[go: up one dir, main page]

RU2017122609A - Белки и белковые конъюгаты с повышенной гидрофобностью - Google Patents

Белки и белковые конъюгаты с повышенной гидрофобностью Download PDF

Info

Publication number
RU2017122609A
RU2017122609A RU2017122609A RU2017122609A RU2017122609A RU 2017122609 A RU2017122609 A RU 2017122609A RU 2017122609 A RU2017122609 A RU 2017122609A RU 2017122609 A RU2017122609 A RU 2017122609A RU 2017122609 A RU2017122609 A RU 2017122609A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
protein
polyethylene glycol
conjugate
anion
hydrophobic
Prior art date
Application number
RU2017122609A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2712644C2 (ru
RU2017122609A3 (ru
Inventor
Мэри С. РОЗЕНДАЛЬ
Санкарам Б. Мантрипрагада
Элиана Б. ГОМЕС
Original Assignee
Энтриабио, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Энтриабио, Инк. filed Critical Энтриабио, Инк.
Publication of RU2017122609A publication Critical patent/RU2017122609A/ru
Publication of RU2017122609A3 publication Critical patent/RU2017122609A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2712644C2 publication Critical patent/RU2712644C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/26—Glucagons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/27—Growth hormone [GH], i.e. somatotropin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/29—Parathyroid hormone, i.e. parathormone; Parathyroid hormone-related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Claims (65)

1. Микросферы, содержащие биоразлагаемый полимер и белковую смесь, выбираемую из группы, состоящей из: конъюгат белок-полиэтиленгликоль и гидрофобный анион органической кислоты; белок и гидрофобный анион органической кислоты; их комбинации.
2. Микросферы по п. 1, в котором белок в конъюгате белок-полиэтиленгликоль или белок сам по себе представляет собой человеческий гормон роста.
3. Микросферы по п. 1, в котором белок в конъюгате белок-полиэтиленгликоль или белок сам по себе является глюкагоноподобным пептидом 1.
4. Микросферы по п. 3, содержащие также конъюгат инсулин-полиэтиленгликоль.
5. Микросферы по п. 1, в котором белок в конъюгате белок-полиэтиленгликоль или белок сам по себе выбирают из группы, состоящей из инсулина, гормона околощитовидной железы, фрагмента гормона околощитовидной железы, энфувиртида и октреотида.
6. Микросферы по п. 1, в котором органическая кислота является памоевой кислотой, диоктилсульфоянтарной кислотой (докузатом), пирослизевой кислотой или их смесями.
7. Микросферы по п. 1, в котором белковая смесь содержит гидрофобный анион органической кислоты и этот гидрофобный анион органической кислоты представляет собой анион жирной кислоты, фосфолипидный анион, полистиролсульфонат-ион или их смеси.
8. Микросферы по п. 7, в котором анион гидрофобной кислоты представляет собой фосфолипидный анион, причем фосфолипид является фосфатидилхолином, фосфатидилсерином, фрсфатидилинозитом, фосфатидилэтаноламином, фосфохолином или их смесями.
9. Микросферы по п. 1, в котором белковая смесь содержит конъюгат белок-полиэтиленгликоль и полиэтиленгликоль в конъюгате белок-полиэтиленгликоль представляет собой метоксиполиэтиленгликольальдегид.
10. Микросферы по п. 1, в котором белковая смесь содержит гидрофобный анион органической кислоты и органическая кислота является памоевой кислотой, а гидрофобный анион является памоат-ионом.
11. Микросферы по п. 1, в котором белковая смесь содержит конъюгат белок-полиэтиленгликоль и гидрофобный анион органической кислоты, причем молярное отношение гидрофобный анион органической кислоты:конъюгат белок-полиэтиленгликоль составляет от 1:1 до 11:1.
12. Микросферы по п. 1, в котором белковая смесь содержит конъюгат белок-полиэтиленгликоль и конъюгат белок-полиэтиленгликоль является моноПЭГилированным.
13. Микросферы по п. 1, в котором биоразлагаемый полимер выбирают из группы, состоящей из полилактида, полигликолида, поли(d,1-лактид-ко-гликолида), поликапролактона, полиортоэфира, сополимера сложного и простого полиэфиров; сополимера полилактида и полиэтиленгликоля.
14. Микросферы по п. 1, в котором биоразлагаемый полимер является поли(d,1-лактид-ко-гликолидом).
15. Микросферы по п. 1, в котором биоразлагаемый полимер имеет молекулярную массу от 7000 Да до 17 000 Да.
16. Способ получения соли конъюгата белок-полиэтиленгликоль с повышенной гидрофобностью, включающий:
- получение водного белкового раствора, содержащего белок и буферный раствор, обеспечивающий определенный рН;
- взаимодействие полиэтиленгликоля с белком, в результате которого образуется конъюгат белок-полиэтиленгликоль; и
- протонирование аминогруппы в конъюгате белок-полиэтиленгликоль за счет гидрофобной органической аминокислоты, причем в результате этого протонирования образуется соль конъюгата белок-полиэтиленгликоль, содержащая гидрофобный анион, из-за чего увеличивается гидрофобность соли конъюгата белок-полиэтиленгликоль.
17. Способ по п. 16, в котором взаимодействие полиэтиленгликоля с белком представляет собой образование связи с участием аминогруппы, амидной связи, эфирной связи или дисульфидной связи между молекулой белка и молекулой полиэтиленгликоля или присоединение полиэтиленгликоля, способного к взаимодействию с тиоловой группой, к остатку цистеина в белке.
18. Способ получения конъюгата белок-полиэтиленгликоль с повышенной гидрофобностью, включающий:
- получение водного белкового раствора, содержащего белок и буферный раствор, обеспечивающий определенный рН;
- взаимодействие полиэтиленгликоля с белком, в результате которого образуется конъюгат белок-полиэтиленгликоль, причем этот конъюгат белок-полиэтиленгликоль обладает большей гидрофобностью, чем белок сам по себе.
19. Способ по п. 18, который не включает протонирование аминогруппы в белке за счет гидрофобной органической кислоты.
20. Способ получения микросфер, обеспечивающих контролируемое высвобождение активного агента, которые содержат соль конъюгата белок-полиэтиленгликоль, причем этот способ включает:
- получение водного белкового раствора, содержащего белок и буферный раствор, обеспечивающий определенный рН;
- взаимодействие полиэтиленгликоля с белком, в результате которого образуется конъюгат белок-полиэтиленгликоль;
- протонирование аминогруппы в конъюгате белок-полиэтиленгликоль за счет гидрофобной органической аминокислоты, причем в результате этого протонирования образуется соль конъюгата белок-полиэтиленгликоль, содержащая гидрофобный анион;
- смешивание соли конъюгата белок-полиэтиленгликоль в органическом растворителе с биоразлагаемым полимером, в результате чего образуется смесь, в которой благодаря наличию гидрофобного аниона органической кислоты в составе соли конъюгата белок-полиэтиленгликоль увеличивается растворимость этой соли конъюгата белок-полиэтиленгликоль в органическом растворителе;
- эмульгирование смеси соли конъюгата белок-полиэтиленгликоль и биоразлагаемого полимера в водном растворе, в результате чего образуется эмульгированная смесь; и
- отверждение эмульгированной смеси соли конъюгата белок-полиэтиленгликоль и биоразлагаемого полимера, в результате чего образуются микросферы, обеспечивающие контролируемое высвобождение активного агента.
21. Композиция, содержащая биоразлагаемый полимер, органический растворитель и белковую смесь, выбираемую из группы, состоящей из: конъюгат белок-полиэтиленгликоль и гидрофобный анион органической кислоты; белок и гидрофобный анион органической кислоты; их комбинации, причем указанная композиция представлена раствором или суспензией.
22. Композиция по п. 21, в которой она представлена раствором.
23. Композиция по п. 21, в которой она представлена суспензией.
24. Композиция по п. 21, в которой белок, входящий в состав конъюгата белок-полиэтиленгликоль, или белок сам по себе выбирают из группы, состоящей из человеческого гормона роста, глюкагоноподобного пептида 1, инсулина, гормона околощитовидной железы, фрагмента гормона околощитовидной железы, энфувиртида и октреотида.
25. Композиция по п. 21, в которой органическая кислота является памоевой кислотой, диоктилсульфоянтарной кислотой (докузатом), пирослизевой кислотой или их смесью.
26. Композиция по п. 21, в которой белковая смесь содержит белок и гидрофобный анион органической кислоты, который представляет собой анион жирной кислоты, фосфолипидный анион, полистиролсульфонат-ион или их смесь.
27. Композиция по п. 21, в которой органический растворитель представляет собой N-метилпирролидон, диметилсульфоксид, пропиленгликоль, этилбензоат, бензилбензоат, триацетин, полиэтиленгликоль-400 или их смесь.
28. Композиция по п. 21, в которой биоразлагаемый полимер выбирают из группы, состоящей из полилактида, полигликолида, поли(d,1-лактид-ко-гликолида); поликапролактона, полиортоэфира, сополимера сложного и простого полиэфиров; сополимера полилактида и полиэтиленгликоля.
29. Композиция по п. 21, в которой биоразлагаемый полимер представляет собой поли(d,1-лактид-ко-гликолид).
30. Композиция по п. 21, в которой биоразлагаемый полимер имеет молекулярную массу от 24 000 Да до 38 000 Да.
31. Композиция по п. 21, в которой биоразлагаемый полимер содержит около 50% или меньше лактида и около 50% или больше гликолида.
32. Способ получения раствора или суспензии биоразлагаемого полимера и соли конъюгата белок-полиэтиленгликоль, включающий:
- получение конъюгата белок-полиэтиленгликоль, не содержащего соли конъюгата белок-полиэтиленгликоль;
- смешивание биоразлагаемого полимера, конъюгата белок-полиэтиленгликоль, гидрофобной органической кислоты и органического растворителя;
- образование соли конъюгата белок-полиэтиленгликоль, содержащей конъюгат белок-полиэтиленгликоль и анион гидрофобной органической кислоты;
- перемешивание полученной смеси, в результате чего образуется раствор или суспензия.
33. Способ по п. 32, в котором органический растворитель представляет собой N-метилпирролидон, диметилсульфоксид, пропиленгликоль, этилбензоат, бензилбензоат, триацетин, полиэтиленгликоль-400 или их смесь.
34. Способ по п. 32, в котором:
- конъюгат белок-полиэтиленгликоль – это первый конъюгат белок-полиэтиленгликоль;
- конъюгат белок-полиэтиленгликоль является конъюгатом глюкагоноподобного пептида 1 и полиэтиленгликоля;
- смешивание также включает смешивание второго конъюгата белок-полиэтиленгликоль с биоразлагаемым полимером, конъюгатом белок-полиэтиленгликоль, гидрофобной органической кислотой и органическим растворителем; и
- второй конъюгат белок-полиэтиленгликоль является конъюгатом инсулин-полиэтиленгликоль.
35. Способ получения раствора или суспензии биоразлагаемого полимера и соли конъюгата белок-полиэтиленгликоль, включающий:
- растворение биоразлагаемого полимера в органическом растворителе с образованием смеси;
- прибавление конъюгата белок-полиэтиленгликоль и гидрофобной органической кислоты к полученной смеси;
- протонирование аминогрупп в конъюгате белок-полиэтиленгликоль за счет гидрофобной органической кислоты, в результате чего образуется соль конъюгата белок-полиэтиленгликоль, содержащая гидрофобный анион;
-перемешивание полученной смеси с образованием раствора или суспензии.
36. Способ по п. 35, в котором этот способ не включает растворение соли конъюгата белок-полиэтиленгликоль в органическом растворителе.
37. Способ по п. 35, в котором конъюгат белок-полиэтиленгликоль содержит белок, выбираемый из группы, состоящей из человеческого гормона роста, глюкагоноподобного пептида 1, инсулина, гормона околощитовидной железы, фрагмента гормона околощитовидной железы, энфувиртида и октреотида.
38. Способ по п. 35, в котором гидрофобная органическая кислота представляет собой памоевую кислоту, диоктилсульфоянтарную кислоту (докузат), пирослизевую кислоту или их смеси.
39. Способ по п. 35, в котором органический растворитель представляет собой N-метилпирролидон, диметилсульфоксид, пропиленгликоль, этилбензоат, бензилбензоат, триацетин, полиэтиленгликоль-400 или их смесь.
40. Способ по п. 35, в котором конъюгат белок-полиэтиленгликоль содержит:
- амидную связь, эфирную связь или дисульфидную связь между полиэтиленгликолем и белком или
- полиэтиленгликоль, способный к взаимодействию с тиоловой группой, присоединен к остатку цистеина в белке.
RU2017122609A 2014-12-02 2015-12-01 Белки и белковые конъюгаты с повышенной гидрофобностью RU2712644C2 (ru)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462086294P 2014-12-02 2014-12-02
US62/086,294 2014-12-02
US14/954,591 2015-11-30
US14/954,591 US10046058B2 (en) 2014-12-02 2015-11-30 Use of hydrophobic organic acids to increase hydrophobicity of proteins and protein conjugates
US14/954,701 US20160151511A1 (en) 2014-12-02 2015-11-30 Proteins and protein conjugates with increased hydrophobicity
US14/954,701 2015-11-30
PCT/US2015/063102 WO2016089818A1 (en) 2014-12-02 2015-12-01 Proteins and protein conjugates with increased hydrophobicity

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2017122609A true RU2017122609A (ru) 2019-01-09
RU2017122609A3 RU2017122609A3 (ru) 2019-07-17
RU2712644C2 RU2712644C2 (ru) 2020-01-30

Family

ID=56078492

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017122609A RU2712644C2 (ru) 2014-12-02 2015-12-01 Белки и белковые конъюгаты с повышенной гидрофобностью

Country Status (11)

Country Link
US (3) US10046058B2 (ru)
EP (2) EP3695831A1 (ru)
JP (1) JP2017536387A (ru)
KR (1) KR20170086049A (ru)
CN (1) CN106999443A (ru)
AU (1) AU2015355180A1 (ru)
BR (1) BR112017011531A2 (ru)
CA (1) CA2966207A1 (ru)
MX (1) MX2017006594A (ru)
RU (1) RU2712644C2 (ru)
WO (1) WO2016089818A1 (ru)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016065042A1 (en) 2014-10-22 2016-04-28 Extend Biosciences, Inc. Therapeutic vitamin d conjugates
WO2016065052A1 (en) 2014-10-22 2016-04-28 Extend Biosciences, Inc. Insulin vitamin d conjugates
US10046058B2 (en) * 2014-12-02 2018-08-14 Rezolute, Inc. Use of hydrophobic organic acids to increase hydrophobicity of proteins and protein conjugates
US20180271792A1 (en) * 2017-03-23 2018-09-27 Rezolute, Inc. Oral delivery of physiologically active substances
EP3741774A4 (en) 2018-01-19 2021-06-02 Pepgene Inc. N-TERMINAL FUSION APPROVED FOR THE PRODUCTION OF A RECOMBINANT POLYPEPTIDE, AND PROCESS FOR THE PRODUCTION OF A RECOMBINANT POLYPEPTIDE USING THE LATTER
CN108465104A (zh) * 2018-03-07 2018-08-31 佛山实瑞先导材料研究院（普通合伙） 一种生长激素控释包衣及其制备方法
CN109493923B (zh) * 2018-12-18 2021-07-30 赣南师范大学 计算化合物在水和任意溶剂中分配常数的方法
EP3984615B1 (en) * 2019-06-14 2023-09-27 Daicel Corporation Amine separation method using liquid chromatography
WO2022226534A2 (en) * 2021-04-23 2022-10-27 Oakwood Laboratories, Llc Microsphere formulations comprising multiple non-identical peptides and methods for making the same
WO2023249464A1 (ko) * 2022-06-23 2023-12-28 주식회사 지투지바이오 약물과 파모산을 함유하는 서방성 미립구
AU2023353057A1 (en) 2022-09-30 2025-05-01 Extend Biosciences, Inc. Long-acting parathyroid hormone
WO2025255064A1 (en) * 2024-06-04 2025-12-11 Avidence Therapeutics, Inc. Microsphere-based injectable semaglutide formulation

Family Cites Families (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US362777A (en) * 1887-05-10 Two-wheeled vehicle
US114835A (en) * 1871-05-16 Improvement in scroll-sawing machines
US895013A (en) * 1907-07-13 1908-08-04 Charles F Hanington Transom-operating mechanism.
US2189363A (en) * 1938-04-11 1940-02-06 Kalous Mieczyslaw Joseph Process and apparatus for working up nitrous gases to nitric acid
DE2433883C2 (de) * 1973-07-20 1986-03-27 Research Corp., New York, N.Y. Verwendung von physiologisch aktiven Polypeptiden
US4179337A (en) * 1973-07-20 1979-12-18 Davis Frank F Non-immunogenic polypeptides
GB2209937B (en) * 1987-09-21 1991-07-03 Depiopharm S A Water insoluble polypeptides
CH683149A5 (fr) * 1991-07-22 1994-01-31 Debio Rech Pharma Sa Procédé pour la préparation de microsphères en matériau polymère biodégradable.
US5359030A (en) 1993-05-10 1994-10-25 Protein Delivery, Inc. Conjugation-stabilized polypeptide compositions, therapeutic delivery and diagnostic formulations comprising same, and method of making and using the same
US6191105B1 (en) 1993-05-10 2001-02-20 Protein Delivery, Inc. Hydrophilic and lipophilic balanced microemulsion formulations of free-form and/or conjugation-stabilized therapeutic agents such as insulin
US5824784A (en) * 1994-10-12 1998-10-20 Amgen Inc. N-terminally chemically modified protein compositions and methods
US6620413B1 (en) 1995-12-27 2003-09-16 Genentech, Inc. OB protein-polymer chimeras
US6753165B1 (en) 1999-01-14 2004-06-22 Bolder Biotechnology, Inc. Methods for making proteins containing free cysteine residues
CA2312190A1 (en) 1997-12-05 1999-06-17 Eli Lilly And Company Glp-1 formulations
ES2222689T3 (es) 1998-03-12 2005-02-01 Nektar Therapeutics Al, Corporation Derivados del polietilenglicol con grupos reactivos proximales.
DE19932157A1 (de) * 1999-07-13 2001-01-18 Pharmasol Gmbh Verfahren zur schonenden Herstellung von hochfeinen Mikropartikeln und Nanopartikeln
US6323311B1 (en) 1999-09-22 2001-11-27 University Of Utah Research Foundation Synthesis of insulin derivatives
JP2004534721A (ja) 2000-10-31 2004-11-18 ピーアール ファーマシューティカルズ，インク． 生理活性分子の向上した送達のための方法及び組成物
JP2005513081A (ja) 2000-12-13 2005-05-12 パーデュー・リサーチ・ファウンデイション 溶媒交換による薬剤のマイクロカプセル化
TW593427B (en) 2000-12-18 2004-06-21 Nektar Therapeutics Al Corp Synthesis of high molecular weight non-peptidic polymer derivatives
US7053150B2 (en) 2000-12-18 2006-05-30 Nektar Therapeutics Al, Corporation Segmented polymers and their conjugates
US20080026068A1 (en) * 2001-08-16 2008-01-31 Baxter Healthcare S.A. Pulmonary delivery of spherical insulin microparticles
AU2003236096A1 (en) 2002-04-11 2003-10-20 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Peptide chemically modified with polyethylene glycol
KR100637981B1 (ko) 2002-07-24 2006-10-23 에프. 호프만-라 로슈 아게 페길화된 ｔ20 폴리펩타이드
CA2497794A1 (en) 2002-09-06 2004-03-18 Bayer Pharmaceuticals Corporation Modified glp-1 receptor agonists and their pharmacological methods of use
AU2003285286A1 (en) 2002-09-27 2004-04-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Conjugates of insulin-like growth factor binding protein-4 and poly (ethylene glycol)
KR101177340B1 (ko) 2003-01-06 2012-08-30 넥타르 테라퓨틱스 티올-선택성 수용성 중합체 유도체
PT1605897E (pt) * 2003-03-19 2012-09-10 Lilly Co Eli Compostos de glp-1 ligado a polietilenoglicol
EP1613272B1 (en) * 2003-04-11 2013-12-18 Antriabio, Inc. Method for preparation of site-specific protein conjugates
EP1635875B8 (en) 2003-06-26 2008-12-24 pSivida Inc In-situ gelling drug delivery system
AU2004259208B2 (en) * 2003-07-15 2011-04-28 Evonik Corporation Method for the preparation of controlled release formulations
JP5165240B2 (ja) * 2003-07-23 2013-03-21 ピーアール ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 徐放組成物
KR101135244B1 (ko) 2007-11-29 2012-04-24 한미사이언스 주식회사 인슐린 분비 펩타이드 결합체를 포함하는 비만 관련질환 치료용 조성물
JP4726128B2 (ja) 2003-12-24 2011-07-20 塩野義製薬株式会社 タンパク質のポリマー複合体の製造方法
AU2004311796A1 (en) 2003-12-31 2005-07-21 Centocor, Inc. Novel recombinant proteins with N-terminal free thiol
WO2005067890A2 (en) 2004-01-13 2005-07-28 Vasogenix Pharmaceuticals, Inc. Controlled release cgrp delivery composition for cardiovascular and renal indications
KR20060029770A (ko) 2004-10-04 2006-04-07 주식회사 펙스피어 Ｇｌｐ－１의 선택적 ｐｅｇ 접합체 및 그 제조방법
AU2006247734B2 (en) 2005-05-13 2011-06-23 Eli Lilly And Company GLP-1 pegylated compounds
EP1893632B1 (en) 2005-06-17 2015-08-12 Novo Nordisk Health Care AG Selective reduction and derivatization of engineered factor vii proteins comprising at least one non-native cysteine
GB0513852D0 (en) 2005-07-06 2005-08-10 Celltech R&D Ltd Biological products
WO2007056362A2 (en) 2005-11-07 2007-05-18 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon analogs exhibiting physiological solubility and stability
ES2397712T3 (es) 2006-01-18 2013-03-08 Qps, Llc Composiciones farmacéuticas con estabilidad reforzada
NZ569814A (en) 2006-01-18 2011-10-28 Schering Corp Cannibinoid receptor modulators
RU2424246C2 (ru) 2006-05-26 2011-07-20 Ипсен Фарма С.А.С. Способы сайт-специфического пегилирования
WO2008008363A1 (en) * 2006-07-11 2008-01-17 Qps, Llc Pharmaceutical compositions for sustained release delivery of peptides
WO2008015099A2 (en) 2006-07-31 2008-02-07 Novo Nordisk A/S Pegylated, extended insulins
US8617531B2 (en) 2006-12-14 2013-12-31 Bolder Biotechnology, Inc. Methods of making proteins and peptides containing a single free cysteine
JP2008169195A (ja) * 2007-01-05 2008-07-24 Hanmi Pharmaceutical Co Ltd キャリア物質を用いたインスリン分泌ペプチド薬物結合体
CA2770149A1 (en) 2009-08-05 2011-02-10 Pieris Ag Controlled release formulations of lipocalin muteins
CA2775287A1 (en) 2009-09-25 2011-03-31 Vybion, Inc. Polypeptide modification
GB0917072D0 (en) 2009-09-29 2009-11-11 Univ Ulster Peptide analogues of glucagon for diabetes therapy
ES2617713T3 (es) * 2009-10-29 2017-06-19 Korea Advanced Institute Of Science And Technology Conjugados de derivado de polietilenglicol, catecol y proteína o péptido, y procedimiento de preparación de los mismos
WO2011163473A1 (en) 2010-06-25 2011-12-29 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon analogs exhibiting enhanced solubility and stability in physiological ph buffers
US20120101512A1 (en) 2010-10-21 2012-04-26 Christopher Brian Locke Debridement hand tool
WO2012054861A1 (en) 2010-10-22 2012-04-26 Nektar Therapeutics Glp-1 polymer conjugates having a releasable linkage
KR101746686B1 (ko) 2010-10-26 2017-06-15 한미사이언스 주식회사 면역글로불린 단편을 이용한 글루카곤 유사 펩타이드―２（ｇｌｐ―２）약물 결합체
CN102786590A (zh) 2011-05-19 2012-11-21 江苏豪森药业股份有限公司 分枝型peg修饰的glp-1类似物及其可药用盐
WO2012166622A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Baxter International Inc. Therapeutic proteins with increased half-life and methods of preparing same
UA113626C2 (xx) * 2011-06-02 2017-02-27 Композиція для лікування діабету, що містить кон'югат інсуліну тривалої дії та кон'югат інсулінотропного пептиду тривалої дії
MX2013015168A (es) 2011-06-22 2014-03-31 Univ Indiana Res & Tech Corp Co-agonista del receptor de glucagon/glp-1.
US8936784B2 (en) * 2011-10-17 2015-01-20 Poly-Med, Inc. Absorbable in situ gel-forming system, method of making and use thereof
AR094821A1 (es) 2012-07-25 2015-09-02 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Formulación líquida de un conjugado de péptido insulinotrópico de acción prolongada
KR102302634B1 (ko) 2013-09-13 2021-09-14 더 스크립스 리서치 인스티튜트 변형된 치료제 및 이의 조성물
EP3082797A4 (en) 2013-12-18 2017-12-13 The California Institute for Biomedical Research Modified therapeutic agents, stapled peptide lipid conjugates, and compositions thereof
US10046058B2 (en) * 2014-12-02 2018-08-14 Rezolute, Inc. Use of hydrophobic organic acids to increase hydrophobicity of proteins and protein conjugates

Also Published As

Publication number Publication date
EP3695831A1 (en) 2020-08-19
BR112017011531A2 (pt) 2018-02-27
US10046058B2 (en) 2018-08-14
US10702611B2 (en) 2020-07-07
KR20170086049A (ko) 2017-07-25
WO2016089818A1 (en) 2016-06-09
US20160151510A1 (en) 2016-06-02
MX2017006594A (es) 2017-09-01
US20180318429A1 (en) 2018-11-08
AU2015355180A1 (en) 2017-05-25
EP3226844A4 (en) 2018-06-20
US20160151511A1 (en) 2016-06-02
JP2017536387A (ja) 2017-12-07
CN106999443A (zh) 2017-08-01
CA2966207A1 (en) 2016-06-09
RU2712644C2 (ru) 2020-01-30
RU2017122609A3 (ru) 2019-07-17
EP3226844A1 (en) 2017-10-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2017122609A (ru) Белки и белковые конъюгаты с повышенной гидрофобностью
ES2846809T3 (es) Métodos y composiciones relacionadas con el uso de tensioactivos de bajo HLB en la producción de nanovehículos sintéticos que comprenden un rapalogo
JP5612578B2 (ja) チオール化抗酸化物質を含む脂質製剤
US20170216218A1 (en) Nanoparticles and Methods of Use
RU99118890A (ru) Водорастворимая фармацевтическая композиция в виде ионного комплекса и ее применение
CN105963258B (zh) 一种缓释微粒的制备方法
ES2213572T3 (es) Procedimiento de microencapsulacion de sustancias solubles en agua.
ES2527286T3 (es) Microesferas de liberación sostenida y métodos de fabricación y uso de las mismas
ES2541908T3 (es) Microesferas biodegradables de liberación prolongada y su procedimiento de preparación
EP2874605A1 (en) Liposomal compositions of epoxyketone-based proteasome inhibitors
JP6693999B2 (ja) 経皮吸収促進剤及び経皮吸収促進助剤
KR20190095558A (ko) 세포외 기질 재료로부터의 생리활성 겔의 제조 방법
ES2297688T3 (es) Procedimiento para solubizar mezclas de peptidos.
JP4259599B2 (ja) 生体適合性ブロック共重合体、その用途および製造法
JP2014501781A5 (ru)
EP3207149A1 (en) Pharmaceutical composition with improved stability
HRP20200329T1 (hr) Poboljšane formulacije levosimendana za intravensku primjenu u obliku infuzije ili injekcije i koncentrata infuzije
RU2756514C1 (ru) Фармацевтические композиции, имеющие выбранную продолжительность высвобождения
ES2607107T3 (es) Dispositivos implantables para tratar el VIH
CN107773761A (zh) 一种药物增溶方法
RU2017119212A (ru) Пероральное введение неустойчивых или плохо всасывающихся лекарственных средств
Choi et al. Administration sequence-and formation-dependent vaccination using acid-degradable polymeric nanoparticles with high antigen encapsulation capability
PE20131339A1 (es) Formulaciones para el factor estimulante de colonias de granulocitos bovino y variantes de las mismas
ES3033965T3 (en) Oral composition for delivery of drugs and other substances
JP6630274B2 (ja) モンタニドでトリエピトープペプチドを乳化する方法およびそれを行うためのキット

Legal Events

Date Code Title Description
HZ9A Changing address for correspondence with an applicant
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20201202