Claims (69)
1. Стабильный состав для интратекального введения, содержащий белок арилсульфатазу A (ASA), соль и поверхностно-активное вещество полисорбат.1. A stable formulation for intrathecal administration containing the protein arylsulfatase A (ASA), salt and surfactant polysorbate.
2. Стабильный состав по п. 1, отличающийся тем, что белок ASA присутствует в диапазоне концентраций приблизительно 0-100 мг/мл.2. A stable composition according to claim 1, characterized in that the ASA protein is present in a concentration range of approximately 0-100 mg/ml.
3. Стабильный состав по п. 1 или 2, отличающийся тем, что белок ASA присутствует в концентрации, выбранной из 10 мг/мл, 30 мг/мл, 50 мг/мл или 100 мг/мл.3. Stable composition according to claim 1 or 2, characterized in that the ASA protein is present in a concentration selected from 10 mg/ml, 30 mg/ml, 50 mg/ml or 100 mg/ml.
4. Стабильный состав по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что белок ASA содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1.4. A stable composition according to any of the preceding claims, characterized in that the ASA protein contains the amino acid sequence SEQ ID NO: 1.
5. Стабильный состав по любому из пп. 1-4, отличающийся тем, что белок ASA получен из линии клеток человека.5. Stable composition according to any one of paragraphs. 1-4, characterized in that the ASA protein is obtained from a human cell line.
6. Стабильный состав по любому из пп. 1-4, отличающийся тем, что белок ASA получен из клеток СНО.6. Stable composition according to any one of paragraphs. 1-4, characterized in that the ASA protein is obtained from CHO cells.
7. Стабильный состав по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что соль представляет собой NaCl.7. A stable composition according to any of the preceding paragraphs, characterized in that the salt is NaCl.
8. Стабильный состав по п. 7, отличающийся тем, что NaCl присутствует в диапазоне концентраций приблизительно 0-300 мМ.8. A stable composition according to claim 7, characterized in that NaCl is present in a concentration range of approximately 0-300 mM.
9. Стабильный состав по п. 7, отличающийся тем, что NaCl присутствует в диапазоне концентраций приблизительно 137-154 мМ.9. A stable composition according to claim 7, characterized in that NaCl is present in a concentration range of approximately 137-154 mM.
10. Стабильный состав по п. 9, отличающийся тем, что NaCl присутствует в концентрации приблизительно 154 мМ.10. Stable composition according to claim 9, characterized in that NaCl is present in a concentration of approximately 154 mM.
11. Стабильный состав по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что поверхностно-активное вещество полисорбат выбрано из группы, состоящей из полисорбата 20, полисорбата 40, полисорбата 60, полисорбата 80 и их комбинаций.11. A stable composition according to any of the preceding claims, characterized in that the polysorbate surfactant is selected from the group consisting of polysorbate 20, polysorbate 40, polysorbate 60, polysorbate 80 and combinations thereof.
12. Стабильный состав по п. 11, отличающийся тем, что поверхностно-активным веществом полисорбатом представляет собой полисорбат 20.12. A stable composition according to claim 11, characterized in that the polysorbate surfactant is polysorbate 20.
13. Стабильный состав по п. 12, отличающийся тем, что полисорбат 20 присутствует в диапазоне концентраций приблизительно 0-0,2%.13. Stable composition according to claim 12, characterized in that polysorbate 20 is present in a concentration range of approximately 0-0.2%.
14. Стабильный состав по п. 13, отличающийся тем, что полисорбат 20 присутствует в концентрации приблизительно 0,005%.14. Stable composition according to claim 13, characterized in that polysorbate 20 is present in a concentration of approximately 0.005%.
15. Стабильный состав по п. 14, отличающийся тем, что стабильный состав дополнительно содержит буферный агент.15. Stable composition according to claim 14, characterized in that the stable composition additionally contains a buffer agent.
16. Стабильный состав по п. 15, отличающийся тем, что буферный агент выбран из группы, состоящей из фосфата, ацетата, гистидина, сукцината, цитрата, «Трис» и их комбинаций.16. A stable composition according to claim 15, characterized in that the buffering agent is selected from the group consisting of phosphate, acetate, histidine, succinate, citrate, Tris and combinations thereof.
17. Стабильный состав по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что буферный агент представляет собой фосфат.17. A stable composition according to any of the preceding claims, characterized in that the buffering agent is a phosphate.
18. Стабильный состав по п. 17, отличающийся тем, что фосфат присутствует в концентрации не более 50 мМ.18. Stable composition according to claim 17, characterized in that the phosphate is present in a concentration of no more than 50 mM.
19. Стабильный состав по п. 17, отличающийся тем, что фосфат присутствует в концентрации не более 20 мМ.19. Stable composition according to claim 17, characterized in that the phosphate is present in a concentration of no more than 20 mM.
20. Стабильный состав по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что стабильный состав имеет рН приблизительно 3-8,0.20. The stable composition according to any of the preceding claims, characterized in that the stable composition has a pH of approximately 3-8.0.
21. Стабильный состав по п. 20, отличающийся тем, что стабильный состав имеет рН приблизительно 6,0-6,5.21. Stable composition according to claim 20, characterized in that the stable composition has a pH of approximately 6.0-6.5.
22. Стабильный состав по п. 21, отличающийся тем, что стабильный состав имеет рН приблизительно 6,0.22. Stable composition according to claim 21, characterized in that the stable composition has a pH of approximately 6.0.
23. Стабильный состав по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что указанный состав представляет собой жидкий состав.23. A stable composition according to any of the preceding paragraphs, characterized in that said composition is a liquid composition.
24. Стабильный состав по любому из пп. 1-15, отличающийся тем, что состав выполнен в форме лиофилизированного сухого порошка.24. Stable composition according to any one of paragraphs. 1-15, characterized in that the composition is made in the form of a lyophilized dry powder.
25. Стабильный состав по п. 17, отличающийся тем, что состав дополнительно содержит стабилизирующий агент.25. Stable composition according to claim 17, characterized in that the composition additionally contains a stabilizing agent.
26. Стабильный состав по п. 25, отличающийся тем, что стабилизирующий агент выбран из группы, состоящей из сахарозы, глюкозы, маннитола, сорбитола, ПЭГ 4000, гистидина, аргинина, лизина, фосфолипидов и их комбинаций.26. A stable composition according to claim 25, characterized in that the stabilizing agent is selected from the group consisting of sucrose, glucose, mannitol, sorbitol, PEG 4000, histidine, arginine, lysine, phospholipids and combinations thereof.
27. Стабильный состав для интратекального введения, содержащий белок арилсульфатазу A (ASA), соль и буферный агент.27. A stable formulation for intrathecal administration containing protein arylsulfatase A (ASA), salt and a buffering agent.
28. Стабильный состав по п. 27, отличающийся тем, что белок ASA присутствует в диапазоне концентраций приблизительно 0-100 мг/мл.28. Stable composition according to claim 27, characterized in that the ASA protein is present in a concentration range of approximately 0-100 mg/ml.
29. Стабильный состав по п. 27 или 28, отличающийся тем, что буферный агент выбран из группы, состоящей из фосфата, ацетата, гистидина, сукцината, цитрата, буфера «Трис» и их комбинаций.29. A stable composition according to claim 27 or 28, characterized in that the buffer agent is selected from the group consisting of phosphate, acetate, histidine, succinate, citrate, Tris buffer and combinations thereof.
30. Стабильный состав по п. 29, отличающийся тем, что буферный агент представляет собой фосфат.30. Stable composition according to claim 29, characterized in that the buffering agent is a phosphate.
31. Стабильный состав по п. 30, отличающийся тем, что фосфат присутствует в концентрации не более приблизительно 20 мМ.31. A stable composition according to claim 30, characterized in that the phosphate is present in a concentration of no more than approximately 20 mM.
32. Стабильный состав по п. 31, отличающийся тем, что фосфат присутствует в концентрации не более приблизительно 50 мМ.32. A stable composition according to claim 31, characterized in that the phosphate is present in a concentration of no more than approximately 50 mM.
33. Стабильный состав по любому из пп. 27-31, отличающийся тем, что состав дополнительно содержит поверхностно-активное вещество полисорбат.33. Stable composition according to any one of paragraphs. 27-31, characterized in that the composition additionally contains the surfactant polysorbate.
34. Стабильный состав по п. 33, отличающийся тем, что поверхностно-активное вещество полисорбат выбрано из группы, состоящей из полисорбата 20, полисорбата 40, полисорбата 60, полисорбата 80 и их комбинаций.34. A stable composition according to claim 33, characterized in that the polysorbate surfactant is selected from the group consisting of polysorbate 20, polysorbate 40, polysorbate 60, polysorbate 80 and combinations thereof.
35. Стабильный состав по п. 33 или 34, отличающийся тем, что поверхностно-активное вещество полисорбат присутствует в диапазоне концентраций приблизительно 0-0,2%.35. Stable composition according to claim 33 or 34, characterized in that the polysorbate surfactant is present in a concentration range of approximately 0-0.2%.
36. Стабильный состав по любому из пп. 27-35, отличающийся тем, что состав имеет рН приблизительно 6,0-6,5.36. Stable composition according to any one of paragraphs. 27-35, characterized in that the composition has a pH of approximately 6.0-6.5.
37. Контейнер, содержащий дозированную лекарственную форму стабильного состава согласно любому из пп. 1-36.37. A container containing a dosage form of a stable composition according to any one of paragraphs. 1-36.
38. Контейнер по п. 37, отличающийся тем, что контейнер выбран из ампулы, виалы, картриджа, резервуара, шприца «lyo-ject» или предварительно наполненного шприца.38. The container of claim 37, wherein the container is selected from an ampoule, vial, cartridge, reservoir, lyo-ject syringe or pre-filled syringe.
39. Контейнер по любому из п. 37 или 38, отличающийся тем, что контейнер представляет собой предварительно наполненный шприц.39. The container according to any one of claims 37 or 38, characterized in that the container is a pre-filled syringe.
40. Контейнер по п. 39, отличающийся тем, что предварительно наполненный шприц выбран из группы, включающей шприцы из боросиликатного стекла с термически обработанным силиконовым покрытием, шприцы из боросиликатного стекла с нанесенным слоем силикона и пластиковые шприцы без силикона.40. The container of claim 39, wherein the prefilled syringe is selected from the group consisting of borosilicate glass syringes coated with heat treated silicone, borosilicate glass syringes coated with silicone, and plastic syringes without silicone.
41. Контейнер по любому из пп. 37-40, отличающийся тем, что стабильный состав присутствует в объеме менее приблизительно 50,0 мл.41. Container according to any one of paragraphs. 37-40, characterized in that the stable composition is present in a volume of less than about 50.0 ml.
42. Контейнер по любому из пп. 37-40, отличающийся тем, что стабильный состав присутствует в объеме менее приблизительно 5,0 мл.42. Container according to any one of paragraphs. 37-40, characterized in that the stable composition is present in a volume of less than about 5.0 ml.
43. Способ лечения болезни метахроматической лейкодистрофии (МЛ), включающий этап интратекального введения нуждающемуся в этом субъекту состава согласно любому из пп. 1-29.43. A method for treating the disease metachromatic leukodystrophy (ML), including the step of intrathecal administration to a subject in need of a composition according to any one of paragraphs. 1-29.
44. Способ по п. 43, отличающийся тем, что интратекальное введение состава не вызывает существенных побочных эффектов у субъекта.44. The method of claim 43, wherein intrathecal administration of the composition does not cause significant side effects in the subject.
45. Способ по п. 44, отличающийся тем, что интратекальное введение состава не вызывает существенного адаптивного Т-клеточного иммунного ответа у субъекта.45. The method of claim 44, wherein intrathecal administration of the composition does not induce a significant adaptive T-cell immune response in the subject.
46. Способ по любому из пп. 43-45, отличающийся тем, что интратекальное введение состава вызывает доставку белка ASA к олигодендроцитам глубокого белого вещества головного мозга.46. Method according to any one of paragraphs. 43-45, characterized in that intrathecal administration of the composition causes the delivery of ASA protein to oligodendrocytes of the deep white matter of the brain.
47. Способ по любому из пп. 43-46, отличающийся тем, что белок ASA доставляют в нейроны, глиальные клетки, периваскулярные клетки и/или менингеальные клетки.47. Method according to any one of paragraphs. 43-46, characterized in that the ASA protein is delivered to neurons, glial cells, perivascular cells and/or meningeal cells.
48. Способ по любому из пп. 43-47, отличающийся тем, что белок ASA дополнительно доставляют в нейроны спинного мозга.48. Method according to any one of paragraphs. 43-47, characterized in that the ASA protein is additionally delivered to the neurons of the spinal cord.
49. Способ по любому из пп. 43-48, отличающийся тем, что интратекальное введение состава дополнительно обеспечивает системную доставку белка ASA в периферические ткани-мишени.49. Method according to any one of paragraphs. 43-48, characterized in that intrathecal administration of the composition additionally ensures systemic delivery of the ASA protein to peripheral target tissues.
50. Способ по п. 49, отличающийся тем, что периферические ткани-мишени выбраны из печени, почек и/или сердца.50. The method according to claim 49, characterized in that the peripheral target tissues are selected from the liver, kidneys and/or heart.
51. Способ по любому из пп. 43-50, отличающийся тем, что интратекальное введение состава приводит к лизосомальной локализации в тканях-мишенях головного мозга, нейронов спинного мозга и/или периферических тканях-мишенях.51. Method according to any one of paragraphs. 43-50, characterized in that intrathecal administration of the composition leads to lysosomal localization in target tissues of the brain, spinal cord neurons and/or peripheral target tissues.
52. Способ по любому из пп. 43-51, отличающийся тем, что интратекальное введение состава приводит к уменьшению накопления сульфатидов в тканях-мишенях головного мозга, нейронах спинного мозга и/или периферических тканях-мишенях.52. Method according to any one of paragraphs. 43-51, characterized in that intrathecal administration of the composition leads to a decrease in the accumulation of sulfatides in target tissues of the brain, spinal cord neurons and/or peripheral target tissues.
53. Способ по п. 52, отличающийся тем, что накопление сульфатидов снижается по меньшей мере на 20%, 40%, 50%, 60%, 80%, 90%, в 1 раз, в 1,5 раза или в 2 раза, по сравнению с контролем.53. The method according to claim 52, characterized in that the accumulation of sulfatides is reduced by at least 20%, 40%, 50%, 60%, 80%, 90%, 1 time, 1.5 times or 2 times , compared to the control.
54. Способ по любому из пп. 43-53, отличающийся тем, что интратекальное введение состава приводит к снижению прогрессирующей демиелинизации и потери аксонов в ЦНС и ПНС.54. Method according to any one of paragraphs. 43-53, characterized in that intrathecal administration of the composition leads to a decrease in progressive demyelination and loss of axons in the CNS and PNS.
55. Способ по любому из пп. 43-54, отличающийся тем, что интратекальное введение состава приводит к увеличению ферментативной активности ASA в тканях-мишенях головного мозга, нейронах спинного мозга и/или периферических тканях-мишенях.55. Method according to any one of paragraphs. 43-54, characterized in that intrathecal administration of the composition leads to an increase in the enzymatic activity of ASA in target tissues of the brain, spinal cord neurons and/or peripheral target tissues.
56. Способ по п. 56, отличающийся тем, что ферментативная активность ASA увеличивается по меньшей мере в 1 раз, в 2 раза, в 3 раза, в 4 раза, в 5 раз, в 6 раз, в 7 раз, в 8 раз, в 9 раз или в 10 раз, по сравнению с контролем.56. The method according to claim 56, characterized in that the enzymatic activity of ASA increases by at least 1 time, 2 times, 3 times, 4 times, 5 times, 6 times, 7 times, 8 times , 9 times or 10 times compared to the control.
57. Способ по п. 55 или 56, отличающийся тем, что повышенная ферментативная активность ASA составляет по меньшей мере приблизительно 10 нмоль/ч/мг, 20 нмоль/ч/мг, 40 нмоль/ч/мг, 50 нмоль/ч/мг, 60 нмоль/ч/мг, 70 нмоль/ч/мг, 80 нмоль/ч/мг, 90 нмоль/ч/мг, 100 нмоль/ч/мг, 150 нмоль/ч/мг, 200 нмоль/ч/мг, 250 нмоль/ч/мг, 300 нмоль/ч/мг, 350 нмоль/ч/мг, 400 нмоль/ч/мг, 450 нмоль/ч/мг, 500 нмоль/ч/мг, 550 нмоль/ч/мг или 600 нмоль/ч/мг.57. The method according to claim 55 or 56, characterized in that the increased enzymatic activity of ASA is at least about 10 nmol/h/mg, 20 nmol/h/mg, 40 nmol/h/mg, 50 nmol/h/mg , 60 nmol/h/mg, 70 nmol/h/mg, 80 nmol/h/mg, 90 nmol/h/mg, 100 nmol/h/mg, 150 nmol/h/mg, 200 nmol/h/mg, 250 nmol/h/mg, 300 nmol/h/mg, 350 nmol/h/mg, 400 nmol/h/mg, 450 nmol/h/mg, 500 nmol/h/mg, 550 nmol/h/mg or 600 nmol/h/mg.
58. Способ по п. 55, отличающийся тем, что ферментативная активность ASA увеличивается в люмбальной области.58. The method according to claim 55, characterized in that the enzymatic activity of ASA increases in the lumbar region.
59. Способ по п. 58, отличающийся тем, что повышенная ферментативная активность ASA в люимбальной области составляет по меньшей мере приблизительно 500 нмоль/ч/мг, 600 нмоль/ч/мг, 700 нмоль/ч/мг, 800 нмоль/ч/мг, 900 нмоль/ч/мг, 1000 нмоль/ч/мг, 1500 нмоль/ч/мг, 2000 нмоль/ч/мг, 3000 нмоль/ч/мг, 4000 нмоль/ч/мг, 5000 нмоль/ч/мг, 6000 нмоль/ч/мг, 7000 нмоль/ч/мг, 8000 нмоль/ч/мг, 9000 нмоль/ч/мг, или 10.000 нмоль/ч/мг.59. The method according to claim 58, characterized in that the increased enzymatic activity of ASA in the lumbar region is at least approximately 500 nmol/h/mg, 600 nmol/h/mg, 700 nmol/h/mg, 800 nmol/h/ mg, 900 nmol/h/mg, 1000 nmol/h/mg, 1500 nmol/h/mg, 2000 nmol/h/mg, 3000 nmol/h/mg, 4000 nmol/h/mg, 5000 nmol/h/mg , 6000 nmol/h/mg, 7000 nmol/h/mg, 8000 nmol/h/mg, 9000 nmol/h/mg, or 10,000 nmol/h/mg.
60. Способ по любому из пп. 43-59, отличающийся тем, что интратекальное введение состава приводит к снижению интенсивности, тяжести или частоты, или замедлению проявления по меньшей мере одного симптома или признака болезни МЛД.60. Method according to any one of paragraphs. 43-59, characterized in that intrathecal administration of the composition leads to a decrease in the intensity, severity or frequency, or a delay in the manifestation of at least one symptom or sign of MLD disease.
61. Способ по п. 60, отличающийся тем, что по меньшей мере один симптом или признак болезни МЛД представляет собой повышенное внутричерепное давление, заместительную гидроцефалию, накопление сульфатированных гликолипидов в миелиновых оболочках в центральной и периферической нервной системе и во внутренних органах, прогрессирующую демиелинизацию и потерю аксонов в ЦНС и ПНС и/или двигательную и когнитивную дисфункцию.61. The method according to claim 60, characterized in that at least one symptom or sign of MLD disease is increased intracranial pressure, replacement hydrocephalus, accumulation of sulfated glycolipids in myelin sheaths in the central and peripheral nervous system and in internal organs, progressive demyelination and loss of axons in the CNS and PNS and/or motor and cognitive dysfunction.
62. Способ по любому из пп. 43-61, отличающийся тем, что интратекальное введение осуществляют один раз каждые две недели.62. Method according to any one of paragraphs. 43-61, characterized in that intrathecal administration is carried out once every two weeks.
63. Способ по любому из пп. 43-61, отличающийся тем, что интратекальное введение проходит один раз каждый месяц.63. Method according to any one of paragraphs. 43-61, characterized in that intrathecal administration takes place once every month.
64. Способ по любому из пп. 43-61, отличающийся тем, что интратекальное введение осуществляют один раз каждые два месяца.64. Method according to any one of paragraphs. 43-61, characterized in that intrathecal administration is carried out once every two months.
65. Способ по любому из пп. 43-64, отличающийся тем, что интратекальное введение применяют в сочетании с внутривенным введением.65. Method according to any one of paragraphs. 43-64, characterized in that intrathecal administration is used in combination with intravenous administration.
66. Способ по п. 65, отличающийся тем, что внутривенное введение осуществляют не чаще, чем один раз в месяц.66. The method according to claim 65, characterized in that intravenous administration is carried out no more often than once a month.
67. Способ по п. 65, отличающийся тем, что внутривенное введение осуществляют не чаще, чем один раз в два месяц.67. The method according to claim 65, characterized in that intravenous administration is carried out no more often than once every two months.
68. Способ по любому из пп. 43-64, отличающийся тем, что интратекальное введение применяют в отсутствие внутривенного введения.68. Method according to any one of paragraphs. 43-64, characterized in that intrathecal administration is used in the absence of intravenous administration.
69. Способ по любому из пп. 43-68, отличающийся тем, что интратекальное введение применяется в отсутствие сопутствующей иммуносупрессорной терапии.69. Method according to any one of paragraphs. 43-68, characterized in that intrathecal administration is used in the absence of concomitant immunosuppressive therapy.