Claims (92)
1. Фармацевтически приемлемый водный раствор, содержащий (например, состоящий по существу из, состоящий из) нейроактивный стероид, простой сульфобутиловый эфир бета-циклодекстрина и буфер; где:1. A pharmaceutically acceptable aqueous solution containing (eg, consisting essentially of, consisting of) a neuroactive steroid, beta-cyclodextrin sulfobutyl ether and a buffer; Where:
раствор представляет собой стабильный раствор при pH от приблизительно 3 до приблизительно 9 (например, от приблизительно 5 до приблизительно 7, от приблизительно 5,5 до приблизительно 6,5) в течение по меньшей мере 1, 2, 3, 4 недель; 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 месяцев; 1, 2, 3 лет и более; илиthe solution is a stable solution at a pH of about 3 to about 9 (eg, about 5 to about 7, about 5.5 to about 6.5) for at least 1, 2, 3, 4 weeks; 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 months; 1, 2, 3 years or more; or
буфер присутствует в концентрации по меньшей мере 0,1 мМ; илиthe buffer is present at a concentration of at least 0.1 mM; or
раствор остается по существу не содержащим (например, менее 3, 2, 1, 0,5, 0,3, 0,2, 0,1% мас./мас.) примесей в течение по меньшей мере 1, 2, 3, 4 недель; 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 месяцев; 1, 2, 3 лет или более.the solution remains substantially free (e.g., less than 3, 2, 1, 0.5, 0.3, 0.2, 0.1% w/w) of impurities for at least 1, 2, 3, 4 weeks; 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 months; 1, 2, 3 years or more.
2. Раствор по п.1, где раствор представляет собой стабильный раствор при pH от приблизительно 3 до приблизительно 9 (например, от приблизительно 5 до приблизительно 7, от приблизительно 5,5 до приблизительно 6,5) в течение по меньшей мере 1, 2, 3, 4 недель; 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 месяцев; 1, 2, 3 лет или более при температуре от приблизительно 2°C до приблизительно 8°C.2. The solution of claim 1, wherein the solution is a stable solution at a pH of from about 3 to about 9 (for example, from about 5 to about 7, from about 5.5 to about 6.5) for at least 1, 2, 3, 4 weeks; 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 months; 1, 2, 3 years or more at temperatures between approximately 2°C and approximately 8°C.
3. Раствор по п.1, где раствор представляет собой стабильный раствор при pH от приблизительно 3 до приблизительно 9 (например, от приблизительно 5 до приблизительно 7, от приблизительно 5,5 до приблизительно 6,5) в течение по меньшей мере 1, 2, 3, 4 недель; 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 месяцев; 1, 2, 3 лет или более при температуре от приблизительно 0°C до приблизительно 45°C (например, от приблизительно 0°C до приблизительно 30°C, от приблизительно 15°C до приблизительно 25°C).3. The solution of claim 1, wherein the solution is a stable solution at a pH of from about 3 to about 9 (for example, from about 5 to about 7, from about 5.5 to about 6.5) for at least 1, 2, 3, 4 weeks; 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 months; 1, 2, 3 years or more at a temperature of from about 0°C to about 45°C (for example, from about 0°C to about 30°C, from about 15°C to about 25°C).
4. Раствор по п.1, где раствор остается по существу не содержащим (например, менее 3, 2, 1, 0,5, 0,3, 0,2, 0,1% мас./мас.) примесей в течение по меньшей мере 1, 2, 3, 4 недель; 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 месяцев; 1, 2, 3 лет или более при температуре от приблизительно 2°C до приблизительно 8°C.4. The solution of claim 1, wherein the solution remains substantially free (e.g., less than 3, 2, 1, 0.5, 0.3, 0.2, 0.1% w/w) of impurities for at least 1, 2, 3, 4 weeks; 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 months; 1, 2, 3 years or more at temperatures between approximately 2°C and approximately 8°C.
5. Раствор по п.1, где раствор остается по существу не содержащим (например, менее 3, 2, 1, 0,5, 0,3, 0,2, 0,1% мас./мас.) примесей в течение по меньшей мере 1, 2, 3, 4 недель; 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 месяцев; 1, 2, 3 лет или более при температуре от приблизительно 0°C до приблизительно 45°C (например, от приблизительно 0°C до приблизительно 30°C, от приблизительно 15°C до приблизительно 25°C).5. The solution of claim 1, wherein the solution remains substantially free of (e.g., less than 3, 2, 1, 0.5, 0.3, 0.2, 0.1% w/w) impurities for at least 1, 2, 3, 4 weeks; 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 months; 1, 2, 3 years or more at a temperature of from about 0°C to about 45°C (for example, from about 0°C to about 30°C, from about 15°C to about 25°C).
6. Водный раствор по п.1, где буфер в растворе присутствует в концентрации приблизительно от 5 до 100 мМ (приблизительно от 1 до 50 мМ, приблизительно от 1 до 20 мМ, приблизительно от 5 до 10 мМ).6. The aqueous solution of claim 1, wherein the buffer in the solution is present at a concentration of about 5 to 100 mM (about 1 to 50 mM, about 1 to 20 mM, about 5 to 10 mM).
7. Водный раствор по п.1, где буфер в растворе присутствует в концентрации от приблизительно 0,1 до приблизительно 20 мМ.7. The aqueous solution of claim 1, wherein the buffer in the solution is present at a concentration of from about 0.1 to about 20 mM.
8. Водный раствор по п.1, где буфер в растворе присутствует в концентрации приблизительно 0,1, приблизительно 0,5, приблизительно 1,67 или приблизительно 3,3 мМ.8. The aqueous solution of claim 1, wherein the buffer in the solution is present at a concentration of about 0.1, about 0.5, about 1.67, or about 3.3 mM.
9. Водный раствор по п.1, где раствор подходит для парентерального применения.9. An aqueous solution according to claim 1, where the solution is suitable for parenteral use.
10. Раствор по п.1, где раствор является гомогенным.10. The solution according to claim 1, where the solution is homogeneous.
11. Раствор по п.1, в котором нейроактивный стероид выбирают из прегнанолона, ганаксолона, альфадалона, альфаксалона и аллопрегнанолона.11. A solution according to claim 1, wherein the neuroactive steroid is selected from pregnanolone, ganaxolone, alfadalone, alfaxalone and allopregnanolone.
12. Раствор по п.1, в котором нейроактивный стероид представляет собой аллопрегнанолон.12. A solution according to claim 1, wherein the neuroactive steroid is allopregnanolone.
13. Раствор по п.1, в котором нейроактивный стероид представляет собой эстрол.13. A solution according to claim 1, wherein the neuroactive steroid is estrol.
14. Раствор по п.1, в котором содержание нейроактивного стероида по результатам анализа уменьшается менее чем на 10% при хранении в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 дней; 1, 2, 3, 4, 5, 6 месяцев или более, или 1, 2, 3 лет или более при комнатной температуре (например, 23 +/- 2°C).14. The solution according to claim 1, in which the content of the neuroactive steroid, according to the analysis results, decreases by less than 10% when stored for 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 days; 1, 2, 3, 4, 5, 6 months or more, or 1, 2, 3 years or more at room temperature (e.g. 23 +/- 2°C).
15. Раствор по п.1, где раствор имеет содержание основного вещества по результатам анализа 100 +/- 10%.15. The solution according to claim 1, where the solution has a content of the main substance according to the analysis results of 100 +/- 10%.
16. Раствор по п.1, где раствор является химически стабильным.16. The solution according to claim 1, where the solution is chemically stable.
17. Раствор по п.1, где раствор является физически стабильным.17. The solution according to claim 1, where the solution is physically stable.
18. Раствор по п.1, где раствор является pH-стабильным.18. The solution according to claim 1, where the solution is pH-stable.
19. Раствор по п.1, где раствор содержит менее 0,5% мас./мас. (например, менее 0,5, 0,4, 0,3, 0,2% мас./мас.) продукта деградации нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона.19. The solution according to claim 1, where the solution contains less than 0.5% wt./wt. (eg, less than 0.5, 0.4, 0.3, 0.2% w/w) degradation product of a neuroactive steroid, eg allopregnanolone.
20. Раствор по п.19, в котором продукт деградации представляет собой продукт окисления нейроактивного стероида (например, продукт окисления аллопрегнанолона, 136).20. A solution according to claim 19, wherein the degradation product is an oxidation product of a neuroactive steroid (eg, an oxidation product of allopregnanolone, 136).
21. Раствор по п.19, в котором продукт деградации представляет собой эпимер нейроактивного стероида (например, эпимер аллопрегнанолона, 1269).21. A solution according to claim 19, wherein the degradation product is an epimer of a neuroactive steroid (eg, an epimer of allopregnanolone, 1269).
22. Раствор по п.19, в котором количество продукта деградации нейроактивного стероида (например, эпимера или продукта окисления нейроактивного стероида), присутствующего в растворе, является по существу одинаковым (например, соответствует требованиям нормативной документации продукта с +/- 0,1, 0,2, 0,5, 1, 2% мас./мас.) в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 дней или более; 1, 2, 3, 4 недель или более; 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 месяцев или более; 1, 2, 3 лет или более.22. The solution of claim 19, wherein the amount of the neuroactive steroid degradation product (e.g., epimer or neuroactive steroid oxidation product) present in the solution is substantially the same (e.g., meets product regulatory requirements with +/- 0.1, 0.2, 0.5, 1, 2% w/w) for 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 days or more; 1, 2, 3, 4 weeks or more; 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 months or more; 1, 2, 3 years or more.
23. Раствор по п.19, в котором количество продукта деградации нейроактивного стероида, присутствующего в растворе, составляет менее 0,1% мас./мас. в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 дней или более; 1, 2, 3, 4 недель или более; 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 месяцев или более; 1, 2, 3 лет или более.23. The solution according to claim 19, wherein the amount of the neuroactive steroid degradation product present in the solution is less than 0.1% w/w. for 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 days or more; 1, 2, 3, 4 weeks or more; 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 months or more; 1, 2, 3 years or more.
24. Раствор по п.1, в котором pH раствора является по существу одинаковым (например, соответствует требованиям нормативной документации продукта, pH составляет +/- 1,2, 1, 0,8, 0,5, 0,3 или менее) в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 дней или более; 1, 2, 3, 4 недель или более; 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 месяцев или более; 1, 2, 3 лет или более.24. The solution of claim 1, wherein the pH of the solution is substantially the same (e.g., meets product specification requirements, pH is +/- 1.2, 1, 0.8, 0.5, 0.3 or less) for 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 days or more; 1, 2, 3, 4 weeks or more; 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 months or more; 1, 2, 3 years or more.
25. Раствор по п.1, в котором pH раствора составляет от приблизительно 3 до приблизительно 9 (например, от приблизительно 5 до приблизительно 7, от приблизительно 5,5 до приблизительно 6,5) в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 дней или более; 1, 2, 3, 4 недель или более; 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 месяцев или более; 1, 2, 3 лет или более.25. A solution according to claim 1, wherein the pH of the solution is from about 3 to about 9 (for example, from about 5 to about 7, from about 5.5 to about 6.5) for 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 days or more; 1, 2, 3, 4 weeks or more; 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 months or more; 1, 2, 3 years or more.
26. Раствор по п.1, где раствор находится при температуре от 0°C до 45°C.26. The solution according to claim 1, where the solution is at a temperature from 0°C to 45°C.
27. Раствор по п.1, где раствор находится при температуре от 0°C до 30°C.27. The solution according to claim 1, where the solution is at a temperature from 0°C to 30°C.
28. Раствор по п.1, где раствор находится при комнатной температуре (например, 15-25°C).28. The solution according to claim 1, where the solution is at room temperature (for example, 15-25°C).
29. Раствор по п.1, где раствор находится при температуре от 110 до 150°C (например, от 121 до 123°C).29. The solution according to claim 1, where the solution is at a temperature of from 110 to 150°C (for example, from 121 to 123°C).
30. Раствор по п.1, в котором буфер выбирают из кислого, основного или нейтрального буфера.30. A solution according to claim 1, wherein the buffer is selected from an acidic, basic or neutral buffer.
31. Раствор по п.1, в котором буфер выбирают из кислого или нейтрального буфера.31. A solution according to claim 1, wherein the buffer is selected from an acidic or a neutral buffer.
32. Раствор по п.1, где буфер имеет pKa от приблизительно 2 до приблизительно 9.32. A solution according to claim 1, wherein the buffer has a pKa of from about 2 to about 9.
33. Раствор по п.31, где буфер содержит одноосновную кислоту.33. The solution according to claim 31, where the buffer contains a monoprotic acid.
34. Раствор по п.31, где буфер содержит многоосновную кислоту (например, цитрат).34. The solution according to claim 31, where the buffer contains a polybasic acid (for example, citrate).
35. Раствор по п.30, в котором буфер выбирают из группы, состоящей из цитрата, фосфата, ацетата, лактата, глюконата, малата, сукцината, Трис, гистидина и тартрата, и их смесей.35. The solution of claim 30, wherein the buffer is selected from the group consisting of citrate, phosphate, acetate, lactate, gluconate, malate, succinate, Tris, histidine and tartrate, and mixtures thereof.
36. Раствор по п.1, где буфер представляет собой раствор одного или нескольких веществ (например, соль слабой кислоты и слабого основания, смесь слабой кислоты и соли слабой кислоты с сильным основанием).36. A solution according to claim 1, where the buffer is a solution of one or more substances (for example, a salt of a weak acid and a weak base, a mixture of a weak acid and a salt of a weak acid and a strong base).
37. Раствор по п.1, в котором буфер выбирают из 4-2-гидроксиэтил-1-пиперазинэтансульфоновой кислоты (HEPES), 2-{[трис(гидроксиметил)метил]амино}этансульфоновой кислоты (TES), 3-(N-морфолино)пропансульфоновой кислоты (MOPS), пиперазин-N,N'-бис(2-этансульфоновой кислоты) (PIPES), диметиларсиновой кислоты (какодилата), цитрата (например, солевой раствор цитрата натрия), 2-(N-морфолино)этансульфоновой кислоты (MES), фосфата (например, PBS, D-PBS), сукцината (т.е. 2(R)-2-(метиламино)янтарной кислоты), ацетата, диметилглутарата, малеата, имидазола, N-(2-ацетамидо)-2-аминоэтансульфоновой кислоты (ACES), N,N-бис(2-гидроксиэтил)-2-аминоэтансульфоновой кислоты (BES), бицина, Бис-Трис, бората, N-циклогексил-3-аминопропансульфоновой кислоты (CAPS), глицина, 3-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]пропансульфоновой кислоты (HEPPS или EPPS), N-[трис(гидроксиметил)метил]-3-аминопропансульфоновой кислоты, [(2-гидрокси-1,1-бис(гидроксиметил)этил)амино]-1-пропансульфоновой кислоты (TAPS), трицина, Трис, Трис-основания, Трис-буфера, Трис-глицина, Трис-HCl, коллидина, веронала ацетата, N-(2-ацетамидо)иминодиуксусной кислоты; N-(карбамоилметил)иминодиуксусной кислоты (ADA), β-гидрокси-4-морфолинпропансульфоновой кислоты, 3-морфолино-2-гидроксипропансульфоновой кислоты (MOPSO), холаминхлорида, 3-(N,N-бис[2-гидроксиэтил]амино)-2-гидроксипропансульфоновой кислоты (DIPSO), ацетамидоглицина, 3-{[1,3-дигидрокси-2-(гидроксиметил)-2-пропанил]амино}-2-гидрокси-1-пропансульфоновой кислоты (TAPSO), пиперазин-N,N-бис(2-гидроксипропансульфоновой кислоты) (POPSO), N-(2-гидроксиэтил)пиперазин-N'-(2-гидроксипропансульфоновой кислоты) (HEPPSO), N-циклогексил-2-аминоэтансульфоновой кислоты (CHES), 2-амино-метил-1,3-пропандиола (AMPd) и глицинамида.37. A solution according to claim 1, wherein the buffer is selected from 4-2-hydroxyethyl-1-piperazineethanesulfonic acid (HEPES), 2-{[tris(hydroxymethyl)methyl]amino}ethanesulfonic acid (TES), 3-(N- morpholino)propanesulfonic acid (MOPS), piperazine-N,N'-bis(2-ethanesulfonic acid) (PIPES), dimethylarsinic acid (cacodylate), citrate (e.g. sodium citrate saline), 2-(N-morpholino)ethanesulfonic acid acid (MES), phosphate (e.g. PBS, D-PBS), succinate (e.g. 2(R)-2-(methylamino)succinic acid), acetate, dimethylglutarate, maleate, imidazole, N-(2-acetamido )-2-aminoethanesulfonic acid (ACES), N,N-bis(2-hydroxyethyl)-2-aminoethanesulfonic acid (BES), bicine, Bis-Tris, borate, N-cyclohexyl-3-aminopropanesulfonic acid (CAPS), glycine , 3-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]propanesulfonic acid (HEPPS or EPPS), N-[tris(hydroxymethyl)methyl]-3-aminopropanesulfonic acid, [(2-hydroxy-1,1-bis (hydroxymethyl)ethyl)amino]-1-propanesulfonic acid (TAPS), tricine, Tris, Tris base, Tris buffer, Tris-glycine, Tris-HCl, collidine, veronal acetate, N-(2-acetamido)iminodiacetic acid ; N-(carbamoylmethyl)iminodiacetic acid (ADA), β-hydroxy-4-morpholinepropanesulfonic acid, 3-morpholino-2-hydroxypropanesulfonic acid (MOPSO), cholamine chloride, 3-(N,N-bis[2-hydroxyethyl]amino)- 2-hydroxypropanesulfonic acid (DIPSO), acetamidoglycine, 3-{[1,3-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-propanyl]amino}-2-hydroxy-1-propanesulfonic acid (TAPSO), piperazine-N,N -bis(2-hydroxypropanesulfonic acid) (POPSO), N-(2-hydroxyethyl)piperazine-N'-(2-hydroxypropanesulfonic acid) (HEPPSO), N-cyclohexyl-2-aminoethanesulfonic acid (CHES), 2-amino- methyl 1,3-propanediol (AMPd) and glycinamide.
38. Раствор по п.1, в котором буфер имеет pH, подходящий для инъекций (например, безопасный, переносимый, не раздражающий).38. The solution of claim 1, wherein the buffer has a pH suitable for injection (eg, safe, tolerable, non-irritating).
39. Раствор по п.1, в котором буфер находится в пределах своего диапазона эффективной буферной емкости.39. The solution of claim 1, wherein the buffer is within its effective buffer capacity range.
40. Раствор по п.1, в котором буфер представляет собой цитрат.40. A solution according to claim 1, wherein the buffer is citrate.
41. Раствор по п.40, в котором цитратный буфер присутствует в концентрации от приблизительно 1 до приблизительно 100 мМ или более.41. The solution of claim 40, wherein the citrate buffer is present at a concentration of from about 1 to about 100 mM or more.
42. Раствор по п.40, в котором цитратный буфер присутствует в концентрации 5, 10, 20, 50, 100 мМ или более.42. A solution according to claim 40, wherein the citrate buffer is present at a concentration of 5, 10, 20, 50, 100 mM or more.
43. Раствор по п.1, в котором pH раствора составляет от приблизительно 3 до приблизительно 9.43. The solution of claim 1, wherein the pH of the solution is from about 3 to about 9.
44. Раствор по п.1, в котором pH раствора составляет от приблизительно 5 до приблизительно 9.44. The solution of claim 1, wherein the pH of the solution is from about 5 to about 9.
45. Раствор по п.1, в котором pH раствора составляет от приблизительно 4,5 до приблизительно 7,0.45. The solution of claim 1, wherein the pH of the solution is from about 4.5 to about 7.0.
46. Раствор по п.1, в котором pH раствора составляет от приблизительно 5,0 до приблизительно 6,5.46. The solution of claim 1, wherein the pH of the solution is from about 5.0 to about 6.5.
47. Раствор по п.1, в котором нейроактивный стероид присутствует в количестве 0,1, 0,5, 1, 1,25, 2,5, 3,75, 5, 6,25, 7,5, 8, 9 или 10 мг/мл или более.47. A solution according to claim 1, in which the neuroactive steroid is present in an amount of 0.1, 0.5, 1, 1.25, 2.5, 3.75, 5, 6.25, 7.5, 8, 9 or 10 mg/ml or more.
48. Раствор по п.1, в котором нейроактивный стероид объединен с 2,5, 5, 6, 7,5, 10, 15, 20, 30% мас./об. или более сульфобутилэфир-β-циклодекстрина.48. A solution according to claim 1, in which the neuroactive steroid is combined with 2.5, 5, 6, 7.5, 10, 15, 20, 30% w/v. or more sulfobutylether-β-cyclodextrin.
49. Раствор по п.1, в котором молярное отношение нейроактивного стероида к сульфоалкилэфир-β-циклодекстрину составляет приблизительно 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:20: 1:30, 1:50, 1:75, 1:100, 1:120 или более.49. A solution according to claim 1, wherein the molar ratio of neuroactive steroid to sulfoalkyl ether-β-cyclodextrin is approximately 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:20: 1:30, 1:50, 1:75, 1:100, 1:120 or more.
50. Раствор по п.1, в котором молярное отношение нейроактивного стероида к сульфоалкилэфир-β-циклодекстрину составляет приблизительно 0,1, 0,05, 0,03, 0,02, 0,01, 0,008, 0,005 или менее.50. The solution of claim 1, wherein the molar ratio of neuroactive steroid to sulfoalkyl ether-β-cyclodextrin is about 0.1, 0.05, 0.03, 0.02, 0.01, 0.008, 0.005 or less.
51. Раствор по п.1, дополнительно содержащий поверхностно-активное вещество.51. The solution according to claim 1, additionally containing a surfactant.
52. Раствор по п.1, дополнительно содержащий хелатирующий агент.52. A solution according to claim 1, additionally containing a chelating agent.
53. Раствор по п.1, дополнительно содержащий консервант.53. A solution according to claim 1, additionally containing a preservative.
54. Раствор по п.1, также содержащий изотонизирующее средство в количестве, достаточном для достижения изотоничности.54. A solution according to claim 1, also containing an isotonic agent in an amount sufficient to achieve isotonicity.
55. Раствор по п.1, где раствор стерилизуют путем термообработки.55. The solution according to claim 1, where the solution is sterilized by heat treatment.
56. Фармацевтически приемлемый водный раствор, содержащий (например, состоящий по существу из, состоящий из) нейроактивный стероид, простой сульфобутиловый эфир бета-циклодекстрина и буфер; причем композиция содержит менее 3, 2, 1, 0,5, 0,3, 0,2, 0,1% мас./мас. примесей (например, раствор по существу не содержит (например, менее 3, 2, 1, 0,5, 0,3, 0,2, 0, 1% мас./мас.) примесей в течение по меньшей мере 1, 2, 3, 4 недель, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 месяцев, 1, 2, 3 лет или более).56. A pharmaceutically acceptable aqueous solution containing (eg, consisting essentially of, consisting of) a neuroactive steroid, beta-cyclodextrin sulfobutyl ether, and a buffer; wherein the composition contains less than 3, 2, 1, 0.5, 0.3, 0.2, 0.1% wt./wt. impurities (e.g., the solution is substantially free of (e.g., less than 3.2.1, 0.5, 0.3, 0.2, 0.1% w/w) impurities for at least 1, 2 , 3, 4 weeks, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 months, 1, 2, 3 years or more).
57. Способ получения стабильного раствора, содержащего аллопрагнанолон, включающий контактирование аллопрегнанолона с фармацевтически приемлемым водным раствором, содержащим (например, состоящим по существу из, состоящим из) простой сульфобутиловый эфир бета-циклодекстрина и буфер.57. A method of preparing a stable solution containing allopregnanolone, comprising contacting allopregnanolone with a pharmaceutically acceptable aqueous solution containing (eg, consisting essentially of, consisting of) beta-cyclodextrin sulfobutyl ether and a buffer.
58. Способ по п.57, где раствор находится при температуре от приблизительно 0°C до приблизительно 60°C (например, от приблизительно 20°C до приблизительно 50°C, от приблизительно 35°C до приблизительно 45°C).58. The method of claim 57, wherein the solution is at a temperature of from about 0°C to about 60°C (eg, from about 20°C to about 50°C, from about 35°C to about 45°C).
59. Способ по п.57, в котором раствор находится при комнатной температуре (например, 35-45°C).59. The method according to claim 57, in which the solution is at room temperature (for example, 35-45°C).
60. Способ по п.57, в котором раствор является химически стабильным.60. The method according to claim 57, in which the solution is chemically stable.
61. Способ по п.57, в котором раствор подвергают автоклавированию (например, подвергают циклам термической стерилизации, например, подвергают воздействию по меньшей мере 10 (например, по меньшей мере 15, 20, 30, 40 минутам) нагрева (например, от 110 до 150°C (например, от 121 до 123°C)).61. The method of claim 57, wherein the solution is autoclaved (e.g., subjected to heat sterilization cycles, e.g., subjected to at least 10 (e.g., at least 15, 20, 30, 40 minutes) of heat (e.g., 110 up to 150°C (e.g. 121 to 123°C)).
62. Способ по п.57, в котором раствор находится при температуре от 110 до 150°C (например, от 121 до 123°C).62. The method of claim 57, wherein the solution is at a temperature of 110 to 150°C (eg, 121 to 123°C).
63. Раствор по п.57, в котором количество продукта деградации нейроактивного стероида, присутствующего в растворе, составляет менее 0,1% мас./мас. в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 дней или более; 1, 2, 3, 4 недель или более; 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 месяцев или более; 1, 2, 3 лет или более.63. The solution according to claim 57, wherein the amount of the neuroactive steroid degradation product present in the solution is less than 0.1% w/w. for 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 days or more; 1, 2, 3, 4 weeks or more; 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 months or more; 1, 2, 3 years or more.
64. Фармацевтически приемлемый водный раствор, содержащий (например, состоящий по существу из, состоящий из) нейроактивный стероид (например, аллопрегнанолон), простой сульфобутиловый эфир бета-циклодекстрина и буфер; где:64. A pharmaceutically acceptable aqueous solution containing (eg, consisting essentially of, consisting of) a neuroactive steroid (eg, allopregnanolone), beta-cyclodextrin sulfobutyl ether, and a buffer; Where:
раствор представляет собой стабильный раствор при pH от приблизительно 3 до приблизительно 9 (например, от приблизительно 5 до приблизительно 7, от приблизительно 5,5 до приблизительно 6,5) в течение по меньшей мере 5 минут, например, по меньшей мере 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55 или 60 минут или более при температуре от приблизительно 120°C до приблизительно 124°C; илиthe solution is a stable solution at a pH of about 3 to about 9 (e.g., about 5 to about 7, about 5.5 to about 6.5) for at least 5 minutes, such as at least 10, 15 , 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55 or 60 minutes or more at a temperature of from about 120°C to about 124°C; or
буфер присутствует в концентрации по меньшей мере 0,1 мМ; илиthe buffer is present at a concentration of at least 0.1 mM; or
раствор остается по существу не содержащим (например, соответствует требованиям нормативной документации продукта менее чем с 3, 2, 1, 0,5, 0,3, 0,2, 0,1% мас./мас.) примесей в течение по меньшей мере 5 минут, например, по меньшей мере 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55 или 60 минут или более при температуре от приблизительно 120°C до приблизительно 124°C.the solution remains substantially free (e.g., meets product regulatory requirements with less than 3, 2, 1, 0.5, 0.3, 0.2, 0.1% w/w) impurities for at least at least 5 minutes, such as at least 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55 or 60 minutes or more at a temperature of from about 120°C to about 124°C.
65. Способ парентерального введения, включающий65. Method of parenteral administration, comprising
смешивание первичного раствора, содержащего аллопрагнанолон (например, раствора, описанного в настоящем документ), с разбавителем (например, водой или жидкостью для инъекций, или физиологическим раствором) с получением разбавленного раствора; иmixing a primary solution containing allopragnanolone (eg, the solution described herein) with a diluent (eg, water or injection, or saline) to obtain a diluted solution; And
парентеральное введение разбавленного раствора субъекту.parenteral administration of a diluted solution to a subject.
66. Способ по п. 65, в котором первичный раствор разбавляют с помощью двух частей разбавителя на одну часть первичного раствора.66. The method of claim 65, wherein the primary solution is diluted with two parts diluent to one part primary solution.
67. Способ по п.65, в котором первичный раствор разбавляют с помощью девяти частей разбавителя на одну часть первичного раствора.67. The method of claim 65, wherein the primary solution is diluted with nine parts of diluent to one part of the primary solution.
68. Способ получения водного раствора, содержащего нейроактивный стероид, простой сульфоалкиловый эфир бета-циклодекстрина (например, простой сульфобутиловый эфир бета-циклодекстрина или сульфобутилэфир-β-циклодекстрин) и буфер, в котором раствор перемешивают (например, путем гомогенизации с высоким усилием сдвига) с получением раствора, по существу не содержащего (например, менее приблизительно 1, 0,5, 0,2, 0,1% мас./об.) твердых веществ (например, не содержащего каких-либо твердых веществ с размером частиц 0,22, 0,45, 1 микрон или более в диаметре).68. A method of preparing an aqueous solution containing a neuroactive steroid, a beta-cyclodextrin sulfoalkyl ether (e.g., beta-cyclodextrin sulfobutyl ether or sulfobutylether-beta-cyclodextrin) and a buffer in which the solution is mixed (for example, by high shear homogenization) to provide a solution substantially free (e.g., less than about 1, 0.5, 0.2, 0.1% w/v) of solids (e.g., free of any particle size 0. 22, 0.45, 1 micron or more in diameter).
69. Способ по п.68, в котором раствор перемешивают подходящим перемешивающим устройством или способом.69. The method of claim 68, wherein the solution is mixed with a suitable mixing device or method.
70. Способ по п.68, в котором смесительное устройство представляет собой лопастную мешалку с высоким усилием сдвига, роторно-статорный смеситель, гомогенизатор, ультразвуковое устройство или микрофлюидизатор.70. The method of claim 68, wherein the mixing device is a high shear paddle mixer, a rotor-stator mixer, a homogenizer, an ultrasonic device, or a microfluidizer.
71. Способ по п.70, в котором роторно-статорный смеситель вращается со скоростью от 2000 до 18000 об/мин.71. The method according to claim 70, in which the rotor-stator mixer rotates at a speed of 2000 to 18000 rpm.
72. Способ по п. 70, в котором гомогенизатор работает при давлении от 1000 до 5000 фунтов на квадратный дюйм.72. The method of claim 70, wherein the homogenizer is operated at a pressure of from 1000 to 5000 pounds per square inch.
73. Способ по п.68, в котором раствор перемешивают с помощью подходящего смесительного устройства с высоким усилием сдвига, такого как роторно/статорное устройство, гомогенизатор, микрофлюидизатор или устройство для обработки ультразвуком.73. The method of claim 68, wherein the solution is mixed using a suitable high shear mixing device, such as a rotor/stator device, a homogenizer, a microfluidizer, or a sonicator.
74. Способ по п.68, в котором смесительное устройство с высоким усилием сдвига (например, роторно/статорное устройство, гомогенизатор, микрофлюидизатор или устройство для обработки ультразвуком использует встроенные модули с высоким усилием сдвига).74. The method of claim 68, wherein the high shear mixing device (eg, rotor/stator device, homogenizer, microfluidizer, or sonicator uses built-in high shear modules).
75. Способ по п.68, где способ используют в течение подходящего периода времени для достижения солюбилизации (например, по меньшей мере 15, 30, 60 или более минут).75. The method of claim 68, wherein the method is used for a suitable period of time to achieve solubilization (eg, at least 15, 30, 60 or more minutes).
76. Способ по п.68, в котором раствор разбавляют разбавителем, например, для получения смеси.76. The method according to claim 68, in which the solution is diluted with a diluent, for example, to obtain a mixture.
77. Закрытый контейнер, содержащий нейроактивный стероид, простой сульфоалкиловый эфир бета-циклодекстрина (например, простой сульфобутиловый эфир бета-циклодекстрина или сульфобутиловый эфир-β-циклодекстрин) и буфер; дополнительно содержащий газообразный слой, по существу содержащий (например, содержащий более 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 99,1, 99,5, 99,98, 99,99% инертного газа (например, азота, аргона).77. A closed container containing a neuroactive steroid, a beta-cyclodextrin sulfoalkyl ether (eg, beta-cyclodextrin sulfobutyl ether or beta-cyclodextrin sulfobutyl ether) and a buffer; further comprising a gaseous layer substantially containing (e.g., containing greater than 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 99.1, 99.5, 99.98, 99.99% inert gas (e.g. nitrogen, argon).
78. Закрытый контейнер по п.77, в котором газообразный слой содержит менее 21, 20, 17, 15, 12, 10, 8, 5, 3, 1, 0,5, 0,2, 0,1, 0,05% газообразного кислорода (например, не содержит газообразного кислород).78. A closed container according to claim 77, in which the gaseous layer contains less than 21, 20, 17, 15, 12, 10, 8, 5, 3, 1, 0.5, 0.2, 0.1, 0.05 % oxygen gas (e.g. does not contain oxygen gas).
79. Контейнер по п.77, где контейнер содержит флакон, пробку или колпачок.79. The container of claim 77, wherein the container includes a bottle, stopper or cap.
80. Контейнер по п.77, где контейнер представляет собой предварительно заполненный шприц.80. The container of claim 77, wherein the container is a pre-filled syringe.
81. Контейнер по п.77, где контейнер представляет собой стеклянный контейнер.81. The container according to claim 77, where the container is a glass container.
82. Контейнер по п.77, где контейнер представляет собой пластиковый контейнер.82. The container according to claim 77, where the container is a plastic container.
83. Контейнер по п.77, где пластиковый контейнер и малое содержание кислорода обеспечены посредством упаковочной обертки (например, многослойного пакета из алюминиевой фольги).83. The container of claim 77, wherein the plastic container and low oxygen content are provided by means of a packaging wrapper (eg, a multi-layer aluminum foil bag).
84. Способ лечения субъекта ((например, субъекта, страдающего заболеванием или расстройством, описанным в настоящем документе (например, депрессией (например, послеродовой депрессией), включающий введение водного раствора или смеси, описанных в настоящем документе (например, водного раствора по п.1), тем самым подвергая субъекта лечению.84. A method of treating a subject (e.g., a subject suffering from a disease or disorder described herein (e.g., depression (e.g., postpartum depression)), comprising administering an aqueous solution or mixture described herein (e.g., an aqueous solution according to claim 84). 1), thereby exposing the subject to treatment.