[go: up one dir, main page]

RU2018120151A - Способы лечения рассеянного склероза с использованием соединений пиримидина и пиридина с btk ингибирующей активностью - Google Patents

Способы лечения рассеянного склероза с использованием соединений пиримидина и пиридина с btk ингибирующей активностью Download PDF

Info

Publication number
RU2018120151A
RU2018120151A RU2018120151A RU2018120151A RU2018120151A RU 2018120151 A RU2018120151 A RU 2018120151A RU 2018120151 A RU2018120151 A RU 2018120151A RU 2018120151 A RU2018120151 A RU 2018120151A RU 2018120151 A RU2018120151 A RU 2018120151A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
het
atoms
mono
hal
unsubstituted
Prior art date
Application number
RU2018120151A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2779287C2 (ru
RU2018120151A3 (ru
Inventor
Тамми ДЕЛЛОВЕЙД
Original Assignee
Мерк Патент Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерк Патент Гмбх filed Critical Мерк Патент Гмбх
Publication of RU2018120151A publication Critical patent/RU2018120151A/ru
Publication of RU2018120151A3 publication Critical patent/RU2018120151A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2779287C2 publication Critical patent/RU2779287C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/69—Boron compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Claims (170)

1. Способ лечения или предотвращения MS, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы I
Figure 00000001
,
где
X обозначает CH или N,
R1 обозначает NH2, CONH2 или H,
R2 обозначает Hal, Ar1 или Het1,
R3 обозначает NR5[C(R5)2]nHet2, NR5[C(R5)2]nCyc, Het2, O[C(R5)2]nAr2, NR5[C(R5)2]nAr2, O[C(R5)2]nHet2, NR5(CH2)pNR5R6, O(CH2)pNR5R6 или NR5(CH2)pCR7R8NR5R6,
R4 обозначает H, CH3 или NH2,
R5 обозначает H или алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома C,
R6 обозначает N(R5)2CH2CH=CHCONH, Het3CH2CH=CHCONH, CH2=CHCONH(CH2)n, Het4(CH2)nCOHet3-диил-CH2CH=CHCONH, HC≡CCO, CH3C≡CCO, CH2=CH-CO, CH2=C(CH3)CONH, CH3CH=CHCONH(CH2)n, N≡CCR7R8CONH(CH2)n, Het4NH(CH2)pCOHet3-диил-CH2CH=CHCONH, Het4(CH2)pCONH(CH2CH2O)p(CH2)pCOHet3-диил-CH2CH=CHCONH, CH2=CHSO2, ACH=CHCO, CH3CH=CHCO, Het4(CH2)pCONH(CH2)pHet3-диил-CH2CH=CHCONH, Ar3CH=CHSO2, CH2=CHSO2NH или N(R5)CH2CH=CHCO,
R7, R8 обозначают вместе алкилен, имеющий 2, 3, 4 или 5 атомов C,
Ar1 обозначает фенил или нафтил, каждый из которых является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным с помощью R6, Hal, (CH2)nNH2, CONHAr3, (CH2)nNHCOA, O(CH2)nAr3, OCyc, A, COHet3, OA и/или OHet3 (CH2),
Ar2 обозначает фенил, нафтил или пиридил, каждый из которых является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным с помощью R6, Hal, OAr3, (CH2)nNH2, (CH2)nNHCOA и/или Het3,
Ar3 обозначает фенил, который является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным с помощью OH, OA, Hal, CN и/или A,
Het1 обозначает моно- или бициклический насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, имеющий от 1 до 4 атомов N, O и/или S, который может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным с помощью R6, O(CH2)nAr3 и/или (CH2)nAr3,
Het2 обозначает моно- или бициклический насыщенный гетероцикл, имеющий от 1 до 4 атомов N, O и/или S, который может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным с помощью R6, Het3, CycSO2, OH, Hal, COOH, OA, COA, COHet3, CycCO, SO2 и/или =O,
Het3 обозначает моноциклический ненасыщенный, насыщенный или ароматический гетероцикл, имеющий от 1 до 4 атомов N, O и/или S, который может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным с помощью Hal, A и/или =O,
Het4 обозначает би- или трициклический ненасыщенный, насыщенный или ароматический гетероцикл, имеющий от 1 до 4 атомов N, O и/или S, который может быть незамещенным или моно-, ди-, три- или тетразамещенным с помощью A, NO2, Hal и/или =O,
Cyc обозначает циклический алкил, имеющий 3, 4, 5 или 6 атомов C, который является незамещенным, монозамещенным или дизамещенным с помощью R6 и/или OH и который может содержать двойную связь,
A обозначает неразветвленный или разветвленный алкил, имеющий 1-10 атомов C, в котором 1-7 атомов H можно заменять на F и/или Cl и/или в котором одну или две несмежных группы CH2 и/или CH можно заменять на O, NH и/или N,
Hal обозначает F, Cl, Br или I,
n обозначает 0, 1, 2, 3 или 4,
p обозначает 1, 2, 3, 4, 5 или 6,
и его фармацевтически пригодных солей, таутомеров и стереоизомеров, в том числе их смесей во всех соотношениях.
2. Способ по п. 1, в котором
Het1 обозначает пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, морфолинил, фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, пиримидинил, триазолил, тетразолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридазинил, пиразинил, бензимидазолил, бензотриазолил, индолил, бензо-1,3-диоксолил, индазолил, азабицикло[3.2.1]октил, азабицикло[2.2.2]октил, имидазолидинил, азетидинил, азепанил, бензо-2,1,3-тиадиазолил, тетрагидрофурил, диоксоланил, тетрагидротиенил, дигидропирролил, тетрагидроимидазолил, дигидропиразолил, тетрагидропиразолил, тетрагидропиридил, дигидропиридил или дигидробензодиоксинил, каждый из которых является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным с помощью R6, O(CH2)nAr3 и/или (CH2)nAr3, и их фармацевтически пригодные соли, таутомеры и стереоизомеры, в том числе их смеси во всех соотношениях.
3. Способ по п. 1 или 2, в котором
Het1 обозначает пиразолил, пиридил, пиримидинил, дигидропиридил или дигидробензодиоксинил, каждый из которых является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным с помощью R6, O(CH2)nAr3 и/или (CH2)nAr3, и их фармацевтически пригодные соли, таутомеры и стереоизомеры, в том числе их смеси во всех соотношениях.
4. Способ по любому одному из пп. 1-3, в котором
Het2 обозначает пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, морфолинил, азабицикло[3.2.1]октил, азабицикло[2.2.2]октил, 2,7-диазаспиро[3.5]нонил, 2,8-диазаспиро[4.5]децил, 2,7-диазаспиро[4.4]нонил, 3-азабицило[3.1.0]гексил, 2-азаспиро[3.3]гептил, 6-азаспиро[3.4]октил, 7-азаспиро[3.5]нонил, 5-азаспиро[3.5]нонил, имидазолидинил, азетидинил, азепанил, тетрагидрофурил, диоксоланил, тетрагидротиенил, тетрагидроимидазолил, тетрагидропиразолил, тетрагидропиридил, каждый из которых является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным с помощью R6, Het3, CycSO2, OH, OA, COA, COHet3, CycCO, SO2 и/или =O, и их фармацевтически пригодные соли, таутомеры и стереоизомеры, в том числе их смеси во всех соотношениях.
5. Способ по любому одному из пп. 1-4, в котором
Het3 обозначает пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, морфолинил, фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, пиримидинил, триазолил, тетразолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридазинил, пиразинил, имидазолидинил, азетидинил, азепанил, тетрагидрофурил, диоксоланил, тетрагидротиенил, дигидропирролил, тетрагидроимидазолил, дигидропиразолил, тетрагидропиразолил, тетрагидропиридил или дигидропиридил, каждый из которых может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным с помощью Hal, A и/или =O,
и их фармацевтически пригодные соли, таутомеры и стереоизомеры, в том числе их смеси во всех соотношениях.
6. Способ по любому одному из пп. 1-5, в котором
Het3 обозначает пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, пиридил, пиримидинил, дигидропирролил, дигидропиразолил или дигидропиридил, каждый из которых может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным с помощью Hal, A и/или =O,
и их фармацевтически пригодные соли, таутомеры и стереоизомеры, в том числе их смеси во всех соотношениях.
7. Способ по любому одному из пп. 1-6, в котором
Het4 обозначает гексагидротиено[3,4-d]имидазолил, бензо[c][1,2,5]оксадиазолил или 5H-дипирроло[1,2-c:2',1'-f][1,3,2]диазаборинин-4-ий-уидил, каждый из которых может быть незамещенным или моно-, ди-, три- или тетразамещенным с помощью A, NO2, Hal и/или =O, и их фармацевтически пригодные соли, таутомеры и стереоизомеры, в том числе их смеси во всех соотношениях.
8. Способ по любому одному из пп. 1-7, в котором
X обозначает CH или N,
R1 обозначает NH2, CONH2 или H,
R2 обозначает Hal, Ar1 или Het1,
R3 обозначает NR5[C(R5)2]nHet2, NR5[C(R5)2]nCyc, Het2, O[C(R5)2]nAr2, NR5[C(R5)2]nAr2, O[C(R5)2]nHet2, NR5(CH2)pNR5R6, O(CH2)pNR5R6 NR5(CH2)pCR7R8NR5R6,
R4 обозначает H,
R5 обозначает H или алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома C,
R6 обозначает N(R5)2CH2CH=CHCONH, Het3CH2CH=CHCONH, CH2=CHCONH(CH2)n, Het4(CH2)nCOHet3-диил-CH2CH=CHCONH, HC≡CCO, CH3C≡CCO, CH2=CH-CO, CH2=C(CH3)CONH, CH3CH=CHCONH(CH2)n, N≡CCR7R8CONH(CH2)n, Het4NH(CH2)pCOHet3-диил-CH2CH=CHCONH, Het4(CH2)pCONH(CH2CH2O)p(CH2)pCOHet3-диил-CH2CH=CHCONH, CH2=CHSO2, ACH=CHCO, CH3CH=CHCO, Het4(CH2)pCONH(CH2)pHet3-диил-CH2CH=CHCONH, Ar3CH=CHSO2, CH2=CHSO2NH или N(R5)CH2CH=CHCO,
R7, R8 обозначают вместе алкилен, имеющий 2, 3, 4 или 5 атомов C,
Ar1 обозначает фенил или нафтил, каждый из которых является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным с помощью R6, Hal, (CH2)nNH2, CONHAr3, (CH2)nNHCOA, O(CH2)nAr3, OCyc, A, COHet3, OA и/или OHet3 (CH2),
Ar2 обозначает фенил или нафтил, каждый из которых является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным с помощью R6, Hal, OAr3, (CH2)nNH2, (CH2)nNHCOA и/или Het3,
Ar3 обозначает фенил, который является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным с помощью OH, OA, Hal, CN и/или A,
Het1 обозначает пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, морфолинил, фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, пиримидинил, триазолил, тетразолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридазинил, пиразинил, бензимидазолил, бензотриазолил, индолил, бензо-1,3-диоксолил, индазолил, азабицикло[3.2.1]октил, азабицикло[2.2.2]октил, имидазолидинил, азетидинил, азепанил, бензо-2,1,3-тиадиазолил, тетрагидрофурил, диоксоланил, тетрагидротиенил, дигидропирролил, тетрагидроимидазолил, дигидропиразолил, тетрагидропиразолил, тетрагидропиридил, дигидропиридил или дигидробензодиоксинил, каждый из которых является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным с помощью R6, O(CH2)nAr3 и/или (CH2)nAr3,
Het2 обозначает пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, морфолинил, азабицикло[3.2.1]октил, азабицикло[2.2.2]октил, 2,7-диазаспиро[3.5]нонил, 2,8-диазаспиро[4.5]децил, 2,7-диазаспиро[4.4]нонил, 3-азабицило[3.1.0]гексил, 2-азаспиро[3.3]гептил, 6-азаспиро[3.4]октил, 7-азаспиро[3.5]нонил, 5-азаспиро[3.5]нонил, имидазолидинил, азетидинил, азепанил, тетрагидрофурил, диоксоланил, тетрагидротиенил, тетрагидроимидазолил, тетрагидропиразолил, тетрагидропиридил, каждый из которых является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным с помощью R6, Het3, CycSO2, OH, OA, COA, COHet3, CycCO, SO2 и/или =O,
Het3 обозначает пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, морфолинил, фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, пиримидинил, триазолил, тетразолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридазинил, пиразинил, имидазолидинил, азетидинил, азепанил, тетрагидрофурил, диоксоланил, тетрагидротиенил, дигидропирролил, тетрагидроимидазолил, дигидропиразолил, тетрагидропиразолил, тетрагидропиридил или дигидропиридил, каждый из которых может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным с помощью Hal, A и/или =O,
Het4 обозначает гексагидротиено[3,4-d]имидазолил, бензо[c][1,2,5]оксадиазолил или 5H-дипирроло[1,2-c:2',1'-f][1,3,2]диазаборинин-4-ий-уидил, каждый из которых может быть незамещенным или моно-, ди-, три- или тетразамещенным с помощью A, NO2, Hal и/или =O,
Cyc обозначает циклический алкил, имеющий 3, 4, 5 или 6 атомов C, который является незамещенным или монозамещенным с помощью R6 и который может содержать двойную связь,
A обозначает неразветвленный или разветвленный алкил, имеющий 1-10 атомов C, в котором 1-7 атомов H можно заменять на F и/или Cl и/или в котором одну или две несмежных группы CH2 и/или CH можно заменять на O, NH и/или N,
Hal обозначает F, Cl, Br или I,
n обозначает 0, 1, 2, 3 или 4,
p обозначает 1, 2, 3, 4, 5 или 6,
и их фармацевтически пригодные соли, таутомеры и стереоизомеры, в том числе их смеси во всех соотношениях.
9. Способ по п. 1, в котором соединение представляет собой формулу (II):
Figure 00000002
формула (II),
где
X представляет собой H или CH3 или NH2,
Y представляет собой H, Hal или отсутствует,
B представляет собой N или CH,
E представляет собой NH2 или H,
W представляет собой NR, O или циклический амин,
Z представляет собой, независимо, CH2, CH3, CH2-CH2, CH-CH2, H, NH или отсутствует,
«линкер» представляет собой (CH2)n, где n представляет собой 1, 2 или 3, или необязательно замещенную группу, выбранную из фенильного кольца, арильного кольца, гетероарильного кольца, разветвленной или неразветвленной алкильной группы, 5-6-членного моноциклического гетероарильного кольца, имеющего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота или кислорода, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероцикла, имеющего 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота или кислорода, или 7-10-членного бициклического насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота или кислорода, или 7-10-членного бициклического насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, имеющего 1-5 гетероатомов, прикрепленных к гетеро насыщенному кольцу. Линкеры также могут представлять собой циклоалканы, необязательно замещенные гетероатомами (независимо выбранными из азота или кислорода), циклоалканы, необязательно замещенное с использованием -NH или OH, конденсированные кольца или кольца с мостиками или необязательно замещенные спироциклические кольца, которые необязательно содержат гетероатомы,
A представляет собой моно- или бициклический ароматический гомо- или гетероцикл, имеющий 0, 1, 2, 3 или 4 атома N и/или O и 5, 6, 7, 8, 9 или 10 скелетных атомов C, которые могут быть незамещенными или, независимо друг от друга, моно-, ди- или тризамещенными с помощью Hal, OH или OR,
Hal представляет собой F, Cl, Br или I,
R независимо представляет собой водород, кислород или необязательно замещенную группу, выбранную из C1-6 линейной или циклической алифатической, бензильной, фенильной группы, фенильной группы, необязательно замещенной 1, 2 или 3 атомами O, 4-7-членного гетероциклического кольца, имеющего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода, или 5-6-членного моноциклического гетероарильного кольца, имеющего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота или кислорода, или моно- или бициклического ароматического гомо- или гетероцикла, имеющего 0, 1, 2, 3 или 4 атомов N, O и 5, 6, 7 или 8 скелетных атомов C, которые могут быть незамещенными или, независимо друг от друга, моно-, ди- или тризамещенными с помощью Hal, A, OH, NH2, нитрила и/или CH(Hal)3, или представляет собой неразветвленный или разветвленный линейный алкил, имеющий 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов C, в котором одну или две группы CH2 можно заменять на атом O и/или с помощью группы -NH-, -CO-, -NHCOO-, -NHCONH-, -CONH-, -NHCO- или -CH=CH- и в котором 1-3 атома H можно заменять на Hal,
Rq выбирают из --R, --A, галогена, --OR, --O(CH2)rOR, --R(NH), --NO2, --C(O)R, --CO2R, --C(O)N(R)2, --NRC(O)R, --NRC(O)NR2, --NRSO2R или --N(R)2,
r представляет собой 1-4,
n представляет собой 0-4, и
Q представляет собой электрофильную группу.
10. Способ по п. 1, в котором соединение выбирают из таблицы 2 и их фармацевтически пригодных солей, таутомеров и стереоизомеров, в том числе их смесей во всех соотношениях.
11. Способ по п. 10, в котором соединение выбирают из:
N-[(1-акрилоилпиперидин-4-ил)метил]-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4,6-диамина (1); и 1-(4-(((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)метил)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она (2).
12. Способ по любому одному из пп. 1-11, в котором MS выбирают из рецидивирующего MS (RMS), рецидивирующе-ремиттирующего MS (RRMS), прогрессирующего MS (PMS), вторичного прогрессирующего MS (SPMS), первичного прогрессирующего MS (PPMS) и прогрессирующе-рецидивирующего MS (PRMS).
13. Лекарственное средство, содержащее по меньшей мере одно соединение формулы I или формулы II:
Figure 00000003
,
где
X обозначает CH или N,
R1 обозначает NH2, CONH2 или H,
R2 обозначает Hal, Ar1 или Het1,
R3 обозначает NR5[C(R5)2]nHet2, NR5[C(R5)2]nCyc, Het2, O[C(R5)2]nAr2, NR5[C(R5)2]nAr2, O[C(R5)2]nHet2, NR5(CH2)pNR5R6, O(CH2)pNR5R6 или NR5(CH2)pCR7R8NR5R6,
R4 обозначает H, CH3 или NH2,
R5 обозначает H или алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома C,
R6 обозначает N(R5)2CH2CH=CHCONH, Het3CH2CH=CHCONH, CH2=CHCONH(CH2)n, Het4(CH2)nCOHet3-диил-CH2CH=CHCONH, HC≡CCO, CH3C≡CCO, CH2=CH-CO, CH2=C(CH3)CONH, CH3CH=CHCONH(CH2)n, N≡CCR7R8CONH(CH2)n, Het4NH(CH2)pCOHet3-диил-CH2CH=CHCONH, Het4(CH2)pCONH(CH2CH2O)p(CH2)pCOHet3-диил-CH2CH=CHCONH, CH2=CHSO2, ACH=CHCO, CH3CH=CHCO, Het4(CH2)pCONH(CH2)pHet3-диил-CH2CH=CHCONH, Ar3CH=CHSO2, CH2=CHSO2NH или N(R5)CH2CH=CHCO,
R7, R8 обозначают вместе алкилен, имеющий 2, 3, 4 или 5 атомов C,
Ar1 обозначает фенил или нафтил, каждый из которых является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным с помощью R6, Hal, (CH2)nNH2, CONHAr3, (CH2)nNHCOA, O(CH2)nAr3, OCyc, A, COHet3, OA и/или OHet3 (CH2),
Ar2 обозначает фенил, нафтил или пиридил, каждый из которых является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным с помощью R6, Hal, OAr3, (CH2)nNH2, (CH2)nNHCOA и/или Het3,
Ar3 обозначает фенил, который является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным с помощью OH, OA, Hal, CN и/или A,
Het1 обозначает моно- или бициклический насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, имеющий от 1 до 4 атомов N, O и/или S, который может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным с помощью R6, O(CH2)nAr3 и/или (CH2)nAr3,
Het2 обозначает моно- или бициклический насыщенный гетероцикл, имеющий от 1 до 4 атомов N, O и/или S, который может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным с помощью R6, Het3, CycSO2, OH, Hal, COOH, OA, COA, COHet3, CycCO, SO2 и/или =O,
Het3 обозначает моноциклический ненасыщенный, насыщенный или ароматический гетероцикл, имеющий от 1 до 4 атомов N, O и/или S, который может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным с помощью Hal, A и/или =O,
Het4 обозначает би- или трициклический ненасыщенный, насыщенный или ароматический гетероцикл, имеющий от 1 до 4 атомов N, O и/или S, который может быть незамещенным или моно-, ди-, три- или тетразамещенным с помощью A, NO2, Hal и/или =O,
Cyc обозначает циклический алкил, имеющий 3, 4, 5 или 6 атомов C, который является незамещенным, монозамещенным или дизамещенным с помощью R6 и/или OH и который может содержать двойную связь,
A обозначает неразветвленный или разветвленный алкил, имеющий 1-10 атомов C, в котором 1-7 атомов H можно заменять на F и/или Cl и/или в котором одну или две несмежных группы CH2 и/или CH можно заменять на O, NH и/или N,
Hal обозначает F, Cl, Br или I,
n обозначает 0, 1, 2, 3 или 4,
p обозначает 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
Figure 00000004
формула (II),
где
X представляет собой H или CH3 или NH2,
Y представляет собой H, Hal или отсутствует,
B представляет собой N или CH,
E представляет собой NH2 или H,
W представляет собой NR, O или циклический амин,
Z представляет собой, независимо, CH2, CH3, CH2-CH2, CH-CH2, H, NH или отсутствует,
«линкер» представляет собой (CH2)n, где n представляет собой 1, 2 или 3, или необязательно замещенную группу, выбранную из фенильного кольца, арильного кольца, гетероарильного кольца, разветвленной или неразветвленной алкильной группы, 5-6-членного моноциклического гетероарильного кольца, имеющего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота или кислорода, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероцикла, имеющего 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота или кислорода, или 7-10-членного бициклического насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота или кислорода, или 7-10-членного бициклического насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, имеющего 1-5 гетероатомов, прикрепленных к гетеро насыщенному кольцу. Линкеры также могут представлять собой циклоалканы, необязательно замещенные гетероатомами (независимо выбранными из азота или кислорода), циклоалканы, необязательно замещенные с использованием -NH или OH, конденсированные кольца или кольца с мостиками или необязательно замещенные спироциклические кольца, которые необязательно содержат гетероатомы,
A представляет собой моно- или бициклический ароматический гомо- или гетероцикл, имеющий 0, 1, 2, 3 или 4 атома N и/или O и 5, 6, 7, 8, 9 или 10 скелетных атомов C, которые могут быть незамещенными или, независимо друг от друга, моно-, ди- или тризамещенными с помощью Hal, OH или OR,
Hal представляет собой F, Cl, Br или I,
R независимо представляет собой водород, кислород или необязательно замещенную группу, выбранную из C1-6 линейной или циклической алифатической, бензильной, фенильной группы, фенильной группы, необязательно замещенной 1, 2 или 3 атомами O, 4-7-членного гетероциклического кольца, имеющего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода, или 5-6-членного моноциклического гетероарильного кольца, имеющего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота или кислорода, или моно- или бициклического ароматического гомо- или гетероцикла, имеющего 0, 1, 2, 3 или 4 атомов N, O и 5, 6, 7 или 8 скелетных атомов C, которые могут быть незамещенными или, независимо друг от друга, моно-, ди- или тризамещенными с помощью Hal, A, OH, NH2, нитрила и/или CH(Hal)3 или представляет собой неразветвленный или разветвленный линейный алкил, имеющий 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов C, в котором одну или две группы CH2 можно заменять на атом O и/или с помщью группы -NH-, -CO-, -NHCOO-, -NHCONH-, -CONH-, -NHCO- или -CH=CH- и в котором 1-3 атома H можно заменять на Hal,
Rq выбирают из --R, --A, галогена, --OR, --O(CH2)rOR, --R(NH), --NO2, --C(O)R, --CO2R, --C(O)N(R)2, --NRC(O)R, --NRC(O)NR2, --NRSO2R или --N(R)2,
r представляет собой 1-4,
n представляет собой 0-4, и
Q представляет собой электрофильную группу;
и/или их фармацевтически пригодные соли, таутомеры и стереоизомеры, в том числе их смеси во всех соотношениях, и необязательно эксципиенты и/или адъюванты.
14. Лекарственное средство по п. 13 и/или их фармацевтически пригодные соли, таутомеры и стереоизомеры, в том числе их смеси во всех соотношениях, и по меньшей мере один дополнительный активный ингредиент лекарственного средства.
15. Лекарственное средство по п. 13 или 14, в котором соединение выбирают из таблицы 2.
16. Лекарственное средство по п. 13 или 14, в котором соединение выбирают из: N-[(1-акрилоилпиперидин-4-ил)метил]-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4,6-диамина (1); и 1-(4-(((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)метил)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она (2).
17. Применение соединений формулы I или формулы II,
Figure 00000005
,
где
X обозначает CH или N,
R1 обозначает NH2, CONH2 или H,
R2 обозначает Hal, Ar1 или Het1,
R3 обозначает NR5[C(R5)2]nHet2, NR5[C(R5)2]nCyc, Het2, O[C(R5)2]nAr2, NR5[C(R5)2]nAr2, O[C(R5)2]nHet2, NR5(CH2)pNR5R6, O(CH2)pNR5R6 или NR5(CH2)pCR7R8NR5R6,
R4 обозначает H, CH3 или NH2,
R5 обозначает H или алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома C,
R6 обозначает N(R5)2CH2CH=CHCONH, Het3CH2CH=CHCONH, CH2=CHCONH(CH2)n, Het4(CH2)nCOHet3-диил-CH2CH=CHCONH, HC≡CCO, CH3C≡CCO, CH2=CH-CO, CH2=C(CH3)CONH, CH3CH=CHCONH(CH2)n, N≡CCR7R8CONH(CH2)n, Het4NH(CH2)pCOHet3-диил-CH2CH=CHCONH, Het4(CH2)pCONH(CH2CH2O)p(CH2)pCOHet3-диил-CH2CH=CHCONH, CH2=CHSO2, ACH=CHCO, CH3CH=CHCO, Het4(CH2)pCONH(CH2)pHet3-диил-CH2CH=CHCONH, Ar3CH=CHSO2, CH2=CHSO2NH или N(R5)CH2CH=CHCO,
R7, R8 обозначают вместе алкилен, имеющий 2, 3, 4 или 5 атомов C,
Ar1 обозначает фенил или нафтил, каждый из которых является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным с помощью R6, Hal, (CH2)nNH2, CONHAr3, (CH2)nNHCOA, O(CH2)nAr3, OCyc, A, COHet3, OA и/или OHet3 (CH2),
Ar2 обозначает фенил, нафтил или пиридил, каждый из которых является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным с помощью R6, Hal, OAr3, (CH2)nNH2, (CH2)nNHCOA и/или Het3,
Ar3 обозначает фенил, который является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным с помощью OH, OA, Hal, CN и/или A,
Het1 обозначает моно- или бициклический насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, имеющий от 1 до 4 атомов N, O и/или S, который может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным с помощью R6, O(CH2)nAr3 и/или (CH2)nAr3,
Het2 обозначает моно- или бициклический насыщенный гетероцикл, имеющий от 1 до 4 атомов N, O и/или S, который может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным с помощью R6, Het3, CycSO2, OH, Hal, COOH, OA, COA, COHet3, CycCO, SO2 и/или =O,
Het3 обозначает моноциклический ненасыщенный, насыщенный или ароматический гетероцикл, имеющий от 1 до 4 атомов N, O и/или S, который может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным с помощью Hal, A и/или =O,
Het4 обозначает би- или трициклический ненасыщенный, насыщенный или ароматический гетероцикл, имеющий от 1 до 4 атомов N, O и/или S, который может быть незамещенным или моно-, ди-, три- или тетразамещенным с помощью A, NO2, Hal и/или =O,
Cyc обозначает циклический алкил, имеющий 3, 4, 5 или 6 атомов C, который является незамещенным, монозамещенным или дизамещенным с помощью R6 и/или OH и который модет содержать двойную связь,
A обозначает неразветвленный или разветвленный алкил, имеющий 1-10 атомов C, в котором 1-7 атомов H можно заменять на F и/или Cl и/или в котором одну или две несмежных группы CH2 и/или CH можно заменять на O, NH и/или N,
Hal обозначает F, Cl, Br или I,
n обозначает 0, 1, 2, 3 или 4,
p обозначает 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
Figure 00000006
формула (II),
где
X представляет собой H или CH3 или NH2,
Y представляет собой H, Hal или отсутствует,
B представляет собой N или CH,
E представляет собой NH2 или H,
W представляет собой NR, O или циклический амин,
Z представляет собой, независимо, CH2, CH3, CH2-CH2, CH-CH2, H, NH или отсутствует,
«линкер» представляет собой (CH2)n, где n представляет собой 1, 2 или 3, или необязательно замещенную группу, выбранную из фенильного кольца, арильного кольца, гетероарильного кольца, разветвленной или неразветвленной алкильной группы, 5-6-членного моноциклического гетероарильного кольца, имеющего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота или кислорода, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероцикла, имеющего 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота или кислорода, или 7-10-членного бициклического насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, имеющего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота или кислорода, или 7-10-членного бициклического насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, имеющего 1-5 гетероатомов, прикрепленных к гетеро насыщенному кольцу. Линкеры также могут представлять собой циклоалканы, необязательно замещенные гетероатомами (независимо выбранными из азота или кислорода), циклоалканы, необязательно замещенные с помощью -NH или OH, конденсированные кольца или кольца с мостиками или необязательно замещенные спироциклические кольца, которые необязательно содержат гетероатомы,
A представляет собой моно- или бициклический ароматический гомо- или гетероцикл, имеющий 0, 1, 2, 3 или 4 атома N и/или O и 5, 6, 7, 8, 9 или 10 скелетных атомов C, которые могут быть незамещенными или, независимо друг от друга, моно-, ди- или тризамещенными с помощью Hal, OH или OR,
Hal представляет собой F, Cl, Br или I,
R независимо представляет собой водород, кислород или необязательно замещенную группу, выбранную из C1-6 линейной или циклической алифатической, бензильной, фенильной группы, фенильной группы, необязательно замещенной 1, 2 или 3 атомами O, 4-7-членного гетероциклического кольца, имеющего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода, или 5-6-членного моноциклического гетероарильного кольца, имеющего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота или кислорода, или моно- или бициклического ароматического гомо- или гетероцикла, имеющего 0, 1, 2, 3 или 4 атома N, O и 5, 6, 7 или 8 скелетных атомов C, которые могут быть незамещенными или, независимо друг от друга, моно-, ди- или тризамещенными с помощью Hal, A, OH, NH2, нитрила, и/или CH(Hal)3, или представляет собой неразветвленный или разветвленный линейный алкил, имеющий 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов C, в котором одну или две группы CH2 можно заменять на атом O и/или с помощью группы -NH-, -CO-, -NHCOO-, -NHCONH-, -CONH-, -NHCO- или -CH=CH- и в котором 1-3 атома H можно заменять на Hal,
Rq выбирают из --R, --A, галогена, --OR, --O(CH2)rOR, --R(NH), --NO2, --C(O)R, --CO2R, --C(O)N(R)2, --NRC(O)R, --NRC(O)NR2, --NRSO2R или --N(R)2,
r представляет собой 1-4,
n представляет собой 0-4, и
Q представляет собой электрофильную группу;
и их фармацевтически пригодных солей, таутомеров и стереоизомеров, в том числе их смесей во всех соотношениях, для получения лекарственного средства для лечения MS.
18. Применение по п. 17 для получения лекарственного средства для лечения рецидивирующего MS (RMS), рецидивирующе-ремиттирующего MS (RRMS), прогрессирующего MS (PMS), вторичного прогрессирующего MS (SPMS), первичного прогрессирующего MS (PPMS) и прогрессирующе-рецидивирующего MS (PRMS).
19. Применение по п. 16 или 17, в котором соединение выбирают из таблицы 2.
20. Применение по п. 16 или 17, в котором соединение выбирают из: N-[(1-акрилоилпиперидин-4-ил)метил]-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4,6-диамина (1); и 1-(4-(((6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил)амино)метил)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она (2).
RU2018120151A 2015-11-17 2016-11-16 Способы лечения рассеянного склероза с использованием соединений пиримидина и пиридина с btk ингибирующей активностью RU2779287C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562256199P 2015-11-17 2015-11-17
US62/256,199 2015-11-17
PCT/US2016/062154 WO2017087445A1 (en) 2015-11-17 2016-11-16 Methods for treating multiple sclerosis using pyrimidine and pyridine compounds with btk inhibitory activity

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2018120151A true RU2018120151A (ru) 2019-12-18
RU2018120151A3 RU2018120151A3 (ru) 2020-03-24
RU2779287C2 RU2779287C2 (ru) 2022-09-05

Family

ID=

Also Published As

Publication number Publication date
UA123159C2 (uk) 2021-02-24
AU2016357735A1 (en) 2018-04-26
EP4295910A3 (en) 2024-03-20
SI3377484T1 (sl) 2024-02-29
JP2018538264A (ja) 2018-12-27
EP4295910A2 (en) 2023-12-27
LT3377484T (lt) 2023-12-27
BR112018007517A2 (pt) 2018-10-23
IL258978A (en) 2018-07-31
EP3377484B1 (en) 2023-09-06
CN108884076B (zh) 2021-07-30
HUE064244T2 (hu) 2024-02-28
ZA201802348B (en) 2020-08-26
KR20180080243A (ko) 2018-07-11
JP6891173B2 (ja) 2021-06-18
RS64908B1 (sr) 2023-12-29
EP3377484A1 (en) 2018-09-26
US20170136018A1 (en) 2017-05-18
NZ741294A (en) 2023-07-28
MX2018005463A (es) 2018-08-01
HRP20231547T1 (hr) 2024-03-15
US10716788B2 (en) 2020-07-21
BR112018007517B1 (pt) 2023-09-26
IL258978B (en) 2021-04-29
CL2018001252A1 (es) 2018-08-17
PT3377484T (pt) 2023-12-14
CN108884076A (zh) 2018-11-23
ES2964946T3 (es) 2024-04-10
DK3377484T3 (da) 2023-11-27
MX386146B (es) 2025-03-18
FI3377484T3 (fi) 2023-11-30
PL3377484T3 (pl) 2024-04-08
CA3002224A1 (en) 2017-05-26
WO2017087445A1 (en) 2017-05-26
KR102780243B1 (ko) 2025-03-14
RU2018120151A3 (ru) 2020-03-24
MY199473A (en) 2023-10-31
US20200316068A1 (en) 2020-10-08
PH12018500736A1 (en) 2018-10-01
AU2016357735B2 (en) 2021-01-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2018120153A (ru) Способы лечения злокачественной опухоли с использованием соединений пиримидина и пиридина с btk ингибирующей активностью
IL277183B2 (en) Bicyclic compounds as inhibitors of pd1/pd-l1 interaction/activation
HRP20200864T1 (hr) Dihidronaftiridini i srodni spojevi korisni kao inhibitori kinaze za liječenje proliferativnih bolesti
MX2020013373A (es) Compuestos de naftiridinona utiles como activadores de celulas t.
JP2018502877A5 (ru)
RU2014141579A (ru) Гетероциклические соединения в качестве ингибиторов бета-лактамаз
RU2014105624A (ru) Соединения индазола, способ их применения и фармацевтическая композиция
MX378495B (es) Formas solidas y formulaciones de (s)-4-(8-amino-3-(1-(but-2-inoil)pirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-n-(piridin-2-il)benzamida.
GEP20156417B (en) Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine derivatives as inhibitors of tropomyosin-related kinases
TW200614992A (en) Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation
WO2008064116A2 (en) Method of preventing or treating organ, hematopoietic stem cell or bone marrow transplant rejection
EA201590371A1 (ru) 1,4-дизамещенные аналоги пиридазина и способы лечения связанных с дефицитом smn состояний
BR112015029491A2 (pt) derivados de imidazopirrolidinona e seu uso no tratamento de doença
JP2013533279A5 (ru)
EA201500050A1 (ru) Бифтордиоксалан-амино-бензимидазольные ингибиторы киназы для лечения рака, аутоиммунного воспаления и нарушений цнс
EA201370166A1 (ru) Содержащие диарилацетиленгидразид ингибиторы тирозинкиназы
RU2014135436A (ru) Комбинация ингибитора rtk с антиэстрогеном и ее применение для лечения рака
HRP20180199T1 (hr) Urea derivati ili njihove farmakološki prihvatljive soli korisni kao agonisti formil peptidnom receptoru-sličnom i (fprl-1)
RU2012147511A (ru) Применение ингибиторов c-src в комбинации с пиримидиламинобензамидом для лечения лейкоза
HRP20201944T1 (hr) Inhibitori kinaze povezane sa tropomiozinom (trk)
RU2019141734A (ru) Терапевтические соединения и композиции и способы их применения
US20160175316A1 (en) Method of preventing or treating organ, hematopoietic stem cell or bone marrow transplant rejection
RU2012135698A (ru) Способ и композиция
RU2017107715A (ru) Производные имидазо[1,2-a]пиридина для применения в качестве ингибиторов репликации вируса иммунодефицита человека
KR20220028075A (ko) 티로신 키나제 비-수용체 1 (tnk1) 억제제 및 그의 용도