[go: up one dir, main page]

RU2018122795A - Т-клеточные рецепторы, специфичные в отношении комплекса опухолевый антиген ny-eso-1/hla-a*02 - Google Patents

Т-клеточные рецепторы, специфичные в отношении комплекса опухолевый антиген ny-eso-1/hla-a*02 Download PDF

Info

Publication number
RU2018122795A
RU2018122795A RU2018122795A RU2018122795A RU2018122795A RU 2018122795 A RU2018122795 A RU 2018122795A RU 2018122795 A RU2018122795 A RU 2018122795A RU 2018122795 A RU2018122795 A RU 2018122795A RU 2018122795 A RU2018122795 A RU 2018122795A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
tcr
paragraphs
sequence
seq
variable domain
Prior art date
Application number
RU2018122795A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2775394C2 (ru
RU2018122795A3 (ru
Inventor
Фиона ЧЕСТЕР
Эндрю Александр НОКС
Джонатан Патрик ЛОУТЕР
Вирен Винубхай ПАТЕЛ
Эмма Элизабет БАСТОН
Рут Мартинез ХАГ
Original Assignee
Иммунокор Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Иммунокор Лимитед filed Critical Иммунокор Лимитед
Publication of RU2018122795A publication Critical patent/RU2018122795A/ru
Publication of RU2018122795A3 publication Critical patent/RU2018122795A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2775394C2 publication Critical patent/RU2775394C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
    • C07K14/7051—T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/177—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • A61K38/1774—Immunoglobulin superfamily (e.g. CD2, CD4, CD8, ICAM molecules, B7 molecules, Fc-receptors, MHC-molecules)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K40/00—Cellular immunotherapy
    • A61K40/10—Cellular immunotherapy characterised by the cell type used
    • A61K40/11—T-cells, e.g. tumour infiltrating lymphocytes [TIL] or regulatory T [Treg] cells; Lymphokine-activated killer [LAK] cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K40/00—Cellular immunotherapy
    • A61K40/30—Cellular immunotherapy characterised by the recombinant expression of specific molecules in the cells of the immune system
    • A61K40/32—T-cell receptors [TCR]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K40/00—Cellular immunotherapy
    • A61K40/40—Cellular immunotherapy characterised by antigens that are targeted or presented by cells of the immune system
    • A61K40/41—Vertebrate antigens
    • A61K40/42—Cancer antigens
    • A61K40/4267—Cancer testis antigens, e.g. SSX, BAGE, GAGE or SAGE
    • A61K40/4269—NY-ESO
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
    • C07K14/4748—Tumour specific antigens; Tumour rejection antigen precursors [TRAP], e.g. MAGE
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2809—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against the T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2833—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against MHC-molecules, e.g. HLA-molecules
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C07K16/3069—Reproductive system, e.g. ovaria, uterus, testes, prostate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
    • C12N5/0602—Vertebrate cells
    • C12N5/0634—Cells from the blood or the immune system
    • C12N5/0636—T lymphocytes
    • C12N5/0638—Cytotoxic T lymphocytes [CTL] or lymphokine activated killer cells [LAK]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
    • A61K2039/6031—Proteins
    • A61K2039/605—MHC molecules or ligands thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/32—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency specific for a neo-epitope on a complex, e.g. antibody-antigen or ligand-receptor
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/33—Crossreactivity, e.g. for species or epitope, or lack of said crossreactivity
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/34—Identification of a linear epitope shorter than 20 amino acid residues or of a conformational epitope defined by amino acid residues
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
    • C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
    • C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/30—Non-immunoglobulin-derived peptide or protein having an immunoglobulin constant or Fc region, or a fragment thereof, attached thereto
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2510/00—Genetically modified cells

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)

Claims (131)

1. Т-клеточный рецептор (TCR), обладающий свойством связываться с комплексом SLLMWITQC (SEQ ID NO: 1)/HLA-A*02 и содержащий вариабельный домен альфа-цепи TCR и/или вариабельный домен бета-цепи TCR,
где указанный вариабельный домен альфа-цепи содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 90%, например, на 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентична аминокислотам 1-117 последовательности SEQ ID NO: 2, и/или
указанный вариабельный домен бета-цепи содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 90%, например, на 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентична аминокислотам 1-115 последовательности SEQ ID NO: 3.
2. TCR по п. 1, отличающийся тем, что вариабельный домен альфа-цепи содержит по меньшей мере одну из следующих мутаций в соответствии с нумерацией последовательности SEQ ID NO: 2:
Figure 00000001
и/или вариабельный домен бета-цепи содержит по меньшей мере одну из следующих мутаций в соответствии с нумерацией последовательности SEQ ID NO: 3:
Figure 00000002
3. TCR по любому из пп. 1-2, отличающийся тем, что вариабельный домен альфа-цепи содержит от 2 до 6 следующих мутаций в соответствии с нумерацией последовательности SEQ ID NO: 2:
Figure 00000003
и/или вариабельный домен бета-цепи содержит от 3 до 9 следующих мутаций в соответствии с последовательностью SEQ ID NO: 3:
Figure 00000004
4. TCR по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что вариабельный домен альфа-цепи содержит по меньшей мере одну из следующих групп мутаций:
Группа 1: I51L, T52G, G53D, D54S, N55A
Группа 2: I51L, T52G, G53D, D54S, N55A, N97D
Группа 3: I51L, T52G, G53D, D54S, N55A, N97R
Группа 4: I96S, N97D, S98Q, G99H
Группа 5: D95S, I96S, N97R, S98Q, G99H
Группа 6: I51L, G53D;
и/или вариабельный домен бета-цепи содержит по меньшей мере одну из следующих групп мутаций:
Группа 1: N50W, Q51T, S53G
Группа 2: S27K, Q28R, V29L, Т30А, M31L, N50W, Q51T, S53G
Группа 3: S27K, Q28R, V29L, Т30А, M31L, N50W, Q51T, S53G, G100A
Группа 4: S27K, Q28R, V29L, Т30А, N50W, Q51T
Группа 5: S27K, Q28R, V29L, Т30А, N50W, Q51T S53G
Группа 6: S27K, Q28R, V29L, Т30А, N50W, Q51T S53G, G100A.
Группа 7: S27K, Q28R, V29L, Т30А, M31L, N50W, Q51T
Группа 8: Т30А, N50W, G100A.
5. TCR по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что вариабельный домен альфа-цепи и вариабельный домен бета-цепи содержат следующие группы мутаций, соответственно:
Figure 00000005
6. TCR по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что вариабельный домен альфа-цепи содержит по меньшей мере одну из следующих мутаций в соответствии с нумерацией последовательности SEQ ID NO: 2:
Figure 00000006
и/или вариабельный домен бета-цепи содержит по меньшей мере одну из следующих мутаций в соответствии с нумерацией последовательности SEQ ID NO: 3:
Figure 00000007
7. TCR по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что в вариабельном домене альфа-цепи последовательность аминокислотных остатков 27-32, 50-57 и 91-107 выбрана из следующих последовательностей:
Figure 00000008
8. TCR по п. 7, отличающийся тем, что вариабельный домен альфа-цепи содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 90%, например, на 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентична последовательности SEQ ID NO: 12.
9. TCR по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что в вариабельном домене бета-цепи последовательность аминокислотных остатков 27-31, 49-55 и 93-106 выбрана из следующих последовательностей:
Figure 00000009
10. TCR по п. 9, отличающийся тем, что вариабельный домен бета-цепи содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 90%, например, на 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентична последовательности SEQ ID NO: 15.
11. TCR по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что последовательность аминокислотных остатков 27-32, 50-57 и 91-107 вариабельного домена альфа-цепи и последовательность аминокислотных остатков 27-31, 49-55 и 93-106 вариабельного домена бета-цепи выбрана из следующих последовательностей:
Figure 00000010
12. TCR по п. 11, отличающийся тем, что вариабельный домен альфа-цепи содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 90%, например, на 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 100% идентична последовательности SEQ ID NO: 12, и вариабельный домен бета-цепи содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 90%, например, на 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентична последовательности SEQ ID NO: 15.
13. TCR по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что вариабельный домен альфа-цепи выбран из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 6-12 или 51 и вариабельный домен бета-цепи выбран из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 13-23 или 52.
14. TCR по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что последовательность вариабельного домена альфа-цепи и последовательность вариабельного домена бета-цепи выбраны из следующих аминокислотных последовательностей:
Figure 00000011
15. TCR по любому из предшествующих пунктов, представляющий собой альфа/бета-гетеродимер, содержащий последовательность константного домена альфа-цепи TRAC и последовательность константного домена бета-цепи TRBC1 или TRBC2.
16. TCR по п. 15, отличающийся тем, что последовательности константного домена альфа-и бета-цепи модифицированы путем укорочения или замены с удалением нативной дисульфидной связи между Cys4 экзона 2 TRAC и Cys2 экзона 2 TRBC1 или TRBC2.
17. TCR по п. 15 или 16, отличающийся тем, что последовательность (последовательности) константного домена альфа- и/или бета-цепи модифицирована путем замены Thr 48 TRAC и Ser 57 TRBC1 или TRBC2 на цистеиновые остатки, где указанные цистеиновые остатки образуют не нативную дисульфидную связь между константными доменами альфа- и бета-цепи TCR.
18. TCR по любому из предшествующих пунктов, представленный в одноцепочечной форме типа Vα-L-Vβ, Vβ-L-Vα, Vα-Cα-L-Vβ, Vα-L-Vβ-Cβ, где Vα и Vβ представляют собой вариабельные участки α- и β-цепей TCR соответственно, Сα и Cβ представляют собой константные области α- и β-цепей TCR соответственно и L представляет собой линкерную последовательность.
19. TCR по любому из предшествующих пунктов, связанный с поддающейся выявлению меткой, терапевтическим агентом или фрагментом, модифицирующим фармакокинетические (ФК) свойства.
20. TCR, который связывается с комплексом SLLMWITQC (SEQ ID NO: 1)/HLA-A*02 с аффинностью, превышающей 50 мкМ, где: CDR 1, 2 и 3 альфа-цепи содержат последовательности SEQ ID NO: 41, 42 и 43, соответственно; и/или CDR 1, 2 и 3 бета-цепи содержат последовательности SEQ ID NO: 44, 45 и 46, соответственно; и/или по меньшей мере один из CDR содержит одну или более консервативных замен по сравнению с последовательностям SEQ ID NO: 41-46; и/или по меньшей мере один из CDR содержит до трех допустимых замен по сравнению с последовательностям SEQ ID NO: 41-46.
21. TCR по п. 20, отличающийся тем, что вариабельный домен альфа-цепи содержит по меньшей мере одну из следующих мутаций в соответствии с нумерацией последовательности SEQ ID NO: 2:
Figure 00000012
и/или вариабельный домен бета-цепи содержит по меньшей мере одну из следующих мутаций в соответствии с нумерацией последовательности SEQ ID NO: 3:
Figure 00000013
22. TCR по любому из пп. 20-21, отличающийся тем, что вариабельный домен альфа-цепи содержит от 2 до 6 следующих мутаций в соответствии с нумерацией последовательности SEQ ID NO: 2:
Figure 00000014
Figure 00000015
и/или вариабельный домен бета-цепи содержит от 3 до 9 следующих мутаций в соответствии с последовательностью SEQ ID NO: 3:
Figure 00000016
23. TCR по любому из пп. 20-22, отличающийся тем, что вариабельный домен альфа-цепи содержит по меньшей мере одну из следующих групп мутаций:
Группа 1:I51L, T52G, G53D, D54S, N55A
Группа 2: I51L, T52G, G53D, D54S, N55A, N97D
Группа 3: I51L, T52G, G53D, D54S, N55A, N97R
Группа 4: I96S, N97D, S98Q, G99H
Группа 5: D95S, I96S, N97R, S98Q, G99H
Группа 6: I51L, G53D;
и/или вариабельный домен бета-цепи содержит по меньшей мере одну из следующих групп мутаций:
Группа 1: N50W, Q51T, S53G
Группа 2: S27K, Q28R, V29L, Т30А, M31L, N50W, Q51T, S53G
Группа 3: S27K, Q28R, V29L, Т30А, M31L, N50W, Q51T, S53G, G100A
Группа 4: S27K, Q28R, V29L, Т30А, N50W, Q51T
Группа 5: S27K, Q28R, V29L, Т30А, N50W, Q51T S53G
Группа 6: S27K, Q28R, V29L, Т30А, N50W, Q51T S53G, G100A.
Группа 7: S27K, Q28R, V29L, Т30А, M31L, N50W, Q51T
Группа 8: Т30А, N50W, G100A.
24. TCR по любому из пп. 20-23, отличающийся тем, что вариабельный домен альфа-цепи и вариабельный домен бета-цепи содержат следующие группы мутаций, соответственно:
Figure 00000017
Figure 00000018
25. TCR по любому из пп. 20-24, отличающийся тем, что вариабельный домен альфа-цепи содержит по меньшей мере одну из следующих мутаций в соответствии с нумерацией последовательности SEQ ID NO: 2:
Figure 00000019
и/или вариабельный домен бета-цепи содержит по меньшей мере одну из следующих мутаций в соответствии с нумерацией последовательности SEQ ID NO: 3:
Figure 00000020
26. TCR по любому из пп. 20-25, отличающийся тем, что в вариабельном домене альфа-цепи последовательность аминокислотных остатков 27-32, 50-57 и 91-107 выбрана из следующих последовательностей:
Figure 00000021
27. TCR по п. 26, отличающийся тем, что вариабельный домен альфа-цепи содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 90%, например, на 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентична последовательности SEQ ID NO: 12.
28. TCR по любому из пп. 20-27, отличающийся тем, что в вариабельном домене бета-цепи последовательность аминокислотных остатков 27-31, 49-55 и 93-106 выбрана из следующих последовательностей:
Figure 00000022
Figure 00000023
29. TCR по п. 28, отличающийся тем, что вариабельный домен бета-цепи содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 90%, например, на 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентична последовательности SEQ ID NO: 15.
30. TCR по любому из пп. 20-29, отличающийся тем, что последовательность аминокислотных остатков 27-32, 50-57 и 91-107 вариабельного домена альфа-цепи и последовательность аминокислотных остатков 27-31, 49-55 и 93-106 вариабельного домена бета-цепи выбрана из следующих последовательностей:
Figure 00000024
31. TCR по п. 30, отличающийся тем, что вариабельный домен альфа-цепи содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 90%, например, на 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 100% идентична последовательности SEQ ID NO: 12, и вариабельный домен бета-цепи содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 90%, например, на 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентична последовательности SEQ ID NO: 15.
32. TCR по любому из пп. 20-31, отличающийся тем, что вариабельный домен альфа-цепи выбран из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 6-12 или 51 и вариабельный домен бета-цепи выбран из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 13-23 или 52.
33. TCR по любому из пп. 20-32, отличающийся тем, что последовательность вариабельного домена альфа-цепи и последовательность вариабельного домена бета-цепи выбраны из следующих аминокислотных последовательностей:
Figure 00000025
Figure 00000026
34. TCR по любому из пп. 20-33, представляющий собой альфа/бета-гетеродимер, содержащий последовательность константного домена альфа-цепи TRAC и последовательность константного домена бета-цепи TRBC1 или TRBC2.
35. TCR по п. 34, отличающийся тем, что последовательности константного домена альфа- и бета-цепи модифицированы путем укорочения или замены с удалением нативной дисульфидной связи между Cys4 экзона 2 TRAC и Cys2 экзона 2 TRBC1 или TRBC2.
36. TCR по п. 34 или 35, отличающийся тем, что последовательность (последовательности) константного домена альфа- и/или бета-цепи модифицирована путем замены Thr 48 TRAC и Ser 57 TRBC1 или TRBC2 на цистеиновые остатки, где указанные цистеиновые остатки образуют не нативную дисульфидную связь между константными доменами альфа- и бета-цепи TCR.
37. TCR по любому из пп. 20-36, представленный в одноцепочечной форме типа Vα-L-Vβ, Vβ-L-Vα, Vα-Cα-L-Vβ, Vα-L-Vβ-Cβ, где Vα и Vβ представляют собой вариабельные участки α- и β-цепей TCR соответственно, Сα и Сβ представляют собой константные области α- и β-цепей TCR соответственно и L представляет собой линкерную последовательность.
38. TCR по любому из пп. 20-37, связанный с поддающейся выявлению меткой, терапевтическим агентом или фрагментом, модифицирующим фармакокинетические (ФК) свойства.
39. Гибрид TCR/анти-CD3, содержащий TCR по любому из предшествующих пунктов и антитело против CD3, ковалентно связанное с С- или N-концом альфа- или бета-цепи указанного TCR.
40. Гибрид TCR/анти-CD3 по п. 39, содержащий вариабельный домен альфа-цепи, выбранный из последовательностей SEQ ID NO: 6-12 или 51, и вариабельный домен бета-цепи, выбранный из последовательностей SEQ ID NO: 13-23 или 52.
41. Гибрид TCR/анти-CD3 по п. 40, отличающийся тем, что бета-цепь связана с последовательностью антитела против CD3 посредством линкерной последовательности.
42. Гибрид TCR/анти-CD3 по п. 41, отличающийся тем, что указанная линкерная последовательность выбрана из группы, состоящей из GGGGS (SEQ ID NO: 24), GGGSG (SEQ ID NO: 25), GGSGG (SEQ ID NO: 26), GSGGG (SEQ ID NO: 27), GSGGGP (SEQ ID NO: 28), GGEPS (SEQ ID NO: 29), GGEGGGP (SEQ ID NO: 30) и GGEGGGSEGGGS (SEQ ID NO: 31).
43. Гибрид TCR/анти-CD3 по п. 41, содержащий альфа- и бета-цепь, которая по меньшей мере на 90%, например, на 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентична аминокислотным последовательностям, представленным в Таблице ниже:
Figure 00000027
44. Гибрид TCR/анти-CD3 по п. 43, содержащий альфа-цепь, состоящую из последовательности SEQ ID NO: 37, и бета-цепь, состоящую из последовательности SEQ ID NO: 38.
45. Гибрид TCR/анти-CD3 по любому из пп. 39-42, содержащий вариабельный домен альфа-цепи, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 12, и вариабельный домен бета-цепи, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 15, где указанная бета-цепь связана с антителом против CD3 посредством линкерной последовательности.
46. Гибрид TCR/анти-CD3 по любому из пп. 39-42, содержащий вариабельный домен альфа-цепи, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 12, и вариабельный домен бета-цепи, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 15, где указанная альфа-цепь связана с антителом против CD3 посредством линкерной последовательности.
47. Гибрид TCR/анти-CD3 по п. 46, отличающийся тем, что вариабельный домен альфа-цепи состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 12 и вариабельный домен бета-цепи состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 15, где указанная бета-цепь связана с антителом против CD3 посредством линкерной последовательности SEQ ID NO: 24.
48. Нуклеиновая кислота, кодирующая TCR или гибрид TCR/анти-CD3 по любому из предшествующих пунктов.
49. Вектор экспрессии, содержащий нуклеиновую кислоту по п. 48.
50. Не встречающаяся в природе и/или очищенная и/или сконструированная клетка, презентирующая TCR по любому из пп. 1-38 или гибрид TCR/анти-СD3 по любому из пп. 39-47.
51. Клетка по п. 50, представляющая собой Т-клетку.
52. Клетка, содержащая
(а) вектор экспрессии TCR по п. 49 в одной открытой рамке считывания или двух различных открытых рамках считывания, кодирующих альфа-цепь и бета-цепь соответственно; или (b) первый вектор экспрессии, который содержит нуклеиновую кислоту, кодирующую альфа-цепь TCR по любому из пп. 1-38 или гибрид TCR/анти-CD3 по любому из пп. 39-47, и второй вектор экспрессии, который содержит нуклеиновую кислоту, кодирующую бета-цепь TCR по любому из пп. 1-38 или гибрид TCR/анти-CD3 по любому из пп. 39-47.
53. Клетка по п. 52, представляющая собой Т-клетку.
54. Фармацевтическая композиция, содержащая TCR по любому из пп. 1-38 или гибрид TCR/анти-CD3 по любому из пп. 39-47, нуклеиновую кислоту по п. 48 или клетку по любому из пп. 50-53 вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями или вспомогательными веществами.
55. TCR по любому из пп. 1-38 или гибрид TCR/анти-CD3 по любому из пп. 39-47, нуклеиновая кислота по п. 48 или клетка по любому из пп. 50-53 для медицинского применения у субъекта, представляющего собой человека.
56. Способ лечения субъекта, представляющего собой человека, нуждающегося в указанном лечении, включающий введение указанному субъекту фармацевтически эффективной дозы фармацевтической композиции по п. 54.
57. TCR по любому из пп. 1-38, гибрид TCR/анти-CD3 по любому из пп. 39-47, нуклеиновая кислота по п. 48, клетка по любому из пп. 50-53 или фармацевтическая композиция по п. 54 для применения в способе лечения рака у субъекта, представляющего собой человека.
58. TCR по любому из пп. 1-38, гибрид TCR/анти-CD3 по любому из пп. 39-47, нуклеиновая кислота по п. 48, клетка по любому из пп. 50-53 или фармацевтическая композиция по п. 54 для применения по п. 57, отличающиеся тем, что указанный субъект, представляющий собой человека, имеет опухоль, экспрессирующую NY-ESO-1 и/или LAGE-1A.
59. TCR по любому из пп. 1-38, гибрид TCR/анти-CD3 по любому из пп. 39-47, нуклеиновая кислота по п. 48, клетка по любому из пп. 50-53 или фармацевтическая композиция по п. 54 для применения по п. 58, отличающиеся тем, что указанная опухоль представляет собой солидную опухоль.
60. TCR по любому из пп. 1-38, гибрид TCR/анти-CD3 по любому из пп. 39-47, нуклеиновая кислота по п. 48, клетка по любому из пп. 50-53 или фармацевтическая композиция по п. 54 для применения по п. 58 или 59, отличающиеся тем, что указанная опухоль выбрана из синовиальной саркомы, немелкоклеточной карциномы легкого (НМККЛ), рака мочевого пузыря, рака желудка, рака предстательной железы, колоректального рака, рака молочной железы, рака яичника, рака пищевода, меланомы, множественной миеломы, гепатоклеточной карциномы и рака головы и шеи.
61. TCR по любому из пп. 1-38, гибрид TCR/анти-CD3 по любому из пп. 39-47, нуклеиновая кислота по п. 48, клетка по любому из пп. 50-53 или фармацевтическая композиция по п. 54 для применения согласно любому из пп. 57-60, отличающиеся тем, что указанный субъект, представляющий собой человека, представляет собой субъекта с подтипом HLA-A*02.
62. Способ лечения субъекта, представляющего собой человека, по п. 56, дополнительно включающий раздельное, комбинированное или последовательное введение антинеопластического агента.
63. Лекарственная форма для инъекций для введения субъекту, представляющему собой человека, содержащая TCR по любому из пп. 1-38, гибрид TCR/анти-CD3 по любому из пп. 39-47, нуклеиновую кислоту по п. 48, клетку по любому из пп. 50-53 или фармацевтическую композицию по п. 54.
64. TCR по любому из пп. 1-38, гибрид TCR/анти-CD3 по любому из пп. 39-47, нуклеиновая кислота по п. 48, клетка по любому из пп. 50-53 или фармацевтическая композиция по п. 54 для применения по п. 55 или пп. 57-61, отличающиеся тем, что указанный TCR, гибрид TCR/анти-CD3, нуклеиновую кислоту, клетку или фармацевтическую композицию вводят путем инъекции, например, внутривенной инъекции или непосредственной инъекции в опухоль.
65. Способ получения TCR по любому из пп. 1-38 или гибрида TCR/анти-CD3 по любому из пп. 39-47, включающий а) поддержание клетки-хозяина по п. 52 при оптимальных условиях для экспрессии нуклеиновой кислоты и b) выделение TCR или гибрида TCR/анти-CD3, кодируемого указанной нуклеиновой кислотой.
RU2018122795A 2015-12-22 2016-12-22 Т-клеточные рецепторы, специфичные в отношении комплекса опухолевый антиген ny-eso-1/hla-a*02 RU2775394C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1522592.3A GB201522592D0 (en) 2015-12-22 2015-12-22 T cell receptors
GB1522592.3 2015-12-22
PCT/GB2016/054032 WO2017109496A1 (en) 2015-12-22 2016-12-22 T cell receptors specific for the ny-eso-1 tumor antigen-hla-a*02 complex

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2018122795A true RU2018122795A (ru) 2020-01-23
RU2018122795A3 RU2018122795A3 (ru) 2020-05-29
RU2775394C2 RU2775394C2 (ru) 2022-06-30

Family

ID=

Also Published As

Publication number Publication date
GB201522592D0 (en) 2016-02-03
AU2016375994B2 (en) 2021-08-19
PT3394094T (pt) 2022-07-22
RS63501B1 (sr) 2022-09-30
EP3394094B1 (en) 2022-05-25
DK3394094T3 (da) 2022-07-04
US11639374B2 (en) 2023-05-02
JP2019504026A (ja) 2019-02-14
SMT202200336T1 (it) 2022-09-14
SI3394094T1 (sl) 2022-08-31
MY196179A (en) 2023-03-20
US20190002523A1 (en) 2019-01-03
CN109476723B (zh) 2022-01-28
JP6985274B2 (ja) 2021-12-22
WO2017109496A1 (en) 2017-06-29
AU2016375994A1 (en) 2018-07-05
KR20180090374A (ko) 2018-08-10
RU2018122795A3 (ru) 2020-05-29
MX2018007621A (es) 2019-02-20
BR112018012794A2 (pt) 2018-12-04
PL3394094T3 (pl) 2022-09-26
SG11201805268XA (en) 2018-07-30
CN109476723A (zh) 2019-03-15
HUE059484T2 (hu) 2022-11-28
MX395153B (es) 2025-03-24
LT3394094T (lt) 2022-06-27
ES2923026T3 (es) 2022-09-22
IL260151A (en) 2018-07-31
EP3394094A1 (en) 2018-10-31
HRP20221021T1 (hr) 2022-11-11
CA3009400A1 (en) 2017-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20221021T1 (hr) T stanični receptori specifični za kompleks tumorskog antigena ny-eso-1 sa hla-a*02
HRP20240998T1 (hr) T stanični receptori
JP2019511222A5 (ru)
ES2734190T3 (es) Receptores de linfocitos T
IL308831A (en) T cell receptors
JP2017523784A5 (ru)
JP2020500523A5 (ru)
JP2020511936A5 (ru)
JP2016537340A5 (ru)
JP2019536430A5 (ru)
HRP20190472T1 (hr) Klaudin-6 specifični imunoreceptori i t-stanični epitopi
RU2017115932A (ru) T-клеточные рецепторы
CN109952319B (zh) 对gp100具有特异性的TCR-抗CD3 scFv融合蛋白的定量用药方案
BR112021014963A2 (pt) Molécula de ligação específica que se liga a cd3, molécula de ligação bifuncional, composição farmacêutica, ácido nucleico, vetor de expressão, célula hospedeira, método de preparação da molécula de ligação específica que se liga a cd3, e método de tratamento
JP2023522799A (ja) 特異的結合性分子
RU2015116264A (ru) Композиции и способы лечения сердечной недостаточности у пациентов с диабетом
JP2018506287A5 (ru)
JP2019536469A5 (ru)
JPWO2020193767A5 (ru)
CN107223133A (zh) 一种可溶的异质二聚t细胞受体及其制法和应用
BR112020007046A2 (pt) produto de combinação para o tratamento do câncer
JPWO2021224261A5 (ru)
JPWO2021078774A5 (ru)
JP2020531480A5 (ru)
JPWO2020185796A5 (ru)