроксиметил]пропил] -2,3-дигидро-3- оксо-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-2-пиридинил]-1- (пропиламино)ацетил]пиперазина в ДМСО (8,5 мл) (32,2%) (соединение 5).
Смесь соединения (16) (0,25 г) в 1-пропанамине (0,25 мл) и ДМФ (1,5 мл) перемешивали в течение 1 часа. Добавляли 1 M K[OCH(CH3)2]3BH в ТГФ (1,5 мл) и смесь перемешивали в течение 1 часа. Добавляли раствор NH4Cl (0,25 мл), смесь перемешивали в течение 1 часа, а затем очищали посредством ЖХВР на силикагеле (элюент: от CH2Cl2/CH3OH 90/10 до CH2Cl2/CH3OH 70/30 в течение 20 минут и при 120 мл/в минуту). Нужную фракцию собирали и выпаривали, получая раствор 0,09 г (±)-(R*,R*)-4-[5- [2-[1-[(4-хлорфенил)гидроксиметил]пропил] -2,3-дигидро-3- оксо-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-2-пиридинил]-1- (пропиламино)ацетил]пиперазина в ДМСО (8,5 мл) (32,2%) (соединение 5).
Соединения, приведенные в таблице, были получены согласно одной из описанных выше методик.
Фармакологический пример
Активность испытуемых соединений против Helicobacter оценивали с помощью следующей тест-процедуры in vitro.
Активность испытуемых соединений против Helicobacter оценивали с помощью следующей тест-процедуры in vitro.
Пример 10
Активность испытуемых соединений против Helicobacter
Активность испытуемых соединений против Helicobacter pylori определяли в отношении стандартного набора из 5 штаммов H.pylori, полученных из клинического материала. Минимальные ингибирующие концентрации (МИК) определяли путем измерения активности уреазы H.pylori после обработки растущих культур бактерий антимикробными агентами.
Активность испытуемых соединений против Helicobacter
Активность испытуемых соединений против Helicobacter pylori определяли в отношении стандартного набора из 5 штаммов H.pylori, полученных из клинического материала. Минимальные ингибирующие концентрации (МИК) определяли путем измерения активности уреазы H.pylori после обработки растущих культур бактерий антимикробными агентами.
Испытуемые соединения растворяли в ДМСО до концентрации 10-3 М. Также изготавливали разведение 10-4 в ДМСО. 10 мкл объемы этих растворов с помощью пипеток помещали в лунки планшетов Repli (®Sterilin). Лунки, содержавшие только ДМСО, включали в каждый планшет Repli в качестве контролей. В каждую серию тестов в качестве эталонов для сравнения включали ампициллин ((+)-6-[(1-амино-2-фенилацетил) амино]-3,3-диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3,2,0] гептан-2- карбоксильная кислота, тригидрат) и метронидазол (2-метил-5-нитро- 1H-имидазол-1-этанол). (Эти соединения испытывали в конечных концентрациях 10-5, 10-6, 10-7 и 10-8 М). Тестовые планшеты хранили до использования при 4oC. Пять штаммов H.pylori поддерживали пересеванием на 10% кровяном агаре каждые 2-3 дня.
Бактерии выращивали при 37oC в атмосфере, содержавшей 5% кислорода, 10% CO2 и 85% азота. Суспензии Helicobacter pylori для инокулятов получали на бульоне из настоя сердечной и мозговой ткани и доводили до поглощения 1,5 ± 0,3 при 530 нм.
Свежеприготовленный 10% кровяной агар с температурой 45oC в объеме 1 мл добавляли в лунки тестовых планшетов, разводя, таким образом, испытуемые соединения до 10-5 и 10-6. Среде позволяли остыть, затем пипеткой помещали 10 мкл объемы бактериальной суспензии на поверхность агара. Планшеты инкубировали в течение 48 часов при 37oC в микроаэрофильной атмосфере, описанной выше. Для облегчения чтения планшетов и гарантии того, что любой рост в среде действительно является H.pylori, предпочтение отдавали высокой активности в отношении мочевины, уникальной для этих видов. После 48 часов инкубации 1 мл объемы бульона, содержавшего уреазу, осторожно добавляли в каждую лунку планшетов Repli и планшеты инкубировали при 37oC в течение 2 часов. Затем 110 мкл образцы жидкостей из каждой лунки пипеткой переносили в лунки 96-луночных микротитрационных планшетов. Пурпурный цвет интерпретировали как рост, желто-оранжевый - как отсутствие роста H.pylori. Таким способом достигалась точка, начиная с которой ингибирующие эффекты невозможно определить. Все соединения, показавшие активность при любой из двух концентраций, подвергали испытанию с дальнейшими разведениями для определения МИК и с более широким спектром бактериальных видов как организмов-мишеней. Таким способом было установлено, что величины МИК для соединений 1, 3,7-9, 11, 12, 14, 17-20, 27, 28, 30, 33, 35-37, 40, 102, 105 и 106 равны или составляют менее 1 мкМ.
Примеры композиций
"Активный ингредиент" (АИ) в приведенных примерах относится к соединению формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты или стереохимически изомерной форме.
"Активный ингредиент" (АИ) в приведенных примерах относится к соединению формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты или стереохимически изомерной форме.
Пример 11
Капли для перорального введения
500 граммов АИ растворяли в 0,5 л 2-оксипропановой кислоты и 1,5 л полиэтиленгликоля при 60~ 80oC. После охлаждения до 30~40oC добавляли 35 л полиэтиленгликоля и смесь тщательно перемешивали. Затем добавляли раствор 1750 граммов сахарин-натрия в 2,5 л очищенной воды. При перемешивании добавляли 2,5 л корригента со вкусом какао и полиэтиленгликоль q.S. до объема 50 л, в результате чего получали раствор для пероральных капель, содержавший 10 мг/мл АИ. Полученным раствором наполняли подходящие контейнеры.
Капли для перорального введения
500 граммов АИ растворяли в 0,5 л 2-оксипропановой кислоты и 1,5 л полиэтиленгликоля при 60~ 80oC. После охлаждения до 30~40oC добавляли 35 л полиэтиленгликоля и смесь тщательно перемешивали. Затем добавляли раствор 1750 граммов сахарин-натрия в 2,5 л очищенной воды. При перемешивании добавляли 2,5 л корригента со вкусом какао и полиэтиленгликоль q.S. до объема 50 л, в результате чего получали раствор для пероральных капель, содержавший 10 мг/мл АИ. Полученным раствором наполняли подходящие контейнеры.
Пример 12
Капсулы
20 граммов АИ, 6 граммов лаурилсульфата натрия, 56 граммов крахмала, 56 граммов лактозы, 0,8 грамма коллоидного диоксида кремния и 1,2 грамма стеарата магния интенсивно смешивали друг с другом. Полученной смесью затем наполняли 1000 подходящих твердых желатиновых капсул, которые содержали по 20 мг активного ингредиента.
Капсулы
20 граммов АИ, 6 граммов лаурилсульфата натрия, 56 граммов крахмала, 56 граммов лактозы, 0,8 грамма коллоидного диоксида кремния и 1,2 грамма стеарата магния интенсивно смешивали друг с другом. Полученной смесью затем наполняли 1000 подходящих твердых желатиновых капсул, которые содержали по 20 мг активного ингредиента.
Пример 13
Таблетки с пленочным покрытием
Изготовление ядра таблетки
Смесь 100 грамма АИ, 570 граммов лактозы и 200 граммов крахмала тщательно перемешивали, а затем увлажняли раствором 5 граммов додецилсульфата натрия и 100 граммов поливинилпирролидона в 200 мл воды. Влажную порошковую смесь просеивали, высушивали и вновь просеивали. Добавляли 100 граммов микрокристаллической целлюлозы и 15 граммов гидрогенизированного растительного масла. Смесь хорошо перемешивали и прессовали в таблетки, получая 10 000 таблеток по 10 мг активного ингредиента каждая.
Таблетки с пленочным покрытием
Изготовление ядра таблетки
Смесь 100 грамма АИ, 570 граммов лактозы и 200 граммов крахмала тщательно перемешивали, а затем увлажняли раствором 5 граммов додецилсульфата натрия и 100 граммов поливинилпирролидона в 200 мл воды. Влажную порошковую смесь просеивали, высушивали и вновь просеивали. Добавляли 100 граммов микрокристаллической целлюлозы и 15 граммов гидрогенизированного растительного масла. Смесь хорошо перемешивали и прессовали в таблетки, получая 10 000 таблеток по 10 мг активного ингредиента каждая.
Покрытие
К раствору 10 граммов метилцеллюлозы в 75 мл денатурированного этанола добавляли раствор 5 граммов этилцеллюлозы в 150 мл дихлорметана. Затем добавляли 75 мл дихлорметана и 2,5 мл 1,2,3-пропантриола. 10 граммов полиэтиленгликоля расплавляли и растворяли в 75 мл дихлорметана. Последний раствор добавляли к предыдущему, а затем добавляли 2,5 грамма октадеканоата магния, 5 граммов поливинилпирролидона и 30 мл концентрированной суспензии красителя и все вместе гомогенизировали. Ядра таблеток покрывали полученной таким способом смесью в машине для нанесения покрытия.
К раствору 10 граммов метилцеллюлозы в 75 мл денатурированного этанола добавляли раствор 5 граммов этилцеллюлозы в 150 мл дихлорметана. Затем добавляли 75 мл дихлорметана и 2,5 мл 1,2,3-пропантриола. 10 граммов полиэтиленгликоля расплавляли и растворяли в 75 мл дихлорметана. Последний раствор добавляли к предыдущему, а затем добавляли 2,5 грамма октадеканоата магния, 5 граммов поливинилпирролидона и 30 мл концентрированной суспензии красителя и все вместе гомогенизировали. Ядра таблеток покрывали полученной таким способом смесью в машине для нанесения покрытия.
Пример 14
Суппозитории
3 грамма АИ растворяли в растворе 3 граммов 2,3-дигидроксибутандикислоты в 25 мл полиэтиленгликоля 400. Совместно расплавляли 12 граммов поверхностно-активного вещества и триглицеридов q.S. до 300 граммов. Последнюю смесь хорошо перемешивали с предыдущим раствором. Полученную таким способом смесь выливали в формы при температуре 37 - 38oC, получая 100 суппозиториев с содержанием в каждом 30 мг/мл АИ.
Суппозитории
3 грамма АИ растворяли в растворе 3 граммов 2,3-дигидроксибутандикислоты в 25 мл полиэтиленгликоля 400. Совместно расплавляли 12 граммов поверхностно-активного вещества и триглицеридов q.S. до 300 граммов. Последнюю смесь хорошо перемешивали с предыдущим раствором. Полученную таким способом смесь выливали в формы при температуре 37 - 38oC, получая 100 суппозиториев с содержанием в каждом 30 мг/мл АИ.
Claims (7)
1. Ацильные производные азолонов общей формулы I
их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот и стереохимически изомерные формы,
где Y представляет N;
R1 и R3 каждый представляет водород;
R2 - С1-4-алкил;
R4 - водород;
R5 - галоген,
R6 - водород, фенил, необязательно замещенный галогеном; пиридинил; или С1-4-алкил, необязательно замещенный галогеном, фенилом, галогенфенилом, пиперидинилом, С1-4-алкилкарбонилпиперазинилом, С1-4-алкилоксикарбонилпиперазинилом, или ди(С1-20)-алкиламино;
Z представляет С=О или СНОН; и
является радикалом формулы
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R6 представляет фенил, необязательно замещенный галогеном; пиридинил, или С1-4-алкил, необязательно замещенным галогеном, фенилом, галогенфенилом, пиперидинилом, С1-4-алкилкарбонилпиперазинилом, С1-4-алкилоксикарбонилпиперазинилом, или ди(С1-20)-алкиламино.
их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот и стереохимически изомерные формы,
где Y представляет N;
R1 и R3 каждый представляет водород;
R2 - С1-4-алкил;
R4 - водород;
R5 - галоген,
R6 - водород, фенил, необязательно замещенный галогеном; пиридинил; или С1-4-алкил, необязательно замещенный галогеном, фенилом, галогенфенилом, пиперидинилом, С1-4-алкилкарбонилпиперазинилом, С1-4-алкилоксикарбонилпиперазинилом, или ди(С1-20)-алкиламино;
Z представляет С=О или СНОН; и
является радикалом формулы
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R6 представляет фенил, необязательно замещенный галогеном; пиридинил, или С1-4-алкил, необязательно замещенным галогеном, фенилом, галогенфенилом, пиперидинилом, С1-4-алкилкарбонилпиперазинилом, С1-4-алкилоксикарбонилпиперазинилом, или ди(С1-20)-алкиламино.
3. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R2 представляет этил; R6 представляет пиридинил, фенил, галогенфенил, бензил, или метил и
является радикалом формулы (а-1) или (а-2).
является радикалом формулы (а-1) или (а-2).
4. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что указанное соединение представляет
1-(4-хлорбензоил)-4-[5-[2-[1-(4-хлорбензоил)пропил] -2,3-дигидро-3-оксо-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]-2-пиридинил]пиперазин;
1-бензоил-4-[4-[1-[(4-хлорфенил)гидроксиметил] пропил] -2,3-дигидро-3-оксо-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]фенил]пиперазин;
1-(4-хлорбензоил)-4-[4-[2-[1-[(4-хлорфенил)гидроксиметил]пропил]-2,3-дигидро-3-оксо-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]фенил]пиперазин;
их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот и стереохимически изомерные формы.
1-(4-хлорбензоил)-4-[5-[2-[1-(4-хлорбензоил)пропил] -2,3-дигидро-3-оксо-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]-2-пиридинил]пиперазин;
1-бензоил-4-[4-[1-[(4-хлорфенил)гидроксиметил] пропил] -2,3-дигидро-3-оксо-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]фенил]пиперазин;
1-(4-хлорбензоил)-4-[4-[2-[1-[(4-хлорфенил)гидроксиметил]пропил]-2,3-дигидро-3-оксо-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]фенил]пиперазин;
их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот и стереохимически изомерные формы.
5. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью против Helicobacter, включающая эффективное количество соединения по любому из пп.1 - 4 и фармацевтически приемлемый носитель.
6. Способ получения фармацевтической композиции по п.5, отличающийся тем, что эффективное количество соединения по любому из пп.1 - 4 гомогенно смешивают с фармацевтически приемлемым носителем.
7. Соединение по любому из пп.1 - 5 в качестве активного ингредиента для фармацевтической композиции по п.6.
8. Способ получения ацильных производных азолонов формулы I
где R1, R2, R3, R4, R5, R6, Y, Z и
определены в п.1,
их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот и стереохимически изомерных форм, отличающийся тем, что соединение общей формулы II
значения радикалов R1, R2, R3, R4, R5, Y, Z и
определены выше, подвергают N-ацилированию реагентом общей формулы III
R6 имеет указанное выше значение;
L обозначает реакционную удаляемую группу,
в подходящем растворителе и в присутствии подходящего основания, с последующим, в случае необходимости, превращением соединения формулы I в соль присоединения кислоты посредством воздействия фармацевтически приемлемой кислоты.
где R1, R2, R3, R4, R5, R6, Y, Z и
определены в п.1,
их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот и стереохимически изомерных форм, отличающийся тем, что соединение общей формулы II
значения радикалов R1, R2, R3, R4, R5, Y, Z и
определены выше, подвергают N-ацилированию реагентом общей формулы III
R6 имеет указанное выше значение;
L обозначает реакционную удаляемую группу,
в подходящем растворителе и в присутствии подходящего основания, с последующим, в случае необходимости, превращением соединения формулы I в соль присоединения кислоты посредством воздействия фармацевтически приемлемой кислоты.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP94202019 | 1994-07-12 | ||
| EP94202019.9 | 1994-07-12 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU97102153A RU97102153A (ru) | 1999-02-27 |
| RU2152392C1 true RU2152392C1 (ru) | 2000-07-10 |
Family
ID=8217032
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU97102153/04A RU2152392C1 (ru) | 1994-07-12 | 1995-07-05 | Ацильные производные азолонов, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ ее получения |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5637592A (ru) |
| EP (1) | EP0770074A1 (ru) |
| JP (1) | JPH10502385A (ru) |
| CN (1) | CN1071331C (ru) |
| AU (1) | AU685310B2 (ru) |
| BR (1) | BR9508377A (ru) |
| CA (1) | CA2193490A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ2897A3 (ru) |
| FI (1) | FI970112A7 (ru) |
| HU (1) | HUT76638A (ru) |
| IL (1) | IL114536A (ru) |
| MX (1) | MX9700342A (ru) |
| MY (1) | MY131727A (ru) |
| NO (1) | NO310290B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ290118A (ru) |
| PH (1) | PH31455A (ru) |
| PL (1) | PL318140A1 (ru) |
| RU (1) | RU2152392C1 (ru) |
| SK (1) | SK4397A3 (ru) |
| WO (1) | WO1996001822A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA955759B (ru) |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2288918C2 (ru) * | 2000-07-28 | 2006-12-10 | Зольвай Фармасьютиклз Гмбх | Производные n-триазолилметилпиперазина, способ их получения, лекарственное средство, производные пиперазина |
| RU2290931C2 (ru) * | 2004-08-04 | 2007-01-10 | Эльвира Ивановна Белобородова | Лекарственное средство, снижающее микробную обсемененность helicobacter pylori у пациентов с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в сочетании с описторхозом |
| RU2393155C2 (ru) * | 2004-10-21 | 2010-06-27 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед | Триазолы, используемые в качестве ингибиторов протеинкиназ |
| RU2443700C2 (ru) * | 2004-09-17 | 2012-02-27 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед | Диаминотриазольные соединения, применяемые в качестве ингибиторов протеиновой киназы |
| US10596150B2 (en) | 2014-11-21 | 2020-03-24 | F2G Limited | Antifungal agents |
| US10973821B2 (en) | 2016-05-25 | 2021-04-13 | F2G Limited | Pharmaceutical formulation |
| US11819503B2 (en) | 2019-04-23 | 2023-11-21 | F2G Ltd | Method of treating coccidioides infection |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6312712B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-06 | Robert R. Whittle | Method of improving bioavailability |
| US6316020B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-13 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical formulations |
| US6369087B1 (en) | 1999-08-26 | 2002-04-09 | Robert R. Whittle | Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same |
| US6326384B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-12-04 | Robert R. Whittle | Dry blend pharmaceutical unit dosage form |
| US6268385B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-31 | Robert R. Whittle | Dry blend pharmaceutical formulations |
| US6780880B1 (en) | 1999-08-26 | 2004-08-24 | Robert R. Whittle | FT-Raman spectroscopic measurement |
| US6262086B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-17 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical unit dosage form |
| US6312723B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-06 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical unit dosage form |
| US6262085B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-17 | Robert R. Whittle | Alkoxy substituted Benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same |
| US20050119251A1 (en) * | 2001-12-21 | 2005-06-02 | Jian-Min Fu | Nicotinamide derivatives and their use as therapeutic agents |
| US8013156B2 (en) * | 2003-03-19 | 2011-09-06 | Exelixis, Inc. | Tie-2 modulators and methods of use |
| WO2006034341A2 (en) * | 2004-09-20 | 2006-03-30 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase |
| CN101084211A (zh) * | 2004-09-20 | 2007-12-05 | 泽农医药公司 | 杂环衍生物及其作为治疗剂的用途 |
| CN101090724A (zh) * | 2004-09-20 | 2007-12-19 | 泽农医药公司 | 用于抑制人硬脂酰CoA去饱和酶的吡啶衍生物 |
| AR051026A1 (es) | 2004-09-20 | 2006-12-13 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa desaturasa |
| US8071603B2 (en) * | 2004-09-20 | 2011-12-06 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors |
| EP1799668A1 (en) * | 2004-09-20 | 2007-06-27 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives and their use as mediators of stearoyl-coa desaturase |
| MX2007003329A (es) * | 2004-09-20 | 2007-06-05 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Derivados heterociclicos y biciclicos y su uso como inhibidores de estearoil-coa-desaturasa (scd). |
| AR051092A1 (es) * | 2004-09-20 | 2006-12-20 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa |
| CN101083993A (zh) * | 2004-09-20 | 2007-12-05 | 泽农医药公司 | 杂环衍生物及其作为硬脂酰CoA去饱和酶抑制剂的用途 |
| EP2540296A1 (en) | 2005-06-03 | 2013-01-02 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Arminothiazole derivatives as human stearoyl-coa desaturase inhibitors |
| JO2972B1 (en) | 2007-06-08 | 2016-03-15 | جانسين فارماسوتيكا ان. في | Piperidine / piperazine derivatives |
| JP5443342B2 (ja) * | 2007-06-08 | 2014-03-19 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | ピペリジン／ピペラジン誘導体 |
| US8633197B2 (en) | 2007-06-08 | 2014-01-21 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Piperidine/piperazine derivatives |
| CA2687754C (en) | 2007-06-08 | 2015-12-08 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Piperidine, piperazine derivatives for use as dgat inhibitors |
| EP2801565B1 (en) * | 2013-05-06 | 2015-07-22 | King Saud University | Compounds for use as anti-ulcer agent and/or anti-Helicobacter pylori agent and pharmaceutical compositions thereof |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU793397A3 (ru) * | 1976-12-31 | 1980-12-30 | Сьянс Юньон Э Ко | Способ получени производных пиперазина или их солей |
| US4931444A (en) * | 1988-02-29 | 1990-06-05 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 5-lipoxygenase inhibiting 4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenols |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4791111A (en) * | 1985-12-23 | 1988-12-13 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles having anti-microbial properties |
| TW218017B (ru) * | 1992-04-28 | 1993-12-21 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| TW279864B (ru) * | 1993-02-19 | 1996-07-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | |
| US5571811A (en) * | 1994-07-12 | 1996-11-05 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Sulfonamide derivatives of azolones |
-
1995
- 1995-05-23 US US08/448,082 patent/US5637592A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-02 PH PH50650A patent/PH31455A/en unknown
- 1995-07-05 AU AU30757/95A patent/AU685310B2/en not_active Ceased
- 1995-07-05 PL PL95318140A patent/PL318140A1/xx unknown
- 1995-07-05 CA CA002193490A patent/CA2193490A1/en not_active Abandoned
- 1995-07-05 CN CN95194023A patent/CN1071331C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-05 RU RU97102153/04A patent/RU2152392C1/ru active
- 1995-07-05 HU HU9700076A patent/HUT76638A/hu unknown
- 1995-07-05 CZ CZ9728A patent/CZ2897A3/cs unknown
- 1995-07-05 NZ NZ290118A patent/NZ290118A/en unknown
- 1995-07-05 BR BR9508377A patent/BR9508377A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-07-05 MX MX9700342A patent/MX9700342A/es unknown
- 1995-07-05 EP EP95926392A patent/EP0770074A1/en not_active Withdrawn
- 1995-07-05 JP JP8504111A patent/JPH10502385A/ja active Pending
- 1995-07-05 SK SK43-97A patent/SK4397A3/sk unknown
- 1995-07-05 WO PCT/EP1995/002618 patent/WO1996001822A1/en not_active Ceased
- 1995-07-11 IL IL11453695A patent/IL114536A/xx active IP Right Grant
- 1995-07-11 ZA ZA955759A patent/ZA955759B/xx unknown
- 1995-07-12 MY MYPI95001970A patent/MY131727A/en unknown
-
1997
- 1997-01-09 NO NO19970088A patent/NO310290B1/no unknown
- 1997-01-10 FI FI970112A patent/FI970112A7/fi unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU793397A3 (ru) * | 1976-12-31 | 1980-12-30 | Сьянс Юньон Э Ко | Способ получени производных пиперазина или их солей |
| US4931444A (en) * | 1988-02-29 | 1990-06-05 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 5-lipoxygenase inhibiting 4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenols |
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2288918C2 (ru) * | 2000-07-28 | 2006-12-10 | Зольвай Фармасьютиклз Гмбх | Производные n-триазолилметилпиперазина, способ их получения, лекарственное средство, производные пиперазина |
| RU2290931C2 (ru) * | 2004-08-04 | 2007-01-10 | Эльвира Ивановна Белобородова | Лекарственное средство, снижающее микробную обсемененность helicobacter pylori у пациентов с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в сочетании с описторхозом |
| RU2443700C2 (ru) * | 2004-09-17 | 2012-02-27 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед | Диаминотриазольные соединения, применяемые в качестве ингибиторов протеиновой киназы |
| RU2393155C2 (ru) * | 2004-10-21 | 2010-06-27 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед | Триазолы, используемые в качестве ингибиторов протеинкиназ |
| US10596150B2 (en) | 2014-11-21 | 2020-03-24 | F2G Limited | Antifungal agents |
| RU2727520C2 (ru) * | 2014-11-21 | 2020-07-22 | Ф2Г Лимитед | Противогрибковые агенты |
| US11065228B2 (en) | 2014-11-21 | 2021-07-20 | F2G Limited | Antifungal agents |
| US10973821B2 (en) | 2016-05-25 | 2021-04-13 | F2G Limited | Pharmaceutical formulation |
| US11819503B2 (en) | 2019-04-23 | 2023-11-21 | F2G Ltd | Method of treating coccidioides infection |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1996001822A1 (en) | 1996-01-25 |
| ZA955759B (en) | 1997-01-13 |
| NZ290118A (en) | 1997-11-24 |
| IL114536A0 (en) | 1995-11-27 |
| BR9508377A (pt) | 1997-10-28 |
| HU9700076D0 (en) | 1997-02-28 |
| CZ2897A3 (en) | 1997-10-15 |
| EP0770074A1 (en) | 1997-05-02 |
| CA2193490A1 (en) | 1996-01-25 |
| US5637592A (en) | 1997-06-10 |
| SK4397A3 (en) | 1997-11-05 |
| PH31455A (en) | 1998-11-03 |
| IL114536A (en) | 1999-04-11 |
| AU685310B2 (en) | 1998-01-15 |
| MY131727A (en) | 2007-08-30 |
| CN1152311A (zh) | 1997-06-18 |
| JPH10502385A (ja) | 1998-03-03 |
| HUT76638A (en) | 1997-10-28 |
| AU3075795A (en) | 1996-02-09 |
| FI970112A0 (fi) | 1997-01-10 |
| PL318140A1 (en) | 1997-05-12 |
| FI970112A7 (fi) | 1997-01-10 |
| NO970088L (no) | 1997-03-10 |
| CN1071331C (zh) | 2001-09-19 |
| MX9700342A (es) | 1997-05-31 |
| NO310290B1 (no) | 2001-06-18 |
| NO970088D0 (no) | 1997-01-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2152392C1 (ru) | Ацильные производные азолонов, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ ее получения | |
| EP0770071B1 (en) | Sulfonamide derivatives of azolones anti-helicobacter agents | |
| US5811426A (en) | Urea and thiourea derivatives of azolones | |
| RU2128659C1 (ru) | Замещенные производные азолона, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения | |
| RU2152940C1 (ru) | Гетероциклические производные азолонов, действующие против helicobacter, фармацевтическая композиция и способ их получения | |
| US5710156A (en) | Ester and carbamate derivatives of azolones | |
| RU2130933C1 (ru) | Производные 4-хинолинила, обладающие антигеликобактериальной активностью, способ их получения, фармацевтическая композиция, их содержащая, и способ ее получения | |
| EP0770072A1 (en) | Anti-helicobacter urea and thiourea derivatives of azolones | |
| MXPA96004610A (en) | Ester derivatives and anti-helicobac azolone carbamate |