RU2019130397A - Композиции, изделия и способы, связанные с дозированием в клеточной терапии - Google Patents
Композиции, изделия и способы, связанные с дозированием в клеточной терапии Download PDFInfo
- Publication number
- RU2019130397A RU2019130397A RU2019130397A RU2019130397A RU2019130397A RU 2019130397 A RU2019130397 A RU 2019130397A RU 2019130397 A RU2019130397 A RU 2019130397A RU 2019130397 A RU2019130397 A RU 2019130397A RU 2019130397 A RU2019130397 A RU 2019130397A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cells
- optionally
- composition
- car
- recombinant receptor
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims 221
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims 141
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 title claims 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims 196
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims 140
- 108010019670 Chimeric Antigen Receptors Proteins 0.000 claims 127
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims 115
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims 115
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 61
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 claims 56
- 239000003550 marker Substances 0.000 claims 43
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims 40
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims 39
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 32
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 32
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 claims 29
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 claims 29
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 claims 29
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 claims 28
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims 28
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims 28
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims 28
- 239000000523 sample Substances 0.000 claims 27
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims 25
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 claims 22
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 claims 22
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 claims 19
- 108050005493 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Proteins 0.000 claims 19
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims 17
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims 17
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 claims 16
- 102000003952 Caspase 3 Human genes 0.000 claims 16
- 108090000397 Caspase 3 Proteins 0.000 claims 16
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 claims 16
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 claims 16
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims 16
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 claims 16
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 claims 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims 16
- 102000004121 Annexin A5 Human genes 0.000 claims 14
- 108090000672 Annexin A5 Proteins 0.000 claims 14
- 102000003812 Interleukin-15 Human genes 0.000 claims 14
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 claims 14
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 claims 14
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 claims 14
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims 14
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 13
- 230000011664 signaling Effects 0.000 claims 13
- 230000007774 longterm Effects 0.000 claims 11
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 9
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 claims 9
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims 8
- 206010052015 cytokine release syndrome Diseases 0.000 claims 8
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 claims 8
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 claims 7
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 claims 7
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 claims 7
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 claims 7
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims 7
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims 7
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims 7
- 230000004044 response Effects 0.000 claims 7
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims 7
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims 6
- 239000003708 ampul Substances 0.000 claims 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims 6
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 claims 6
- 210000004986 primary T-cell Anatomy 0.000 claims 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 6
- 230000000781 anti-lymphocytic effect Effects 0.000 claims 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 claims 5
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims 5
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 claims 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims 4
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims 4
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 claims 4
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 claims 4
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 claims 4
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 claims 4
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims 4
- 210000003370 receptor cell Anatomy 0.000 claims 4
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 claims 3
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 claims 3
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 claims 3
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 claims 3
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 claims 3
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 claims 3
- 102000003816 Interleukin-13 Human genes 0.000 claims 3
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 claims 3
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 claims 3
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 claims 3
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 claims 3
- 102000000743 Interleukin-5 Human genes 0.000 claims 3
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 claims 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 3
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 claims 3
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 claims 3
- 108091008034 costimulatory receptors Proteins 0.000 claims 3
- 239000002577 cryoprotective agent Substances 0.000 claims 3
- 238000012258 culturing Methods 0.000 claims 3
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 claims 3
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 claims 3
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 claims 3
- 238000011551 log transformation method Methods 0.000 claims 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 claims 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims 3
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims 3
- 208000004736 B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims 2
- 102100027207 CD27 antigen Human genes 0.000 claims 2
- 101000914511 Homo sapiens CD27 antigen Proteins 0.000 claims 2
- 102000003855 L-lactate dehydrogenase Human genes 0.000 claims 2
- 108700023483 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 claims 2
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 claims 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 claims 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims 2
- 238000002617 apheresis Methods 0.000 claims 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 claims 2
- 210000003969 blast cell Anatomy 0.000 claims 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 claims 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 claims 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 claims 2
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 claims 2
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 claims 1
- 101000946843 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Proteins 0.000 claims 1
- 208000007125 Neurotoxicity Syndromes Diseases 0.000 claims 1
- 102100034922 T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Human genes 0.000 claims 1
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 claims 1
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 claims 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 claims 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 claims 1
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 claims 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 claims 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 claims 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims 1
- 230000008859 change Effects 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 238000005138 cryopreservation Methods 0.000 claims 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 claims 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims 1
- 231100001096 no neurotoxicity Toxicity 0.000 claims 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 claims 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims 1
- 208000030279 prolonged fever Diseases 0.000 claims 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 claims 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 claims 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 claims 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 claims 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 claims 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 claims 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 claims 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/14—Blood; Artificial blood
- A61K35/17—Lymphocytes; B-cells; T-cells; Natural killer cells; Interferon-activated or cytokine-activated lymphocytes
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
- G01N33/5091—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing the pathological state of an organism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K40/00—Cellular immunotherapy
- A61K40/10—Cellular immunotherapy characterised by the cell type used
- A61K40/11—T-cells, e.g. tumour infiltrating lymphocytes [TIL] or regulatory T [Treg] cells; Lymphokine-activated killer [LAK] cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K40/00—Cellular immunotherapy
- A61K40/30—Cellular immunotherapy characterised by the recombinant expression of specific molecules in the cells of the immune system
- A61K40/31—Chimeric antigen receptors [CAR]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K40/00—Cellular immunotherapy
- A61K40/40—Cellular immunotherapy characterised by antigens that are targeted or presented by cells of the immune system
- A61K40/41—Vertebrate antigens
- A61K40/42—Cancer antigens
- A61K40/4202—Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- A61K40/421—Immunoglobulin superfamily
- A61K40/4211—CD19 or B4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
- C07K14/7051—T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
- C12N5/0602—Vertebrate cells
- C12N5/0634—Cells from the blood or the immune system
- C12N5/0636—T lymphocytes
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6863—Cytokines, i.e. immune system proteins modifying a biological response such as cell growth proliferation or differentiation, e.g. TNF, CNF, GM-CSF, lymphotoxin, MIF or their receptors
- G01N33/6869—Interleukin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K40/00
- A61K2239/27—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K40/00 characterized by targeting or presenting multiple antigens
- A61K2239/28—Expressing multiple CARs, TCRs or antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K40/00
- A61K2239/31—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K40/00 characterized by the route of administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K40/00
- A61K2239/38—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K40/00 characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K40/00
- A61K2239/46—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K40/00 characterised by the cancer treated
- A61K2239/48—Blood cells, e.g. leukemia or lymphoma
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/01—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif
- C07K2319/03—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif containing a transmembrane segment
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/33—Fusion polypeptide fusions for targeting to specific cell types, e.g. tissue specific targeting, targeting of a bacterial subspecies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2510/00—Genetically modified cells
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/28—Neurological disorders
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/42—Poisoning, e.g. from bites or stings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Virology (AREA)
Claims (292)
1. Изделие, содержащее:
(a) контейнер, содержащий единичную дозу терапевтической композиции T-клеток, содержащей T-клетки, содержащие рекомбинантный рецептор, необязательно, представляющий собой химерный антигенный рецептор (CAR), который специфически связывается с антигеном, где единичная доза содержит целевое количество эталонных единиц (RU) в пределах данного диапазона, где RU в данной композиции определяют по формуле
RU=A x B, где:
A представляет собой количество клеток, или его кратное, долю или преобразование, некоторого фенотипа, присутствующих в данной композиции, или представляет собой среднее или взвешенное среднее количества клеток, или его кратное, долю или преобразование, двух или более фенотипов в данной композиции; и
B представляет собой значение параметра, или его долю, или кратное, или преобразование, которое показывает степень или коррелирует со степенью, зависимой от рекомбинантного рецептора, необязательно, зависимой от CAR, активности в данной композиции; и
(b) инструкции для введения композиции, необязательно одной или нескольких ее единичных доз, индивиду, необязательно, индивиду, имеющему или, как подозревают, имеющему заболевание или состояние.
2. Изделие по п. 1, где целевое количество эталонных единиц составляет менее, чем безопасное количество эталонных единиц, где безопасное количество эталонных единиц представляет собой, применительно к группе индивидов, анализированных после лечения с использованием терапевтической композиции T-клеток, содержащей T-клетки, экспрессирующие рекомбинантный рецептор, необязательно, CAR, наименьшее количество эталонных единиц лекарственного средства, введенное индивиду, среди тех индивидов в группе, у которых продолжалось развитие неблагоприятного события.
3. Изделие по п. 2, где неблагоприятное событие представляет собой серьезное неблагоприятное событие, необязательно, тяжелую нейротоксичность, необязательно степени, равной или выше степени 4 или степени 5, или по меньшей мере длительную нейротоксичность степени 3.
4. Изделие по п. 2 или 3, где целевое количество эталонных единиц составляет менее, чем безопасное количество эталонных единиц, на количество, соответствующее коэффициенту запаса безопасности, и/или на количество в диапазоне от 1,5- до 3-кратного, необязательно, приблизительно 2-кратное, или на количество, кратное стандартному отклонению среднего количества единиц терапевтической композиции T-клеток, введенного в группе индивидов, у которых не возникло неблагоприятного события, необязательно, где для группы индивидов показана нейротоксичность степени 0-2, необязательно, где кратное лежит в диапазоне от 1,5- до 3-кратного.
5. Изделие по любому из пп. 1-4, где целевое количество эталонных единиц составляет или превышает эталонное эффективное количество эталонных единиц, где эталонное эффективное количество составляет, применительно к группе индивидов, анализированных после лечения с использованием терапевтической композиции T-клеток, содержащих рекомбинантный рецептор, необязательно, CAR, количество единиц лекарственного средства, введенное одному или нескольким индивидам среди группы, для которой показан желательный терапевтический исход, необязательно, частичный ответ или полный ответ (CR).
6. Изделие по любому из пп. 1-5, где:
A представляет собой количество клеток некоторого фенотипа, присутствующих в данной композиции, и B представляет собой значение параметра, которое показывает степень или коррелирует со степенью, зависимой от рекомбинантного рецептора активности в данной композиции;
A и/или B представляет собой преобразование количества или значения, соответственно, где преобразование включает логарифмическое преобразование, степенное преобразование или логит-преобразование;
A представляет собой количество клеток некоторого фенотипа, присутствующих в данной композиции, и B представляет собой кратное или преобразование значения параметра, указывающего на степень или коррелирующего со степенью, зависимой от CAR активности в данной композиции T-клеток, необязательно, где B представляет собой логарифмическое преобразование значения.
7. Изделие по любому из пп. 1-6, где фенотип включает положительную экспрессию поверхностного маркера, представляющего собой один или несколько из CD3, CD4 или CD8, и/или включает положительную экспрессию рекомбинантного рецептора, необязательно, CAR, или суррогатный маркер экспрессии рекомбинантного рецептора.
8. Изделие по п. 7, где фенотип представляет собой CD3+ CAR, CD4+/CAR+, CD8+/CAR+.
9. Изделие по любому из пп. 1-8, где фенотип включает отсутствие фактора, показательного для апоптоза или одной или нескольких стадий апоптотического каскада или пути, необязательно, где фенотип включает отрицательную экспрессию маркера апоптоза.
10. Изделие по п. 9, где маркер апоптоза представляет собой поверхностный фосфатидилсерин и/или детектирован с использованием аннексина V, или представляет собой активную каспазу или проформу каспазы, необязательно, активную каспазу 3 или проформу каспазы 3.
11. Изделие по любому из пп. 1-10, где фенотип включает аннексин-.
12. Изделие по любому из пп. 1-11, где A представляет собой общее количество отрицательных (-) по маркеру апоптоза клеток, представляющих собой CD3+ CAR+ клетки, общее количество отрицательных (-) по маркеру апоптоза клеток, представляющих собой CD4+ CAR+, общее количество отрицательных (-) по маркеру апоптоза клеток, представляющих собой CD8+ CAR+ клетки, или его кратное или преобразованное значение, где маркер апоптоза представляет собой аннексин V или активную каспазу 3.
13. Изделие, содержащее:
(a) контейнер, содержащий единичную дозу терапевтической композиции T-клеток, содержащей T-клетки, экспрессирующие рекомбинантный рецептор, необязательно, химерный антигенный рецептор (CAR), который специфически связывается с антигеном, где единичная доза содержит целевую дозу терапевтической композиции T-клеток, где:
(i) если значение параметра, которое показывает степень или коррелирует со степенью, зависимой от рекомбинантного рецептора активности, необязательно, зависимой от CAR активности, композиции равно или больше порогового значения, целевая доза представляет собой первое количество или лежит в первом диапазоне количеств клеток данного фенотипа из композиции;
(ii) если значение параметра меньше порогового значения, целевая доза представляет собой второе количество или лежит во втором диапазоне количеств клеток данного фенотипа из композиции,
где первое количество ниже, чем второе количество, или первый диапазон ниже, чем второй диапазон; и
(b) инструкции для введения композиции, необязательно одной или нескольких ее единичных доз, индивиду, необязательно, индивиду, имеющему или, как подозревают, имеющему заболевание или состояние.
14. Изделие по п. 13, где пороговое значение зависимой от рекомбинантного рецептора активности, необязательно, зависимой от CAR активности, составляет менее, чем эталонный уровень безопасности, где эталонный уровень безопасности составляет, применительно к группе индивидов, анализированных после лечения с использованием терапевтической композиции T-клеток, содержащей T-клетки, экспрессирующие рекомбинантный рецептор, необязательно, CAR, наиболее низкий уровень зависимой от рекомбинантного рецептора активности терапевтической композиции, введенной индивиду, среди тех индивидов в группе, у которых продолжалось развитие неблагоприятного события, необязательно, где неблагоприятное событие представляет собой серьезное неблагоприятное событие, необязательно, тяжелую нейротоксичность степени, равной или выше степени 4 или степени 5, или по меньшей мере длительную нейротоксичность степени 3.
15. Изделие, содержащее:
(a) контейнер, содержащий единичную дозу терапевтической композиции T-клеток, содержащей T-клетки, содержащие рекомбинантный рецептор, необязательно, представляющий собой химерный антигенный рецептор (CAR), который специфически связывается с антигеном, где:
единичная доза содержит целевую дозу терапевтической композиции T-клеток; и
терапевтическая композиция T-клеток находится выше нижнего установленного предела (LSL) и ниже верхнего установленного предела (USL) для B, где B представляет собой значение параметра, которое показывает степень или коррелирует со степенью, зависимой от рекомбинантного рецептора активности композиции; и
(b) инструкции для введения композиции, необязательно одной или нескольких ее единичных доз, индивиду, необязательно, индивиду, имеющему или, как подозревают, имеющему заболевание или состояние.
16. Изделие по любому из пп.1-15, где параметр представляет собой показатель одного или нескольких факторов, необязательно, растворимых факторов, или его нормализованное значение, необязательно, одного или комбинации из цитокинов, хемокинов или растворимых рецепторов, необязательно, растворимых костимулирующих рецепторов.
17. Изделие по п. 16, где показатель определяют в анализе, включающем культивирование или инкубацию в течение фиксированного времени, необязательно, 24 часов, данной композиции или образца из нее в присутствии антигена, клеток, экспрессирующих антиген, и/или средства, специфически связывающегося с рекомбинантным рецептором, необязательно, CAR.
18. Изделие по п. 16 или 17, где показатель фактора представляет собой:
(i) концентрацию, относительную концентрацию, количество или относительное количество фактора; или
(ii) количество или относительное количество фактора на единицу вводимых клеток из данной композиции, или
(iii) количество или относительное количество фактора на единицу вводимых клеток из данной композиции в единицу времени, необязательно, один час; или
(iv) уровень, показательный для любого из (i)-(iii).
19. Изделие по любому из пп. 16-18, где:
один или несколько факторов представляет собой один или комбинацию из провоспалительных цитокинов, Th2-цитокинов и Th17-цитокинов; или
один или несколько факторов представляет собой один из, или комбинацию двух или более из IL-2, IFN-гамма, TNF-альфа, IL4, IL-5, IL-10, IL-13, GM-CSF, sCD137, MIP1a и M1Pb, необязательно один из, или комбинацию двух или более из IL-2, IFN-гамма, TNF-альфа и IL-10.
20. Изделие по любому из пп. 16-19, где:
параметр представляет собой среднее арифметическое или среднее геометрическое показателя, необязательно, количества или концентрации, для по меньшей мере двух из TNF-альфа, IFN-гамма и IL-2 или из TNF-альфа, IFN-гамма и IL-2.
21. Изделие по любому из пп. 1-20, где:
фенотип представляет собой CD8+ CAR+ клетки или маркер апоптоза - CD8+ CAR+ клетки, необязательно, где маркер апоптоза представляет собой аннексин V или активную каспазу 3; и
параметр представляет собой показатель для провоспалительного цитокина, который, необязательно, представляет собой один из или комбинацию из TNF-альфа, IL-2, и IFN-гамма, или представляет собой его нормализованное значение.
22. Изделие по любому из пп. 1-21, где терапевтическая композиция T-клеток содержит между приблизительно 10 миллионов клеток на мл и приблизительно 70 миллионов клеток на мл, между приблизительно 10 миллионов жизнеспособных клеток на мл и приблизительно 70 миллионов жизнеспособных клеток на мл или между приблизительно 15 миллионов клеток или жизнеспособных клеток на мл и приблизительно 60 миллионов клеток или жизнеспособных клеток на мл.
23. Изделие по любому из пп. 1-22, где композиция T-клеток содержит более чем 10 миллионов клеток или жизнеспособных клеток на мл или более чем 15 миллионов клеток или 15 миллионов жизнеспособных клеток на мл.
24. Изделие по любому из пп. 1-23, где композиция дополнительно содержит криопротектор, и/или изделие дополнительно содержит инструкции для размораживания композиции перед введением индивиду.
25. Изделие по любому из пп. 1-24, где заболевание или состояние представляет собой злокачественную опухоль, необязательно, миелому, лимфому или лейкоз.
26. Изделие по п. 25, где заболевание или состояние представляет собой злокачественное новообразование из B-клеток, необязательно, злокачественное новообразование из B-клеток, выбранное из группы, состоящей из острого лимфобластного лейкоза (ALL), ALL взрослых, хронического лимфобластного лейкоза (CLL), неходжскинской лимфомы (NHL) и диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомы (DLBCL).
27. Изделие по любому из пп. 1-26, где рекомбинантный рецептор представляет собой CAR.
28. Изделие по п. 27, где CAR содержит внеклеточный узнающий антиген домен, который специфически связывается с антигеном, и внутриклеточный передающий сигналы домен, содержащий ITAM, где необязательно, внутриклеточный передающий сигналы домен содержит внутриклеточный домен из цепи CD3-зета (CD3ζ); и/или где CAR дополнительно содержит область передачи костимулирующих сигналов, которая, необязательно, содержит передающий сигналы домен из 4-1BB.
29. Изделие по любому из пп. 1-28, где T-клетки представляют собой CD4+ или CD8+.
30. Изделие по любому из пп. 1-29, где T-клетки представляют собой первичные T-клетки, полученные от индивида.
31. Изделие по любому из пп. 1-30, где изделие дополнительно содержит информацию, указывающую, что контейнер содержит целевое количество единиц.
32. Изделие по любому из пп. 1-31, где контейнер представляет собой первый контейнер, и изделие, кроме того, содержит дополнительные контейнеры, где каждый из дополнительных контейнеров содержит единичную дозу, содержащую целевое количество единиц из композиции T-клеток.
33. Композиция из изделия по любому из пп. 1-32, где композицию T-клеток получают способом, в котором:
частота, (1) среди CAR+ клеток в композиции, (2) среди CAR+CD3+ клеток в композиции, и/или (3) среди CAR+CD8+ клеток в композиции, клеток фенотипа, указывающего на признак биологически активных клеток и/или отсутствия апоптоза, или ранних или поздних стадий апоптоза, отличается не более чем на 40% или не более чем на 30%, или не более чем на 20% или не более чем на 10%, или не более чем на 5%, от среднего указанной частоты во множестве композиций T-клеток, полученных этим способом, и/или отличается от такого среднего не более чем на одно стандартное отклонение; или
частота, (1) среди CAR+ клеток в композиции, (2) среди CAR+CD3+ клеток в композиции, и/или (3) среди CAR+CD8+ клеток в композиции, клеток фенотипа, указывающего на отсутствие апоптоза, или ранних или поздних стадий апоптоза, отличается не более чем на 40% или не более чем на 20%, или не более чем на 10%, среди множества композиций T-клеток, полученных этим способом.
34. Способ лечения, включающий введение индивиду, страдающему заболеванием или состоянием, единичной дозы композиции T-клеток, содержащей клетки, содержащие рекомбинантный рецептор, необязательно, химерный антигенный рецептор (CAR), который специфически связывается с антигеном, ассоциированным с заболеванием или состоянием, где единичная доза содержит целевое количество эталонных единиц (RU) в пределах данного диапазона, где RU в данной композиции определяют по формуле
RU=A x B, где:
A представляет собой количество клеток, или его кратное, долю или преобразование, некоторого фенотипа, присутствующих в данной композиции, или представляет собой среднее или взвешенное среднее количества клеток, или его кратное, долю или преобразование, двух или более фенотипов в данной композиции; и
B представляет собой значение параметра или его кратное или преобразование, которое показывает степень или коррелирует со степенью, зависимой от рекомбинантного рецептора, необязательно, зависимой от CAR, активности в данной композиции.
35. Способ по п. 34, где целевое количество эталонных единиц составляет менее, чем безопасное количество эталонных единиц, где безопасное количество эталонных единиц представляет собой, применительно к группе индивидов, анализированных после лечения с использованием терапевтической композиции T-клеток, содержащей T-клетки, экспрессирующие рекомбинантный рецептор, необязательно, CAR, наименьшее количество эталонных единиц лекарственного средства, введенное индивиду, среди тех индивидов в группе, у которых продолжалось развитие неблагоприятного события.
36. Способ по п. 35, где неблагоприятное событие представляет собой серьезное неблагоприятное событие, необязательно, тяжелую нейротоксичность, необязательно степени, равной или выше степени 4 или степени 5, или по меньшей мере длительную нейротоксичность степени 3.
37. Способ по п. 35 или 36, где целевое количество эталонных единиц составляет менее, чем безопасное количество эталонных единиц, на количество, соответствующее коэффициенту запаса безопасности, и/или на количество в диапазоне от 1,5- до 3-кратного, необязательно, приблизительно 2-кратное, или на количество, кратное стандартному отклонению среднего количества единиц терапевтической композиции T-клеток, введенного в группе индивидов, у которых не возникло неблагоприятного события, необязательно, где для группы индивидов показана нейротоксичность степени 0-2, необязательно, где кратное лежит в диапазоне от 1,5- до 3-кратного.
38. Способ по любому из пп. 34-37, где целевое количество эталонных единиц составляет или превышает эталонное эффективное количество эталонных единиц, где эталонное эффективное количество составляет, применительно к группе индивидов, анализированных после лечения с использованием терапевтической композиции T-клеток, содержащих рекомбинантный рецептор, необязательно, CAR, количество единиц лекарственного средства, введенное одному или нескольким индивидам среди группы, для которой показан желательный терапевтический исход, необязательно, частичный ответ или полный ответ (CR).
39. Способ по любому из пп. 34-38, где:
A представляет собой количество клеток некоторого фенотипа, присутствующих в данной композиции, и B представляет собой значение параметра, которое показывает степень или коррелирует со степенью, зависимой от рекомбинантного рецептора активности в данной композиции;
A и/или B представляет собой преобразование количества или значения, соответственно, где преобразование включает логарифмическое преобразование, степенное преобразование или логит-преобразование; или
A представляет собой количество клеток некоторого фенотипа, присутствующих в данной композиции, и B представляет собой кратное или преобразование значения параметра, указывающего на степень или коррелирующего со степенью, зависимой от CAR активности в данной композиции T-клеток, необязательно, где B представляет собой логарифмическое преобразование значения.
40. Способ по любому из пп. 34-39, где фенотип включает положительную экспрессию поверхностного маркера, представляющего собой один или несколько из CD3, CD4 или CD8, и/или включает положительную экспрессию рекомбинантного рецептора, необязательно, CAR, или суррогатный маркер экспрессии рекомбинантного рецептора.
41. Способ по п. 40, где фенотип представляет собой CD3+ CAR, CD4+/CAR+, CD8+/CAR+.
42. Способ по любому из пп. 34-40, где фенотип включает отсутствие фактора, показательного для апоптоза или одной или нескольких стадий апоптотического каскада или пути, необязательно, где фенотип включает отрицательную экспрессию маркера апоптоза.
43. Способ по п. 42, где маркер апоптоза представляет собой поверхностный фосфатидилсерин и/или детектирован с использованием аннексина V, или представляет собой активную каспазу или проформу каспазы, необязательно, активную каспазу 3 или проформу каспазы 3.
44. Способ по любому из пп. 34-43, где фенотип включает аннексин-.
45. Способ по любому из пп. 34-44, где A представляет собой общее количество отрицательных (-) по маркеру апоптоза клеток, представляющих собой CD3+ CAR+ клетки, общее количество отрицательных (-) по маркеру апоптоза клеток, представляющих собой CD4+ CAR+, общее количество отрицательных (-) по маркеру апоптоза клеток, представляющих собой CD8+ CAR+ клетки, или его кратное или преобразованное значение, где маркер апоптоза представляет собой аннексин V или активную каспазу 3.
46. Способ лечения, включающий введение индивиду, страдающему заболеванием или состоянием, единичной дозы композиции T-клеток, содержащей клетки, содержащие рекомбинантный рецептор, необязательно, химерный антигенный рецептор (CAR), который специфически связывается с антигеном, ассоциированным с заболеванием или состоянием, где единичная доза содержит целевую дозу терапевтической композиции T-клеток, где:
(i) если значение параметра, которое показывает степень или коррелирует со степенью, зависимой от рекомбинантного рецептора, необязательно, зависимой от CAR, активности композиции, равно или больше порогового значения, целевая доза представляет собой первое количество или лежит в первом диапазоне количеств клеток данного фенотипа из композиции;
(ii) если значение параметра меньше порогового значения, целевая доза представляет собой второе количество или лежит во втором диапазоне количеств клеток данного фенотипа из композиции,
где первое количество ниже, чем второе количество или первый диапазон ниже, чем второй диапазон.
47. Способ по п. 46, где пороговое значение зависимой от рекомбинантного рецептора активности менее, чем эталонный уровень безопасности, где эталонный уровень безопасности составляет, применительно к группе индивидов, анализированных после лечения с использованием терапевтической композиции T-клеток, содержащей T-клетки, экспрессирующие рекомбинантный рецептор, необязательно, CAR, наиболее низкий уровень зависимой от CAR активности терапевтической композиции, введенной индивиду, среди тех индивидов в группе, у которых продолжалось развитие неблагоприятного события, необязательно, где неблагоприятное событие представляет собой серьезное неблагоприятное событие, необязательно, тяжелую нейротоксичность степени, равной или выше степени 4 или степени 5, или по меньшей мере длительную нейротоксичность степени 3.
48. Способ по любому из пп. 34-47, где параметр представляет собой показатель одного или нескольких факторов, необязательно, растворимых факторов, или его нормализованное значение, необязательно, одного или комбинации из цитокинов, хемокинов или растворимых рецепторов, необязательно, растворимых костимулирующих рецепторов.
49. Способ по п. 48, где показатель определяют в анализе, включающем культивирование или инкубацию в течение фиксированного времени, необязательно, 24 часов, данной композиции или образца из нее в присутствии антигена, клеток, экспрессирующих антиген, и/или средства, специфически связывающегося с рекомбинантным рецептором, необязательно, CAR.
50. Способ по п. 48 или 49, где показатель фактора представляет собой:
(i) концентрацию, относительную концентрацию, количество или относительное количество фактора; или
(ii) количество или относительное количество фактора на единицу вводимых клеток из данной композиции, или
(iii) количество или относительное количество фактора на единицу вводимых клеток из данной композиции в единицу времени, необязательно, один час; или
(iv) уровень, показательный для любого из (i)-(iii).
51. Способ по любому из пп. 48-50, где:
один или несколько факторов представляет собой один или комбинацию из провоспалительных цитокинов, Th2-цитокинов и Th17-цитокинов; или
один или несколько факторов представляет собой один из, или комбинацию двух или более из, IL-2, IFN-гамма, TNF-альфа, IL4, IL-5, IL-10, IL-13, GM-CSF, sCD137, MIP1a и M1Pb, необязательно один из, или комбинацию двух или более из, IL-2, IFN-гамма, TNF-альфа и IL-10.
52. Способ по любому из пп. 48-51, где параметр представляет собой среднее арифметическое или среднее геометрическое показателя, необязательно, количества или концентрации, для по меньшей мере двух из TNF-альфа, IFN-гамма и IL-2 или из TNF-альфа, IFN-гамма и IL-2.
53. Способ по любому из пп. 34-52, где:
фенотип представляет собой CD8+ CAR+ клетки или маркер апоптоза - CD8+ CAR+ клетки, необязательно, где маркер апоптоза представляет собой аннексин V или активную каспазу 3; и
параметр представляет собой показатель для провоспалительного цитокина, который, необязательно, представляет собой один из или комбинацию из TNF-альфа, IL-2, и IFN-гамма, или представляет собой его нормализованное значение.
54. Способ по любому из пп. 34-53, где терапевтическая композиция T-клеток содержит между приблизительно 10 миллионов клеток на мл и приблизительно 70 миллионов клеток на мл, между приблизительно 10 миллионов жизнеспособных клеток на мл и приблизительно 70 миллионов жизнеспособных клеток на мл или между приблизительно 15 миллионов клеток или жизнеспособных клеток на мл и приблизительно 60 миллионов клеток или жизнеспособных клеток на мл.
55. Способ по любому из пп. 34-54, где композиция T-клеток содержит более чем 10 миллионов клеток или жизнеспособных клеток на мл или более чем 15 миллионов клеток или жизнеспособных клеток на мл.
56. Способ по любому из пп. 34-55, где заболевание или состояние представляет собой злокачественную опухоль, необязательно, миелому, лимфому или лейкоз.
57. Способ по п. 56, где заболевание или состояние представляет собой злокачественное новообразование из B-клеток, необязательно, злокачественное новообразование из B-клеток, выбранное из группы, состоящей из острого лимфобластного лейкоза (ALL), ALL взрослых, хронического лимфобластного лейкоза (CLL), неходжскинской лимфомы (NHL) и диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомы (DLBCL).
58. Способ по любому из пп. 34-57, где рекомбинантный рецептор представляет собой CAR.
59. Способ по п. 58, где CAR содержит внеклеточный узнающий антиген домен, который специфически связывается с антигеном, и внутриклеточный передающий сигналы домен, содержащий ITAM, где необязательно, внутриклеточный передающий сигналы домен содержит внутриклеточный домен из цепи CD3-зета (CD3ζ); и/или где CAR дополнительно содержит область передачи костимулирующих сигналов, которая, необязательно, содержит передающий сигналы домен из 4-1BB.
60. Способ по любому из пп. 34-59, где T-клетки представляют собой CD4+ или CD8+.
61. Способ по любому из пп. 34-60, где T-клетки представляют собой первичные T-клетки, необязательно, где T-клетки являются аутологичными для индивида или аллогенными для индивида.
62. Способ по любому из пп. 34-61, дополнительно включающий проведение противолимфоцитарной химиотерапии перед введением композиции T-клеток, и/или где индивида подвергают противолимфоцитарной химиотерапии перед введением композиции T-клеток.
63. Способ по п. 62, где противолимфоцитарная химиотерапия включает введение флударабина и/или циклофосфамида индивиду.
64. Способ анализа терапевтической композиции, содержащей единичную дозу композиции T-клеток, включающий:
(a) анализ образца из композиции T-клеток, содержащей T-клетки, происходящие от индивида, имеющего заболевание или состояние, и трансдуцированные нуклеиновой кислотой, кодирующей рекомбинантный рецептор, необязательно, химерный антигенный рецептор (CAR), который специфически связывается с антигеном, ассоциированным с заболеванием или состоянием, где анализ определяет B для композиции клеток, где B представляет собой значение параметра, или его кратное или преобразование, которое показывает степень или коррелирует со степенью, зависимой от рекомбинантного рецептора активности, необязательно зависимой от CAR активности, в данной композиции; и
(b) оценку активности композиции клеток на основании B и/или оценку того, находится ли композиция выше нижнего установленного предела (LSL) для B или ниже верхнего установленного предела (USL) для B.
65. Способ оценки терапевтической композиции T-клеток, включающий оценку образца из композиции T-клеток, содержащей T-клетки, содержащие рекомбинантный рецептор, который специфически связывается с антигеном, ассоциированным с заболеванием или состоянием, по активности композиции клеток на основании B, и/или оценку того, находится ли композиция выше нижнего установленного предела (LSL) для B или ниже верхнего установленного предела (USL) для B.
66. Способ по п.64 или 65, где продукт выпускают для лечения индивида, только если композиция находится ниже USL для B.
67. Способ по п. 64 или 65, где если B превышает USL, рекомендуют не вводить композицию индивиду или изменить количество клеток, вводимых индивиду, до корректированной единичной дозы, где корректированная единичная доза содержит целевое количество клеток или целевое количество эталонных единиц (RU) из композиции T-клеток, где RU в данной композиции определяют по формуле
RU=A x B, где:
A представляет собой количество клеток, или его кратное, долю или преобразование, некоторого фенотипа, присутствующих в данной композиции, или представляет собой среднее или взвешенное среднее количества клеток, или его кратное, долю или преобразование, двух или более фенотипов в данной композиции; и
B представляет собой значение параметра, или его долю, или кратное, или преобразование, которое показывает степень или коррелирует со степенью, зависимой от рекомбинантного рецептора, необязательно, зависимой от CAR, активности в данной композиции.
68. Способ по п. 67, где целевое количество единиц составляет менее, чем безопасное количество эталонных единиц, где безопасное количество эталонных единиц представляет собой, применительно к группе индивидов, анализированных после лечения с использованием терапевтической композиции T-клеток, содержащей T-клетки, экспрессирующие рекомбинантный рецептор, необязательно, CAR, наименьшее количество эталонных единиц лекарственного средства, введенное индивиду, среди тех индивидов в группе, у которых продолжалось развитие неблагоприятного события.
69. Способ по п. 68, где неблагоприятное событие представляет собой серьезное неблагоприятное событие, необязательно, тяжелую нейротоксичность, необязательно степени, равной или выше степени 4 или степени 5, или по меньшей мере длительную нейротоксичность степени 3.
70. Способ по п. 68 или 69, где целевое количество эталонных единиц составляет менее, чем безопасное количество эталонных единиц, на количество, соответствующее коэффициенту запаса безопасности, и/или на количество в диапазоне от 1,5- до 3-кратного, необязательно, приблизительно 2-кратное, или на количество, кратное стандартному отклонению среднего количества единиц терапевтической композиции T-клеток, введенного в группе индивидов, у которых не возникло неблагоприятного события, необязательно, где для группы индивидов показана нейротоксичность степени 0-2, необязательно, где кратное лежит в диапазоне от 1,5- до 3-кратного.
71. Способ по любому из пп. 67-70, где целевое количество эталонных единиц составляет или превышает эталонное эффективное количество эталонных единиц, где эталонное эффективное количество составляет, применительно к группе индивидов, анализированных после лечения с использованием терапевтической композиции T-клеток, содержащих рекомбинантный рецептор, необязательно, CAR, количество единиц лекарственного средства, введенное одному или нескольким индивидам среди группы, для которой показан желательный терапевтический исход, необязательно, частичный ответ или полный ответ (CR).
72. Способ по любому из пп. 67-71, где корректированная единичная доза составляет менее чем, необязательно, менее чем 1,5-кратную, менее чем 2-кратную, менее чем 3-кратную, менее чем 4-кратную среднюю единичную дозу, введенную в группе индивидов, подвергнутых лечению с использованием терапевтической композиции T-клеток, содержащей T-клетки, экспрессирующие рекомбинантный рецептор, необязательно, CAR.
73. Способ по любому из пп. 67-72, где образец из композиции T-клеток, необязательно, криоконсервированный образец, оценивают после введения композиции T-клеток индивиду.
74. Способ по любому из пп. 67-73, где если B превышает USL,
определяют, что индивид подвержен риску токсичности; и/или
индивида, которому вводили композицию, подвергают мониторированию и/или лечению с использованием средства для облегчения или уменьшения вероятности исхода токсичности или синдрома высвобождения цитокинов, после введения композиции клеток и, необязательно, до возникновения признака или симптома исхода токсичности.
75. Способ оценки риска токсичности терапевтической композиции T-клеток, включающий:
(a) оценку образца из композиции T-клеток, введенной индивиду, по количеству эталонных единиц (RU), где композиция T-клеток содержит T-клетки, содержащие рекомбинантный рецептор, который специфически связывается с антигеном, ассоциированным с заболеванием или состоянием, где RU в данной композиции определяют по формуле:
RU=A x B, где:
A представляет собой количество клеток или его кратное, долю или преобразование клеток некоторого фенотипа, присутствующих в данной композиции, или представляет собой среднее или взвешенное среднее количества клеток, или его кратное, долю или преобразование, двух или более фенотипов в данной композиции; и
B представляет собой значение параметра, или его долю, или кратное, или преобразование, которое показывает степень или коррелирует со степенью, зависимой от рекомбинантного рецептора, необязательно, зависимой от CAR, активности в данной композиции; и
(b) сравнение RU с эталонным безопасным количеством единиц, где сравнение показывает, подвержен или нет индивид риску возникновения неблагоприятного события, необязательно, серьезного неблагоприятного события, необязательно тяжелой нейротоксичности степени, равной или выше степени 4 или степени 5 или по меньшей мере длительной нейротоксичности степени 3.
76. Способ по п. 75, где эталонное безопасное количество единиц составляет, применительно к группе индивидов, анализированных после лечения с использованием терапевтической композиции T-клеток, содержащей T-клетки, экспрессирующие рекомбинантный рецептор, необязательно, CAR, наименьшее количество эталонных единиц лекарственного средства, введенное индивиду, среди тех индивидов в группе, у которых продолжалось развитие неблагоприятного события.
77. Способ по п. 75, где если сравнение показывает, что RU превышает эталонное безопасное количество единиц, индивида, которому вводили композицию, подвергают мониторированию и/или лечению с использованием средства для облегчения или уменьшения вероятности исхода токсичности или синдрома высвобождения цитокинов, после введения композиции клеток и, необязательно, до возникновения признака или симптома исхода токсичности.
78. Способ получения терапевтической композиции, содержащей единичную дозу композиции T-клеток, включающий:
(a) анализ образца из композиции T-клеток, содержащей T-клетки, происходящие от индивида, имеющего заболевание или состояние, и трансдуцированные нуклеиновой кислотой, кодирующей рекомбинантный рецептор, необязательно, химерный антигенный рецептор (CAR), который специфически связывается с антигеном, ассоциированным с заболеванием или состоянием, где анализ определяет B для композиции клеток, где B представляет собой значение параметра, или его долю, или кратное, или преобразование, которое показывает степень или коррелирует со степенью, зависимой от рекомбинантного рецептора, необязательно, зависимой от CAR, активности в данной композиции; и
(b) заполнение контейнера всей или частью композиции и необязательно, другим раствором для получения единичной дозы композиции T-клеток, где единичная доза содержит целевое количество эталонных единиц (RU) из композиции T-клеток, где RU в данной композиции определяют по формуле:
RU=A x B, где A представляет собой количество клеток, или его кратное, долю или преобразование, некоторого фенотипа, присутствующих в данной композиции, или представляет собой среднее или взвешенное среднее количества клеток, или его кратное, долю или преобразование, двух или более фенотипов в данной композиции.
79. Способ получения терапевтической композиции, содержащей единичную дозу композиции T-клеток, включающий заполнение контейнера всей или частью композиции T-клеток, где композиция T-клеток содержит T-клетки, содержащие рекомбинантный рецептор, который специфически связывается с антигеном, ассоциированным с заболеванием или состоянием, и необязательно, другим раствором, для получения единичной дозы композиции T-клеток, где единичная доза содержит целевое количество эталонных единиц (RU) из композиции T-клеток, где RU в данной композиции определяют по формуле:
RU=A x B, где
A представляет собой количество клеток, или его кратное, долю или преобразование, некоторого фенотипа, присутствующих в данной композиции, или представляет собой среднее или взвешенное среднее количества клеток, или его кратное, долю или преобразование, двух или более фенотипов в данной композиции; и
B представляет собой значение параметра, или его долю, или кратное, или преобразование, которое показывает степень или коррелирует со степенью, зависимой от рекомбинантного рецептора, необязательно, зависимой от CAR, активности в данной композиции.
80. Способ по любому из пп. 67-79, где:
A представляет собой количество клеток некоторого фенотипа, присутствующих в данной композиции, и B представляет собой значение параметра, которое показывает степень или коррелирует со степенью, зависимой от рекомбинантного рецептора активности в данной композиции;
A и/или B представляет собой преобразование количества или значения, соответственно, где преобразование включает логарифмическое преобразование, степенное преобразование или логит-преобразование; или
A представляет собой количество клеток некоторого фенотипа, присутствующих в данной композиции, и B представляет собой кратное или преобразование значения параметра, указывающего на степень или коррелирующего со степенью, зависимой от CAR активности в данной композиции T-клеток, необязательно, где B представляет собой логарифмическое преобразование значения.
81. Способ по любому из пп. 67-80, где фенотип включает положительную экспрессию поверхностного маркера, представляющего собой один или несколько из CD3, CD4 или CD8, и/или включает положительную экспрессию рекомбинантного рецептора, необязательно, CAR, или суррогатный маркер экспрессии рекомбинантного рецептора.
82. Способ по п. 81, где фенотип представляет собой CD3+ CAR, CD4+/CAR+, CD8+/CAR+.
83. Способ по любому из пп. 67-82, где фенотип включает отсутствие фактора, показательного для апоптоза или одной или нескольких стадий апоптотического каскада или пути, необязательно, где фенотип включает отрицательную экспрессию маркера апоптоза.
84. Способ по п. 83, где маркер апоптоза представляет собой поверхностный фосфатидилсерин и/или детектирован с использованием аннексина V, или представляет собой активную каспазу или проформу каспазы, необязательно, активную каспазу 3 или проформу каспазы 3.
85. Способ по любому из пп. 67-84, где фенотип включает аннексин-.
86. Способ по любому из пп. 67-85, где A представляет собой общее количество отрицательных (-) по маркеру апоптоза клеток, представляющих собой CD3+ CAR+ клетки, общее количество отрицательных (-) по маркеру апоптоза клеток, представляющих собой CD4+ CAR+, общее количество отрицательных (-) по маркеру апоптоза клеток, представляющих собой CD8+ CAR+ клетки, или его кратное или преобразованное значение, где маркер апоптоза представляет собой аннексин V или каспазу.
87. Способ по любому из пп. 64-86, где параметр представляет собой показатель одного или нескольких факторов, необязательно, растворимых факторов, или его нормализованное значение, необязательно, одного или комбинации из цитокинов, хемокинов или растворимых рецепторов, необязательно, растворимых костимулирующих рецепторов.
88. Способ по п. 87, где показатель определяют в анализе, включающем культивирование или инкубацию в течение фиксированного времени, необязательно, 24 часов, данной композиции или образца из нее в присутствии антигена, клеток, экспрессирующих антиген, и/или средства, специфически связывающегося с рекомбинантным рецептором, необязательно, CAR.
89. Способ по п. 87 или 88, где показатель фактора представляет собой:
(i) концентрацию, относительную концентрацию, количество или относительное количество фактора; или
(ii) количество или относительное количество фактора на единицу вводимых клеток из данной композиции, или
(iii) количество или относительное количество фактора на единицу вводимых клеток из данной композиции в единицу времени, необязательно, один час; или
(iv) уровень, показательный для любого из (i)-(iii).
90. Способ по любому из пп. 87-89, где:
один или несколько факторов представляет собой один или комбинацию из провоспалительных цитокинов, Th2-цитокинов и Th17-цитокинов; или
один или несколько факторов представляет собой один из, или комбинацию двух или более из, IL-2, IFN-гамма, TNF-альфа, IL4, IL-5, IL-10, IL-13, GM-CSF, sCD137, MIP1a и M1Pb, необязательно один из, или комбинацию двух или более из IL-2, IFN-гамма, TNF-альфа и IL-10.
91. Способ по любому из пп. 87-90, где параметр представляет собой среднее арифметическое или среднее геометрическое показателя, необязательно, количества или концентрации, для по меньшей мере двух из TNF-альфа, IFN-гамма и IL-2 или из TNF-альфа, IFN-гамма и IL-2.
92. Способ по любому из пп. 67-91, где:
фенотип представляет собой CD8+ CAR+ клетки или маркер апоптоза- CD8+ CAR+ клетки, необязательно, где маркер апоптоза представляет собой аннексин V или активную каспазу 3; и
параметр представляет собой показатель для провоспалительного цитокина, который, необязательно, представляет собой один из или комбинацию из TNF-альфа, IL-2, и IFN-гамма, или представляет собой его нормализованное значение.
93. Способ по любому из пп. 64-92, где рекомбинантный рецептор представляет собой CAR.
94. Способ по п. 93, где CAR содержит внеклеточный узнающий антиген домен, который специфически связывается с антигеном, и внутриклеточный передающий сигналы домен, содержащий ITAM, где необязательно, внутриклеточный передающий сигналы домен содержит внутриклеточный домен из цепи CD3-зета (CD3ζ); и/или где CAR дополнительно содержит область передачи костимулирующих сигналов, которая, необязательно, содержит передающий сигналы домен из 4-1BB.
95. Способ по любому из пп. 64-94, где T-клетки представляют собой CD4+ или CD8+.
96. Способ по любому из пп. 64-95, где T-клетки представляют собой первичные T-клетки, необязательно, аутологичные или аллогенные для индивида.
97. Контейнер, содержащий терапевтическую композицию T-клеток в концентрации между приблизительно 10 миллионов клеток и приблизительно 70 миллионов клеток на мл, и необязательно, другой раствор, где терапевтическая композиция T-клеток содержит T-клетки, содержащие рекомбинантный рецептор.
98. Контейнер по п. 97, где концентрация составляет между приблизительно 15 и приблизительно 60 миллионов клеток на мл.
99. Контейнер по п. 97 или 98, где концентрация составляет или составляет приблизительно 15 миллионов клеток на мл.
100. Контейнер по п. 97 или 98, где контейнер заполняют другим раствором, и раствор содержит криопротектор, необязательно DMSO.
101. Контейнер по любому из пп. 97-100, где контейнер представляет собой ампулу или представляет собой пакет.
102. Контейнер по любому из пп. 97-101, где контейнер представляет собой ампулу, необязательно, криогенную ампулу, и объем композиции составляет не более чем 20 мл, необязательно 1 мл - 20 мл, 1 мл - 15 мл, 1 мл - 10 мл, 1 мл - 5 мл, 1 мл - 2,5 мл, 2,5 мл - 20 мл, 2,5 мл - 15 мл, 2,5 мл - 10 мл, 2,5 мл - 5 мл, 5 мл - 20 мл, 5 мл - 15 мл, 5 мл - 10 мл, 10 мл - 20 мл, 10 мл - 15 мл или 15 мл - 20 мл.
103. Контейнер по любому из пп. 97-101, где контейнер представляет собой пакет, необязательно, пакет для замораживания, и объем композиции:
составляет между или между приблизительно 15 мл и 150 мл, 20 мл и 100 мл, 20 мл и 80 мл, 20 мл и 60 мл, 20 мл и 40 мл, 40 мл и 100 мл, 40 мл и 80 мл, 40 мл и 60 мл, 60 мл и 100 мл, 60 мл и 80 мл или 80 мл и 100 мл, включая каждое; или
составляет по меньшей мере или по меньшей мере приблизительно 15 мл, по меньшей мере или по меньшей мере приблизительно 20 мл, по меньшей мере или по меньшей мере приблизительно 30 мл, по меньшей мере или по меньшей мере приблизительно 40 мл, по меньшей мере или по меньшей мере приблизительно 50 мл, по меньшей мере или по меньшей мере приблизительно 60 мл, по меньшей мере или по меньшей мере приблизительно 70 мл, по меньшей мере или по меньшей мере приблизительно 80 мл или по меньшей мере или по меньшей мере приблизительно 90 мл; и/или
составляет не более чем 100 мл.
104. Контейнер по любому из пп. 97-103, где соотношение площади поверхности к объему композиции в контейнере:
составляет между или между приблизительно 0,1 см-1 и 100 см-1; 1 см-1 и 50 см-1, 1 см-1 и 20 см-1, 1 см-1 и 10 см-1, 1 см-1 и 7 см-1, 1 см-1 и 6 см-1, 1 см-1 и 3 см-1, 1 см-1 и 2 см-1, 2 см-1 и 20 см-1, 2 см-1 и 10 см-1, 2 см-1 и 7 см-1, 2 см-1 и 6 см-1, 2 см-1 и 3 см-1, 3 см-1 и 20 см-1, 3 см-1 и 10 см-1, 3 см-1 и 7 см-1, 3 см-1 и 6 см-1, 6 см-1 и 20 см-1, 6 см-1 и 10 см-1, 6 см-1 и 7 см-1, 7 см-1 и 20 см-1, 7 см-1 и 10 см-1, или 7 см-1 и 20 см-1, включая каждое; или
составляет, составляет приблизительно или составляет по меньшей мере 3 см-1, 4 см-1, 5 см-1, 6 см-1, 7 см-1, 10 см-1, 15 см-1, или 20 см-1.
105. Контейнер по любому из пп.97-104, где T-клетки получают от индивида, имеющего заболевание или состояние, и трансдуцируют нуклеиновой кислотой, кодирующей рекомбинантный рецептор, необязательно, химерный антигенный рецептор (CAR), специфический для антигена, ассоциированного с заболеванием или состоянием, или экспрессируемого при заболевании или состоянии, и/или T-клетки содержат рекомбинантный рецептор, необязательно, CAR.
106. Контейнер по любому из пп. 97-105, где рекомбинантный рецептор представляет собой CAR.
107. Контейнер по п. 106, где CAR содержит внеклеточный узнающий антиген домен, который специфически связывается с антигеном, и внутриклеточный передающий сигналы домен, содержащий ITAM, где необязательно, внутриклеточный передающий сигналы домен содержит внутриклеточный домен из цепи CD3-зета (CD3ζ); и/или где CAR дополнительно содержит область передачи костимулирующих сигналов, которая, необязательно, содержит передающий сигналы домен из 4-1BB.
108. Контейнер по любому из пп. 97-107, где T-клетки представляют собой CD4+ или CD8+.
109. Способ по любому из пп. 97-108, где T-клетки представляют собой первичные T-клетки.
110. Контейнер по любому из пп. 97-109, где композицию T-клеток получают способом, в котором:
частота, (1) среди CAR+ клеток в композиции, (2) среди CAR+CD3+ клеток в композиции, и/или (3) среди CAR+CD8+ клеток в композиции, клеток фенотипа, указывающего на признаки биологически активных клеток и/или отсутствия апоптоза, или ранних или поздних стадий апоптоза, отличается не более чем на 40% или не более чем на 30%, или не более чем на 20% или не более чем на 10%, или не более чем на 5%, от среднего указанной частоты во множестве композиций T-клеток, полученных этим способом, и/или отличается от такого среднего не более чем на одно стандартное отклонение; или
частота, (1) среди CAR+ клеток в композиции, (2) среди CAR+CD3+ клеток в композиции, и/или (3) среди CAR+CD8+ клеток в композиции, клеток фенотипа, указывающего на отсутствие апоптоза, или ранних или поздних стадий апоптоза, отличается не более чем на 40% или не более чем на 20%, или не более чем на 10%, среди множества композиций T-клеток, полученных этим способом.
111. Способ получения терапевтической композиции T-клеток для клеточной терапии, включающий заполнение контейнера всей или частью композиции, содержащей T-клетки, до концентрации между приблизительно 10 миллионов клеток и приблизительно 70 миллионов клеток на мл, и необязательно, другим раствором, где T-клетки содержат рекомбинантный рецептор, необязательно, химерный антигенный рецептор (CAR).
112. Способ по п. 111, где T-клетки получают от индивида, имеющего заболевание или состояние, и трансдуцируют нуклеиновой кислотой, кодирующей рекомбинантный рецептор, необязательно, химерный антигенный рецептор (CAR), специфический для антигена, ассоциированного с заболеванием или состоянием, или экспрессируемого при заболевании или состоянии и/или T-клетки содержат рекомбинантный рецептор, необязательно, CAR.
113. Способ по любому из пп. 78-96 и 112, где контейнер заполняют с использованием между приблизительно 15 и приблизительно 60 миллионов клеток на мл.
114. Способ по любому из пп. 78-96, 112 и 113, где контейнер заполняют с использованием или с использованием приблизительно, или с использованием более чем 10 миллионов клеток на мл.
115. Способ по любому из пп. 78-96 и 112-114, где контейнер заполняют с использованием или с использованием приблизительно, или с использованием более чем 15 миллионов клеток на мл.
116. Способ по любому из пп. 78-96 и 112-115, где заполнение проводят в автоматическом режиме; и/или
проводят в закрытой системе.
117. Способ по любому из пп. 78-96 и 112-116, где контейнер заполняют другим раствором, и раствор содержит криопротектор, необязательно, DMSO.
118. Способ по любому из пп. 78-96 и 112-117, дополнительно включающий замораживание клеток в контейнере или хранение контейнера при температуре менее чем или приблизительно менее чем 80°C.
119. Способ по любому из пп. 78-96 и 112-118, где контейнер представляет собой ампулу или представляет собой пакет.
120. Способ по любому из пп. 78-96 и 112-119, где контейнер представляет собой ампулу, необязательно, криогенную ампулу, и контейнер заполняют композицией до объема не более чем 20 мл, необязательно 1 мл - 20 мл, 1 мл - 15 мл, 1 мл - 10 мл, 1 мл - 5 мл, 1 мл - 2,5 мл, 2,5 мл - 20 мл, 2,5 мл - 15 мл, 2,5 мл - 10 мл, 2,5 мл - 5 мл, 5 мл - 20 мл, 5 мл - 15 мл, 5 мл - 10 мл, 10 мл - 20 мл, 10 мл - 15 мл или 15 мл - 20 мл.
121. Способ по любому из пп. 78-96 и 112-120, где контейнер представляет собой пакет, необязательно, пакет для замораживания, и контейнер заполняют композицией до объема, который:
составляет между или между приблизительно 15 мл и 150 мл, 20 мл и 100 мл, 20 мл и 80 мл, 20 мл и 60 мл, 20 мл и 40 мл, 40 мл и 100 мл, 40 мл и 80 мл, 40 мл и 60 мл, 60 мл и 100 мл, 60 мл и 80 мл или 80 мл и 100 мл, включая каждое; или
составляет по меньшей мере или по меньшей мере приблизительно 15 мл, по меньшей мере или по меньшей мере приблизительно 20 мл, по меньшей мере или по меньшей мере приблизительно 30 мл, по меньшей мере или по меньшей мере приблизительно 40 мл, по меньшей мере или по меньшей мере приблизительно 50 мл, по меньшей мере или по меньшей мере приблизительно 60 мл, по меньшей мере или по меньшей мере приблизительно 70 мл, по меньшей мере или по меньшей мере приблизительно 80 мл или по меньшей мере или по меньшей мере приблизительно 90 мл; и/или
составляет не более чем 100 мл.
122. Способ по любому из пп. 78-96 и 112-121, где контейнер заполняют композицией до соотношения площади поверхности к объему, которое:
составляет между или между приблизительно 0,1 см-1 и 100 см-1; 1 см-1 и 50 см-1, 1 см-1 и 20 см-1, 1 см-1 и 10 см-1, 1 см-1 и 7 см-1, 1 см-1 и 6 см-1, 1 см-1 и 3 см-1, 1 см-1 и 2 см-1, 2 см-1 и 20 см-1, 2 см-1 и 10 см-1, 2 см-1 и 7 см-1, 2 см-1 и 6 см-1, 2 см-1 и 3 см-1, 3 см-1 и 20 см-1, 3 см-1 и 10 см-1, 3 см-1 и 7 см-1, 3 см-1 и 6 см-1, 6 см-1 и 20 см-1, 6 см-1 и 10 см-1, 6 см-1 и 7 см-1, 7 см-1 и 20 см-1, 7 см-1 и 10 см-1 или 7 см-1 и 20 см-1, включая каждое; или
составляет, составляет приблизительно или составляет по меньшей мере 3 см-1, 4 см-1, 5 см-1, 6 см-1, 7 см-1, 10 см-1, 15 см-1 или 20 см-1.
123. Способ по любому из пп. 78-96 и 112-122, где рекомбинантный рецептор представляет собой CAR.
124. Способ по п. 123, где CAR содержит внеклеточный узнающий антиген домен, который специфически связывается с антигеном, и внутриклеточный передающий сигналы домен, содержащий ITAM, где необязательно, внутриклеточный передающий сигналы домен содержит внутриклеточный домен из цепи CD3-зета (CD3ζ); и/или где CAR дополнительно содержит область передачи костимулирующих сигналов, которая, необязательно, содержит передающий сигналы домен из 4-1BB.
125. Способ по любому из пп. 78-96 и 112-124, где T-клетки представляют собой CD4+ или CD8+.
126. Способ по любому из пп. 78-96 и 112-125, где T-клетки представляют собой первичные T-клетки, необязательно, аутологичные или аллогенные для индивида.
127. Способ по любому из пп. 34-96 и 112-126, где композицию T-клеток получают способом, в котором:
частота, (1) среди CAR+ клеток в композиции, (2) среди CAR+CD3+ клеток в композиции, и/или (3) среди CAR+CD8+ клеток в композиции, клеток фенотипа, указывающего на признаки биологически активных клеток и/или отсутствия апоптоза, или ранних или поздних стадий апоптоза, отличается не более чем на 40% или не более чем на 30%, или не более чем на 20% или не более чем на 10%, или не более чем на 5%, от среднего указанной частоты во множестве композиций T-клеток, полученных этим способом, и/или отличается от такого среднего не более чем на одно стандартное отклонение; или
частота, (1) среди CAR+ клеток в композиции, (2) среди CAR+CD3+ клеток в композиции, и/или (3) среди CAR+CD8+ клеток в композиции, клеток фенотипа, указывающего на отсутствие апоптоза, или ранних или поздних стадий апоптоза, отличается не более чем на 40% или не более чем на 20%, или не более чем на 10%, среди множества композиций T-клеток, полученных этим способом.
128. Единичная доза терапевтической композиции T-клеток, содержащая количество клеток, содержащих рекомбинантный рецептор, необязательно, химерный антигенный рецептор (CAR), специфический для антигена, ассоциированного с заболеванием или состоянием, или экспрессируемого при заболевании или состоянии, где количество клеток составляет между и между приблизительно 5,0×106 и 2,25×107, 5,0×106 и 2,0×107, 5,0×106 и 1,5×107, 5,0×106 и 1,0×107, 5,0×106 и 7,5×106, 7,5×106 и 2,25×107, 7,5×106 и 2,0×107, 7,5×106 и 1,5×107, 7,5×106 и 1,0×107, 1,0×107 и 2,25×107, 1,0×107 и 2,0×107, 1,0×107 и 1,5×107, 1,5×107 и 2,25×107, 1,5×107 и 2,0×107, 2,0×107 и 2,25×107 экспрессирующих рекомбинантный рецептор клеток, необязательно, экспрессирующих рекомбинантный рецептор клеток, представляющих собой CD8+, или которые являются отрицательными(-) по маркеру апоптоза и CD8+, необязательно, где маркер апоптоза представляет собой аннексин V или активную каспазу 3.
129. Единичная доза по п.128, где количество клеток составляет:
между по меньшей мере или по меньшей мере приблизительно 5×106, 6×106, 7×106, 8×106, 9×106, 10×106 и приблизительно 15×106 экспрессирующих рекомбинантный рецептор клеток, необязательно, экспрессирующих рекомбинантный рецептор клеток, представляющих собой CD8+, или которые являются отрицательными(-) по маркеру апоптоза и CD8+, необязательно, где маркер апоптоза представляет собой аннексин V или активную каспазу 3;
между по меньшей мере или по меньшей мере приблизительно 5,55×106, 6,66×106, 7,77×106, 8,99×106, 1,0×107, 1,1×107 и приблизительно 1,67×107 экспрессирующих рекомбинантный рецептор клеток, необязательно, экспрессирующих рекомбинантный рецептор клеток, представляющих собой CD8+, или которые являются отрицательными(-) по маркеру апоптоза и CD8+, необязательно, где маркер апоптоза представляет собой аннексин V или активную каспазу 3;
между по меньшей мере или по меньшей мере приблизительно 6,25×106, 7,5×106, 8,75×106, 1,0×107, 1,13×107, 1,25×107 и приблизительно 1,9×107 экспрессирующих рекомбинантный рецептор клеток, необязательно, экспрессирующих рекомбинантный рецептор клеток, представляющих собой CD8+, или которые являются отрицательными(-) по маркеру апоптоза и CD8+, необязательно, где маркер апоптоза представляет собой аннексин V или активную каспазу 3;
между по меньшей мере или по меньшей мере приблизительно 7,14×106, 8,5×106, 1,0×107, 1,14×107, 1,29×107, 1,42×107 и приблизительно 2,14×107 экспрессирующих рекомбинантный рецептор клеток, необязательно, экспрессирующих рекомбинантный рецептор клеток, представляющих собой CD8+, или которые являются отрицательными(-) по маркеру апоптоза и CD8+, необязательно, где маркер апоптоза представляет собой аннексин V или активную каспазу 3.
130. Единичная доза по п.128 или 129, не содержащая более порогового количества эталонных единиц (RU), где количество RU в данной композиции определяют по формуле:
RU=A x B, где
A представляет собой количество клеток, или его кратное или преобразование, клеток некоторого фенотипа, присутствующих в данной композиции, или представляет собой среднее или взвешенное среднее количества клеток, или его кратное, долю или преобразование, двух или более фенотипов в данной композиции; и
B представляет собой значение параметра, или его кратное или преобразование, которое показывает степень или коррелирует со степенью, зависимой от рекомбинантного рецептора, необязательно, зависимой от CAR, активности в данной композиции T-клеток.
131. Единичная доза по п.130, где пороговое количество эталонных единиц составляет менее, чем эталонное безопасное количество единиц, где эталонное безопасное количество единиц составляет, применительно к группе индивидов, анализированных после лечения с использованием терапевтической композиции T-клеток, содержащей T-клетки, экспрессирующие рекомбинантный рецептор, необязательно, CAR, наименьшее количество единиц лекарственного средства, введенное индивиду среди тех индивидов в группе, у которых продолжалось развитие неблагоприятного события, необязательно, где неблагоприятное событие представляет собой серьезное неблагоприятное событие, необязательно, тяжелую нейротоксичность степени, равной или выше степени 4 или степени 5, или по меньшей мере длительную нейротоксичность степени 3.
132. Единичная доза по п. 130 или 131, где пороговое количество единиц составляет менее, чем безопасное количество эталонных единиц, на количество, соответствующее коэффициенту запаса безопасности, и/или на количество в диапазоне от 1,5- до 3-кратного, необязательно, приблизительно 2-кратное, или на количество, кратное стандартному отклонению среднего количества единиц терапевтической композиции T-клеток, введенного в группе индивидов, у которых не возникло неблагоприятного события, необязательно, где для группы индивидов показана нейротоксичность степени 0-2, необязательно, где кратное лежит в диапазоне от 1,5- до 3-кратного.
133. Единичная доза по любому из пп. 130-132, где пороговое количество единиц составляет или превышает эталонное эффективное количество единиц, где эталонное эффективное количество составляет, применительно к группе индивидов анализировали после лечения с использованием композиции T-клеток, содержащих рекомбинантный рецептор, необязательно, CAR, количество единиц лекарственного средства, введенное одному или нескольким индивидам среди группы, для которой показан желательный терапевтический исход, необязательно, полный ответ (CR).
134. Единичная доза по любому из пп.130-133, где по меньшей мере 50%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 80%, или по меньшей мере 90% CD8+ клеток и/или CD8+CAR+ клеток в композиции не являются положительными по маркеру апоптоза, не являются апоптотическими или не находятся на ранних стадиях апоптоза, или не находятся на поздних стадиях апоптоза.
135. Единичная доза композиции по любому из пп. 130-134, где композицию T-клеток получают способом, в котором:
частота, (1) среди CAR+ клеток в композиции, (2) среди CAR+CD3+ клеток в композиции и/или (3) среди CAR+CD8+ клеток в композиции, клеток фенотипа, указывающего на признаки биологически активных клеток и/или отсутствия апоптоза, или ранних или поздних стадий апоптоза, отличается не более чем на 40% или не более чем на 30%, или не более чем на 20%, или не более чем на 10%, или не более чем на 5%, от среднего указанной частоты во множестве композиций T-клеток, полученных этим способом, и/или отличается от такого среднего не более чем на одно стандартное отклонение; или
частота, (1) среди CAR+ клеток в композиции, (2) среди CAR+CD3+ клеток в композиции и/или (3) среди CAR+CD8+ клеток в композиции, клеток фенотипа, указывающего на отсутствие апоптоза, или ранних или поздних стадий апоптоза, отличается не более чем на 40% или не более чем на 20%, или не более чем на 10%, среди множества композиций T-клеток, полученных этим способом.
136. Способ определения того, подвержен ли индивид риску токсичности, включающий анализ количества экспрессирующих рекомбинантный рецептор клеток в образце крови индивида, где указанному индивиду ранее вводили дозу экспрессирующих рекомбинантный рецептор клеток, где индивид подвержен риску развития токсичности, если максимальное размножение экспрессирующих рекомбинантный рецептор клеток происходит в пределах или в пределах приблизительно 7 суток после проведения клеточной терапии.
137. Способ определения того, подвержен ли индивид риску токсичности, включающий анализ количества экспрессирующих рекомбинантный рецептор клеток в образце крови индивида, где указанному индивиду ранее вводили дозу экспрессирующих рекомбинантный рецептор клеток, где индивид подвержен риску развития токсичности, если:
(i) не более чем через четверо суток после начала введения, количество экспрессирующих рекомбинантный рецептор клеток в образце крови индивида составляет по меньшей мере или приблизительно 2 экспрессирующие рекомбинантный рецептор клетки на микролитр;
(ii) не более чем через пять или шесть суток после начала введения, количество экспрессирующих рекомбинантный рецептор клеток в образце крови индивида составляет по меньшей мере или приблизительно 5 экспрессирующих рекомбинантный рецептор клеток на микролитр, или составляет по меньшей мере или приблизительно 10 экспрессирующих рекомбинантный рецептор клеток на микролитр; или
(iii) не более чем через семь суток после начала введения, количество экспрессирующих рекомбинантный рецептор клеток в образце крови индивида составляет по меньшей мере или приблизительно 15 экспрессирующих рекомбинантный рецептор клеток на микролитр.
138. Способ определения того, подвержен ли индивид риску токсичности, включающий:
(a) введение индивиду, страдающему заболеванием или состоянием, дозы экспрессирующих рекомбинантный рецептор клеток; и
(b) после введения клеток, анализ количества экспрессирующих рекомбинантный рецептор клеток в крови индивида, где индивид подвержен риску развития токсичности, если:
(i) не более чем через четверо суток после начала введения, количество экспрессирующих рекомбинантный рецептор клеток в образце крови индивида составляет по меньшей мере или приблизительно 2 экспрессирующие рекомбинантный рецептор клетки на микролитр;
(ii) не более чем через пять или шесть суток после начала введения, количество экспрессирующих рекомбинантный рецептор клеток в образце крови индивида составляет по меньшей мере или приблизительно 5 экспрессирующих рекомбинантный рецептор клеток на микролитр, или составляет по меньшей мере или приблизительно 10 экспрессирующих рекомбинантный рецептор клеток на микролитр; или
(iii) не более чем через семь суток после начала введения, количество экспрессирующих рекомбинантный рецептор клеток в образце крови индивида составляет по меньшей мере или приблизительно 15 экспрессирующих рекомбинантный рецептор клеток на микролитр.
139. Способ по любому из пп. 136-138, где индивид подвержен риску развития токсичности, если, кроме того, уровень, количество или концентрация интерлейкина-15 (IL-15), детектированные в образце крови или сыворотки от индивида, составляют или превышают пороговое значение, необязательно, где пороговое значение составляет 30 пг/мл, необязательно, где образец получен от индивида через или приблизительно через, или не более чем через 1 сутки, 2 суток, 3 суток, 4 суток, или 5 суток после начала проведения клеточной терапии.
140. Способ определения того, подвержен ли индивид риску токсичности, включающий анализ уровня, количества или концентрации интерлейкина-15 (IL-15) в образце крови или сыворотки индивида, где указанному индивиду ранее вводили дозу экспрессирующих рекомбинантный рецептор клеток, где индивид подвержен риску развития токсичности, если детектированные уровень, количество или концентрация интерлейкина-15 (IL-15) , составляют или превышают пороговое значение, необязательно, где пороговое значение составляет 30 пг/мл, необязательно, где образец получен от индивида через или приблизительно через, или не более чем через 1 сутки, 2 суток, 3 суток, 4 суток, или 5 суток после начала проведения клеточной терапии.
141. Способ определения того, подвержен ли индивид риску токсичности, включающий:
(a) введение индивиду, страдающему заболеванием или состоянием, дозы экспрессирующих рекомбинантный рецептор клеток; и
(b) после введения клеток, анализ уровня, количества или концентрации интерлейкина-15 (IL-15) в образце крови или сыворотки индивида, где индивид подвержен риску развития токсичности, если детектированные уровень, количество или концентрация интерлейкина-15 (IL-15) составляют или превышают пороговое значение, необязательно, где пороговое значение составляет 30 пг/мл, необязательно, где образец получен от индивида через или приблизительно через, или не более чем через 1 сутки, 2 суток, 3 суток, 4 суток, или 5 суток после начала проведения клеточной терапии.
142. Способ по любому из пп. 136-141, где токсичность представляет собой a нейротоксичность степени, равной или выше степени 4 или степени 5 или по меньшей мере длительной нейротоксичности степени 3.
143. Способ по любому из пп. 16-142, где если определяют, что индивид подвержен риску возникновения токсичности; прекращают введение экспрессирующих рекомбинантный рецептор клеток, вводят индивиду более низкую дозу экспрессирующих рекомбинантный рецептор клеток, вводят индивиду клетки, экспрессирующие другой рекомбинантный рецептор; и/или вводят индивиду средство, способное лечить, предотвращать, замедлять или ослаблять развитие токсичности.
144. Способ оценки условия или сырья для использования в получении терапевтической композиции T-клеток, включающий:
(a) оценку композиции T-клеток, полученной в присутствии тестируемого условия или сырья, по зависимым от рекомбинантного рецептора активности или фенотипу; и
(b) сравнение зависимых от рекомбинантного рецептора активности или фенотипа с такими же активностью или фенотипом, полученными для контрольной композиции, или сравнение со стандартной единицей для зависимых от рекомбинантного рецептора активности или фенотипа,
где определяют, что тестируемое условие или сырье являются пригодными для выпуска для использования в способе получения композиции T-клеток, если зависимые от рекомбинантного рецептора активность или фенотип композиции клеток, полученной с использованием тестируемого условия или сырья, отличаются не более чем на 40% или не более чем на 30%, или не более чем на 20%, или не более чем на 10%, или не более чем на 5% от такой же активности, полученной для контрольной композиции, или от стандартной единицы.
145. Способ по п. 144, где терапевтическая композиция T-клеток получена способом, включающим:
(i) отбор популяции T-клеток из биологического образца, таким образом, получение вводимой композиции;
(ii) инкубацию вводимой композиции, содержащей T-клетки, со средством, содержащим молекулу нуклеиновой кислоты, кодирующую рекомбинантный рецептор, в условиях для введения нуклеиновой кислоты, кодирующей рекомбинантный рецептор, в клетки в популяции, необязательно, где средство, содержащее молекулу нуклеиновой кислоты, кодирующую рекомбинантный рецептор, представляет собой вирусный вектор, необязательно, лентивирусный вектор или гамма-ретровирусный вектор; и
(iii) стимуляцию клеток, до, во течение и/или после указанной инкубации, где стимуляция включает инкубацию клеток при наличии стимулирующего условия, индуцирующего первичный сигнал, передачу сигналов, стимуляцию, активацию и/или размножение клеток,
где тестируемое условие или сырье присутствует на одной или нескольких из стадий (i)-(iii).
146. Способ по п. 144 или 145, где тестируемое условие или сырье включает присутствие или концентрацию сыворотки; тип или количество сыворотки, время в культуре; присутствие или количество стимулирующих условий; тип или количество стимулирующих условий; присутствие или количество аминокислот; температуру; источник или тип клеток из вводимой композиции; соотношение или процент типов клеток во вводимой композиции, необязательно, соотношение CD4+/CD8+ клеток; присутствие или количество бусин; плотность клеток; статическое культивирование; культивирование с качанием; перфузию; тип вирусного вектора; количество копий вектора; присутствие адъюванта для трансдукции; плотность клеток из вводимой композиции при криоконсервации; степень экспрессии рекомбинантного рецептора; или присутствие соединения для модуляции фенотипа клеток.
147. Способ по п. 145 или 146, где тестируемое условие или сырье содержит присутствие стимулирующего условия, и стимулирующее условие включает инкубацию с реагентом, способным активировать один или несколько внутриклеточных доменов передачи сигналов одного или нескольких компонентов комплекса TCR, и/или один или несколько внутриклеточных доменов передачи сигналов одной или нескольких костимулирующих молекул.
148. Способ по п. 147, где стимулирующий реагент является способным активировать один или несколько внутриклеточных доменов передачи сигналов одного или нескольких компонентов комплекса TCR, и/или один или несколько внутриклеточных доменов передачи сигналов одной или нескольких костимулирующих молекул.
149. Способ по п. 147 или 148, где стимулирующий реагент содержит первичное средство, которое специфически связывается с членом комплекса TCR, и вторичное средство, которое специфически связывается с костимулирующей молекулой T-клетки.
150. Способ по п. 149, где первичное средство специфически связывается с CD3 и/или костимулирующей молекулой, выбранной из группы, состоящей из CD28, CD137 (4-1-BB), OX40 или ICOS.
151. Способ по п. 149 или 150, где первичное и вторичное средства содержат антитела и/или присутствуют на поверхности твердой подложки, необязательно, бусины.
152. Способ по любому из пп. 144-151, где контрольная композиция и композиция T-клеток получены с использованием одинакового способа, включая получение из такой же популяции клеток, за исключением того, что контрольную композицию получают в присутствии контрольного условия или сырья.
153. Способ по п. 152, где контроль представляет собой контрольную партию или стандарт для сырья или состояния.
154. Способ по любому из пп. 144-153, где:
способ осуществляют для множества терапевтических композиций T-клеток, полученных в присутствии тестируемого условия или сырья;
определяют, что тестируемое условие или сырье являются пригодными для выпуска для использования в способе получения терапевтической композиции T-клеток, если зависимые от рекомбинантного рецептора активность или фенотип для каждой из множества композиций клеток, полученных с использованием тестируемого условия или сырья, отличается не более чем на 40% или не более чем на 30%, или не более чем на 20%, или не более чем на 10%, или не более чем на 5% от такой же активности, полученной для контрольной композиции, или от стандартной единицы.
155. Способ по любому из пп. 144-154, где зависимая от рекомбинантного рецептора активность представляет собой антигенспецифическую активность.
156. Способ по любому из пп. 144-155, где зависимая от рекомбинантного рецептора активность представляет собой зависимые от рекомбинантного рецептора или зависимые от антигенной специфичности продукцию или накопление провоспалительного цитокина, необязательно, где провоспалительный цитокин представляет собой IL-2, TNF-альфа, IFN-гамма или IL-10.
157. Способ по любому из пп. 144-156, где фенотип включает конкретное состояние дифференцировки и/или фенотип, подобный клеткам памяти/стволовым клеткам.
158. Способ по любому из пп. 144-157, где фенотип включает положительную экспрессию поверхностного маркера, представляющего собой CD3, CD8, CD27, CD28, и/или включает положительную экспрессию рекомбинантного рецептора, необязательно, CAR, или суррогатный маркер экспрессии рекомбинантного рецептора.
159. Способ по любому из пп. 144-158, где фенотип включает CD27+/CD28+/CD8+.
160. Композиция клеток, содержащая терапевтическую композицию T-клеток, полученную способом по любому из пп. 111-127.
161. Способ лечения, включающий введение индивиду, страдающему заболеванием или состоянием, композиции клеток по п. 160 или одной или нескольких единичных доз клеток по любому из пп. 128-135.
162. Способ по любому из пп. 34-63 и 161, где для более чем или более чем приблизительно 50%, приблизительно 60%, приблизительно 70%, или приблизительно 80% индивидов, подвергнутых лечению, в соответствии с этим способом, не показан синдром высвобождения цитокинов (CRS) степени 3 или выше, и/или не показана нейротоксичность степени 3 или выше, необязательно, степени, равной или выше степени 4 или степени 5, или по меньшей мере длительной нейротоксичности степени 3, и/или для более чем 40% или 50% или 55% индивидов, подвергнутых лечению, в соответствии с этим способом, не показано никакой нейротоксичности или CRS.
163. Способ по любому из пп. 34-63, 161 и 162, где, по сравнению с общим количеством индивидов, подвергнутых лечению в соответствии с этим способом, способ не приводит к значительным различиям частоты возникновения тяжелого неблагоприятного побочного эффекта среди (i) индивидов, подвергнутых меньшему количеству циклов предшествующей терапии, необязательно, менее чем двум предшествующим циклам терапии, до начала введения терапевтической композиции T-клеток, (ii) индивидов молодого возраста, необязательно, менее чем 30 лет, (iii) индивидов, у которых соотношение CD4:CD8 в образце после афереза от индивида ниже определенного порога, необязательно, ниже 1:1 или ниже 1,5:1, или ниже 0,5:1 или ниже, необязательно, где введенная доза основана на общем количестве T-клеток или общем количестве T-клеток, экспрессирующих рекомбинантный рецептор; (iv) индивидов, имеющих массу, превышающую среднюю массу среди группы подвергнутых лечению индивидов; (v) индивидов с количеством тромбоцитов менее чем или приблизительно менее чем 120000; (vi) индивидов, имеющих B-клеточный лейкоз, необязательно, острый лимфоцитарный лейкоз (ALL); (vii) индивидов, имеющих высокие нагрузку заболевания перед, например, непосредственно перед или в пределах одного месяца перед началом введения терапевтической композиции T-клеток, необязательно, как определено на основании процента бластных клеток костного мозга, большего или равного 5%, суммы произведений диаметров (SPD), или уровней лактатдегидрогеназы; или (ix) индивидов, подвергнутых переходной химиотерапии до начала введения терапевтической композиции T-клеток; (x) индивидов, подвергнутых предварительной подготовке с использованием противолимфоцитарной терапии, необязательно включающей введение флударабина и/или циклофосфамида, до начала введения терапевтической композиции T-клеток; и/или (xi) индивидов, у которых уровень, количество или концентрация интерлейкина-15 (IL-15) в образце крови до начала введения терапевтической композиции T-клеток больше или равно пороговому значению, необязательно, где пороговое значение составляет 30 пг/мл плазмы.
164. Способ по п. 163, где тяжелый неблагоприятный побочный эффект представляет собой нейротоксичность степени 3 или выше, необязательно, степени, равной или выше степени 4 или степени 5, или по меньшей мере длительной нейротоксичности степени 3, или представляет собой отек головного мозга.
165. Способ по любому из пп. 34-63 и 161-165, где введение терапевтической композиции T-клеток не включает, до или во время введения терапевтической композиции T-клеток, и/или до проявления признака или симптома токсичности, отличного от лихорадки, введения средства или проведения лечения, способного лечить, предотвращать, замедлять или ослаблять развитие токсичности; и/или
введение терапевтической композиции T-клеток необходимо или можно проводить для индивида в амбулаторных условиях и/или без госпитализации индивида в течение ночи или в течение одних или нескольких последовательных суток, и/или без госпитализации индивида в течение одних или нескольких суток, необязательно, если или пока для индивида не будет показано длительной лихорадки или лихорадки, которая не уменьшается или не уменьшилась, или не уменьшилась более чем на 1°C после лечения с использованием жаропонижающего средства.
166. Способ планирования исследования для введения терапевтической композиции T-клеток, включающий распределение индивида для режима лечения на основании присутствия или отсутствия одного или нескольких факторов риска, где индивида распределяют для введения первой дозы терапевтической композиции T-клеток, если индивид не имеет одного или нескольких факторов риска, и индивида распределяют для введения второй дозы терапевтической композиции T-клеток, если индивид имеет один или несколько факторов риска, где вторая доза ниже, чем первая доза,
где один или несколько факторов риска выбраны из (i) индивидов, подвергнутых меньшему количеству циклов предшествующей терапии, необязательно, менее чем двум предшествующим циклам терапии, до начала введения терапевтической композиции T-клеток, (ii) индивидов молодого возраста, необязательно, менее чем 30 лет, (iii) индивидов, у которых соотношение CD4:CD8 в образце после афереза от индивида ниже определенного порога, необязательно, ниже 1:1 или ниже 1,5:1, или ниже 0,5:1 или ниже, необязательно, где введенная доза основана на общем количестве T-клеток или общем количестве T-клеток, экспрессирующих рекомбинантный рецептор; (iv) индивидов, имеющих массу, превышающую среднюю массу среди группы подвергнутых лечению индивидов; (v) индивидов с количеством тромбоцитов, менее чем или приблизительно менее чем 120000; (vi) индивидов, имеющих B-клеточный лейкоз, необязательно острый лимфоцитарный лейкоз (ALL); (vii) индивидов, имеющих высокие нагрузку заболевания перед, например, непосредственно перед или в пределах одного месяца перед началом введения терапевтической композиции T-клеток, необязательно, как определено на основании процента бластных клеток костного мозга, большего или равного 5%, суммы произведений диаметров (SPD), или уровней лактатдегидрогеназы; или (ix) индивидов, подвергнутых переходной химиотерапии до начала введения терапевтической композиции T-клеток; (x) индивидов, подвергнутых предварительной подготовке с использованием противолимфоцитарной терапии, необязательно включающей введение флударабина и/или циклофосфамида, до начала введения терапевтической композиции T-клеток; и/или (xi) индивидов, у которых уровень, количество или концентрация интерлейкина-15 (IL-15) в образце крови до начала введения терапевтической композиции T-клеток выше порогового значения.
167. Способ по п. 166, где количество клеток или количество экспрессирующих рекомбинантный рецептор клеток из второй дозы составляет менее чем или менее чем приблизительно в 1,5 раза, менее чем или менее чем приблизительно в 2,0 раза, менее чем или менее чем приблизительно в 3,0 раза, менее чем или менее чем приблизительно в 4,0 раза, менее чем или менее чем приблизительно в 5,0 раза, или менее чем или менее чем приблизительно в 10 раз, чем количество клеток или количество экспрессирующих рекомбинантный рецептор клеток из первой дозы.
168. Способ по п. 166 или 167, дополнительно включающий, после введения второй дозы множеству индивидов, увеличение дозы, если для более чем или более чем приблизительно 50%, приблизительно 60%, приблизительно 70%, или приблизительно 80% индивидов, подвергнутых лечению с использованием второй дозы, не показан синдром высвобождения цитокинов (CRS) степени 3 или выше, и/или не показано нейротоксичности степени 3 или выше, необязательно, степени, равной или выше степени 4 или степени 5 или по меньшей мере длительной нейротоксичности степени 3, и/или для более чем 40% или 50% или 55% индивидов, подвергнутых лечению в соответствии с этим способом, не показано никакой нейротоксичности или CRS.
169. Способ по любому из пп. 166-168, где терапевтическая композиция T-клеток содержит T-клетки, содержащие рекомбинантный рецептор, необязательно, химерный антигенный рецептор (CAR), который специфически связывается с антигеном, ассоциированным с заболеванием или состоянием.
170. Способ по п. 169, где рекомбинантный рецептор представляет собой CAR.
171. Способ по п. 170, где CAR содержит внеклеточный узнающий антиген домен, который специфически связывается с антигеном, и внутриклеточный передающий сигналы домен, содержащий ITAM, где необязательно, внутриклеточный передающий сигналы домен содержит внутриклеточный домен из цепи CD3-зета (CD3ζ); и/или где CAR дополнительно содержит область передачи костимулирующих сигналов, которая, необязательно, содержит передающий сигналы домен из 4-1BB.
172. Способ по любому из пп. 166-171, где T-клетки представляют собой CD4+ или CD8+.
173. Способ по любому из пп. 166-172, где T-клетки представляют собой первичные T-клетки, необязательно, где T-клетки являются аутологичными для индивида или аллогенными для индивида.
Applications Claiming Priority (15)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201762464371P | 2017-02-27 | 2017-02-27 | |
| US62/464,371 | 2017-02-27 | ||
| US201762465817P | 2017-03-01 | 2017-03-01 | |
| US62/465,817 | 2017-03-01 | ||
| US201762470180P | 2017-03-10 | 2017-03-10 | |
| US62/470,180 | 2017-03-10 | ||
| US201762527002P | 2017-06-29 | 2017-06-29 | |
| US62/527,002 | 2017-06-29 | ||
| US201762580416P | 2017-11-01 | 2017-11-01 | |
| US62/580,416 | 2017-11-01 | ||
| US201762584740P | 2017-11-10 | 2017-11-10 | |
| US62/584,740 | 2017-11-10 | ||
| US201762596703P | 2017-12-08 | 2017-12-08 | |
| US62/596,703 | 2017-12-08 | ||
| PCT/US2018/020054 WO2018157171A2 (en) | 2017-02-27 | 2018-02-27 | Compositions, articles of manufacture and methods related to dosing in cell therapy |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2022119824A Division RU2022119824A (ru) | 2017-02-27 | 2018-02-27 | Композиции, изделия и способы, связанные с дозированием в клеточной терапии |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2019130397A true RU2019130397A (ru) | 2021-03-29 |
| RU2019130397A3 RU2019130397A3 (ru) | 2021-12-24 |
| RU2776823C2 RU2776823C2 (ru) | 2022-07-27 |
Family
ID=
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20200010179A (ko) | 2020-01-30 |
| ES2988795T3 (es) | 2024-11-21 |
| EP3585402A2 (en) | 2020-01-01 |
| WO2018157171A2 (en) | 2018-08-30 |
| EP4353818A2 (en) | 2024-04-17 |
| JP2020508336A (ja) | 2020-03-19 |
| JP2023065449A (ja) | 2023-05-12 |
| EP4353818A3 (en) | 2024-06-19 |
| CA3053539A1 (en) | 2018-08-30 |
| US20200191774A1 (en) | 2020-06-18 |
| US12163952B2 (en) | 2024-12-10 |
| MX2019010171A (es) | 2019-10-15 |
| AU2018224856A1 (en) | 2019-08-29 |
| RU2019130397A3 (ru) | 2021-12-24 |
| CN110582287A (zh) | 2019-12-17 |
| JP7228522B2 (ja) | 2023-02-24 |
| BR112019017767A2 (pt) | 2020-04-07 |
| AU2018224856B2 (en) | 2025-04-03 |
| WO2018157171A3 (en) | 2018-11-29 |
| EP3585402B1 (en) | 2024-03-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2020508336A5 (ru) | ||
| Haugen et al. | IL-7 is expressed and secreted by human skeletal muscle cells | |
| RU2020116579A (ru) | Способы получения клеток, экспрессирующих химерный антигенный рецептор | |
| DeGottardi et al. | Effect of anti–IL-15 administration on T cell and NK cell homeostasis in rhesus macaques | |
| CN118420762A (zh) | 包含cd4结合部分的免疫细胞受体 | |
| EP0688223A4 (en) | -i (IN VITRO) 'ASSAY' FOR MEASURING THE DEGREE OF ACTIVATION OF IMMUNE CELLS | |
| CN112334479A (zh) | 用于治疗感染性疾病的共受体系统 | |
| Lindmark et al. | AIRE expressing marginal zone dendritic cells balances adaptive immunity and T-follicular helper cell recruitment | |
| Monti et al. | Interleukin-7 and type 1 diabetes | |
| Bou-Tayeh et al. | Chronic IL-15 stimulation and impaired mTOR signaling and metabolism in natural killer cells during acute myeloid leukemia | |
| Alamri et al. | Semaphorin-3E produced by immature dendritic cells regulates activated natural killer cells migration | |
| Palen et al. | Manufacturing chimeric antigen receptor T cells from cryopreserved peripheral blood cells: time for a collect-and-freeze model? | |
| AU2023221021A1 (en) | Compositions and methods for antigen-specific t cell expansion | |
| AU2019310855A2 (en) | Method for treating tumor using immune effector cell | |
| KR20220041934A (ko) | 개선된 기능을 갖는 치료용 면역 세포 및 이의 제조 방법 | |
| Malakhova et al. | Extended characterization of anti-CD19 CAR T cell products manufactured at the point of care using the CliniMACS Prodigy system: Comparison of donor sources and process duration | |
| Pantaleo et al. | Human cytolytic cell clones lacking surface expression of T cell receptor alpha/beta or gamma/delta. Evidence that surface structures other than CD3 or CD2 molecules are required for signal transduction. | |
| Manoussaka et al. | Phenotypic and functional characterization of long-lived NK cell lines of different maturational status obtained from mouse fetal liver | |
| Morisaki et al. | Human macrophages modulate the phenotype of cultured rabbit aortic smooth muscle cells through secretion of platelet‐derived growth factor | |
| RU2019130397A (ru) | Композиции, изделия и способы, связанные с дозированием в клеточной терапии | |
| CA3218590A1 (en) | Cxcr5, pd-1, and icos expressing tumor reactive cd4 t cells and their use | |
| US12139537B2 (en) | Antibody inducing immune tolerance, induced lymphocyte, and cell therapy agent therapeutic method using induced lymphocyte | |
| Barbaro et al. | Placental circulating T cells: a novel, allogeneic CAR-T cell platform with preserved T-cell stemness, more favorable cytokine profile, and durable efficacy compared to adult PBMC-derived CAR-T | |
| Müller et al. | Intrathymic T cell receptor (TcR) targeting in mice lacking CD4 or major histocompatibility complex (MHC) class II: Rescue of CD4 T cell lineage without co‐engagement of TcR/CD4 by MHC class II | |
| Medina-Gil et al. | Bruton tyrosine kinase covalent inhibition shapes the immune microenvironment in chronic lymphocytic leukemia |