RU2034844C1 - Method of synthesis of 8-chloro-1- methyl-6- phenyl-4h- 1,2,4-triazolo- [4,3-a][1,4]- benzodiazepine hydrate - Google Patents
Method of synthesis of 8-chloro-1- methyl-6- phenyl-4h- 1,2,4-triazolo- [4,3-a][1,4]- benzodiazepine hydrate Download PDFInfo
- Publication number
- RU2034844C1 RU2034844C1 SU4831675A RU2034844C1 RU 2034844 C1 RU2034844 C1 RU 2034844C1 SU 4831675 A SU4831675 A SU 4831675A RU 2034844 C1 RU2034844 C1 RU 2034844C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- triazolo
- phenyl
- methyl
- chloro
- benzodiazepine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- FBCSZZXMSGVNSP-UHFFFAOYSA-N O.ClC=1C=CC2=C(C(=NCC=3N2C(=NN3)C)C3=CC=CC=C3)C1 Chemical compound O.ClC=1C=CC2=C(C(=NCC=3N2C(=NN3)C)C3=CC=CC=C3)C1 FBCSZZXMSGVNSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 22
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 16
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 4
- 230000036571 hydration Effects 0.000 claims description 3
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 2
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 claims 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepine Chemical compound N1C=CN=CC2=CC=CC=C12 GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004538 alprazolam Drugs 0.000 description 2
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IINAECGUYUMBCM-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-6-(2-methylphenyl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepine Chemical compound C1(=C(C=CC=C1)C1=NCC=2N(C3=C1C=C(C=C3)Cl)C=NN=2)C IINAECGUYUMBCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003344 environmental pollutant Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000011403 purification operation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Description
Изобретение касается способа получения новой кристаллической формы 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)- бензотриазола(алпразолама). Изобретение может найти применение в фармацевтической промышленности для получения этого известного анксиолитика с одновременным антидепрессивным действием. The invention relates to a method for producing a new crystalline form of 8-chloro-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo (4,3-a) (1,4) -benzotriazole (alprazolam). The invention can find application in the pharmaceutical industry to obtain this known anxiolytic with simultaneous antidepressant action.
Для получения безводного кристаллического 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)бензодиазепина известны различные способы. Во всех случаях конечный продукт перекристаллизовывают из органического растворителя (в основном из этилацетата) или смеси растворителей, как например, ацетон и гексан или из метиленхлорида, этилацетата и эфира. 8-Хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)- бензодиазепин получают в форме бесцветных игл из этилацетата с т.пл. 228-229оС.Various methods are known for the preparation of anhydrous crystalline 8-chloro-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo (4,3-a) (1,4) benzodiazepine. In all cases, the final product is recrystallized from an organic solvent (mainly from ethyl acetate) or a mixture of solvents, such as acetone and hexane, or from methylene chloride, ethyl acetate and ether. 8-Chloro-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo (4,3-a) (1,4) - benzodiazepine is obtained in the form of colorless needles from ethyl acetate with so pl. 228-229 about S.
Но для применения в качестве лекарств длинные игольчатые кристаллы однако неблагоприятны, так как они спутываются плохо дозируются. Известна, кроме того, соль 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло-(4,3-а)(1,4)бензодиапезина с физиологически совместимыми неорганическими и органическими кислотами, пригодная для применения в качестве лекарственного средства. But for use as medicines, long needle crystals are, however, unfavorable, since they mix up poorly dosed. Also known is the salt of 8-chloro-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo- (4,3-a) (1,4) benzodiapesin with physiologically compatible inorganic and organic acids, suitable for use as a medicine.
Целью изобретения являлось создание для известного анксиолитика-8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло-(4,3-а)(1,4)- бензодиапезина новой предпочтительной экономичной и не требующей высоких технических затрат кристаллической формы, при достижении следующего эффекта: отсутствие технологических и аппаратурных особенностей, без применения токсичных и загрязняющих окружающую среду вспомогательных веществ, простая регенерация растворителя, экономичность способа, предпочтительная для приготовления лекарства переработки, высокая чистота конечного продукта. The aim of the invention was the creation for the well-known anxiolytic-8-chloro-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo- (4,3-a) (1,4) - benzodiazepine, a new preferred economical and not requiring high technical costs of the crystalline form, when the following effect is achieved: the absence of technological and hardware features, without the use of toxic and environmental pollutants, simple solvent regeneration, the cost-effectiveness of the method, which is preferable for the preparation of processing drugs, high purity th product.
Поэтому возникла задача создать новую кристаллическую форму 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(-4,3-а)(1,4)бензо-диазепина и предложить технический реализуемый способ получения ее, который выполняет названные требования и одновременно служит очисткой целевого продукта. Therefore, the task arose to create a new crystalline form of 8-chloro-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo (-4,3-a) (1,4) benzo-diazepine and to propose a technically feasible method for producing her, which fulfills the above requirements and at the same time serves as the purification of the target product.
Эта задача в соответствии с предложенным изобретением решена таким образом, что безводный кристаллический 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)- бензодиазепин подвергают взаимодействию с водой или содержащим воду с растворителем, в соответствующем случае при повышенной температуре до получения соответствующего гидрата с пластинчатой структурой кристаллов. В соответствии с предложенным изобретением реакционные условия можно изменять в широких пределах. This problem in accordance with the proposed invention is solved in such a way that anhydrous crystalline 8-chloro-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo (4,3-a) (1,4) -benzodiazepine is subjected interaction with water or containing water with a solvent, if appropriate at an elevated temperature to obtain the corresponding hydrate with a plate-like structure of crystals. In accordance with the proposed invention, the reaction conditions can be varied within wide limits.
Так гидратацию можно осуществить путем простого перемешивания безводного 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4, 3-а)(1,4)-бензодиазепина с водой в суспензии. Для ускорения этого процесса можно работать при повышенной температуре, приблизительно при 40-70оС. Благоприятным является также перемешивание с водосодержащим растворителем. В качестве растворителя лучше всего применять такие, которые смешиваются с водой в любом количественном соотношении, спирты, ацетон и ацетонитрил. Содержание воды в растворителе можно выбирать в широких пределах, приблизительно 10-50% но пред- почтительно 10-20% Можно работать также при повышенной температуре. Для улучшения выхода тогда всегда необходимо в конце процесса перемешивания снова все охладить. Можно применять также растворители, которые ограниченно растворяют воду, как например эфир. В этих случаях содержание воды составляет самое меньшее 3 об. так как иначе образование гидрата происходит медленно. Отношение твердой части к жидкости можно менять в широких пределах, приблизительно в интервале от 1:5 до 1:100. В любом случае необходимо осуществлять хорошее перемешивание суспензии.Thus, hydration can be carried out by simply mixing anhydrous 8-chloro-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo (4, 3-a) (1,4) benzodiazepine with water in suspension. To accelerate this process can be operated at an elevated temperature, at about 40-70 ° C. is advantageous also with stirring a water-containing solvent. As a solvent, it is best to use those that are miscible with water in any proportion, alcohols, acetone and acetonitrile. The water content in the solvent can be selected over a wide range, from about 10-50% but preferably 10-20%. You can also work at elevated temperatures. To improve the yield, it is always necessary at the end of the mixing process to cool everything again. Solvents that partially dissolve water, such as ether, can also be used. In these cases, the water content is at least 3 vol. since otherwise hydrate formation is slow. The ratio of the solid part to the liquid can be changed within wide limits, approximately in the range from 1: 5 to 1: 100. In any case, it is necessary to carry out good mixing of the suspension.
Можно также безводный 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)- бензодиазепин как при процессе перекристаллизации растворять в подходящем растворителе, содержащем воду, при кипении растворителя. При охлаждении затем тотчас же кристаллизуется гидрат. В качестве органического растворителя пригодны такие, как названы выше, т.е. спирты, ацетон, ацетонитрил, а также эфир, соответственно с определенным содержанием воды. Особой формой осуществления способа является применение азеотропно кипящего растворителя смеси изопропанола с 10 об. воды или ацетонитрила с 18 об. воды. Этот способ перекристаллизации особенно пригоден тогда, когда и вводимый безводный кристаллический 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)бензодиазепин находится уже в нечистой форме. С превращением в гидрат таким образом связана одновременно очистка, так что очистка и образование гидрата могут быть достигнуты в одном процессе. В зависимости от свойств сырого 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)бензодиапезина может быть выгодным, если раствор перевести в соответствующий водосодержащий растворитель обработкой активированным углем. Может быть целесообразным повторить операцию очистки с полученным гидратом, чтобы получить особенно чистый конечный продукт. You can also anhydrous 8-chloro-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo (4,3-a) (1,4) - benzodiazepine as in the process of recrystallization to dissolve in a suitable solvent containing water, at boiling solvent. Upon cooling, the hydrate immediately crystallizes. Suitable organic solvents are those mentioned above, i.e. alcohols, acetone, acetonitrile, and ether, respectively, with a specific water content. A special form of the method is the use of an azeotropic boiling solvent of a mixture of isopropanol with 10 vol. water or acetonitrile with 18 vol. water. This recrystallization method is especially suitable when the injected anhydrous crystalline 8-chloro-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo (4,3-a) (1,4) benzodiazepine is already in the unclean form. Thus, purification is associated with conversion to hydrate, so that purification and hydrate formation can be achieved in one process. Depending on the properties of the crude 8-chloro-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo (4,3-a) (1,4) benzodiapesin, it may be advantageous if the solution is transferred to an appropriate aqueous solvent activated carbon treatment. It may be appropriate to repeat the purification operation with the hydrate obtained in order to obtain a particularly pure final product.
Способ в соответствии с изобретением можно применять также с тем, чтобы кристаллический свободный от воды, в соответствующем случае уже чистый 8-хлор-1-ме- тил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)- бензодиазепин в соответствующем случае при одновременной очистке перевести в гидрат 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)бензодиазепина, т.е. также тогда, когда нужно очистить имеющийся в виде гидрата 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)-бензоди- азепин и снова получить в виде гидрата. The method according to the invention can also be used so that crystalline, water-free, if appropriate already pure 8-chloro-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo (4,3- a) (1,4) - benzodiazepine, if appropriate, with simultaneous purification, transfer to the hydrate 8-chloro-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo (4,3-a) (1,4 ) benzodiazepine, i.e. also when it is necessary to purify 8-chloro-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo (4,3-a) (1,4) -benzodiazepine available as a hydrate and again obtain in the form of a hydrate.
Способ в соответствии с изобретением является особенно неожиданным потому, что гидрат 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)бензодиазепина до настоящего времени еще не был известен, хотя свободные от воды кристаллы этого продукта синтезированы были почти 20 лет назад и препарат многократно исследовали и обрабатывали в качестве ценного лекарственного вещества (алпразолам). Поразительно, что безводный 8-хлор-1-метил- 6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)бензо- диазепин даже в гетерогенной водной фазе (растворимость 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)бензодиазепина в воде при комнатной тепмпературе составляет лишь 0,009% даже в отсутствие растворителя превращается в гидрат. С другой стороны, безводный 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)бензодиа-зепин не гигроскопичен. Поразительно по-этому, что из содержащего воду растворителя (в случае этилацетата достаточно содержание воды около 3 об.) получается гидрат. Новая гидратная форма 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)- бензодиазепина отличается от безводного продукта не только по своей кристаллической форме, но также и своим интервалом температуры плавления, которая начиная приблизительно со 120оС, более чем на 100оС лежит ниже температуры плавления безводной кристаллической формы. Возникновение этого гидрата доказано в ИК-спектре наличием широкой ОН-полосы при 3420 см-1.The method in accordance with the invention is particularly unexpected because the hydrate of 8-chloro-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo (4,3-a) (1,4) benzodiazepine is still still was not known, although water-free crystals of this product were synthesized almost 20 years ago and the drug was repeatedly studied and processed as a valuable medicinal substance (alprazolam). It is striking that anhydrous 8-chloro-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo (4,3-a) (1,4) benzodiazepine even in a heterogeneous aqueous phase (solubility 8-chlorine -1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo (4,3-a) (1,4) benzodiazepine in water at room temperature is only 0.009%, even in the absence of solvent it is converted to hydrate. on the other hand, anhydrous 8-chloro-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo (4,3-a) (1,4) benzodiazepine is not hygroscopic. solvent water (in the case of ethyl acetate, a water content of about 3 vol. is sufficient), a hydrate is obtained. But The hydrated form of 8-chloro-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo (4,3-a) (1,4) benzodiazepine differs from the anhydrous product not only in its crystalline form, but and also its intervals melting temperature which is ranging from about 120 ° C, more than 100 ° C is lower than the melting point of the anhydrous crystalline form. The occurrence of this hydrate shown in the IR spectrum of the presence of a broad OH band at 3420 cm -1.
П р и м е р 1. 10 г безводного кристаллического 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)-бензодиазепина, белых игольчатых кристаллов, в виде суспензии перемешивают в 100 мл воды 6 ч при комнатной температуре. Затем отсасывают белый как и прежде кристаллизат и трижды промывают порциями по 20 мл воды. Высушивают на воздухе при комнатной температуре. Выход пластинчатых кристаллов (ромбы) составляет 10,9 г. Они плавятся приблизительно при 120оС при частичном плавлении или спекании с последующей рекристаллизацией выше 140оС. Первоначально светлые кристаллы под микроскопом непрозрачные темные, но микроскопически остаются белыми. При температуре около 190-200оС кристаллы сублимируются из кристаллической массы, появляются капли. Основное количество плавится при 229-232оС.PRI me R 1. 10 g of anhydrous crystalline 8-chloro-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo (4,3-a) (1,4) benzodiazepine, white needle crystals in the form of a suspension are stirred in 100 ml of water for 6 hours at room temperature. Then the crystallized white crystalline is suctioned off and washed three times with 20 ml of water each. Dry in air at room temperature. Yield plate crystals (diamonds) is 10.9 g They melt at about 120 ° C with partial melting or sintering followed by recrystallisation above 140 ° C. Initially bright crystals under the microscope dark opaque but microscopically remain white. At a temperature of about 190-200 C. sublimed crystals from the crystal mass, there drops. The main amount melts at 229-232 about C.
Вычислено, Н2О 9,25; С 60,00; Н 4,90; Cl 10,4; N 16,46.Calculated, H 2 O 9.25; C 60.00; H 4.90; Cl 10.4; N, 16.46.
С17Н13ClN4 + 1,75 Н2О.C 17 H 13 ClN 4 + 1.75 H 2 O.
Найдено, Н2О 9,3; С 59,81 (59,73); Н 4,90 (4,95); Сl 10,35 (10,36); N 16,10 (16,24).Found, H 2 O, 9.3; C 59.81 (59.73); H 4.90 (4.95); Cl 10.35 (10.36); N, 16.10 (16.24).
В ИК-спектре наличие гидрата доказано широкой ОН-полосой при 3420 см-1.In the IR spectrum, the presence of hydrate is proved by a wide OH band at 3420 cm -1 .
П р и м е р 2. 5 г безводного кристаллического 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)бензодиазепина (кристаллы в виде иголок) растворяют в 110 мл этилацетата (содержание воды 3,5 об.) при кипении. При перемешивании охлаждают, отсасывают белый кристаллизат после многочасового стояния и промывают растворителем. Получают 4,8 г пластинчатых, в большей части прозрачных ромбов. PRI me R 2. 5 g of anhydrous crystalline 8-chloro-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo (4,3-a) (1,4) benzodiazepine (crystals as needles) are dissolved in 110 ml of ethyl acetate (water content of 3.5 vol.) at boiling. With stirring, it is cooled, the white crystallizate is suctioned off after standing for many hours and washed with a solvent. Obtain 4.8 g of plate, in most transparent diamonds.
Поведение при плавлении такое же, как описано выше. The melting behavior is the same as described above.
Вычислено, Н2О 10,4.Calculated, H 2 O 10.4.
С17H13ClN4 + 2Н2О (М.в. 344,80)
Найдено, Н2О 9,5.C 17 H 13 ClN 4 + 2H 2 O (M.W. 344.80)
Found, H 2 O, 9.5.
П р и м е р 3. 10 г безводного 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4) бензодиазепина в форме белых игл перемешивают 3 ч при комнатной температуре со 100 мл 90%-ного (об.) изопропанола. Через приблизительно 45 мин можно явно заметить превращение кристаллов, так как содержащие воду кристаллические пластинки значительно быстрее осаждаются на дне сосуда, чем легкие иголки. Через 2 ч превращение проходит полностью, что визуально контролируется микроскопом. Для надежности выдерживают смесь еще 1 ч, затем отсасывают белые кристаллы и промывают растворителем. Выход 8,4 г. Поведение при плавлении такое же, как в примере 1. PRI me R 3. 10 g of anhydrous 8-chloro-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo (4,3-a) (1,4) benzodiazepine in the form of white needles are mixed 3 hours at room temperature with 100 ml of 90% (vol.) Isopropanol. After approximately 45 minutes, crystal transformation can be clearly seen, since water-containing crystalline plates precipitate much faster on the bottom of the vessel than light needles. After 2 hours, the conversion is complete, which is visually controlled by a microscope. For reliability, the mixture is kept for another 1 h, then white crystals are sucked off and washed with a solvent. Yield 8.4 g. The melting behavior is the same as in Example 1.
Вычислено, Н2О 9,85; С 59,61; Н 4,92; Cl 10,35; N 16,36.Calculated, H 2 O 9.85; C 59.61; H 4.92; Cl 10.35; N, 16.36.
С17Н13ClN4 + 1,875 Н2О (М.в. 344,80).C 17 H 13 ClN 4 + 1.875 H 2 O (M.w. 344.80).
Найдено, Н2О 9,8; С 59,72 (59,66); Н 4,90 (4,81); Cl 10,46 (10,46); N 16,10 (16,20).Found, H 2 O, 9.8; C 59.72 (59.66); H 4.90 (4.81); Cl 10.46 (10.46); N, 16.10 (16.20).
П р и м е р 4. 10 г безводных 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3)(1,4)-бензодиазепина в 50 мл 82%-ного (об.) ацетонитрила растворяют при температуре кипения. При охлаждении кристаллизуется содержащий воду кристаллический продукт. Выход 8,4 г
Вычислено, Н2О 10,4; С 59,21; Н 4,97; Cl 10,28; N 16,25.PRI me R 4. 10 g of anhydrous 8-chloro-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo (4,3) (1,4) -benzodiazepine in 50 ml 82% - ny (vol.) acetonitrile is dissolved at boiling point. Upon cooling, a crystalline product containing water crystallizes. Yield 8.4 g
Calculated, H 2 O 10.4; C 59.21; H 4.97; Cl 10.28; N, 16.25.
С17Н14ClN4 + 2Н2О (М.в. 344,80):
Найдено, H2O 9,2; С 59,37 (59,39); H 5,03 (4,91); CI 10,53 (10,62); N 16,26 (16,14).C 17 H 14 ClN 4 + 2H 2 O (M.v. 344.80):
Found, H 2 O, 9.2; C 59.37 (59.39); H 5.03 (4.91); CI 10.53 (10.62); N, 16.26 (16.14).
П р и м е р 5. 5 г гидрата 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)бензо- диазепина растворяют в 50 мл 90%-ного (об.) изопропанола при температуре кипения. При охлаждении кристаллизуется снова гидрат. Example 5. 5 g of 8-chloro-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo (4,3-a) (1,4) benzodiazepine hydrate is dissolved in 50 ml of 90% (vol.) isopropanol at boiling point. Upon cooling, the hydrate crystallizes again.
Выход 4,0 г белых, пластинчатых кристаллов. Yield 4.0 g of white, plate crystals.
Вычислено, Н2О 10,4.Calculated, H 2 O 10.4.
С17Н13ClN4 + 2Н2О (М.в. 344,80)
Найдено, Н2О 10,0.C 17 H 13 ClN 4 + 2H 2 O (M.W. 344.80)
Found, H 2 O 10.0.
П р и м е р 6. 5 г сырого 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)бензо- диазепина (Т.пл. 222-230оС, коричневатые агрегаты кристаллов с 2 малыми побочными пятнами при тонкослойной хроматографии растворяют в 50 мл 90%-ного (об.) изопропанола при температуре кипения. Кипятят еще дополнительно 10 мин. с 0,5 г активированного угля и фильтруют уголь в горячем состоянии. При охлаждении кристаллизуется белый гидрат, который отсасывают и промывают 2 х 5 мл 90%-ным (об.) изопропанола. Выход после 24-часовой сушки на воздухе при 20-25оС, составляет 4,1 г, Т.пл. 120-132оС образуются капли, спекаются и рекристаллизуются, при этом пластинчатые кристаллы, рассмотрены под микроскопом, становятся непрозрачными. Т.пл. 227-231оС.PRI me R 6. 5 g of crude 8-chloro-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo (4,3-a) (1,4) benzodiazepine (T. mp. 222-230 ° C, brownish crystals aggregates with 2 small side blots were dissolved in 50 ml of TLC of 90% (vol.) isopropanol at reflux temperature. The mixture is heated for an additional 10 min. with 0.5 g of activated carbon and charcoal was filtered while hot. upon cooling, crystallized a white hydrate, which is filtered off with suction and washed with 2 x 5 ml of 90% (v.) of isopropanol. The yield after 24 hours of air drying at 20-25 ° C, of 4.1 g of , mp 120-132 ° C Obra droplets form, sinter and recrystallize, while lamellar crystals examined under a microscope become opaque, mp 227-231 о С.
Вычислено, Н2О 10,4.Calculated, H 2 O 10.4.
С17Н13ClN4 + 2Н2О (344,80)
Найдено, Н2О 9,8%
В тонкослойной хроматограмме (элюирующая смесь хлороформ, ацетон, этанол 60: 20:20) получают лишь 1 пятно, идентичное 8-хлор-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)бензодиазепина, Rf 0,45.C 17 H 13 ClN 4 + 2H 2 O (344.80)
Found, H 2 O, 9.8%
In a thin-layer chromatogram (elution mixture of chloroform, acetone, ethanol 60: 20:20), only 1 spot is obtained, identical to 8-chloro-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo (4,3-a) ( 1.4) benzodiazepine, R f 0.45.
Claims (8)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD33431589A DD289530B5 (en) | 1989-11-07 | 1989-11-07 | PROCESS FOR PREPARING A NEW CRYSTAL FORM OF 8-CHLORO-1-METHYL-6-PHENYL-4H-1,2,4-TRIAZOLO / 4,3-A // 1,4 / BENZODIAZEPINE |
| DDWPC07D/334315.1 | 1989-11-07 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU5010908 Division RU2077536C1 (en) | 1989-11-07 | 1992-02-28 | Crystalline 8-chlor-1-methyl-6-phenyl-4h-1,2,4-triazolo(4,3-a)(1,4)-benzodiazepine having plate form |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2034844C1 true RU2034844C1 (en) | 1995-05-10 |
Family
ID=5613608
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU4831675 RU2034844C1 (en) | 1989-11-07 | 1990-11-06 | Method of synthesis of 8-chloro-1- methyl-6- phenyl-4h- 1,2,4-triazolo- [4,3-a][1,4]- benzodiazepine hydrate |
| SU5010908 RU2077536C1 (en) | 1989-11-07 | 1992-02-28 | Crystalline 8-chlor-1-methyl-6-phenyl-4h-1,2,4-triazolo(4,3-a)(1,4)-benzodiazepine having plate form |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU5010908 RU2077536C1 (en) | 1989-11-07 | 1992-02-28 | Crystalline 8-chlor-1-methyl-6-phenyl-4h-1,2,4-triazolo(4,3-a)(1,4)-benzodiazepine having plate form |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| DD (1) | DD289530B5 (en) |
| HU (1) | HU206356B (en) |
| PL (1) | PL164686B1 (en) |
| RO (1) | RO106739B1 (en) |
| RU (2) | RU2034844C1 (en) |
| UA (2) | UA27026A1 (en) |
-
1989
- 1989-11-07 DD DD33431589A patent/DD289530B5/en not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-11-06 UA UA4831675A patent/UA27026A1/en unknown
- 1990-11-06 PL PL28764190A patent/PL164686B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-11-06 UA UA5010908A patent/UA27032A1/en unknown
- 1990-11-06 RU SU4831675 patent/RU2034844C1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-11-06 RO RO14627190A patent/RO106739B1/en unknown
- 1990-11-06 HU HU704190A patent/HU206356B/en not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-02-28 RU SU5010908 patent/RU2077536C1/en not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Заявка ФРГ N 2402363, кл. 12р 10/10, 1984. * |
| Патент США N 3980789, кл. 514-220, 1975. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUT59143A (en) | 1992-04-28 |
| RU2077536C1 (en) | 1997-04-20 |
| HU907041D0 (en) | 1991-05-28 |
| RO106739B1 (en) | 1993-06-30 |
| DD289530A5 (en) | 1991-05-02 |
| UA27026A1 (en) | 2000-02-28 |
| UA27032A1 (en) | 2000-02-28 |
| PL287641A1 (en) | 1991-07-15 |
| HU206356B (en) | 1992-10-28 |
| DD289530B5 (en) | 1994-03-31 |
| PL164686B1 (en) | 1994-09-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI82189B (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV EN STABIL MODIFIKATION AV TORASEMID. | |
| CN111393459A (en) | SHP2 inhibitor and application thereof | |
| HU211862A9 (en) | Azithromycin dihydrate | |
| DK141511B (en) | Analogous process for the preparation of derivatives of wind blastin, leurosidine or leurocristine. | |
| SU845789A3 (en) | Method of preparing d-7-/alpha-(4-oxy-6-methylnicotineamido)-alpha-(4-oxyphenyl)-acetamido/-3-(1-methyltetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid | |
| SU1240363A3 (en) | Method of producing (e)-5-(2-vinyl bromide)uridine | |
| RU2034844C1 (en) | Method of synthesis of 8-chloro-1- methyl-6- phenyl-4h- 1,2,4-triazolo- [4,3-a][1,4]- benzodiazepine hydrate | |
| SU558644A3 (en) | The method of obtaining imidazoles or their salts | |
| US2557560A (en) | Diamino and substituted diamino tetrahydroxy cyclohexanes | |
| US4060542A (en) | 14-Desoxy-14 thiocyanato-acetoxy-mutilin | |
| JPH03240793A (en) | Purification of anfotelycine b and composition | |
| US5338867A (en) | Preparation of 4β- amino podophyllotoxin compounds | |
| US2516002A (en) | Halogenated derivatives of lysergic | |
| JP2676113B2 (en) | Stable crystalline salt and thromboxane receptor antagonist containing the same | |
| US2557762A (en) | Long chain tertiary alkyl aminepenicillin salts and preparation thereof | |
| KR860001495B1 (en) | Method for preparing crystalline sodium ceferazone | |
| SU1491336A3 (en) | Method of producing crystalline monohydrate of 1-(3ъ,4ъ-diethoxybenzyl)-6,7-diethoxy-3,4-dihydroisoquinolinitheophylline-7-acetate | |
| Benn et al. | Attempts at the Synthesis of the Penicillin Ring System by Transannular Reactions | |
| Pfister | Convenient synthesis of N-noratropine | |
| US4404205A (en) | 2-Oxo-2,6,7,8,9,10 hexahydro-pyrimido[1,2-a]azepines and antianginal method of use thereof and of 4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydropyrimido[1,2-a]azepines | |
| JP3068175B2 (en) | Isothiazolo [5,4-b] pyridine derivatives | |
| JPH05500205A (en) | Hemin purification method, new hemin derivatives and their production method | |
| JPH078853B2 (en) | Method for producing dopamine derivative | |
| US3798212A (en) | Resolution of benzodiazepine derivatives | |
| JPH02122000A (en) | Basic cleavage product of elaiophyrin and its derivative |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20061107 |