RU2018104691A

RU2018104691A - Композиции с модифицированным высвобождением ницерголина

Info

Publication number: RU2018104691A
Application number: RU2018104691A
Authority: RU
Inventors: Раджеев Сингх Рагхуванши; Биджай Кумар Падхи; Саурабх СРИВАСТАВА; Амит ГАРГ
Original assignee: Куньшань Ротам Редди Фармасьютикал Ко., Лтд; Др. Редди'С Лабораторис Лтд.
Priority date: 2015-07-08
Filing date: 2016-07-08
Publication date: 2019-08-09
Also published as: WO2017006290A1; RU2018104691A3; CN106333927A; BR112018000396A2; EP3426231A1

Claims

1. Композиция с модифицированным высвобождением для перорального приема один раз в день, включающая от примерно 30 мг до 60 мг ницерголина или его фармацевтически приемлемой соли, по меньшей мере один регулирующий скорость полимер и один или несколько других фармацевтически приемлемых эксципиентов,

в которой указанный регулирующий скорость полимер включает по меньшей мере одни гидрофильный полимер в количестве от примерно 10 мас.% до примерно 70 мас.% относительно общей массы композиции.

2. Композиция по п.1, которая находится в форме монолитной матрицы и включает внутригранулярные и внегранулярные части.

3. Композиция по п.1, в которой гидрофильный полимер присутствует во внутригранулярных и внегранулярных частях в массовом отношении примерно 0:1 - 1:1.

4. Композиция по п.1, которая показывает по меньшей мере один из следующих профилей растворения:

(i) высвобождает не более примерно 30% ницерголина за 2 часа, в 900 мл 0,1 N раствора HCl, при испытании в аппарате типа 1 USP при скорости 100 об/мин и при температуре 37^оС±0,5^оС,

(ii) высвобождает не более примерно 30% ницерголина за 2 часа, в 900 мл ацетатного буфера, имеющего рН 4,5, при испытании в аппарате типа 1 USP при скорости 100 об/мин и при температуре 37^оС±0,5^оС,

(iii) высвобождает не более примерно 30% ницерголина за 2 часа, в 900 мл фосфатного буфера, имеющего рН 6,8, при испытании в аппарате типа 1 USP при скорости 100 об/мин и при температуре 37^оС±0,5^оС, и

(iv) высвобождает не более примерно 30% ницерголина за 2 часа, не более примерно 60% за 6 часов и более примерно 70% за 10 часов, когда подвергается исследованию растворения с заменой.

5. Композиция по п.1, которая обеспечивает терапевтически эффективное количество ницерголина в течение периода в 24 часа после перорального введения.

6. Композиция с модифицированным высвобождением для перорального приема один раз в день, включающая примерно 30 мг ницерголина или его фармацевтически приемлемой соли, при этом указанная композиция, когда вводится в виде одной дозы, показывает биоэквивалентность с коммерчески доступной композицией с 10 мг ницерголина с немедленным высвобождением при введении трижды в день больному человеку в состоянии натощак, и указанную биоэквивалентность устанавливают по

а) 90% доверительному интервалу для средней AUC_(0-t), который находится между 80% и 125%, и

b) 90% доверительному интервалу для средней AUC_(0-∞), который находится между 80% и 125%.

7. Композиция по п.6, которая при введении в виде одной дозы в состояниях натощак и на сытый желудок, имеет средние AUC_0-4 в отношении примерно 1:1,3.

8. Композиция по п.6, которая при введении в виде одной дозы в состоянии натощак, имеет средние AUC_0-8, AUC_0-16 и AUC_0-24 в соотношении примерно 1:1.

9. Композиция по п.6, которая при введении в виде одной дозы в состоянии натощак, имеет воздействие до 8, 16 и 24 часов, схожее с композицией с немедленным высвобождением, включающей 10 мг ницерголина, вводимой трижды в день в состоянии натощак.

10. Композиция по п.6, которая при введении в виде одной дозы в состоянии натощак, имеет среднее отношение пика к низшей точке концентрации в плазме моделированных профилей в стационарном состоянии примерно 1,66:1.

11. Композиция по п.6, которая при введении в виде одной дозы в состоянии натощак, имеет среднее AUC_0-8 к AUC_0-2 в отношении примерно 1:0,03.

12. Композиция по п.6, которая при введении в виде одной дозы в состояниях натощак и на сытый желудок, имеет профиль концентрации в плазме за 2 часа в отношении примерно 1:1.

13. Композиция по п.6, которая при введении в виде одной дозы в состоянии натощак, показывает по меньшей мере один из следующих профилей в плазме:

(i) профиль всасывания примерно 6% ницерголина за 2 часа,

(ii) профиль всасывания примерно 20% ницерголина за 4 часа,

(iii) профиль всасывания примерно 42% ницерголина за 8 часов и

(iv) профиль всасывания примерно 58% ницерголина за 12 часов.

14. Композиция с модифицированным высвобождением для перорального введения один раз в день, включающая примерно 30 мг ницерголина или его фармацевтически приемлемой соли, которая имеет время задержки T_max в состоянии как натощак, так и на сытый желудок, при сравнении с первой дозой разделенной на три дозы коммерчески доступной композиции с 10 мг ницерголина с немедленным высвобождением,

15. Композиция по п.14, которая имеет T_max примерно 8-15 часов.

16. Композиция по п.14, которая при введении больному человеку в состоянии натощак, обеспечивает профиль в плазме в стационарном состоянии и показывает по меньшей мере один из следующих профилей в плазме:

(i) C_max от примерно 5 нг/мл до 19 нг/мл ницерголина или его детектируемых метаболитов,

(ii) C_min,ss от примерно 8 нг/мл до примерно 15 нг/мл ницерголина или его детектируемых метаболитов,

(iii) C_max,ss от примерно 13 нг/мл до примерно 26 нг/мл ницерголина или его детектируемых метаболитов и

(iv) C_avg,ss от примерно 10 нг/мл до примерно 18 нг/мл ницерголина или его детектируемых метаболитов.

17. Композиция по п.14, которую вводят для лечения пациентов, имеющих острые или хронические метаболические и сосудистые нарушения головного мозга.

18. Композиция по п.1, которая остается физически и химически устойчивой после хранения при температуре примерно 40^оС и относительной влажности примерно 75% в течение по меньшей мере трех месяцев.

19. Композиция по п.18, в которой после хранения при примерно 40^оС и относительной влажности примерно 75% в течение трех месяцев образуется не более примерно 3% всех родственных веществ.

20. Композиция по п.18, в которой после хранения при примерно 40^оС и относительной влажности примерно 75% в течение трех месяцев образуется не более примерно 0,5%, мас./мас., соединения N-оксида ницерголина, имеющего структуру:

.