RU2017117890A - Стабильный кристаллический моногидрат эпирубицина гидрохлорида и способ его получения - Google Patents

Claims (24)

1. Кристаллический моногидрат эпирубицина гидрохлорида, характеризующийся:

(i) содержанием воды в диапазоне от 2,7 до 3,5% (вес./вес.);

(ii) порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей пики при средних углах дифракции

5,1°, 9,1°, 13,6°, 22,1°, 22,5° и 24,0° (каждый ±0,2°); и

(iii) способом получения, включающим:

(a) добавление по меньшей мере первого растворителя и по меньшей мере второго растворителя к эпирубицина гидрохлориду, при этом:

- первый растворитель выбран из группы, состоящей из 1-бутанола, 2-бутанола, изобутанола, трет-бутанола и их смесей;

- второй растворитель выбран из группы, состоящей из 1-пропанола, изопропанола, этанола и их смесей; и

- объемное соотношение первого растворителя ко второму растворителю находится в диапазоне от 1:1 до 2:1 (в объемном отн.);

(b) доведение содержания воды в растворе, полученном на стадии (а), до количества в диапазоне от 8 до 11% (вес./вес.);

(c) нагревание раствора, полученного на стадии (b), до температуры от 70 до 90°C для того, чтобы обеспечить кристаллизацию; и

(d) очистку кристаллов, полученных на стадии (c);

при этом полученные кристаллические частицы:

(e) имеют средний диаметр в диапазоне от 20 до 50 мкм;

(f) имеет распределение по размеру частиц по меньшей мере 60%, и, в частности, по меньшей мере 80% частиц имеют размер в диапазоне вида: средний диаметр ±20%; и

(g) по существу не содержат остаточных растворителей.

2. Кристаллический моногидрат эпирубицина гидрохлорида по п. 1, отличающийся тем, что полученные кристаллические частицы имеют распределение по размеру характеризующееся тем, что по меньшей мере 60%, и, в частности, по меньшей мере 80% частиц имеют размер в диапазоне вида: средний диаметр ±10%.

3. Кристаллический моногидрат эпирубицина гидрохлорида по п. 1 или 2, отличающийся тем, что содержание воды находится в диапазоне от 2,8 до 3,3% (вес./вес.).

4. Кристаллический моногидрат эпирубицина гидрохлорида по любому из пп. 1-3, дополнительно характеризующийся: (iv) термостабильностью, приводящей к получению <0,5% (вес./вес.) доксорубицинона, после выдерживания при 100°C в течение одного месяца, согласно руководству Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации фармацевтических продуктов, предназначенных для применения человеком (ICH).

5. Кристаллический моногидрат эпирубицина гидрохлорида по любому из пп. 1-4, отличающийся тем, что первый растворитель на стадии (iii)(а) представляет собой 1-бутанол, а второй растворитель представляет собой 1-пропанол.

6. Кристаллический моногидрат эпирубицина гидрохлорида по любому из пп. 1-5, отличающийся тем, что стадия (iii)(а) дополнительно включает: нагревание смеси до температуры, составляющей от 40 до 55°C до завершения полного растворения реакционной смеси.

7. Кристаллический моногидрат эпирубицина гидрохлорида по любому из пп. 1-6, отличающийся тем, что конечная концентрация эпирубицина гидрохлорида в растворе на стадии (iii)(b) находится в диапазоне от 10 до 100 г/л.

8. Кристаллический моногидрат эпирубицина гидрохлорида по любому из пп. 1-7, отличающийся тем, что раствор на стадии (iii)(c) нагревают до температуры от 75 до 85°C.

9. Кристаллический моногидрат эпирубицина гидрохлорида по любому из пп. 1-8, отличающийся тем, что стадия (iii)(b) дополнительно включает: введение затравки в раствор с тем, чтобы вызвать кристаллизацию.

10. Кристаллический моногидрат эпирубицина гидрохлорида по любому из пп. 1-9 для применения для предотвращения и лечения рака.