RU2015122414A - Соединения n-пирролидинилмочевины, n'-пиразолилмочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина как ингибиторы киназы trka - Google Patents
Соединения n-пирролидинилмочевины, n'-пиразолилмочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина как ингибиторы киназы trka Download PDFInfo
- Publication number
- RU2015122414A RU2015122414A RU2015122414A RU2015122414A RU2015122414A RU 2015122414 A RU2015122414 A RU 2015122414A RU 2015122414 A RU2015122414 A RU 2015122414A RU 2015122414 A RU2015122414 A RU 2015122414A RU 2015122414 A RU2015122414 A RU 2015122414A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- alkyl
- compound
- methyl
- formula
- phenyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims 67
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims 7
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 2
- XAEGRAIWWBXIRR-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazol-5-ylurea Chemical compound NC(=O)NC=1C=CNN=1 XAEGRAIWWBXIRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 102100035108 High affinity nerve growth factor receptor Human genes 0.000 title 1
- 101000596894 Homo sapiens High affinity nerve growth factor receptor Proteins 0.000 title 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- QGBSISYHAICWAH-UHFFFAOYSA-N dicyandiamide Chemical compound NC(N)=NC#N QGBSISYHAICWAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 title 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 title 1
- MZVRPCYUUFGMLJ-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-1-ylurea Chemical compound NC(=O)NN1CCCC1 MZVRPCYUUFGMLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 74
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims 15
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims 14
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 11
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 7
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims 6
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 6
- PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N methylphosphonyl difluoride Chemical group CP(F)(F)=O PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 4
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims 3
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims 3
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 claims 3
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 claims 3
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 claims 3
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 claims 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims 3
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims 3
- 101150111783 NTRK1 gene Proteins 0.000 claims 3
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 claims 3
- 206010033701 Papillary thyroid cancer Diseases 0.000 claims 3
- 208000000450 Pelvic Pain Diseases 0.000 claims 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims 3
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 claims 3
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 claims 3
- 208000034331 Squamous cell carcinoma of the stomach Diseases 0.000 claims 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 3
- 201000010989 colorectal carcinoma Diseases 0.000 claims 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 3
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 claims 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims 3
- 201000000496 gastric squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims 3
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims 3
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims 3
- 201000003445 large cell neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 claims 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims 3
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 3
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 claims 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims 3
- 208000030045 thyroid gland papillary carcinoma Diseases 0.000 claims 3
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims 3
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims 3
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims 2
- IUKLNTHZUWBZRJ-NZQKXSOJSA-N 1-(5-acetyl-4-methyl-2-phenylpyrazol-3-yl)-3-[(3s,4r)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl]urea Chemical compound N([C@@H]1CN(C[C@H]1C=1C=C(F)C(F)=CC=1)CCOC)C(=O)NC1=C(C)C(C(C)=O)=NN1C1=CC=CC=C1 IUKLNTHZUWBZRJ-NZQKXSOJSA-N 0.000 claims 1
- FUOGGKZVABGZIJ-WIOPSUGQSA-N 1-[(3s,4r)-1-(2-methoxyethyl)-4-(3,4,5-trifluorophenyl)pyrrolidin-3-yl]-3-[4-methyl-5-(1-methyl-6-oxopyridin-3-yl)-2-phenylpyrazol-3-yl]urea Chemical compound N([C@@H]1CN(C[C@H]1C=1C=C(F)C(F)=C(F)C=1)CCOC)C(=O)NC1=C(C)C(C2=CN(C)C(=O)C=C2)=NN1C1=CC=CC=C1 FUOGGKZVABGZIJ-WIOPSUGQSA-N 0.000 claims 1
- GKAUSTAEDXFJCT-SIKLNZKXSA-N 1-[(3s,4r)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl]-3-(4-methyl-5-methylsulfonyl-2-phenylpyrazol-3-yl)urea Chemical compound N([C@@H]1CN(C[C@H]1C=1C=C(F)C(F)=CC=1)CCOC)C(=O)NC1=C(C)C(S(C)(=O)=O)=NN1C1=CC=CC=C1 GKAUSTAEDXFJCT-SIKLNZKXSA-N 0.000 claims 1
- ANEOJIUIPPUTQX-WIOPSUGQSA-N 1-[(3s,4r)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl]-3-[4-methyl-5-(1-methyl-2-oxopyrimidin-5-yl)-2-phenylpyrazol-3-yl]urea Chemical compound N([C@@H]1CN(C[C@H]1C=1C=C(F)C(F)=CC=1)CCOC)C(=O)NC1=C(C)C(C2=CN(C)C(=O)N=C2)=NN1C1=CC=CC=C1 ANEOJIUIPPUTQX-WIOPSUGQSA-N 0.000 claims 1
- WAVNMMLXWLOSLR-SQJMNOBHSA-N 1-[(3s,4r)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl]-3-[4-methyl-5-(1-methyl-6-oxopyridazin-3-yl)-2-phenylpyrazol-3-yl]urea Chemical compound N([C@@H]1CN(C[C@H]1C=1C=C(F)C(F)=CC=1)CCOC)C(=O)NC1=C(C)C(C2=NN(C)C(=O)C=C2)=NN1C1=CC=CC=C1 WAVNMMLXWLOSLR-SQJMNOBHSA-N 0.000 claims 1
- YGWSPKXEEQXVHG-RPLLCQBOSA-N 1-[(3s,4r)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl]-3-[4-methyl-5-(2-methylpyridin-4-yl)-2-phenylpyrazol-3-yl]urea Chemical compound N([C@@H]1CN(C[C@H]1C=1C=C(F)C(F)=CC=1)CCOC)C(=O)NC1=C(C)C(C=2C=C(C)N=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 YGWSPKXEEQXVHG-RPLLCQBOSA-N 0.000 claims 1
- FLKZLZMTCVZYCC-RPLLCQBOSA-N 1-[(3s,4r)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl]-3-[4-methyl-5-(5-methylpyridin-3-yl)-2-phenylpyrazol-3-yl]urea Chemical compound N([C@@H]1CN(C[C@H]1C=1C=C(F)C(F)=CC=1)CCOC)C(=O)NC1=C(C)C(C=2C=C(C)C=NC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 FLKZLZMTCVZYCC-RPLLCQBOSA-N 0.000 claims 1
- NTQGPSRRYSMWTO-RPLLCQBOSA-N 1-[(3s,4r)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl]-3-[4-methyl-5-(6-methylpyridin-3-yl)-2-phenylpyrazol-3-yl]urea Chemical compound N([C@@H]1CN(C[C@H]1C=1C=C(F)C(F)=CC=1)CCOC)C(=O)NC1=C(C)C(C=2C=NC(C)=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 NTQGPSRRYSMWTO-RPLLCQBOSA-N 0.000 claims 1
- JJHKOIBJUOTVJS-JYFHCDHNSA-N 1-[(3s,4r)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl]-3-[5-(2-ethoxypyrimidin-5-yl)-4-methyl-2-phenylpyrazol-3-yl]urea Chemical compound C1=NC(OCC)=NC=C1C1=NN(C=2C=CC=CC=2)C(NC(=O)N[C@H]2[C@@H](CN(CCOC)C2)C=2C=C(F)C(F)=CC=2)=C1C JJHKOIBJUOTVJS-JYFHCDHNSA-N 0.000 claims 1
- ACPZENAXIQTOLJ-WIOPSUGQSA-N 1-[(3s,4r)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl]-3-[5-(2-fluoropyridin-3-yl)-4-methyl-2-phenylpyrazol-3-yl]urea Chemical compound N([C@@H]1CN(C[C@H]1C=1C=C(F)C(F)=CC=1)CCOC)C(=O)NC1=C(C)C(C=2C(=NC=CC=2)F)=NN1C1=CC=CC=C1 ACPZENAXIQTOLJ-WIOPSUGQSA-N 0.000 claims 1
- RRKXQRAOXXYMBK-RPLLCQBOSA-N 1-[(3s,4r)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl]-3-[5-(5-methoxypyridin-3-yl)-4-methyl-2-phenylpyrazol-3-yl]urea Chemical compound N([C@@H]1CN(C[C@H]1C=1C=C(F)C(F)=CC=1)CCOC)C(=O)NC1=C(C)C(C=2C=C(OC)C=NC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 RRKXQRAOXXYMBK-RPLLCQBOSA-N 0.000 claims 1
- AGUFJHVZLHGSIG-JYFHCDHNSA-N 1-[(3s,4r)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl]-3-[5-(6-methoxypyridin-3-yl)-4-methyl-2-phenylpyrazol-3-yl]urea Chemical compound N([C@@H]1CN(C[C@H]1C=1C=C(F)C(F)=CC=1)CCOC)C(=O)NC1=C(C)C(C=2C=NC(OC)=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AGUFJHVZLHGSIG-JYFHCDHNSA-N 0.000 claims 1
- OORAUAXPIQEJOQ-UKILVPOCSA-N 1-[(3s,4r)-4-(3,5-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl]-3-[4-methyl-5-(1-methyl-6-oxopyridazin-3-yl)-2-phenylpyrazol-3-yl]urea Chemical compound N([C@@H]1CN(C[C@H]1C=1C=C(F)C=C(F)C=1)CCOC)C(=O)NC1=C(C)C(C2=NN(C)C(=O)C=C2)=NN1C1=CC=CC=C1 OORAUAXPIQEJOQ-UKILVPOCSA-N 0.000 claims 1
- LVFMSSMPAIQDMW-IZZNHLLZSA-N 1-[(3s,4r)-4-(3,5-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl]-3-[4-methyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)-2-phenylpyrazol-3-yl]urea Chemical compound N([C@@H]1CN(C[C@H]1C=1C=C(F)C=C(F)C=1)CCOC)C(=O)NC1=C(C)C(C=2C=NC(C)=NC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 LVFMSSMPAIQDMW-IZZNHLLZSA-N 0.000 claims 1
- KFQWLAXYPQROSD-IZZNHLLZSA-N 1-[(3s,4r)-4-(3,5-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl]-3-[5-(2-ethoxypyrimidin-5-yl)-4-methyl-2-phenylpyrazol-3-yl]urea Chemical compound C1=NC(OCC)=NC=C1C1=NN(C=2C=CC=CC=2)C(NC(=O)N[C@H]2[C@@H](CN(CCOC)C2)C=2C=C(F)C=C(F)C=2)=C1C KFQWLAXYPQROSD-IZZNHLLZSA-N 0.000 claims 1
- OJEPSMXBXPWTMJ-LOSJGSFVSA-N 1-[(3s,4r)-4-(3,5-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl]-3-[5-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-4-methyl-2-phenylpyrazol-3-yl]urea Chemical compound N([C@@H]1CN(C[C@H]1C=1C=C(F)C=C(F)C=1)CCOC)C(=O)NC1=C(C)C(C=2C=NC(OC)=NC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 OJEPSMXBXPWTMJ-LOSJGSFVSA-N 0.000 claims 1
- LXKGUWLCGOGWNY-IZZNHLLZSA-N 1-[(3s,4r)-4-(3-chlorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl]-3-[4-methyl-5-(1-methyl-6-oxopyridin-3-yl)-2-phenylpyrazol-3-yl]urea Chemical compound N([C@@H]1CN(C[C@H]1C=1C=C(Cl)C=CC=1)CCOC)C(=O)NC1=C(C)C(C2=CN(C)C(=O)C=C2)=NN1C1=CC=CC=C1 LXKGUWLCGOGWNY-IZZNHLLZSA-N 0.000 claims 1
- PGBJLERRUPSDJC-IZZNHLLZSA-N 1-[(3s,4r)-4-(4-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl]-3-[4-methyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)-2-phenylpyrazol-3-yl]urea Chemical compound N([C@@H]1CN(C[C@H]1C=1C=CC(F)=CC=1)CCOC)C(=O)NC1=C(C)C(C=2C=NC(C)=NC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 PGBJLERRUPSDJC-IZZNHLLZSA-N 0.000 claims 1
- GVULIULYZZWSNC-RPLLCQBOSA-N 1-[5-(2-cyclopropylpyrimidin-5-yl)-4-methyl-2-phenylpyrazol-3-yl]-3-[(3s,4r)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl]urea Chemical compound N([C@@H]1CN(C[C@H]1C=1C=C(F)C(F)=CC=1)CCOC)C(=O)NC1=C(C)C(C=2C=NC(=NC=2)C2CC2)=NN1C1=CC=CC=C1 GVULIULYZZWSNC-RPLLCQBOSA-N 0.000 claims 1
- PBDQDQDAZLXWAJ-RRPNLBNLSA-N 1-[5-(2-cyclopropylpyrimidin-5-yl)-4-methyl-2-phenylpyrazol-3-yl]-3-[(3s,4r)-4-(4-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl]urea Chemical compound N([C@@H]1CN(C[C@H]1C=1C=CC(F)=CC=1)CCOC)C(=O)NC1=C(C)C(C=2C=NC(=NC=2)C2CC2)=NN1C1=CC=CC=C1 PBDQDQDAZLXWAJ-RRPNLBNLSA-N 0.000 claims 1
- POIQVYGUNADDCX-IZZNHLLZSA-N 1-[5-(2-ethoxypyrimidin-5-yl)-4-methyl-2-phenylpyrazol-3-yl]-3-[(3s,4r)-4-(4-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl]urea Chemical compound C1=NC(OCC)=NC=C1C1=NN(C=2C=CC=CC=2)C(NC(=O)N[C@H]2[C@@H](CN(CCOC)C2)C=2C=CC(F)=CC=2)=C1C POIQVYGUNADDCX-IZZNHLLZSA-N 0.000 claims 1
- CILRFSDUTLBRRZ-RPLLCQBOSA-N 1-[5-(5-cyanopyridin-3-yl)-4-methyl-2-phenylpyrazol-3-yl]-3-[(3s,4r)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl]urea Chemical compound N([C@@H]1CN(C[C@H]1C=1C=C(F)C(F)=CC=1)CCOC)C(=O)NC1=C(C)C(C=2C=C(C=NC=2)C#N)=NN1C1=CC=CC=C1 CILRFSDUTLBRRZ-RPLLCQBOSA-N 0.000 claims 1
- WQPRCYVUHUSLFA-RPLLCQBOSA-N 1-[5-[2-(cyclopropylamino)pyrimidin-5-yl]-4-methyl-2-phenylpyrazol-3-yl]-3-[(3s,4r)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl]urea Chemical compound N([C@@H]1CN(C[C@H]1C=1C=C(F)C(F)=CC=1)CCOC)C(=O)NC1=C(C)C(C=2C=NC(NC3CC3)=NC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 WQPRCYVUHUSLFA-RPLLCQBOSA-N 0.000 claims 1
- SHWAUSFZKFPOOT-RRPNLBNLSA-N 1-[5-[2-(cyclopropylamino)pyrimidin-5-yl]-4-methyl-2-phenylpyrazol-3-yl]-3-[(3s,4r)-4-(4-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl]urea Chemical compound N([C@@H]1CN(C[C@H]1C=1C=CC(F)=CC=1)CCOC)C(=O)NC1=C(C)C(C=2C=NC(NC3CC3)=NC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 SHWAUSFZKFPOOT-RRPNLBNLSA-N 0.000 claims 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims 1
- SIISYXWWQBUDOP-UHFFFAOYSA-N bis(1h-imidazol-2-yl)methanethione Chemical compound N=1C=CNC=1C(=S)C1=NC=CN1 SIISYXWWQBUDOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical group O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims 1
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
- C07C403/14—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by doubly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Shaping Metal By Deep-Drawing, Or The Like (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
Claims (163)
1. Соединение Формулы I:
или его стереомеры, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства, где:
кольцо В и фрагмент NH-C(=X)-NH находятся в транс-конфигурации;
Ra, Rb, Rc и Rd независимо выбраны из Н и (1-3С)алкила,
или Rc и Rd независимо выбраны из Н и (1-3С)алкила, a Ra и Rb вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо;
X представляет собой О, S, NH или N-CN;
R1 представляет собой (1-3С алкокси)(1-6С)алкил, (трифторметокси)(1-6С)алкил, (1-3Ссульфанил)(1-6С)алкил, монофтор(1-6С)алкил, дифтор(1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, тетрафтор(2-6С)алкил, пентафтор(2-6С)алкил, циано(1-6С)алкил, аминокарбонил(1-6С)алкил, гидрокси(1-6С)алкил, дигидрокси(2-6С)алкил, (1-6С)алкил, (1-3Салкиламино)(1-3С)алкил, (1-4Салкоксикарбонил)(1-6С)алкил, амино(1-6С)алкил, гидрокси(1-3С алкокси)(1-6С)алкил, ди(1-3С алкокси)(1-6С)алкил, (1-3С алкокси)трифтор(1-6С)алкил, гидрокситрифтор(1-6С)алкил, (1-4С алкоксикарбонил)(1-3С алкокси)(1-6С)алкил или гидроксикарбонил(1-3С алкокси)(1-6С)алкил;
R2 представляет собой Н, F или ОН;
кольцо В представляет собой Ar1 или hetAr1;
Ar1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, CF3, CF3O-, (1-4С)алкокси, гидрокси(1-4С)алкила, (1-6С)алкила и CN;
hetAr1 представляет собой 5-6-членный гетероарил, содержащий в кольце 1-3 гетероатома, независимо выбранных из N, S и О, и необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила, галогена, ОН, CF3, NH2 и гидрокси(1-2С)алкила;
кольцо С представляет собой
R3 представляет собой Н, (1-6С)алкил, гидрокси(1-6С)алкил, Ar2, hetCyc1, (3-7С)циклоалкил, hetAr2 или карбоциклическое кольцо с внутренним мостиком С5-С8;
Ar2 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена и (1-6С)алкила;
hetCyc1 представляет собой 5-6-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N и О;
hetAr2 представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, и необязательно замещенное одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила и галогена;
R4 выбран из (1-6С алкил)SO2-, (1-6С алкил)С(=O)- и из структур:
Rm представляет собой (1-3С)алкил, замещенный 1-3 атомами фтора или (3-4С)циклоалкилом;
Rn представляет собой (1-3С)алкил;
Rq представляет собой (1-3С)алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами фтора;
Rx представляет собой (1-6С)алкил, галоген, CN, гидрокси(1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, (3-6С)циклоалкил, (3-6С циклоалкил)СН2-, (3-6С циклоалкил)С(=O)-, (1-3С алкокси)(1-6С)алкил, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкилсульфонил, NH2, (1-6С алкил)амин, ди(1-6С алкил)амин, трифтор(1-3С)алкокси или трифтор(1-6С)алкил;
n равен 0, 1, 2, 3 или 4;
m равен 0, 1, 2 или 3;
Ry представляет собой F или (1-3С)алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами фтора;
р равен 0,1 или 2;
Rz представляет собой (3-4С)циклоалкил или (1-3С)алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами фтора; и
R5 представляет собой Н, (1-6С)алкил, монофтор(1-6С)алкил, дифтор(1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, тетрафтор(2-6С)алкил, пентафтор(2-6С)алкил, галоген, CN, (1-4С)алкокси, гидрокси(1-4С)алкил, (1-3С алкокси)(1-4С)алкил, (1-4С алкил)ОС(=O)-, (1-6С)алкилсульфанил, фенил [необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, (1-6С)алкила и (1-6С)алкокси], (3-4С)циклоалкил, амин, аминокарбонил или трифтор(1-3Салкил)амид.
2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R4 выбран из структур:
3. Соединение по п. 1 или 2, отличающееся тем, что X представляет собой О.
4. Соединение по п. 1 или 2, отличающееся тем, что X представляет собой S.
5. Соединение по п. 1 или 2, отличающееся тем, что X представляет собой NH или N-CN.
6. Соединение по п. 3, отличающееся тем, что R1 выбран из (1-3С алкокси)(1-6С)алкила, дифтор(1-6С)алкила и трифтор(1-6С)алкила.
7. Соединение по п. 6, отличающееся тем, что R1 представляет собой (1-3С алкокси)(1-6С)алкил.
8. Соединение по п. 7, отличающееся тем, что кольцо В представляет собой Ar1.
9. Соединение по п. 8, отличающееся тем, что Ar1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена.
10. Соединение по п. 3, отличающееся тем, что кольцо В представляет собой hetAr1.
11. Соединение по п. 10, отличающееся тем, что кольцо В представляет собой пиридил, необязательно замещенный 1-2 группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила или галогена.
12. Соединение по п. 9, отличающееся тем, что R4 выбран из структур:
13. Соединение по п. 12, отличающееся тем, что R4 выбран из структур:
14. Соединение по п. 9, отличающееся тем, что R4 выбран из структур:
15. Соединение по п. 14, отличающееся тем, что n равен 0 или 1, и m равен 0 или 1.
16. Соединение по п. 15, отличающееся тем, что R4 выбран из структур:
17. Соединение по п. 13, отличающееся тем, что R5 представляет собой Н, галоген, CN, (1-6С)алкил, (1-4С)алкокси, гидрокси(1-4С)алкил, (1-6С)алкилсульфанил или фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, (1-6С)алкила и (1-6С)алкокси.
18. Соединение по п. 17, отличающееся тем, что R5 представляет собой Н, галоген или (1-6С)алкил.
19. Соединение по п. 18, отличающееся тем, что R5 представляет собой (1-6С)алкил.
20. Соединение по п. 19, отличающееся тем, что R3 представляет собой Н, Ar2, hetAr2 или (1-6С)алкил.
21. Соединение по п. 20, отличающееся тем, что R3 представляет собой Ar2.
22. Соединение по п. 21, отличающееся тем, что R2 представляет собой Н.
23. Соединение по п. 22, отличающееся тем, что Ra, Rb, Rc и Rd представляют собой Н.
24. Соединение по п. 23, отличающееся тем, что кольцо В и фрагмент -NH-C(=X)-NH- Формулы I находятся в абсолютной транс-конфигурации, проиллюстрированной в структуре С:
25. Соединение по п. 23, отличающееся тем, что кольцо В и фрагмент -NH-C(=X)-NH- Формулы I находятся в абсолютной транс-конфигурации, проиллюстрированной в структуре D:
26. Соединение по п. 1, выбранное из следующих:
1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина;
1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(2-метилпиридин-4-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина;
1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(2-фторпиридин-3-ил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина;
1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(2-металпиридин-3-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина;
1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(5-метилпиридин-3-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина;
1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(5-метоксипиридин-3-ил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина;
1-(3-(5-цианопиридин-3-ил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина;
1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(6-метоксипиридин-3-ил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина;
1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(2-этоксипиримидин-5-ил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина;
1-(3-(2-циклопропилпиримидин-5-ил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина;
1-(3-(2-циклопропилпиримидин-5-ил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина;
1-((3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(2-метоксипиримидин-5-ил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина;
1-((3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(2-метилпиримидин-5-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина;
1-((3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(2-метилпиримидин-5-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина;
1-(3-(2-этоксипиримидин-5-ил)-4-метил-1-фенил-1H-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина;
1-((3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(2-этоксипиримидин-5-ил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина;
1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина;
1-((3S,4R-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина;
1-((3S,4R)-4-(3,5 -дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3 -ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина;
1-(3-(2-(циклопропиламино)пиримидин-5-ил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина;
ди-трифторадетат 1-(3-(2-(циклопропиламино)пиримидин-5-ил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевины;
1-(транс-4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина;
1-(транс-4-(4-хлор-3-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина;
1-(транс-4-(3-хлор-5-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина;
1-(транс-4-(3-хлорфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина;
1-((3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина;
1-((3S,4R)-4-(3-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина;
1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-5-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина;
1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина;
1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(метилсульфонил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина;
1-(3-ацетил-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина;
или их фармацевтически приемлемых солей.
27. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение Формулы I по любому из пп. 1-26 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.
28. Способ лечения заболевания или расстройства, выбранного из боли, рака, воспаления/воспалительных заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, некоторых инфекционных заболеваний, синдрома Шегрена, эндометриоза, диабетической периферической нейропатии, простатита или синдрома тазовой боли у млекопитающего, который включает введение указанному млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения Формулы I по любому из пп. 1-26 или его фармацевтически приемлемой соли.
29. Способ по п. 28, отличающийся тем, что этот способ представляет собой способ лечения боли.
30. Способ по п. 28, отличающийся тем, что указанный рак представляет собой рак, характеризующийся нарушением регуляции TrkA.
31. Способ по п. 30, отличающийся тем, что указанный рак выбран из немелкоклеточного рака легкого, папиллярной карциномы щитовидной железы, мультиформной глиобластомы, острой миелоидной лейкемии, колоректальной карциномы, крупноклеточной нейроэндокринной карциномы, рака предстательной железы, нейробластомы, карциномы поджелудочной железы, меланомы, плоскоклеточного рака головы и шеи и карциномы желудка.
32. Соединение Формулы I по любому из пп. 1-26 или его фармацевтически приемлемая соль для использования при лечении боли, рака, воспаления/воспалительных заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, некоторых инфекционных заболеваний, синдрома Шегрена, эндометриоза, диабетической периферической нейропатии, простатита или синдрома тазовой боли.
33. Применение соединения Формулы I по любому из пп. 1-26 или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного препарата для лечения боли, рака, воспаления/воспалительных заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, некоторых инфекционных заболеваний, синдрома Шегрена, эндометриоза, диабетической периферической нейропатии, простатита или синдрома тазовой боли.
34. Способ получения соединения по п. 1, включающий:
(а) в случае соединения Формулы I, где X представляет собой О, приведение в контакт соответствующего соединения, которое имеет формулу II
с соответствующим соединением, которое имеет формулу III
в присутствии карбошшдиимидазола и основания; или
(b) в случае соединения Формулы I, где X представляет собой S, приведение в контакт соответствующего соединения, которое имеет формулу II
с соответствующим соединением, которое имеет формулу III
в присутствии ди(1Н-имидазол-2-ил)метантиона и основания; или
(c) в случае соединения Формулы I, где X представляет собой О, приведение в контакт соответствующего соединения, которое имеет формулу II
с соответствующим соединением, которое имеет формулу IV
где L1 представляет собой уходящую группу, в присутствии основания; или
(d) в случае соединения Формулы I, где X представляет собой О, приведение в контакт соответствующего соединения, которое имеет формулу V
где L2 представляет собой уходящую группу, с соответствующим соединением, которое имеет формулу III
в присутствии основания; или
(e) в случае соединения Формулы I, где X представляет собой О, активацию соответствующего соединения, которое имеет формулу VI
с дифенилфосфорилазидом, с последующим приведением в контакт активированного интермедиата с соответствующим соединением, которое имеет формулу III
в присутствии основания; или
(i) в случае соединения Формулы I, где X представляет собой О, приведение в контакт соответствующего соединения, которое имеет формулу II
с соответствующим соединением, которое имеет формулу VII
в присутствии основания; или
(g) в случае соединения Формулы I, где X представляет собой О, приведение в контакт соответствующего соединения, которое имеет формулу VIII
с соответствующим соединением, которое имеет формулу III
в присутствии основания; или
(h) в случае соединения Формулы I, где R1 представляет собой (трифторметокси)(1-6С)алкил, (1-3С сульфанил)(1-6С)алкил, монофтор(1-6С)алкил, дифтор(1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, тетрафтор(2-6С)алкил или пентафтор(2-6С)алкил, приведение в контакт соответствующего соединения, которое имеет формулу IX
с соответствующим соединением, которое имеет (трифторметокси)(1-6С)алкил-L3, (1-3С сульфанил)(1-6С)алкил-L3, монофтор(1-6С)алкил-L3, дифтор(1-6С)алкил-L3, трифтор(1-6С)алкил-L3, тетрафтор(2-6С)алкил-L3 или пентафтор(2-6С)алкил-L3, где L3 представляет собой уходящий атом или уходящую группу, в присутствии основания; или
(i) приведение в контакт соединения, которое имеет формулу X:
где L4 представляет собой Br или OTf, a R1, Ra, Rb, Сс, Rd, R2, R3 и R5 являются такими, как определено для Формулы I, при условии, что R5 не является галогеном, с соответствующим бороновым эфиром или бороновой кислотой, которые имеют формулу:
соответственно, в присутствии палладиевого катализатора и основания; и необязательно, удаление защитных групп и, необязательно, получение его фармацевтически приемлемой соли.
35. Соединение по п. 16, отличающееся тем, что R5 представляет собой (1-6С)алкил.
36. Соединение по п. 35, отличающееся тем, что R3 представляет собой Ar2.
37. Соединение по п. 36, отличающееся тем, что R2 представляет собой Н.
38. Соединение по п. 37, отличающееся тем, что Ra, Rb, Rc и Rd представляют собой Н.
39. Соединение по п. 38, отличающееся тем, что кольцо В и фрагмент -NH-C(=X)-NH- Формулы I находятся в абсолютной транс-конфигурации, проиллюстрированной в структуре С:
40. Соединение по п. 38, отличающееся тем, что кольцо В и фрагмент -NH-C(=X)-NH- Формулы I находятся в абсолютной транс-конфигурации, проиллюстрированной в структуре D:
41. Способ лечения боли у млекопитающего, который включает введение указанному млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения Формулы I по п. 23 или его фармацевтически приемлемой соли.
42. Способ лечения рака у млекопитающего, который включает введение указанному млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения Формулы I по п. 23 или его фармацевтически приемлемой соли.
43. Способ по п. 42, отличающийся тем, что указанный рак представляет собой рак, характеризующийся нарушением регуляции TrkA.
44. Способ по п. 43, отличающийся тем, что указанный рак выбран из немелкоклеточного рака легкого, папиллярной карциномы щитовидной железы, мультиформной глиобластомы, острой миелоидной лейкемии, колоректальной карциномы, крупноклеточной нейроэндокринной карциномы, рака предстательной железы, нейробластомы, карциномы поджелудочной железы, меланомы, плоскоклеточного рака головы и шеи и карциномы желудка.
45. Способ лечения боли у млекопитающего, который включает введение указанному млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения Формулы I по п. 38 или его фармацевтически приемлемой соли.
46. Способ лечения рака у млекопитающего, который включает введение указанному млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения Формулы I по п. 38 или его фармацевтически приемлемой соли.
47. Способ по п. 46, отличающийся тем, что указанный рак представляет собой рак, характеризующийся нарушением регуляции TrkA.
48. Способ по п. 47, отличающийся тем, что указанный рак выбран из немелкоклеточного рака легкого, папиллярной карциномы щитовидной железы, мультиформной глиобластомы, острой миелоидной лейкемии, колоректальной карциномы, крупноклеточной нейроэндокринной карциномы, рака предстательной железы, нейробластомы, карциномы поджелудочной железы, меланомы, плоскоклеточного рака головы и шеи и карциномы желудка.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201261725913P | 2012-11-13 | 2012-11-13 | |
| US61/725,913 | 2012-11-13 | ||
| PCT/US2013/069729 WO2014078323A1 (en) | 2012-11-13 | 2013-11-12 | N-pyrrolidinyl, n'-pyrazolyl- urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2015122414A true RU2015122414A (ru) | 2017-01-10 |
| RU2677667C2 RU2677667C2 (ru) | 2019-01-18 |
Family
ID=49667600
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2015122414A RU2677667C2 (ru) | 2012-11-13 | 2013-11-12 | Соединения n-пирролидинилмочевины, n'-пиразолилмочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина как ингибиторы киназы trka |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US9896435B2 (ru) |
| EP (2) | EP2922844B1 (ru) |
| JP (3) | JP6316834B2 (ru) |
| KR (1) | KR102181915B1 (ru) |
| CN (2) | CN104781255B (ru) |
| AU (2) | AU2013344943B2 (ru) |
| BR (1) | BR112015010875B1 (ru) |
| CA (1) | CA2890876C (ru) |
| CL (1) | CL2015001261A1 (ru) |
| CY (1) | CY1120099T1 (ru) |
| DK (1) | DK2922844T3 (ru) |
| ES (2) | ES2834027T3 (ru) |
| HR (1) | HRP20180331T1 (ru) |
| HU (1) | HUE038512T2 (ru) |
| IL (1) | IL238496B (ru) |
| LT (1) | LT2922844T (ru) |
| ME (1) | ME02990B (ru) |
| MX (2) | MX374242B (ru) |
| MY (1) | MY178262A (ru) |
| NO (1) | NO2876058T3 (ru) |
| NZ (1) | NZ708028A (ru) |
| PH (1) | PH12015500939B1 (ru) |
| PL (1) | PL2922844T3 (ru) |
| PT (1) | PT2922844T (ru) |
| RS (1) | RS57001B1 (ru) |
| RU (1) | RU2677667C2 (ru) |
| SG (1) | SG11201503728XA (ru) |
| SI (1) | SI2922844T1 (ru) |
| SM (1) | SMT201800169T1 (ru) |
| UA (1) | UA116455C2 (ru) |
| WO (1) | WO2014078323A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201503587B (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2719489C2 (ru) * | 2014-05-15 | 2020-04-17 | Эррэй Биофарма Инк. | 1-((3S,4R)-4-(3-ФТОРФЕНИЛ)-1-(2-МЕТОКСИЭТИЛ)ПИРРОЛИДИН-3-ИЛ)-3-(4-МЕТИЛ-3-(2-МЕТИЛПИРИМИДИН-5-ИЛ)-1-ФЕНИЛ-1Н-ПИРАЗОЛ-5-ИЛ)МОЧЕВИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА TrkA КИНАЗЫ |
Families Citing this family (59)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RS53350B (sr) | 2008-09-22 | 2014-10-31 | Array Biopharma, Inc. | Supstituisana jedinjenja imidazo[1,2-b]piridazina kao inhibitori trk kinaze |
| PT2725028T (pt) | 2008-10-22 | 2016-08-31 | Array Biopharma Inc | Compostos de pirazolo[1,5-]pirimidina substituídos como intermediários na síntese de inibidores de cinase trk |
| AR077468A1 (es) | 2009-07-09 | 2011-08-31 | Array Biopharma Inc | Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa |
| WO2011146336A1 (en) | 2010-05-20 | 2011-11-24 | Array Biopharma Inc. | Macrocyclic compounds as trk kinase inhibitors |
| CN103649076B (zh) * | 2011-05-13 | 2015-09-09 | 阵列生物制药公司 | 作为trka激酶抑制剂的吡咯烷基脲和吡咯烷基硫脲化合物 |
| US9981959B2 (en) | 2012-11-13 | 2018-05-29 | Array Biopharma Inc. | Thiazolyl and oxazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors |
| WO2014078378A1 (en) | 2012-11-13 | 2014-05-22 | Array Biopharma Inc. | Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors |
| US9546156B2 (en) | 2012-11-13 | 2017-01-17 | Array Biopharma Inc. | N-bicyclic aryl,N'-pyrazolyl urea, thiourea, guanidine cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors |
| NZ708028A (en) * | 2012-11-13 | 2018-12-21 | Array Biopharma Inc | N-pyrrolidinyl, n’-pyrazolyl- urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors |
| WO2014078408A1 (en) | 2012-11-13 | 2014-05-22 | Array Biopharma Inc. | Bicyclic heteroaryl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors |
| WO2014078331A1 (en) | 2012-11-13 | 2014-05-22 | Array Biopharma Inc. | N-(arylalkyl)-n'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors |
| JP6345684B2 (ja) | 2012-11-13 | 2018-06-20 | アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド | 疼痛の治療に有用な二環式尿素、チオ尿素、グアニジン、およびシアノグアニジン化合物 |
| US9809578B2 (en) | 2012-11-13 | 2017-11-07 | Array Biopharma Inc. | Pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trkA kinase inhibitors |
| WO2014078325A1 (en) | 2012-11-13 | 2014-05-22 | Array Biopharma Inc. | N-(monocyclic aryl),n'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors |
| US9790178B2 (en) | 2012-11-13 | 2017-10-17 | Array Biopharma Inc. | Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors |
| EP3075726B1 (en) | 2013-11-28 | 2017-11-08 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Urea derivatives or pharmacologically acceptable salts thereof useful as formyl peptide receptor like 1 (fprl-1) agonists |
| JP6618120B2 (ja) | 2014-08-06 | 2019-12-11 | 塩野義製薬株式会社 | ＴｒｋＡ阻害活性を有する複素環および炭素環誘導体 |
| ES2941630T3 (es) | 2014-11-16 | 2023-05-24 | Array Biopharma Inc | Forma cristalina de sulfato de hidrógeno de (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)-pirrolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida |
| CN107849615A (zh) | 2015-06-01 | 2018-03-27 | 洛克索肿瘤学股份有限公司 | 诊断和治疗癌症的方法 |
| WO2017006953A1 (ja) | 2015-07-07 | 2017-01-12 | 塩野義製薬株式会社 | ＴｒｋＡ阻害活性を有する複素環誘導体 |
| JP6816100B2 (ja) | 2015-07-16 | 2021-01-20 | アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド | ＲＥＴキナーゼ阻害物質としての置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン化合物 |
| TN2019000271A1 (en) | 2015-10-26 | 2021-01-07 | Univ Colorado Regents | Point mutations in trk inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same |
| US10533006B2 (en) | 2016-02-04 | 2020-01-14 | Shionogi & Co., Ltd. | Nitrogen-containing heterocycle and carbocycle derivatives having TrkA inhibitory activity |
| DK3439663T3 (da) | 2016-04-04 | 2024-08-26 | Loxo Oncology Inc | Fremgangsmåder til behandling af pædiatriske cancere |
| US10045991B2 (en) | 2016-04-04 | 2018-08-14 | Loxo Oncology, Inc. | Methods of treating pediatric cancers |
| MX386416B (es) | 2016-04-04 | 2025-03-18 | Loxo Oncology Inc | Formulaciones liquidas de (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorofenil)-pirrolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida. |
| PE20190437A1 (es) | 2016-05-18 | 2019-03-27 | Loxo Oncology Inc | Procesos para la preparacion de (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida y sales del mismo |
| JOP20190077A1 (ar) | 2016-10-10 | 2019-04-09 | Array Biopharma Inc | مركبات بيرازولو [1، 5-a]بيريدين بها استبدال كمثبطات كيناز ret |
| TWI704148B (zh) | 2016-10-10 | 2020-09-11 | 美商亞雷生物製藥股份有限公司 | 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物 |
| JOP20190092A1 (ar) | 2016-10-26 | 2019-04-25 | Array Biopharma Inc | عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها |
| CN110267960B (zh) | 2017-01-18 | 2022-04-26 | 阿雷生物药品公司 | 作为RET激酶抑制剂的取代的吡唑并[1,5-a]吡嗪化合物 |
| WO2018136663A1 (en) | 2017-01-18 | 2018-07-26 | Array Biopharma, Inc. | Ret inhibitors |
| JOP20190213A1 (ar) | 2017-03-16 | 2019-09-16 | Array Biopharma Inc | مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1 |
| JP2019026646A (ja) * | 2017-08-03 | 2019-02-21 | 塩野義製薬株式会社 | 含窒素複素環および炭素環誘導体を含有する、疼痛の治療および／または予防用医薬組成物 |
| US11053217B2 (en) | 2017-09-29 | 2021-07-06 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Optically active pyrrolidine compound and method for producing same |
| TWI791053B (zh) | 2017-10-10 | 2023-02-01 | 美商亞雷生物製藥股份有限公司 | 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之結晶形式及其醫藥組合物 |
| TWI812649B (zh) | 2017-10-10 | 2023-08-21 | 美商絡速藥業公司 | 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之調配物 |
| WO2019084285A1 (en) | 2017-10-26 | 2019-05-02 | Qian Zhao | FORMULATIONS OF A MACROCYCLIC TRK KINASE INHIBITOR |
| WO2019143977A1 (en) | 2018-01-18 | 2019-07-25 | Array Biopharma Inc. | Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines compounds as ret kinase inhibitors |
| EP3740486A1 (en) | 2018-01-18 | 2020-11-25 | Array Biopharma, Inc. | Substituted pyrazolyl[4,3-c]pyridinecompounds as ret kinase inhibitors |
| CA3087578C (en) | 2018-01-18 | 2023-08-08 | Array Biopharma Inc. | Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compounds as ret kinase inhibitors |
| US10676431B2 (en) | 2018-03-05 | 2020-06-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Phenylpyrrolidinone formyl peptide 2 receptor agonists |
| EP3773725A1 (en) | 2018-03-29 | 2021-02-17 | Loxo Oncology Inc. | Treatment of trk-associated cancers |
| WO2020011227A1 (zh) | 2018-07-12 | 2020-01-16 | 南京明德新药研发有限公司 | 吡咯烷基脲衍生物及其在TrkA相关疾病的应用 |
| CA3224985C (en) | 2018-07-31 | 2025-11-18 | Loxo Oncology, Inc. | SPRAY-DRIED DISPERSIONS, FORMULATIONS AND POLYMORPHIES OF (S)-5-AMINO-3-(4-((5-FLUORO-2-METHOXYBENZAMIDO)METHYL)PHENYL)(1,1,1-TRIFLUOROPROPANE-2-YL)-1H-PYRAZOLE-4-CARBOXAMIDE |
| EP3849986B1 (en) | 2018-09-10 | 2022-06-08 | Array Biopharma, Inc. | Fused heterocyclic compounds as ret kinase inhibitors |
| CN110964016B (zh) * | 2018-09-29 | 2021-05-28 | 南京药捷安康生物科技有限公司 | 氨基降茨烷衍生物及其制备方法与应用 |
| JP2022515197A (ja) | 2018-12-19 | 2022-02-17 | アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド | がんを治療するためのｆｇｆｒ阻害剤としての７－（（３，５－ジメトキシフェニル）アミノ）キノキサリン誘導体 |
| US12180207B2 (en) | 2018-12-19 | 2024-12-31 | Array Biopharma Inc. | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as inhibitors of FGFR tyrosine kinases |
| EP3942045A1 (en) | 2019-03-21 | 2022-01-26 | Onxeo | A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer |
| JP2023500906A (ja) | 2019-11-08 | 2023-01-11 | インサーム（インスティテュ ナシオナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシェ メディカル） | キナーゼ阻害剤に対する獲得抵抗性を有するがんの処置方法 |
| CN112979615B (zh) * | 2019-12-17 | 2024-08-09 | 上海医药集团股份有限公司 | 一种喹唑啉脲类化合物、其制备方法、制备中间体、药物组合物及应用 |
| MX2022008930A (es) * | 2020-01-22 | 2022-10-18 | Benevolentai Bio Ltd | Composiciones farmaceuticas y sus usos. |
| WO2021148581A1 (en) | 2020-01-22 | 2021-07-29 | Onxeo | Novel dbait molecule and its use |
| CN117836289A (zh) * | 2021-04-12 | 2024-04-05 | 上海睿跃生物科技有限公司 | 原肌球蛋白受体激酶(trk)降解化合物及其使用方法 |
| CN113278409B (zh) * | 2021-06-22 | 2022-04-29 | 西南石油大学 | 一种高温酸化缓蚀剂 |
| CN114031556B (zh) * | 2021-11-08 | 2023-03-31 | 温州大学 | 一种绿色的一锅法制备5-氨基-n-芳基-3-芳基吡唑类化合物的合成方法 |
| AU2023346584A1 (en) | 2022-09-19 | 2025-03-27 | Basf Se | Azole pesticidal compounds |
| WO2024240213A1 (zh) * | 2023-05-23 | 2024-11-28 | 上海海雁医药科技有限公司 | 稠合三环取代的异噁唑烷基脲衍生物、其药物组合物及应用 |
Family Cites Families (77)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ299242A (en) | 1995-09-11 | 1997-12-19 | Nihon Nohyaku Co Ltd | N-phenyl-n'-(phenyl substituted imidazol-5-yl, -oxazol-4-yl, and -thiazol-4-yl)urea derivatives |
| CA2206201A1 (en) | 1996-05-29 | 1997-11-29 | Yoshiaki Isobe | Pyrazole derivatives and their pharmaceutical use |
| US6083986A (en) | 1996-07-26 | 2000-07-04 | Icagen, Inc. | Potassium channel inhibitors |
| US5998424A (en) | 1997-06-19 | 1999-12-07 | Dupont Pharmaceuticals Company | Inhibitors of factor Xa with a neutral P1 specificity group |
| AU1367599A (en) | 1997-11-03 | 1999-05-24 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Aromatic heterocyclic compounds as anti-inflammatory agents |
| DE1043995T1 (de) | 1997-12-22 | 2001-06-07 | Bayer Corp., Pittsburgh | INHIBIERUNG DER p38 KINASE-AKTIVITÄT DURCH DIE VERWENDUNG VON ARYL- UND HETEROARYLSUBSTITUIERTEN HARNSTOFFEN |
| US7329670B1 (en) | 1997-12-22 | 2008-02-12 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Inhibition of RAF kinase using aryl and heteroaryl substituted heterocyclic ureas |
| WO1999032111A1 (en) | 1997-12-22 | 1999-07-01 | Bayer Corporation | INHIBITION OF p38 KINASE ACTIVITY USING SUBSTITUTED HETEROCYCLIC UREAS |
| US6197798B1 (en) | 1998-07-21 | 2001-03-06 | Novartis Ag | Amino-benzocycloalkane derivatives |
| EP1142890B1 (en) | 1998-12-25 | 2005-08-03 | Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. | Aminopyrazole derivatives |
| UA73492C2 (en) | 1999-01-19 | 2005-08-15 | Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents | |
| US6387900B1 (en) | 1999-08-12 | 2002-05-14 | Pharmacia & Upjohn S.P.A. | 3(5)-ureido-pyrazole derivatives process for their preparation and their use as antitumor agents |
| US6410533B1 (en) | 2000-02-10 | 2002-06-25 | Genzyme Corporation | Antibacterial compounds |
| BR0111878A (pt) | 2000-06-30 | 2005-05-24 | Bristol Myers Squibb Co | N-ureido-(heterociclo-alquil)-piperidinas como moduladores da atividade de receptores de quimiocinas |
| US20030095958A1 (en) | 2001-04-27 | 2003-05-22 | Bhisetti Govinda R. | Inhibitors of bace |
| GB0110901D0 (en) | 2001-05-02 | 2001-06-27 | Smithkline Beecham Plc | Novel Compounds |
| ATE455104T1 (de) | 2001-11-01 | 2010-01-15 | Icagen Inc | Pyrazolamide zur anwendung in der behandlung von schmerz |
| EP1451156A4 (en) | 2001-11-27 | 2005-05-25 | Merck & Co Inc | 4-AMINOCHINOLINVERBINDUNGEN |
| SE0104248D0 (sv) | 2001-12-14 | 2001-12-14 | Astrazeneca Ab | Method of treatment |
| WO2004005262A2 (en) | 2002-07-02 | 2004-01-15 | Schering Corporation | New neuropeptide y y5 receptor antagonists |
| MXPA05003502A (es) | 2002-10-08 | 2005-09-30 | Rinat Neuroscience Corp | Metodo para tratar dolor post-quirurgico al administrar un antagonista del factor de crecimiento de nervios y composiciones que contienen el mismo. |
| US20040171075A1 (en) | 2002-12-31 | 2004-09-02 | Flynn Daniel L | Modulation of protein functionalities |
| WO2005024755A2 (en) | 2002-12-31 | 2005-03-17 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc. | Medicaments for the treatment of neurodegenerative disorders or diabetes |
| US7144911B2 (en) | 2002-12-31 | 2006-12-05 | Deciphera Pharmaceuticals Llc | Anti-inflammatory medicaments |
| US7202257B2 (en) | 2003-12-24 | 2007-04-10 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Anti-inflammatory medicaments |
| ATE411982T1 (de) | 2003-06-12 | 2008-11-15 | Abbott Lab | Kondensierte verbindungen, die den vanilloid receptor subtype 1 (vr1)-rezeptor hemmen |
| JP2007512255A (ja) | 2003-11-13 | 2007-05-17 | アンビット バイオサイエンシス コーポレーション | キナーゼ調節因子としての尿素誘導体 |
| US20080220497A1 (en) | 2003-12-24 | 2008-09-11 | Flynn Daniel L | Modulation of protein functionalities |
| JP4573223B2 (ja) | 2004-01-23 | 2010-11-04 | 東レ・ファインケミカル株式会社 | 光学活性ｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノールの製造方法 |
| WO2005110994A2 (en) | 2004-04-30 | 2005-11-24 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Substituted pyrazolyl urea derivatives useful in the treatment of cancer |
| US20080081833A1 (en) | 2004-12-20 | 2008-04-03 | Astrazeneca Ab | Novel Pyrazole Derivatives And Their Use As Modulators Of Nicotinic Acetylcholine Receptors |
| EP2942349A1 (en) | 2004-12-23 | 2015-11-11 | Deciphera Pharmaceuticals, LLC | Enzyme modulators and treatments |
| AU2005325676A1 (en) | 2004-12-23 | 2006-08-03 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Anti-inflammatory medicaments |
| JP2008526723A (ja) | 2004-12-30 | 2008-07-24 | アステックス、セラピューティックス、リミテッド | Ｃｄｋ、ｇｓｋ及びオーロラキナーゼの活性を調節するピラゾール誘導体 |
| GB0510141D0 (en) | 2005-05-18 | 2005-06-22 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel compounds B3 |
| EP1960394A2 (en) | 2005-11-15 | 2008-08-27 | Bayer HealthCare AG | Pyrazolyl urea derivatives useful in the treatment of cancer |
| US7514435B2 (en) | 2005-11-18 | 2009-04-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolotriazine kinase inhibitors |
| CA2631746A1 (en) | 2005-12-01 | 2007-06-07 | Bayer Healthcare Llc | Urea compounds useful in the treatment of cancer |
| WO2008016811A2 (en) | 2006-07-31 | 2008-02-07 | Neurogen Corporation | Aminopiperidines and realted compounds |
| EP2049542B1 (en) | 2006-08-09 | 2012-09-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolotriazine kinase inhibitors |
| US8188113B2 (en) | 2006-09-14 | 2012-05-29 | Deciphera Pharmaceuticals, Inc. | Dihydropyridopyrimidinyl, dihydronaphthyidinyl and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases |
| US7897762B2 (en) | 2006-09-14 | 2011-03-01 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Kinase inhibitors useful for the treatment of proliferative diseases |
| US7790756B2 (en) | 2006-10-11 | 2010-09-07 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Kinase inhibitors useful for the treatment of myleoproliferative diseases and other proliferative diseases |
| EA200970700A1 (ru) | 2007-04-20 | 2010-02-26 | ДЕСИФЕРА ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи | Ингибиторы киназы, пригодные для лечения миелопролиферативных заболеваний и других пролиферативных заболеваний |
| WO2008150899A1 (en) | 2007-05-29 | 2008-12-11 | Emory University | Combination therapies for treatment of cancer and inflammatory diseases |
| ITMI20071731A1 (it) | 2007-09-06 | 2009-03-07 | Univ Degli Studi Genova | Nuovi derivati ureici dell'acido 1h-pirazol-4-carbossilico con attivita inibente nei confronti della chemiotassi di neutrofili |
| ES2548135T3 (es) * | 2008-05-13 | 2015-10-14 | Novartis Ag | Heterociclos condensados que contienen nitrógeno y composiciones de los mismos como inhibidores de quinasa |
| USRE48334E1 (en) * | 2008-09-19 | 2020-12-01 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Nitrogen-containing heterocyclic compound and use of same |
| RS53350B (sr) | 2008-09-22 | 2014-10-31 | Array Biopharma, Inc. | Supstituisana jedinjenja imidazo[1,2-b]piridazina kao inhibitori trk kinaze |
| JP2012505173A (ja) | 2008-10-09 | 2012-03-01 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | ピロリジンｎ−ベンジル誘導体 |
| PT2725028T (pt) | 2008-10-22 | 2016-08-31 | Array Biopharma Inc | Compostos de pirazolo[1,5-]pirimidina substituídos como intermediários na síntese de inibidores de cinase trk |
| JP2012509338A (ja) | 2008-11-19 | 2012-04-19 | メリアル リミテッド | 二量体１−アリールピラゾール誘導体 |
| CN106336400A (zh) | 2008-12-08 | 2017-01-18 | 萌蒂制药国际有限公司 | 酪氨酸激酶蛋白受体拮抗剂 |
| EP2367824B1 (en) | 2008-12-23 | 2016-03-23 | AbbVie Inc. | Anti-viral derivatives of pyrimidine |
| EP2398323A4 (en) | 2009-02-19 | 2012-08-08 | Univ Connecticut | NEW HETEROPYRROLANALOGES THAT ACTIVATE ON CANNABINOID RECEPTORS |
| TW201103943A (en) | 2009-04-27 | 2011-02-01 | Shionogi & Co | Urea derivative having pi3k inhibitory activity |
| AR077468A1 (es) * | 2009-07-09 | 2011-08-31 | Array Biopharma Inc | Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa |
| WO2011032291A1 (en) | 2009-09-18 | 2011-03-24 | Zalicus Pharmaceuticals Ltd . | Selective calcium channel modulators |
| WO2011146336A1 (en) | 2010-05-20 | 2011-11-24 | Array Biopharma Inc. | Macrocyclic compounds as trk kinase inhibitors |
| EP2688872A4 (en) * | 2011-03-22 | 2014-08-27 | Merck Sharp & Dohme | AMIDOPYRAZOLHEMMER OF INTERLEUKIN RECEPTOR-MEDIATED KINASES |
| CN103649076B (zh) * | 2011-05-13 | 2015-09-09 | 阵列生物制药公司 | 作为trka激酶抑制剂的吡咯烷基脲和吡咯烷基硫脲化合物 |
| EP2770987B1 (en) | 2011-10-27 | 2018-04-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel compounds that are erk inhibitors |
| WO2013096226A1 (en) | 2011-12-19 | 2013-06-27 | Abbvie Inc. | Trpv1 antagonists |
| US9181261B2 (en) | 2012-05-22 | 2015-11-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | TrkA kinase inhibitors, compositions and methods thereof |
| WO2014052566A1 (en) | 2012-09-28 | 2014-04-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel compounds that are erk inhibitors |
| JP6280554B2 (ja) | 2012-09-28 | 2018-02-14 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． | Ｅｒｋ阻害剤である新規化合物 |
| WO2014078331A1 (en) | 2012-11-13 | 2014-05-22 | Array Biopharma Inc. | N-(arylalkyl)-n'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors |
| US9790178B2 (en) | 2012-11-13 | 2017-10-17 | Array Biopharma Inc. | Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors |
| US9809578B2 (en) | 2012-11-13 | 2017-11-07 | Array Biopharma Inc. | Pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trkA kinase inhibitors |
| US9981959B2 (en) | 2012-11-13 | 2018-05-29 | Array Biopharma Inc. | Thiazolyl and oxazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors |
| WO2014078325A1 (en) | 2012-11-13 | 2014-05-22 | Array Biopharma Inc. | N-(monocyclic aryl),n'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors |
| WO2014078408A1 (en) | 2012-11-13 | 2014-05-22 | Array Biopharma Inc. | Bicyclic heteroaryl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors |
| US9546156B2 (en) | 2012-11-13 | 2017-01-17 | Array Biopharma Inc. | N-bicyclic aryl,N'-pyrazolyl urea, thiourea, guanidine cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors |
| WO2014078378A1 (en) | 2012-11-13 | 2014-05-22 | Array Biopharma Inc. | Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors |
| JP6345684B2 (ja) | 2012-11-13 | 2018-06-20 | アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド | 疼痛の治療に有用な二環式尿素、チオ尿素、グアニジン、およびシアノグアニジン化合物 |
| NZ708028A (en) | 2012-11-13 | 2018-12-21 | Array Biopharma Inc | N-pyrrolidinyl, n’-pyrazolyl- urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors |
| WO2015039333A1 (en) | 2013-09-22 | 2015-03-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | TrkA KINASE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF |
-
2013
- 2013-11-12 NZ NZ708028A patent/NZ708028A/en unknown
- 2013-11-12 SI SI201330961T patent/SI2922844T1/en unknown
- 2013-11-12 RS RS20180298A patent/RS57001B1/sr unknown
- 2013-11-12 PT PT137959466T patent/PT2922844T/pt unknown
- 2013-11-12 CN CN201380058511.2A patent/CN104781255B/zh active Active
- 2013-11-12 HR HRP20180331TT patent/HRP20180331T1/hr unknown
- 2013-11-12 ME MEP-2018-76A patent/ME02990B/me unknown
- 2013-11-12 KR KR1020157015411A patent/KR102181915B1/ko active Active
- 2013-11-12 CA CA2890876A patent/CA2890876C/en active Active
- 2013-11-12 EP EP13795946.6A patent/EP2922844B1/en active Active
- 2013-11-12 MX MX2019006834A patent/MX374242B/es active IP Right Grant
- 2013-11-12 DK DK13795946.6T patent/DK2922844T3/en active
- 2013-11-12 ES ES17210335T patent/ES2834027T3/es active Active
- 2013-11-12 RU RU2015122414A patent/RU2677667C2/ru active
- 2013-11-12 US US14/442,613 patent/US9896435B2/en active Active
- 2013-11-12 PL PL13795946T patent/PL2922844T3/pl unknown
- 2013-11-12 AU AU2013344943A patent/AU2013344943B2/en active Active
- 2013-11-12 HU HUE13795946A patent/HUE038512T2/hu unknown
- 2013-11-12 WO PCT/US2013/069729 patent/WO2014078323A1/en not_active Ceased
- 2013-11-12 JP JP2015542020A patent/JP6316834B2/ja active Active
- 2013-11-12 SM SM20180169T patent/SMT201800169T1/it unknown
- 2013-11-12 BR BR112015010875-0A patent/BR112015010875B1/pt active IP Right Grant
- 2013-11-12 LT LTEP13795946.6T patent/LT2922844T/lt unknown
- 2013-11-12 MY MYPI2015701487A patent/MY178262A/en unknown
- 2013-11-12 EP EP17210335.0A patent/EP3409670B1/en active Active
- 2013-11-12 SG SG11201503728XA patent/SG11201503728XA/en unknown
- 2013-11-12 UA UAA201505770A patent/UA116455C2/uk unknown
- 2013-11-12 ES ES13795946.6T patent/ES2664331T3/es active Active
- 2013-11-12 MX MX2015006046A patent/MX365733B/es active IP Right Grant
- 2013-11-12 CN CN201710905054.6A patent/CN107857755B/zh active Active
-
2014
- 2014-11-19 NO NO14193896A patent/NO2876058T3/no unknown
-
2015
- 2015-04-27 PH PH12015500939A patent/PH12015500939B1/en unknown
- 2015-04-28 IL IL238496A patent/IL238496B/en active IP Right Grant
- 2015-05-11 CL CL2015001261A patent/CL2015001261A1/es unknown
- 2015-05-21 ZA ZA201503587A patent/ZA201503587B/en unknown
-
2017
- 2017-07-19 AU AU2017206195A patent/AU2017206195B2/en active Active
- 2017-10-25 JP JP2017206051A patent/JP6482629B2/ja active Active
- 2017-12-21 US US15/851,418 patent/US10851080B2/en active Active
-
2018
- 2018-03-27 CY CY20181100348T patent/CY1120099T1/el unknown
-
2019
- 2019-02-12 JP JP2019022674A patent/JP2019081786A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2719489C2 (ru) * | 2014-05-15 | 2020-04-17 | Эррэй Биофарма Инк. | 1-((3S,4R)-4-(3-ФТОРФЕНИЛ)-1-(2-МЕТОКСИЭТИЛ)ПИРРОЛИДИН-3-ИЛ)-3-(4-МЕТИЛ-3-(2-МЕТИЛПИРИМИДИН-5-ИЛ)-1-ФЕНИЛ-1Н-ПИРАЗОЛ-5-ИЛ)МОЧЕВИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА TrkA КИНАЗЫ |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2015122414A (ru) | Соединения n-пирролидинилмочевины, n'-пиразолилмочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина как ингибиторы киназы trka | |
| AU2014233411B2 (en) | 2-aminopyrimidin-6-ones and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activities | |
| AU2014233414B2 (en) | N-acyl-N'-(pyridin-2-yl) ureas and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activities | |
| ES2535166T3 (es) | Pirimidinil-aminas sustituidas como inhibidores de proteína-quinasas | |
| RU2016136116A (ru) | Фармацевтические соединения | |
| JP2015526519A5 (ru) | ||
| JP2020503299A5 (ru) | ||
| RU2010150786A (ru) | Пирролопиридины как ингибиторы киназы | |
| RU2013151174A (ru) | Замещенные пиримидинилпирролы, активные в качестве ингибиторов киназы | |
| RU2010103813A (ru) | Пиримидилциклопентаны как ингибиторы акт протеинкиназ | |
| RU2015154987A (ru) | Гетероциклические производные | |
| JP2017500364A5 (ru) | ||
| JP2017518981A5 (ru) | ||
| JP2017525757A5 (ru) | ||
| HRP20161613T1 (hr) | Tvari bicikličke ureje, tioureje, gvanidina i cijanogvanidina korisne za liječenje boli | |
| RU2007102429A (ru) | Производные пиримидиномочевины в качестве ингибиторов киназ | |
| JP2015535277A5 (ru) | ||
| WO2014145023A1 (en) | 1,2,4-triazol-5-ones and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activities | |
| JP2016501191A5 (ru) | ||
| RU2006147237A (ru) | Производные пирролотриазина, применение для лечения гиперпролиферативных нарушений и заболеваний, связанных с ангиогенезом | |
| JP2014527082A5 (ru) | ||
| JP2019523266A5 (ru) | ||
| RU2013135477A (ru) | Гетероциклические соединения и их применение в качестве ингибиторов киназы-3 гликогенсинтазы | |
| JP2008501675A5 (ru) | ||
| JP2016523976A5 (ru) |