RU2019131593A - Комплекс аналога инсулина со сниженной аффинностью к инсулиновому рецептору и его применение - Google Patents
Комплекс аналога инсулина со сниженной аффинностью к инсулиновому рецептору и его применение Download PDFInfo
- Publication number
- RU2019131593A RU2019131593A RU2019131593A RU2019131593A RU2019131593A RU 2019131593 A RU2019131593 A RU 2019131593A RU 2019131593 A RU2019131593 A RU 2019131593A RU 2019131593 A RU2019131593 A RU 2019131593A RU 2019131593 A RU2019131593 A RU 2019131593A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- tyrosine
- general formula
- xaa16
- serine
- threonine
- Prior art date
Links
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical class N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims 28
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 title claims 10
- 102000003746 Insulin Receptor Human genes 0.000 title claims 4
- 108010001127 Insulin Receptor Proteins 0.000 title claims 4
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims 55
- 235000002374 tyrosine Nutrition 0.000 claims 55
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 55
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 46
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 33
- 235000004400 serine Nutrition 0.000 claims 33
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 31
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 claims 31
- 235000008521 threonine Nutrition 0.000 claims 31
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 26
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 claims 26
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 claims 26
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 claims 26
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 claims 24
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 24
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims 23
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 22
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims 22
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 22
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 22
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims 22
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims 22
- 235000005772 leucine Nutrition 0.000 claims 22
- 235000013930 proline Nutrition 0.000 claims 22
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims 19
- 235000008729 phenylalanine Nutrition 0.000 claims 19
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 19
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims 18
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims 18
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 18
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims 17
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims 12
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims 10
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims 10
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims 9
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims 9
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims 9
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims 9
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims 9
- 235000014304 histidine Nutrition 0.000 claims 9
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 9
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims 9
- 102000018071 Immunoglobulin Fc Fragments Human genes 0.000 claims 8
- 108010091135 Immunoglobulin Fc Fragments Proteins 0.000 claims 8
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims 8
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims 7
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 claims 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 4
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 claims 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 claims 3
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 claims 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 claims 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 claims 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 claims 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims 2
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 claims 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims 2
- 229920001583 poly(oxyethylated polyols) Polymers 0.000 claims 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 claims 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims 2
- 102000016942 Elastin Human genes 0.000 claims 1
- 108010014258 Elastin Proteins 0.000 claims 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 claims 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 claims 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102100026120 IgG receptor FcRn large subunit p51 Human genes 0.000 claims 1
- 101710177940 IgG receptor FcRn large subunit p51 Proteins 0.000 claims 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 claims 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 claims 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 claims 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims 1
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 claims 1
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 claims 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims 1
- 229920002549 elastin Polymers 0.000 claims 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 claims 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 claims 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 claims 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 1
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 claims 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6883—Polymer-drug antibody conjugates, e.g. mitomycin-dextran-Ab; DNA-polylysine-antibody complex or conjugate used for therapy
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/62—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
- A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Obesity (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Claims (81)
1. Конъюгат, представленный Формулой 1:
где в Формуле 1
X представляет собой аналог инсулина, имеющий модификацию одной или более чем одной аминокислоты, выбранной из группы, состоящей из 16-й аминокислоты В-цепи, 25-й аминокислоты В-цепи, 14-й аминокислоты А-цепи и 19-й аминокислоты А-цепи нативного инсулина;
L представляет собой линкер;
а представляет собой 0 или натуральное число, при условии, что когда а равно 2 или больше, каждый из L является независимым друг от друга;
F представляет собой вещество, способное увеличивать время полужизни X; и
X, L и F связаны друг с другом посредством ковалентной связи в порядке, указанном в Формуле 1.
2. Конъюгат по п. 1, где X содержит одну или более чем одну модификацию, выбранную из группы, состоящей из модификации 16-й аминокислоты В-цепи нативного инсулина, тирозина, на глутаминовую кислоту, серии, треонин или аспарагиновую кислоту; модификации 25-й аминокислоты В-цепи нативного инсулина, фенилаланина, на аспарагиновую кислоту или глутаминовую кислоту; модификации 14-й аминокислоты А-цепи нативного инсулина, тирозина, на гистидин, лизин, аланин или аспарагиновую кислоту; и модификации 19-й аминокислоты А-цепи нативного инсулина, тирозина, на глутаминовую кислоту, серии или треонин.
3. Конъюгат по п. 1 или 2, где X представляет собой аналог инсулина, содержащий А-цепь с последовательностью SEQ ID NO: 55, указанной в общей Формуле 2, и В-цепь с последовательностью SEQ ID NO: 56, указанной в общей Формуле 3 (при условии, что пептид, в котором А-цепь совпадает с SEQ ID NO: 53, тогда как В-цепь совпадает с SEQ ID NO: 54, исключен):
Общая Формула 2
Xaal-Ile-Val-Glu-Xaa5-Cys-Cys-Thr-Ser-Ile-Cys-Xaa12-Leu-Xaa14-Gln-Xaa16-Glu-Asn-Xaa19-Cys-Xaa21 (SEQ ID NO: 55),
где в общей формуле 2
Xaa1 представляет собой аланин, глицин, глутамин, гистидин, глутаминовую кислоту или аспарагин;
Хаа5 представляет собой аланин, глутаминовую кислоту, глутамин, гистидин или аспарагин;
Хаа12 представляет собой аланин, серии, глутамин, глутаминовую кислоту, гистидин или аспарагин;
Хаа14 представляет собой тирозин, гистидин, лизин, аланин или аспарагиновую кислоту;
Хаа16 представляет собой аланин, лейцин, тирозин, гистидин, глутаминовую кислоту или аспарагин;
Хаа19 представляет собой тирозин, глутаминовую кислоту, серии или треонин; и
Хаа21 представляет собой аспарагин, глицин, гистидин или аланин; и
Общая Формула 3
Phe-Val-Asn-Gln-His-Leu-Cys-Gly-Ser-His-Leu-Val-Glu-Ala-Leu-Xaa16-Leu-Val-Cys-Gly-Glu-Arg-Gly-Phe-Xaa25-Tyr-Xaa27-Xaa28-Lys-Thr (SEQ ID NO: 56),
где в общей формуле 3
Хаа16 представляет собой тирозин, глутаминовую кислоту, серии, треонин или аспарагиновую кислоту;
Хаа25 представляет собой фенилаланин, аспарагиновую кислоту или глутаминовую кислоту;
Хаа27 представляет собой треонин или отсутствует; и
Хаа28 представляет собой пролин, глутаминовую кислоту или аспарагиновую кислоту или отсутствует.
4. Конъюгат по п. 3, где в общей формуле 2
Xaa1 представляет собой глицин, Хаа5 представляет собой глутамин, Хаа12 представляет собой серии, Xaa14 представляет собой тирозин, гистидин, лизин, аланин или аспарагиновую кислоту, Xaa16 представляет собой лейцин, Xaa19 представляет собой тирозин, глутаминовую кислоту, серии или треонин; и Хаа21 представляет собой аспарагин; и
в общей формуле 3
Xaa16 представляет собой тирозин, глутаминовую кислоту, серии, треонин или аспарагиновую кислоту; Хаа25 представляет собой фенилаланин, аспарагиновую кислоту или глутаминовую кислоту, Хаа27 представляет собой треонин, и Хаа28 представляет собой пролин.
5. Конъюгат по п. 3 или 4, где в общей формуле 2
Xaa1 представляет собой глицин, Хаа5 представляет собой глутамин, Xaa12 представляет собой серии, Xaa14 представляет собой тирозин, Xaa16 представляет собой лейцин, Xaa19 представляет собой тирозин, глутаминовую кислоту или серии, и Хаа21 представляет собой аспарагин; и
в общей формуле 3
Xaa16 представляет собой тирозин, глутаминовую кислоту, серии или аспарагиновую кислоту; Хаа25 представляет собой фенилаланин, аспарагиновую кислоту или глутаминовую кислоту, Хаа27 представляет собой треонин, и Хаа28 представляет собой пролин.
6. Конъюгат по любому из пп. 1-5, где X содержит А-цепь с последовательностью SEQ ID NO: 55, указанной в общей Формуле 2, и В-цепь с последовательностью SEQ ID NO: 54.
7. Конъюгат по любому из пп. 1-5, где X содержит А-цепь с последовательностью SEQ ID NO: 53 и В-цепь с последовательностью SEQ ID NO: 56, указанной в общей формуле 3.
8. Конъюгат по п. 3, где
(1) в общей формуле 2 Xaa1 представляет собой глицин, Хаа5 представляет собой глутамин, Xaa12 представляет собой серии, Xaa14 представляет собой гистидин, Xaa16 представляет собой лейцин, Xaa19 представляет собой тирозин, и Хаа21 представляет собой аспарагин; и в общей формуле 3 Xaa16 представляет собой тирозин, Хаа25 представляет собой фенилаланин, Хаа27 представляет собой треонин, и Хаа28 представляет собой пролин;
(2) в общей формуле 2 Xaa1 представляет собой глицин, Хаа5 представляет собой глутамин, Xaa12 представляет собой серии, Xaa14 представляет собой лизин, Xaa16 представляет собой лейцин, Xaa19 представляет собой тирозин, и Хаа21 представляет собой аспарагин; и в общей формуле 3 Xaa16 представляет собой тирозин, Хаа25 представляет собой фенилаланин, Хаа27 представляет собой треонин, и Хаа28 представляет собой пролин;
(3) в общей формуле 2 Xaa1 представляет собой глицин, Хаа5 представляет собой глутамин, Xaa12 представляет собой серии, Xaa14 представляет собой тирозин, Xaa16 представляет собой лейцин, Xaa19 представляет собой глутаминовую кислоту, и Хаа21 представляет собой аспарагин; и в общей формуле 3 Xaa16 представляет собой тирозин, Хаа25 представляет собой фенилаланин, Хаа27 представляет собой треонин, и Хаа28 представляет собой пролин;
(4) в общей формуле 2 Xaa1 представляет собой глицин, Хаа5 представляет собой глутамин, Xaa12 представляет собой серии, Xaa14 представляет собой тирозин, Xaa16 представляет собой лейцин, Xaa19 представляет собой серии, и Хаа21 представляет собой аспарагин; и в общей формуле 3 Xaa16 представляет собой тирозин, Хаа25 представляет собой фенилаланин, Хаа27 представляет собой треонин, и Хаа28 представляет собой пролин;
(5) в общей формуле 2 Xaa1 представляет собой глицин, Хаа5 представляет собой глутамин, Xaa12 представляет собой серии, Xaa14 представляет собой тирозин, Xaa16 представляет собой лейцин, Xaa19 представляет собой треонин, и Хаа21 представляет собой аспарагин; и в общей формуле 3 Xaa16 представляет собой тирозин, Хаа25 представляет собой фенилаланин, Хаа27 представляет собой треонин, и Хаа28 представляет собой пролин;
(6) в общей формуле 2 Xaa1 представляет собой глицин, Хаа5 представляет собой глутамин, Xaa12 представляет собой серии, Xaa14 представляет собой тирозин, Xaa16 представляет собой лейцин, Xaa19 представляет собой тирозин, и Хаа21 представляет собой аспарагин; и в общей формуле 3 Xaa16 представляет собой глутаминовую кислоту, Хаа25 представляет собой фенилаланин, Хаа27 представляет собой треонин, и Хаа28 представляет собой пролин;
(7) в общей формуле 2 Xaa1 представляет собой глицин, Хаа5 представляет собой глутамин, Xaa12 представляет собой серии, Xaa14 представляет собой тирозин, Xaa16 представляет собой лейцин, Xaa19 представляет собой тирозин, и Хаа21 представляет собой аспарагин; и в общей формуле 3 Xaa16 представляет собой серии, Хаа25 представляет собой фенилаланин, Хаа27 представляет собой треонин, и Хаа28 представляет собой пролин;
(8) в общей формуле 2 Xaa1 представляет собой глицин, Хаа5 представляет собой глутамин, Xaa12 представляет собой серии, Xaa14 представляет собой тирозин, Xaa16 представляет собой лейцин, Xaa19 представляет собой тирозин, и Хаа21 представляет собой аспарагин; и в общей формуле 3 Xaa16 представляет собой треонин, Хаа25 представляет собой фенилаланин, Хаа27 представляет собой треонин, и Хаа28 представляет собой пролин;
(9) в общей формуле 2 Xaa1 представляет собой глицин, Хаа5 представляет собой глутамин, Xaa12 представляет собой серии, Xaa14 представляет собой аланин, Xaa16 представляет собой лейцин, Xaa19 представляет собой тирозин, и Хаа21 представляет собой аспарагин; и в общей формуле 3 Xaa16 представляет собой тирозин, Хаа25 представляет собой фенилаланин, Хаа27 представляет собой треонин, и Хаа28 представляет собой пролин;
(10) в общей формуле 2 Xaa1 представляет собой глицин, Хаа5 представляет собой глутамин, Xaa12 представляет собой серии, Xaa14 представляет собой аспарагиновую кислоту, Xaa16 представляет собой лейцин, Xaa19 представляет собой тирозин, и Хаа21 представляет собой аспарагин; и в общей формуле 3 Xaa16 представляет собой тирозин, Хаа25 представляет собой фенилаланин, Хаа27 представляет собой треонин, и Хаа28 представляет собой пролин;
(11) в общей формуле 2 Xaa1 представляет собой глицин, Хаа5 представляет собой глутамин, Xaa12 представляет собой серии, Xaa14 представляет собой тирозин, Xaa16 представляет собой лейцин, Xaa19 представляет собой тирозин, и Хаа21 представляет собой аспарагин; и в общей формуле 3 Xaa16 представляет собой аспарагиновую кислоту, Хаа25 представляет собой фенилаланин, Хаа27 представляет собой треонин, и Хаа28 представляет собой пролин;
(12) в общей формуле 2 Xaa1 представляет собой глицин, Хаа5 представляет собой глутамин, Хаа12 представляет собой серии, Хаа14 представляет собой тирозин, Хаа16 представляет собой лейцин, Xaa19 представляет собой тирозин, и Хаа21 представляет собой аспарагин; и в общей формуле 3 Xaa16 представляет собой тирозин, Хаа25 представляет собой аспарагиновую кислоту, Хаа27 представляет собой треонин, и Хаа28 представляет собой пролин;
(13) в общей формуле 2 Xaa1 представляет собой глицин, Хаа5 представляет собой глутамин, Xaa12 представляет собой серии, Xaa14 представляет собой тирозин, Xaa16 представляет собой лейцин, Xaa19 представляет собой тирозин, и Хаа21 представляет собой аспарагин; и в общей формуле 3 Xaa16 представляет собой тирозин, Хаа25 представляет собой глутаминовую кислоту, Хаа27 представляет собой треонин, и Хаа28 представляет собой пролин.
9. Конъюгат по любому из пп. 1-8, где X представляет собой аналог инсулина, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из последовательностей SEQ ID NO: 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50 и 52.
10. Конъюгат по п. 3, где
в общей формуле 2 Xaa1 представляет собой глицин, Хаа5 представляет собой глутамин, Xaa12 представляет собой серии, Xaa14 представляет собой тирозин, Xaa16 представляет собой лейцин, Xaa19 представляет собой глутаминовую кислоту, и Хаа21 представляет собой аспарагин; и в общей формуле 3 Xaa16 представляет собой тирозин, Хаа25 представляет собой фенилаланин, Хаа27 представляет собой треонин, и Хаа28 представляет собой пролин.
11. Конъюгат по п. 3, где
в общей формуле 2 Xaa1 представляет собой глицин, Хаа5 представляет собой глутамин, Xaa12 представляет собой серии, Xaa14 представляет собой тирозин, Xaa16 представляет собой лейцин, Xaa19 представляет собой серии, и Хаа21 представляет собой аспарагин; и в общей формуле 3 Xaa16 представляет собой тирозин, Хаа25 представляет собой фенилаланин, Хаа27 представляет собой треонин, и Хаа28 представляет собой пролин.
12. Конъюгат по п. 3, где
в общей формуле 2 Xaa1 представляет собой глицин, Хаа5 представляет собой глутамин, Xaa12 представляет собой серии, Xaa14 представляет собой тирозин, Xaa16 представляет собой лейцин, Xaa19 представляет собой треонин, и Хаа21 представляет собой аспарагин; и в общей формуле 3 Xaa16 представляет собой тирозин, Хаа25 представляет собой фенилаланин, Хаа27 представляет собой треонин, и Хаа28 представляет собой пролин.
13. Конъюгат по п. 3, где
в общей формуле 2 Xaa1 представляет собой глицин, Хаа5 представляет собой глутамин, Xaa12 представляет собой серии, Xaa14 представляет собой аспарагиновую кислоту, Xaa16 представляет собой лейцин, Xaa19 представляет собой тирозин, и Хаа21 представляет собой аспарагин; и в общей формуле 3 Xaa16 представляет собой тирозин, Хаа25 представляет собой фенилаланин, Хаа27 представляет собой треонин, и Хаа28 представляет собой пролин.
14. Конъюгат по п. 3, где
в общей формуле 2 Xaa1 представляет собой глицин, Хаа5 представляет собой глутамин, Xaa12 представляет собой серии, Xaa14 представляет собой тирозин, Xaa16 представляет собой лейцин, Xaa19 представляет собой тирозин, и Хаа21 представляет собой аспарагин; и в общей формуле 3 Xaa16 представляет собой тирозин, Хаа25 представляет собой аспарагиновую кислоту, Хаа27 представляет собой треонин, и Хаа28 представляет собой пролин.
15. Конъюгат по п. 3, где
в общей формуле 2 Xaa1 представляет собой глицин, Хаа5 представляет собой глутамин, Xaa12 представляет собой серии, Xaa14 представляет собой тирозин, Xaa16 представляет собой лейцин, Xaa19 представляет собой тирозин и Хаа21 представляет собой аспарагин; и в общей формуле 3 Xaa16 представляет собой тирозин, Хаа25 представляет собой глутаминовую кислоту, Хаа27 представляет собой треонин и Хаа28 представляет собой пролин.
16. Конъюгат по любому из пп. 1-15, где F выбран из группы, состоящей из полимера, жирной кислоты, холестерина, альбумина и его фрагмента, альбумин-связывающего вещества, полимера, состоящего из повторяющихся блоков конкретной аминокислотной последовательности, антитела, фрагмента антитела, FcRn-связывающего вещества, соединительной ткани in vivo, нуклеотида, фибронектина, трансферрина, сахарида, гепарина и эластина.
17. Конъюгат по любому из пп. 1-16, где полимер выбран из группы, состоящей из полиэтиленгликоля, полипропиленгликоля, сополимера этиленгликоля и пропиленгликоля, полиоксиэтилированного полиола, поливинилового спирта, полисахарида, декстрана, поливинилэтилового эфира, биоразлагаемого полимера, липидного полимера, хитина, гиалуроновой кислоты, олигонуклеотида и их комбинации.
18. Конъюгат по любому из пп. 1-17, где F представляет собой Fc-фрагмент иммуноглобулина.
19. Конъюгат по любому из пп. 1-18, где F представляет собой Fc-фрагмент IgG.
20. Конъюгат по любому из пп. 1-19, где L выбран из группы, состоящей из пептида, жирной кислоты, сахарида, полимера, низкомолекулярного соединения, нуклеотида и их комбинации.
21. Конъюгат по п. 20, где полимер выбран из группы, состоящей из полиэтиленгликоля, полипропиленгликоля, сополимера этиленгликоля и пропиленгликоля, полиоксиэтилированного полиола, поливинилового спирта, полисахарида, декстрана, поливинилэтилового эфира, биоразлагаемого полимера, липидного полимера, хитина, гиалуроновой кислоты, олигонуклеотида и их комбинации.
22. Конъюгат по любому из пп. 1-21, где L представляет собой полиэтиленгликоль.
23. Конъюгат по п. 20, где полимер имеет молекулярную массу от 1 кДа до 100 кДа.
24. Конъюгат по любому из пп. 1-23, где линкер присоединен к N-концу В-цепи аналога инсулина или к остатку лизина в аналоге инсулина.
25. Конъюгат по любому из пп. 1-24, где F представляет собой Fc-фрагмент иммуноглобулина, и линкер присоединен к N-концу Fc-фрагмента иммуноглобулина.
26. Конъюгат по любому из пп. 1-25, где F представляет собой Fc-фрагмент иммуноглобулина, а конъюгат имеет структуру, в которой оба конца линкера присоединены к N-концу В-цепи аналога инсулина и к N-концу Fc-фрагмента иммуноглобулина.
27. Конъюгат по любому из пп. 1-26, где аналог инсулина имеет пониженную аффинность связывания с рецептором нативного инсулина по сравнению с нативным инсулином.
28. Конъюгат по п. 27, где аффинность связывания аналога инсулина с рецептором нативного инсулина составляет от приблизительно 10% до приблизительно 90% по сравнению с аффинностью нативного инсулина.
29. Конъюгат по п. 27, где F представляет собой Fc-фрагмент иммуноглобулина; L представляет собой полиэтиленгликоль, и аффинность связывания конъюгата с рецептором нативного инсулина составляет от 0,1% до 50% по сравнению с аффинностью нативного инсулина.
30. Конъюгат по любому из пп. 1-29, где F представляет собой Fc-фрагмент иммуноглобулина; L представляет собой полиэтиленгликоль, а X представляет собой аналог инсулина, имеющий такую же последовательность, как и нативный инсулин, за исключением того, что 14-я аминокислота А-цепи представляет собой аспарагиновую кислоту.
31. Фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения диабета, содержащая конъюгат по любому из пп. 1-30.
32. Способ лечения диабета, включающий введение конъюгата по любому из пп. 1-30 или его композиции субъекту, нуждающемуся в этом.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR20170037101 | 2017-03-23 | ||
| KR10-2017-0037101 | 2017-03-23 | ||
| PCT/KR2018/003489 WO2018174668A2 (ko) | 2017-03-23 | 2018-03-23 | 인슐린 수용체와의 결합력이 감소된 인슐린 아날로그의 결합체 및 이의 용도 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2019131593A true RU2019131593A (ru) | 2021-04-23 |
| RU2019131593A3 RU2019131593A3 (ru) | 2021-07-05 |
| RU2779462C2 RU2779462C2 (ru) | 2022-09-07 |
Family
ID=
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2019131593A3 (ru) | 2021-07-05 |
| KR102629006B1 (ko) | 2024-01-25 |
| BR112019019823A2 (pt) | 2020-04-22 |
| EP3604328A4 (en) | 2021-01-06 |
| MX2019011297A (es) | 2019-11-12 |
| TWI798209B (zh) | 2023-04-11 |
| CN110536899B (zh) | 2023-12-12 |
| WO2018174668A3 (ko) | 2018-12-20 |
| TW201838647A (zh) | 2018-11-01 |
| JP2020511513A (ja) | 2020-04-16 |
| AU2018239037B2 (en) | 2022-05-26 |
| CA3054899A1 (en) | 2018-09-27 |
| JP7604098B2 (ja) | 2024-12-23 |
| WO2018174668A2 (ko) | 2018-09-27 |
| US11752216B2 (en) | 2023-09-12 |
| CN110536899A (zh) | 2019-12-03 |
| KR20180108510A (ko) | 2018-10-04 |
| US20200101171A1 (en) | 2020-04-02 |
| EP3604328A2 (en) | 2020-02-05 |
| JP2023024674A (ja) | 2023-02-16 |
| AU2018239037A1 (en) | 2019-10-24 |
| AR111341A1 (es) | 2019-07-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Pollaro et al. | Strategies to prolong the plasma residence time of peptide drugs | |
| JP7322105B2 (ja) | 免疫グロブリンＦｃフラグメント結合を用いたタンパク質及びペプチドの溶解度を改善する方法 | |
| Kontermann | Half-life extended biotherapeutics | |
| US5478805A (en) | Fractionation of polyalkylene oxide-conjugated hemoglobin solutions | |
| US5650388A (en) | Fractionated polyalkylene oxide-conjugated hemoglobin solutions | |
| JP2011501951A5 (ru) | ||
| MX2014010348A (es) | Composiciones de conjugados de xten y métodos para realizarlas. | |
| RU2009129953A (ru) | Инсулинотропный комплекс, в котором использован фрагмент иммуноглобулина | |
| JP2004248677A5 (ru) | ||
| JP2012509902A5 (ru) | ||
| AU2015269039B2 (en) | Method for decreasing immunogenicity of protein and peptide | |
| KR20150008012A (ko) | 수용체-매개 제거가 감소된, 생리활성 폴리펩타이드 단량체-면역글로불린 Fc 단편 결합체 및 이의 제조방법 | |
| CA3187459A1 (en) | Serum half-life extended pd-l1 inhibitory polypeptides | |
| JP2020509010A5 (ru) | ||
| KR20230146040A (ko) | 글루카곤 유사 펩타이드-1 수용체 길항물질 | |
| RU2019131593A (ru) | Комплекс аналога инсулина со сниженной аффинностью к инсулиновому рецептору и его применение | |
| JP2020535199A5 (ru) | ||
| JP2018521062A5 (ru) | ||
| KR101112578B1 (ko) | 엑센딘의 비강투여용 약제학적 조성물 및 이의 제조방법 | |
| KR20250046293A (ko) | 글루카곤 유사 펩타이드-1 수용체 길항물질 | |
| CA2243845C (fr) | Molecules biologiquement actives plus particulierement peptidiques ayant un effet potentialisateur de l'activite biologique de l'hormone de croissance | |
| RU2025117117A (ru) | Фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения заболевания "трансплантат против хозяина", содержащая производное GLP-2 или его конъюгат длительного действия | |
| REBIZZI | Development of releasable PEG for transient protein PEGylation | |
| HK40052306A (en) | Composition for improving the solubility of a protein or peptide by using immunoglobulin fc fragment linkage | |
| JP2023526552A (ja) | グルカゴン、ｇｌｐ－１及びｇｉｐ三重活性体の持続型結合体の液状製剤 |