RU2014138740A

RU2014138740A - Высокоаффинные и агрегационно стабильные антитела на основе вариабельных доменов vl и производного vhh

Info

Publication number: RU2014138740A
Application number: RU2014138740A
Authority: RU
Inventors: Андрей Борисович Улитин; Валерий Владимирович Соловьев; Тимофей Александрович Неманкин; Ольга Владимировна Гончарова; Виктория Михайловна Екимова; Станислав Рудольфович Евдокимов; Юлия Сергеевна Черных; Дмитрий Валерьевич Коржавин; Екатерина Владимировна Софронова; Татьяна Вениаминовна Черновская; Яков Юрьевич Устюгов; Роман Алексеевич Иванов; Дмитрий Валентинович Морозов
Original assignee: Закрытое Акционерное Общество "Биокад"
Priority date: 2014-09-26
Filing date: 2014-09-26
Publication date: 2016-04-20
Also published as: GEAP202114257A; EP3199550A4; US20200031952A1; EP3199550B1; MA40763B1; NZ724306A; MX2016012769A; WO2016048188A8; MY192853A; EA037090B1; EP3199550B8; SG11201607283RA; US20170066843A1; MA39254B2; TWI585104B; UA125111C2; MX391476B; RU2609627C2; TW201620935A; CL2016001028A1

Abstract

1. Гуманизированное моноклональное антитело типа IgG, в котором вариабельные домены представлены комбинацией производного VHH с вариабельным доменом легкой цепи VL.2. Антитело по п. 1, отличающееся повышенной агрегационной стабильностью производного VHH в сравнении с исходным антителом VHH, выделенным из иммунизированного животного семейства Camelidae.3. Антитело по п. 1, в котором производное VHH содержит следующие аминокислотные замены в позициях 44Х245Х3:a) где 44X2=G, А, V, S, Т;b) где 45X3=A, V, T, H;или их комбинации.4. Антитело по п. 3, отличающееся повышенной агрегационной стабильностью производного VHH в сравнении с исходным антителом VHH, выделенным из иммунизированного животного семейства Camelidae.5. Антитело по п. 1, отличающееся тем, что производное VHH представляет собой вариабельный домен тяжелой цепи антитела, выделенный из иммунизированного животного семейства Camelidae и имеющий дополнительные аминокислотные замены, характерные для человека в любых позициях, исключая следующие указанные аминокислотные замены в позициях 44Х245Х3:c) где 44X2=G, А, V, S, Т;d) где 45X3=А, V, Т, Н;или их комбинации.6. Антитело по п. 1, отличающееся тем, что производное VHH представляет собой вариабельный домен тяжелой цепи, выделенный из неиммунизированного животного группы Camelidae и имеющий дополнительные аминокислотные замены, характерные для человека в любых позициях, исключая указанные аминокислотные замены в позициях 44Х245Х3:e) где 44X2=G, А, V, S, Т;f) где 45X3=А, V, Т, Н;или их комбинации.7. Антитело по п. 1, отличающееся тем, что вариабельный домен легкой цепи VL является производным антитела человека.8. Антитело по п. 1, отличающееся тем, что вариабельный домен легкой цепи VL является гуманизированным фрагментом антитела животного, предпочтительно млекопитающего.9. Антитело по п. 1, отличающееся

Claims

1. Гуманизированное моноклональное антитело типа IgG, в котором вариабельные домены представлены комбинацией производного VHH с вариабельным доменом легкой цепи VL.

2. Антитело по п. 1, отличающееся повышенной агрегационной стабильностью производного VHH в сравнении с исходным антителом VHH, выделенным из иммунизированного животного семейства Camelidae.

3. Антитело по п. 1, в котором производное VHH содержит следующие аминокислотные замены в позициях 44Х245Х3:

a) где 44X2=G, А, V, S, Т;

b) где 45X3=A, V, T, H;

или их комбинации.

4. Антитело по п. 3, отличающееся повышенной агрегационной стабильностью производного VHH в сравнении с исходным антителом VHH, выделенным из иммунизированного животного семейства Camelidae.

5. Антитело по п. 1, отличающееся тем, что производное VHH представляет собой вариабельный домен тяжелой цепи антитела, выделенный из иммунизированного животного семейства Camelidae и имеющий дополнительные аминокислотные замены, характерные для человека в любых позициях, исключая следующие указанные аминокислотные замены в позициях 44Х245Х3:

c) где 44X2=G, А, V, S, Т;

d) где 45X3=А, V, Т, Н;

или их комбинации.

6. Антитело по п. 1, отличающееся тем, что производное VHH представляет собой вариабельный домен тяжелой цепи, выделенный из неиммунизированного животного группы Camelidae и имеющий дополнительные аминокислотные замены, характерные для человека в любых позициях, исключая указанные аминокислотные замены в позициях 44Х245Х3:

e) где 44X2=G, А, V, S, Т;

f) где 45X3=А, V, Т, Н;

или их комбинации.

7. Антитело по п. 1, отличающееся тем, что вариабельный домен легкой цепи VL является производным антитела человека.

8. Антитело по п. 1, отличающееся тем, что вариабельный домен легкой цепи VL является гуманизированным фрагментом антитела животного, предпочтительно млекопитающего.

9. Антитело по п. 1, отличающееся тем, что производное VHH содержит цистеин в позиции 44 согласно номенклатуре Kabat, а вариабельный домен легкой цепи VL содержит цистеин в позиции 100 согласно номенклатуре Kabat.

10. Антитело по п. 1, отличающееся тем, что указанное антитело является антителом любого из изотипов IgGl, IgG2, IgG3 или IgG4.

11. Антитело по п. 10, содержащее неприродный модифицированный фрагмент Fc в составе IgG.

12. Антитело по п. 1, отличающееся тем, что имеет такую агрегационную стабильность, что при концентрациях более 10 мг/мл и хранении при Т=4°С в течение более чем 6 месяцев содержание агрегатов не увеличивается более чем на 5% от исходного содержания в растворе.

13. Антитело по п. 1, отличающееся тем, что имеет такую агрегационную стабильность, что при концентрациях более 10 мг/мл и при повышении температуры до 37°С в течение более чем 2 недель содержание агрегатов не увеличивается более чем на 5% от исходного содержания в растворе.

14. Антитело по п. 1, отличающееся тем, что имеет такую агрегационную стабильность, что при концентрациях более 10 мг/мл и при повышении температуры до 42°С в течение более чем 48 часов содержание агрегатов не увеличивается более чем на 5% от исходного содержания в растворе.

15. Антитело по п. 1, отличающееся тем, что имеет такую агрегационную стабильность, что при концентрациях более 10 мг/мл и повышении температуры до 50°С в течение более чем 6 часов содержание агрегатов не увеличивается более чем на 5% от исходного содержания в растворе.

16. Антитело по п. 1, отличающееся тем, что имеет константу диссоциации с KD не более 10-9 М.

17. Антитело по п. 1, отличающееся тем, что имеет кинетическую константу ассоциации с антигеном kon(1/Ms) не менее 105 1/Мс.

18. Антитело по п. 1, отличающееся тем, что имеет кинетическую константу диссоциации с антигеном dis(1/c) не более 10-4 1/с.

19. Антитело по пп. 1-18, отличающееся тем, что специфически связывается с IL-17А человека, содержащий

а) производное вариабельного домена тяжелой цепи VHH антител животных семейства Camelidae, который содержит 3 гипервариабельных участка HCDR1, HCDR2 и HCDR3, где:

HCDR1 включает аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 1:

G-T-F-A-T-X32-X33-X34-Х35, где

Х32 представляет собой аминокислоту, выбранную из группы, включающей S, N, К, R, Е, W, Q, D, А, V и F;

Х33 представляет собой аминокислоту, выбранную из группы, включающей Р или S;

Х34 представляет собой аминокислоту, выбранную из группы, включающей М и I;

Х35 представляет собой аминокислоту, выбранную из группы, включающей G, N, S, A, L, I, R, V и Q;

HCDR2 включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2:

X50-I-X52-X52a-S-G-X55-D-R-I-Y-A-D-S-V-K-G, где

Х50 представляет собой аминокислоту, выбранную из группы,

включающей A, G и L;

Х52 представляет собой аминокислоту, выбранную из группы,

включающей S, D и Е;

Х52а представляет собой аминокислоту, выбранную из группы,

включающей Р и А;

Х55 представляет собой аминокислоту, выбранную из группы,

включающей G, S, T, L, R, D, Е, К, А и W;

HCDR3 включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3:

С-А-Х94-Х95-Х96- X97-F-X99-X100-Х100а-X100b-Х100c-X100d-Х100e-X100f-D-Y-D-S, где

Х94 представляет собой аминокислоту, выбранную из группы, включающей К, S, Т, V, D и G;

Х95 представляет собой аминокислоту, выбранную из группы, включающей R и К;

Х96 представляет собой аминокислоту, выбранную из группы, включающей G, R, Y, Н, D, W и К;

Х97 представляет собой аминокислоту, выбранную из группы, включающей R, А, V, S, L и Н;

Х99 представляет собой аминокислоту, выбранную из группы, включающей D, Е, G, A, R, V, К и Q;

X100 представляет собой аминокислоту, выбранную из группы, включающей G, S и N;

X100а представляет собой аминокислоту, выбранную из группы, включающей G, Т, Р, V, R, N и К;

Х100b представляет собой аминокислоту, выбранную из группы, включающей V, S, Т, L, Y, А, Н, G и I;

X100с представляет собой аминокислоту, выбранную из группы, включающей Y, W и S;

X100d представляет собой аминокислоту, выбранную из группы, включающей R, V, L, Y, A, W, К, G, Q и I;

Х100e представляет собой аминокислоту, выбранную из группы, включающей Т, L, А и S;

X100f представляет собой аминокислоту, выбранную из группы, включающей Т, L, G, Р, N, A, Q, F, I и D;

b) вариабельный домен легкой цепи VL антитела человека или вариабельный домен легкой цепи гуманизированного антитела.

20. Антитело по пп. 1-18, специфически связывающееся с IL-17A человека, и содержащее:

a) производное вариабельного домена тяжелой цепи VHH, который содержит 3 гипервариабельных участка HCDR1, HCDR2 и HCDR3, где:

HCDR1 включает последовательность G-T-F-A-T-S-P-M-G (SEQ ID NO: 4);

HCDR2, включает последовательность A-I-S-P-S-G-G-D-R-I-Y-A-D-S-V-K-G (SEQ ID NO: 5);

HCDR3 включает последовательность C-A-V-R-R-R-F-D-G-T-S-Y-Y-T-G-D-Y-D-S (SEQ ID NO: 6);

21. Антитело по п. 20, специфически связывающееся с IL-17A человека, и содержащее:

a) производное вариабельного домена тяжелой цепи VHH, который содержит аминокислотную последовательность

QVQLVQSGGGLVQAGGSLRLSCAASGGTFATSPMGWLRQAPGKGTEFVAAISPSGGDRIYADSVKGRFTISRDNAGYFIYLQMNSLKPEDTAVYYCAVRRRFDGTSYYTGDYDSWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 7);

22. Антитело по п. 21, специфически связывающееся с IL-17A человека, содержащий производное VHH, где указанный вариабельный домен включает аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную последовательности SEQ ID NO: 7.

23. Антитело по п. 22, специфически связывающееся с IL-17A человека, и содержащее:

а) производное вариабельного домена тяжелой цепи VHH, который включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7;

b) вариабельный домен легкой цепи VL антитела человека, который включает аминокислотную последовательность

EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYSYSPVTFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 8).

24. Антитело по п. 23, специфически связывающееся с IL-17A человека, или его фрагмент, содержащий производное вариабельного домена тяжелой цепи VHH и вариабельный домен легкой цепи VL антитела человека, где указанные вариабельные домены включают аминокислотную последовательность по меньшей мере на 90% идентичную SEQ ID NO: 8.

25. Антитело по пп. 1-18, специфически связывающееся с IL-17A человека, и содержащее:

а) тяжелую цепь, которая включает аминокислотную последовательность:

QVQLVQSGGGLVQAGGSLRLSCAASGGTFATSPMGWLRQAPGKGTEFVAAISPSGGDRIYADSVKGRFTISRDNAGYFIYLQMNSLKPEDTAVYYCAVRRRFDGTSYYTGDYDSWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVL QSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKI)TLYITREPEVTCVVVDVSFIEDPEVKFNWYVDGVEVFINAKTKPREEQYNSTY RVVSVLTVLHQDWLNGKJEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVF SCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 9).

b) вариабельный домен легкой цепи VL антитела человека, который включает аминокислотную последовательность:

EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYSYSPVTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 10).

26. Антитело по п. 25, специфически связывающееся с IL-17A человека, содержащее тяжелую цепь и легкую цепь, где указанные цепи включают аминокислотные последовательности по меньшей мере на 90% идентичным SEQ ID NO: 9 и/или SEQ ID NO:10.

27. Антитело по п. 19, имеющее аффинность связывания с IL-17A человека с KD не более 10-10 М.

28. Антитело по п. 19, отличающееся тем, что кинетическая константа ассоциации kon(1/Mc) для IL-17A человека составляет не менее 105 1/Ms.

29. Антитело по п. 19, отличающееся тем, что кинетическая константа диссоциации dis(1/c) для IL-17A человека составляет не более 10-5 1/с.

30. Антитело по п. 19, способное ингибировать не менее чем на 50% активность IL-17A человека.

31. Антитело по п. 19, отличающееся тем, что его продуцируют в клетках млекопитающих, дрожжевых или бактериальных клетках.

32. Антитело по п. 19, отличающееся тем, что дополнительно содержит одну и более аминокислотных замен в Fc-регионе в сравнении с природным вариантом Fc, где указанные замены улучшают физико-химические и фармакокинетические свойства антитела по отношению к антителу с природным Fc-фрагментом и не приводят к потере способности антитела связывать IL-17А.

33. Фрагмент антитела по пп. 1-32.

34. Фрагмент антитела по п. 33, отличающийся тем, что представляет собой легкую цепь, тяжелую цепь, вариабельные домены легкой и/или тяжелой цепи, являющееся частью последовательности антитела, возможно биспецифического антитела.

35. Фрагмент антитела по п. 34, отличающийся тем, что представляет собой легкую цепь, тяжелую цепь, вариабельные домены легкой и/или тяжелой цепи, являющиеся компонентами Fab-фрагмента.

36. Фрагмент антитела по п. 34, отличающееся тем, что представляет собой легкую цепь, тяжелую цепь, вариабельные домены легкой и/или тяжелой цепи, являющиеся компонентами scFv-фрагмента.

37. Способы получения антитела по любому из пп. 1-32 или фрагмента антитела по пп. 33-36, включающие стадии, выбранные из следующих: направленный мутагенез, дисплейные методы, методы генной инженерии, биохимии и высокопроизводительных биотехнологических методов, известных в данной области, которые могут также включать методы направленного мутагенеза VHH домена антитела семейства Camelidae в различных позициях.

38. Конструкция ДНК, кодирующая антитело по любому из пп. 1-32 или фрагмент антитела по пп. 33-36.

39. Экспрессионный вектор, содержащий одну или несколько конструкций ДНК по п. 38.

40. Клеточная линия, содержащая в клетках вектор по п. 39 или конструкцию ДНК по п. 38.

41. Способ получения моноклонального антитела по любому из пп. 1-32 или фрагмент антитела по пп. 33-36, включающий культивирование клеточной линии по п. 40, в культуральной среде в условиях, достаточных для получения указанного антитела или его фрагмента, с последующим выделением и очисткой полученного антитела или его активного фрагмента.

42. Клетка-хозяин, содержащая вектор по п. 39.

43. Способ получения антитела по любому из пп. 1-32 или фрагмента антитела по пп. 33-36, заключающийся в культивировании клетки-хозяина по п. 42, в культуральной среде в условиях, достаточных для получения указанного антитела или его фрагмента, с последующим выделением и очисткой полученного антитела или его активного фрагмента.

44. Фармацевтическая композиция, содержащая антитело по любому из пп. 1-32 или его фрагмента по пп. 33-36, в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами, разбавителями или носителями.

45. Фармацевтическая композиция по п. 44, содержащая дополнительные действующие вещества, выбранные из блокаторов ФНО-α..

46. Фармацевтическая композиция по п. 44, предназначенная для лечения опосредуемого IL-17A заболевания или нарушения.

47. Фармацевтическая композиция по п. 46, где опосредуемое IL-17A заболевание или нарушение выбрано из ревматоидного артрита, остеоартрита, ювенильного хронического артрита, септического артрита, артрита Лайма, псориатического артрита, реактивного артрита, спондилоартропатии, системной красной волчанки, болезни Крона, язвенного колита, воспалительного заболевания кишечника, инсулинзависимого сахарного диабета, тиреоидита, астмы, аллергических заболеваний, псориаза, дерматита, склеродермии, реакции "трансплантат против хозяина", отторжения трансплантата органа, острого или хронического иммунного заболевания, связанного с трансплантацией органа, саркоидоза, атеросклероза, диссеминированного внутрисосудистого свертывания, болезни Кавасаки, болезни Грэйвса, нефротического синдрома, синдрома хронической усталости, гранулематоза Вегенера, пурпуры Шенлейна-Геноха, микроскопического васкулита почек, хронического активного гепатита, увеита, септического шока, синдрома токсического шока, септического синдрома, кахексии, инфекционных заболеваний, паразитарных заболеваний, синдрома приобретенного иммунодефицита, острого поперечного миелита, хореи Гентингтона, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, инсульта, первичного билиарного цирроза, гемолитической анемии, злокачественных опухолей, сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, болезни Аддисона, спорадического полигландулярного дефицита типа I и полигландулярного дефицита типа II, синдрома Шмидта, взрослого (острого) респираторного дистресс-синдрома, алопеции, очаговой алопеции, серонегативной артропатии, артропатии, болезни Рейтера, псориатической артропатии, связанной с язвенным колитом артропатии, энтеропатического синовита, связанной с хламидиями, иерсиниями и сальмонеллами артропатии, спондилоартропатии, атероматозного заболевания/артериосклероза, атопической аллергии, аутоиммунного буллезного заболевания, пемфигуса обыкновенного, листовидного пемфигуса, пемфигоида, болезни линейных IgA, аутоиммунной гемолитической анемии, Кумбс-положительной гемолитической анемии, приобретенной пернициозной анемии, ювенильной пернициозной анемии, миалгического энцефалита/ синдрома хронической усталости, хронического кожно-слизистого кандидоза, гигантоклеточного артериита, первичного склерозирующего гепатита, криптогенного аутоиммунного гепатита, синдрома приобретенного иммунодефицита, связанных с приобретенным иммунодефицитом заболеваний, гепатита В, гепатита С, вариабельного неклассифицируемого иммунодефицита (вариабельной неклассифицируемой гипогаммаглобулинемии), кардиомиопатии с дилятацией, женского бесплодия, недостаточности яичников, преждевременного угасания функции яичников, фиброзного заболевания легких, криптогенного фиброзного альвеолита, поствоспалительного интерстициального заболевания легких, интерстициального пневмонита, связанного с болезнью соединительной ткани интерстициального заболевания легких, связанного со смешанной болезнью соединительной ткани заболевания легких, связанного с системной склеродермией заболевания легких, связанного с ревматоидным артритом интерстициального заболевания легких, связанного с системной красной волчанкой заболевания легких, связанного с дерматомиозитом/полимиозитом заболевания легких, связанного с болезнью Шегрена заболевания легких, связанного с анкилозирующим спондилитом заболевания легких, васкулитного диффузного заболевания легких, связанного с гемосидерозом заболевания легких, индуцированного лекарственным средством интерстициального заболевания легких, фиброза, связанного с радиацией фиброза, облитерирующего бронхиолита, хронической эозинофильной пневмонии, заболевания легких с инфильтрацией лимфоцитов, постинфекционного интерстициального заболевания легких, подагрического артрита, аутоиммунного гепатита, аутоиммунного гепатита I типа (классического аутоиммунного или люпоидного гепатита), аутоиммунного гепатита II типа (гепатита, связанного с антителом против LKM), опосредуемой аутоиммунным заболеванием гипогликемии, устойчивости к инсулину типа В с акантокератодермией, гипопаратиреоза, острого иммунного заболевания, связанного с трансплантацией органа, хронического иммунного заболевания, связанного с трансплантацией органа, остеоартроза, первичного склерозирующего холангита, псориаза I типа, псориаза II типа, идиопатической лейкопении, аутоиммунной нейтропении, NOS-болезни почек, гломерулонефрита, микроскопического васкулита почек, болезни Лайма, дискоидной красной волчанки, идиопатического или NOS-мужского бесплодия, аутоиммунитета к сперматозоидам, рассеянного склероза (все подтипы), симпатической офтальмии, легочной гипертензии, вторичной для болезни соединительной ткани, синдрома Гудпасчера, легочного проявления узелкового полиартериита, острой ревматической атаки, ревматоидного спондилита, болезни Стилла, системной склеродермии, синдрома Шенгрена, болезни/артериита Такаясу, аутоиммунной тромбоцитопении, идиопатической тромбоцитопении, аутоиммунного заболевания щитовидной железы, гипертиреоидизма, зобного аутоиммунного гипотиреоза (болезнь Хашимото), атрофического аутоиммунного гипотиреоза, первичной микседемы, факогенного увеита, первичного васкулита, витилиго, острого заболевания печени, хронического заболевания печени, алкогольного цирроза, индуцированного алкоголем повреждения печени, холестаза, идиосинкразического заболевания печени, индуцированного лекарственным средством гепатита, неалкогольного стеатогепатита, аллергии и астмы, стрептококковой инфекции группы В (GBS), психических расстройств (включая депрессию и шизофрению), опосредуемых типом Th2 и типом Тh1 заболеваний, острой и хронической боли (различные формы боли), и злокачественных опухолей, таких как рак легкого, молочной железы, желудка, мочевого пузыря, толстого кишечника, поджелудочной железы, яичника, предстательной железы и прямой кишки и гемопоэтические злокачественные опухоли (лейкоз и лимфома), абеталипопротеинемии, акроцианоза, острых и хронических паразитарных и инфекционных процессов, острого лейкоза, острого лимфобластного лейкоза, острого миелоидного лейкоза, острой или хронической бактериальной инфекции, острого панкреатита, острой почечной недостаточности, аденокарцином, эктопической систолы предсердий, СПИД-дементного комплекса, индуцированного алкоголем гепатита, аллергического конъюнктивита, аллергического контактного дерматита, аллергического ринита, отторжения аллотрансплантата, дефицита альфа-1-антитрипсина, бокового амиотрофического склероза, анемии, стенокардии, дегенерации клеток передних рогов спинного мозга, терапию против CD3, антифосфолипидного синдрома, реакций гиперчувствительности против рецепторов, аортальных и периферических аневризм, расслоения аорты, артериальной гипертензии, артериосклероза, артериовенозного свища, атаксии, фибрилляции предсердий (постоянной или пароксизмальной), трепетания предсердий, атриовентрикулярной блокады, В-клеточной лимфомы, отторжения трансплантата кости, отторжения трансплантата костного мозга (ВМТ), блокады пучка Гиса, лимфомы Беркитта, ожогов, аритмий сердца, синдрома оглушения сердца, опухолей сердца, кардиомиопатии, воспалительных ответов на искусственное кровообращение, отторжения трансплантата хряща, дегенерации коры головного мозга, нарушений мозжечка, хаотической или многоочаговой тахикардии предсердий, связанных с химиотерапией нарушений, хронического миелоцитарного лейкоза (CML), хронического алкоголизма, хронических воспалительных патологий, хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ), хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ), хронической интоксикации салицилатами, карциномы ободочной и прямой кишки, застойной сердечной недостаточности, конъюнктивита, контактного дерматита, легочного сердца, болезни коронарных артерий, болезни Крейтцфельда-Якоба, культурально-негативного сепсиса, кистозного фиброза, связанных с цитокиновой терапией нарушений, деменции боксеров, демиелинизирующих заболеваний, геморрагической лихорадки денге, дерматита, дерматологических состояний, диабета, сахарного диабета, диабетического атеросклеротического заболевания, диффузного заболевания с тельцами Леви, застойной кардиомиопатии с дилятацией, нарушений базальных ганглиев, синдрома Дауна в среднем возрасте, двигательных нарушений, индуцированных лекарственным средством, которое блокирует дофаминовые рецепторы ЦНС, чувствительности к лекарственным средствам, экземы, энцефаломиелита, эндокардита, эндокринопатии, эпиглоттита, инфекции вирусом Эпштейна-Барр, эритромелалгии, экстрапирамидальных и мозжечковых нарушений, семейного гематофагоцитарного лимфогистиоцитоза, отторжения имплантата эмбрионального тимуса, наследственной атаксии Фридрейха, функциональных нарушений периферических артерий, грибкового сепсиса, газовой гангрены, язвы желудка, гломерулонефрита, отторжения трансплантата любого органа или ткани, грамотрицательного сепсиса, грамположительного сепсиса, гранулем вследствие внутриклеточных организмов, волосатоклеточного лейкоза, болезни Галлервордена-Шпатца, тиреоидита Хашимото, сенной лихорадки, отторжения трансплантата сердца, гемахроматоза, гемодиализа, гемолитического уремического синдрома/тромболитической тромбоцитопенической пурпуры, кровопотери, гепатита (А), аритмий пучка Гиса, ВИЧ-инфекции/ВИЧ-невропатии, болезни Ходжкина, гиперкинетических двигательных нарушений, реакций гиперчувствительности, связанного с гиперчувствительностью пневмонита, гипертензии, гипокинетических двигательных нарушений, обследования гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, идиопатической болезни Аддисона, идиопатического фиброза легких, опосредуемой антителами цитотоксичности, астении, младенческой спинальной мышечной атрофии, воспаления аорты, вируса гриппа А, облучения ионизирующей радиацией, иридоциклита/увеита/оптического неврита, повреждения при ишемии-реперфузии, ишемического инсульта, ювенильного ревматоидного артрита, ювенильной спинальной мышечной атрофии, саркомы Капоши, отторжения трансплантата почки, легионеллеза, лейшманиоза, лепры, повреждений кортикоспинальной системы, жирового отека, отторжения трансплантата печени, лимфатического отека, малярии, злокачественной лимфомы, злокачественного гистиоцитоза, злокачественной меланомы, менингита, менингококкемии, метаболических/идиопатических заболеваний, мигрени, митохондриального полисистемного нарушения, смешанной болезни соединительной ткани, моноклональной гаммапатии, множественной миеломы, полисистемной дегенерации (Менцеля, Дежерина-Тома, Шая-Дрейджера и Мачадо-Джозефа), миастении, внутриклеточных Mycobacterium avium, Mycobacterium tuberculosis, миелодиспластического синдрома, инфаркта миокарда, ишемических нарушений миокарда, карциномы носоглотки, хронического заболевания легких новорожденных, нефрита, нефроза, нейродегенеративных заболеваний, нейрогенных мышечных атрофий I, нейтропенической лихорадки, неходжкинских лимфом, окклюзии брюшного отдела аорты и ее ветвей, окклюзионных нарушений артерий, терапии ОКТ3®, орхита/эпидидимита, орхита/возвратных процедур после вазэктомии, органомегалии, остеопороза, отторжения трансплантата поджелудочной железы, карциномы поджелудочной железы, паранеопластического синдрома/гиперкальцемии при злокачественной опухоли, отторжения трансплантата паращитовидной железы, воспалительного заболевания органов таза, круглогодичного ринита, заболевания перикарда, периферического артериосклеротического заболевания, периферических сосудистых нарушений, перитонита, пернициозной анемии, пневмонии Pneumocystis carinii, пневмонии, синдрома POEMS (полиневропатия, органомегалия, эндокринопатия, моноклональная гаммапатия и синдром кожных изменений), постперфузионного синдрома, синдрома после искусственного кровообращения, посткардиотомного синдрома после инфаркта миокарда, преэклампсии, прогрессирующего супрануклеарного паралича, первичной гипертензии легких, лучевой терапии, феномена и болезни Рейно, болезни Рейно, болезни Рефсума, регулярной тахикардии с узким комплексом QRS, вазоренальной гипертензии, реперфузионного повреждения, рестриктивной кардиомиопатии, сарком, склеродермии, сенильной хореи, сенильной деменции с тельцами Леви, серонегативных артропатий, шока, серповидноклеточной анемии, отторжения аллотрансплантата кожи, синдрома кожных изменений, отторжения трансплантата тонкого кишечника, солидных опухолей, специфических аритмий, спинальной атаксии, спиномозжечковых дегенераций, стрептококкового миозита, структурных повреждений мозжечка, подострого склерозирующего панэнцефалита, обмороков, сифилиса сердечно-сосудистой системы, системной анафилаксии, синдрома системного воспалительного ответа, ювенильного ревматоидного артрита с системным началом, Т-клеточного или FAB ALL, телеангиэктазии, облитерирующего тромбоангита, тромбоцитопении, токсичности, трансплантации, травмы/кровопотери, реакций гиперчувствительности типа III, гиперчувствительности типа IV, нестабильной стенокардии, уремии, уросепсиса, крапивницы, заболеваний клапанов сердца, варикоза вен, васкулита, заболеваний вен, венозного тромбоза, фибрилляции желудочков, вирусных и грибковых инфекций, энцефалита с высоким риском смертельного исхода/асептического менингита, гемофагоцитарного синдрома с высоким риском смертельного исхода, синдрома Вернике-Корсакова, болезни Вилсона, отторжения ксенотрансплантата любого органа или ткани, острого коронарного синдрома, острого идиопатического полиневрита, острой воспалительной демиелинизирующей полирадикулоневропатии, острой ишемии, болезни Стилла взрослых, очаговой алопеции, анафилаксии, синдрома антифосфолипидных антител, апластической анемии, артериосклероза, атопической экземы, атопического дерматита, аутоиммунного дерматита, аутоиммунного нарушения, связанного со стрептококковой инфекцией, аутоиммунной энтеропатии, аутоиммунной потери слуха, аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома, аутоиммунного миокардита, аутоиммунного преждевременного угасания функции яичников, блефарита, бронхоэктазов, буллезного пемфигоида, сердечно-сосудистого заболевания, катастрофического антифосфолипидного синдрома, глютеиновой болезни, шейного спондилеза, хронической ишемии, рубцового пемфигоида, клинически изолированного синдрома (cis) с риском рассеянного склероза, конъюнктивита, психиатрического нарушения с началом в детском возрасте, хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ), дакриоцистита, дерматомиозита, диабетической ретинопатии, сахарного диабета, грыжи межпозвоночного диска, пролапса межпозвоночного диска, индуцированной лекарственным средством иммунной гемолитической анемии, эндокардита, эндометриоза, эндофтальмита, эписклерита, полиформной эритемы, тяжелой полиформной эритемы, гестационного пемфигоида, синдрома Гийена-Барре, сенной лихорадки, синдрома Хьюза, идиопатической болезни Паркинсона, идиопатической интерстициальной пневмонии, опосредуемой IgE аллергии, иммунной гемолитической анемии, миозита с тельцами включения, инфекционного воспалительного заболевания глаз, воспалительного демиелинизирующего заболевания, воспалительного заболевания сердца, воспалительного заболевания почек, идиопатического пневмосклероза/ идиопатического легочного фиброза, ирита, кератита, сухого кератоконъюнктивита, болезни Куссмауля или болезни Куссмауля-Мейера, паралича Ландри, гистиоцитоза клеток Лангерганса, синдрома мраморной кожи, дегенерации желтого пятна, микроскопического полиангиита, болезни Бехтерева, нарушений двигательных нейронов, пемфигоида слизистых оболочек, полиорганной недостаточности, миастении, миелодиспластического синдрома, миокардита, нарушений корешков нервов, невропатии, не-А, не-В гепатита, оптического неврита, остеолизиса, рака яичника, олигоартикулярного ювенильного ревматоидного артрита, окклюзионного заболевания периферических артерий, заболевания периферических сосудов, заболевания периферических артерий (PAD), флебита, узелкового полиартериита (или нодозного полиартериита), полихондрита, ревматической полимиалгии, полиоза, полиартикулярного ювенильного ревматоидного артрита, синдрома полиэндокринной недостаточности, полимиозита, ревматической полимиалгии (PMR), синдрома после искусственного кровообращения, первичного паркинсонизма, рака предстательной железы и прямой кишки и гемопоэтических злокачественных опухолей (лейкоз и лимфомы), простатита, истинной эритроцитарной аплазии, первичной недостаточности надпочечников, рецидивирующего оптического нейромиелита, рестеноза, ревматической болезни сердца, SAPHO (синовит, акне, пустулез, гиперостоз и остеит), склеродермии, вторичного амилоидоза, шокового легкого, склерита, ишиаса, вторичной недостаточности надпочечников, связанного с кремнийорганическими соединениями заболевания соединительных тканей, дерматоза Снеддона-Уилкинсона, анкилозирующего спондилита, синдрома Стивенса-Джонсона, синдрома системного воспалительного ответа, височного артериита, токсоплазменного ретинита, токсического эпидермального некролиза, поперечного миелита, TRAPS (связанный с рецептором фактора некроза опухоли периодический синдром), аллергической реакции I типа, диабета типа II, крапивницы, обычной интерстициальной пневмонии (UIP), васкулита, весеннего конъюнктивита, вирусного ретинита, синдрома Фогта-Коянаги-Харада (синдром VKH), влажной дегенерации желтого пятна, заживления ран и связанной с иерсиниями и сальмонеллами артропатии.

48. Способ лечения опосредованного IL-17A заболевания или нарушения, включающий введение антитела по любому из пп. 1-32 или его фрагмента по пп. 33-36, нуждающемуся в таком лечении, в терапевтически эффективном количестве.

49. Способ лечения опосредованного IL-17A заболевания или нарушения по п. 48, где опосредуемое IL-17A заболевание или нарушение выбрано из ревматоидного артрита, остеоартрита, ювенильного хронического артрита, септического артрита, артрита Лайма, псориатического артрита, реактивного артрита, спондилоартропатии, системной красной волчанки, болезни Крона, язвенного колита, воспалительного заболевания кишечника, инсулинзависимого сахарного диабета, тиреоидита, астмы, аллергических заболеваний, псориаза, дерматита, склеродермии, реакции "трансплантат против хозяина", отторжения трансплантата органа, острого или хронического иммунного заболевания, связанного с трансплантацией органа, саркоидоза, атеросклероза, диссеминированного внутрисосудистого свертывания, болезни Кавасаки, болезни Грэйвса, нефротического синдрома, синдрома хронической усталости, гранулематоза Вегенера, пурпуры Шенлейна-Геноха, микроскопического васкулита почек, хронического активного гепатита, увеита, септического шока, синдрома токсического шока, септического синдрома, кахексии, инфекционных заболеваний, паразитарных заболеваний, синдрома приобретенного иммунодефицита, острого поперечного миелита, хореи Гентингтона, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, инсульта, первичного билиарного цирроза, гемолитической анемии, злокачественных опухолей, сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, болезни Аддисона, спорадического полигландулярного дефицита типа I и полигландулярного дефицита типа II, синдрома Шмидта, взрослого (острого) респираторного дистресс-синдрома, алопеции, очаговой алопеции, серонегативной артропатии, артропатии, болезни Рейтера, псориатической артропатии, связанной с язвенным колитом артропатии, энтеропатического синовита, связанной с хламидиями, иерсиниями и сальмонеллами артропатии, спондилоартропатии, атероматозного заболевания/артериосклероза, атопической аллергии, аутоиммунного буллезного заболевания, пемфигуса обыкновенного, листовидного пемфигуса, пемфигоида, болезни линейных IgA, аутоиммунной гемолитической анемии, Кумбс-положительной гемолитической анемии, приобретенной пернициозной анемии, ювенильной пернициозной анемии, миалгического энцефалита/ синдрома хронической усталости, хронического кожно-слизистого кандидоза, гигантоклеточного артериита, первичного склерозирующего гепатита, криптогенного аутоиммунного гепатита, синдрома приобретенного иммунодефицита, связанных с приобретенным иммунодефицитом заболеваний, гепатита В, гепатита С, вариабельного неклассифицируемого иммунодефицита (вариабельной неклассифицируемой гипогаммаглобулинемии), кардиомиопатии с дилятацией, женского бесплодия, недостаточности яичников, преждевременного угасания функции яичников, фиброзного заболевания легких, криптогенного фиброзного альвеолита, поствоспалительного интерстициального заболевания легких, интерстициального пневмонита, связанного с болезнью соединительной ткани интерстициального заболевания легких, связанного со смешанной болезнью соединительной ткани заболевания легких, связанного с системной склеродермией заболевания легких, связанного с ревматоидным артритом интерстициального заболевания легких, связанного с системной красной волчанкой заболевания легких, связанного с дерматомиозитом/полимиозитом заболевания легких, связанного с болезнью Шегрена заболевания легких, связанного с анкилозирующим спондилитом заболевания легких, васкулитного диффузного заболевания легких, связанного с гемосидерозом заболевания легких, индуцированного лекарственным средством интерстициального заболевания легких, фиброза, связанного с радиацией фиброза, облитерирующего бронхиолита, хронической эозинофильной пневмонии, заболевания легких с инфильтрацией лимфоцитов, постинфекционного интерстициального заболевания легких, подагрического артрита, аутоиммунного гепатита, аутоиммунного гепатита I типа (классического аутоиммунного или люпоидного гепатита), аутоиммунного гепатита II типа (гепатита, связанного с антителом против LKM), опосредуемой аутоиммунным заболеванием гипогликемии, устойчивости к инсулину типа В с акантокератодермией, гипопаратиреоза, острого иммунного заболевания, связанного с трансплантацией органа, хронического иммунного заболевания, связанного с трансплантацией органа, остеоартроза, первичного склерозирующего холангита, псориаза I типа, псориаза II типа, идиопатической лейкопении, аутоиммунной нейтропении, NOS-болезни почек, гломерулонефрита, микроскопического васкулита почек, болезни Лайма, дискоидной красной волчанки, идиопатического или NOS-мужского бесплодия, аутоиммунитета к сперматозоидам, рассеянного склероза (все подтипы), симпатической офтальмии, легочной гипертензии, вторичной для болезни соединительной ткани, синдрома Гудпасчера, легочного проявления узелкового полиартериита, острой ревматической атаки, ревматоидного спондилита, болезни Стилла, системной склеродермии, синдрома Шенгрена, болезни/артериита Такаясу, аутоиммунной тромбоцитопении, идиопатической тромбоцитопении, аутоиммунного заболевания щитовидной железы, гипертиреоидизма, зобного аутоиммунного гипотиреоза (болезнь Хашимото), атрофического аутоиммунного гипотиреоза, первичной микседемы, факогенного увеита, первичного васкулита, витилиго, острого заболевания печени, хронического заболевания печени, алкогольного цирроза, индуцированного алкоголем повреждения печени, холестаза, идиосинкразического заболевания печени, индуцированного лекарственным средством гепатита, неалкогольного стеатогепатита, аллергии и астмы, стрептококковой инфекции группы В (GBS), психических расстройств (включая депрессию и шизофрению), опосредуемых типом Th2 и типом Тh1 заболеваний, острой и хронической боли (различные формы боли), и злокачественных опухолей, таких как рак легкого, молочной железы, желудка, мочевого пузыря, толстого кишечника, поджелудочной железы, яичника, предстательной железы и прямой кишки и гемопоэтические злокачественные опухоли (лейкоз и лимфома), абеталипопротеинемии, акроцианоза, острых и хронических паразитарных и инфекционных процессов, острого лейкоза, острого лимфобластного лейкоза, острого миелоидного лейкоза, острой или хронической бактериальной инфекции, острого панкреатита, острой почечной недостаточности, аденокарцином, эктопической систолы предсердий, СПИД-дементного комплекса, индуцированного алкоголем гепатита, аллергического конъюнктивита, аллергического контактного дерматита, аллергического ринита, отторжения аллотрансплантата, дефицита альфа-1-антитрипсина, бокового амиотрофического склероза, анемии, стенокардии, дегенерации клеток передних рогов спинного мозга, терапию против CD3, антифосфолипидного синдрома, реакций гиперчувствительности против рецепторов, аортальных и периферических аневризм, расслоения аорты, артериальной гипертензии, артериосклероза, артериовенозного свища, атаксии, фибрилляции предсердий (постоянной или пароксизмальной), трепетания предсердий, атриовентрикулярной блокады, В-клеточной лимфомы, отторжения трансплантата кости, отторжения трансплантата костного мозга (ВМТ), блокады пучка Гиса, лимфомы Беркитта, ожогов, аритмий сердца, синдрома оглушения сердца, опухолей сердца, кардиомиопатии, воспалительных ответов на искусственное кровообращение, отторжения трансплантата хряща, дегенерации коры головного мозга, нарушений мозжечка, хаотической или многоочаговой тахикардии предсердий, связанных с химиотерапией нарушений, хронического миелоцитарного лейкоза (CML), хронического алкоголизма, хронических воспалительных патологий, хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ), хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ), хронической интоксикации салицилатами, карциномы ободочной и прямой кишки, застойной сердечной недостаточности, конъюнктивита, контактного дерматита, легочного сердца, болезни коронарных артерий, болезни Крейтцфельда-Якоба, культурально-негативного сепсиса, кистозного фиброза, связанных с цитокиновой терапией нарушений, деменции боксеров, демиелинизирующих заболеваний, геморрагической лихорадки денге, дерматита, дерматологических состояний, диабета, сахарного диабета, диабетического атеросклеротического заболевания, диффузного заболевания с тельцами Леви, застойной кардиомиопатии с дилятацией, нарушений базальных ганглиев, синдрома Дауна в среднем возрасте, двигательных нарушений, индуцированных лекарственным средством, которое блокирует дофаминовые рецепторы ЦНС, чувствительности к лекарственным средствам, экземы, энцефаломиелита, эндокардита, эндокринопатии, эпиглоттита, инфекции вирусом Эпштейна-Барр, эритромелалгии, экстрапирамидальных и мозжечковых нарушений, семейного гематофагоцитарного лимфогистиоцитоза, отторжения имплантата эмбрионального тимуса, наследственной атаксии Фридрейха, функциональных нарушений периферических артерий, грибкового сепсиса, газовой гангрены, язвы желудка, гломерулонефрита, отторжения трансплантата любого органа или ткани, грамотрицательного сепсиса, грамположительного сепсиса, гранулем вследствие внутриклеточных организмов, волосатоклеточного лейкоза, болезни Галлервордена-Шпатца, тиреоидита Хашимото, сенной лихорадки, отторжения трансплантата сердца, гемахроматоза, гемодиализа, гемолитического уремического синдрома/тромболитической тромбоцитопенической пурпуры, кровопотери, гепатита (А), аритмий пучка Гиса, ВИЧ-инфекции/ВИЧ-невропатии, болезни Ходжкина, гиперкинетических двигательных нарушений, реакций гиперчувствительности, связанного с гиперчувствительностью пневмонита, гипертензии, гипокинетических двигательных нарушений, обследования гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, идиопатической болезни Аддисона, идиопатического фиброза легких, опосредуемой антителами цитотоксичности, астении, младенческой спинальной мышечной атрофии, воспаления аорты, вируса гриппа А, облучения ионизирующей радиацией, иридоциклита/увеита/оптического неврита, повреждения при ишемии-реперфузии, ишемического инсульта, ювенильного ревматоидного артрита, ювенильной спинальной мышечной атрофии, саркомы Капоши, отторжения трансплантата почки, легионеллеза, лейшманиоза, лепры, повреждений кортикоспинальной системы, жирового отека, отторжения трансплантата печени, лимфатического отека, малярии, злокачественной лимфомы, злокачественного гистиоцитоза, злокачественной меланомы, менингита, менингококкемии, метаболических/идиопатических заболеваний, мигрени, митохондриального полисистемного нарушения, смешанной болезни соединительной ткани, моноклональной гаммапатии, множественной миеломы, полисистемной дегенерации (Менцеля, Дежерина-Тома, Шая-Дрейджера и Мачадо-Джозефа), миастении, внутриклеточных Mycobacterium avium, Mycobacterium tuberculosis, миелодиспластического синдрома, инфаркта миокарда, ишемических нарушений миокарда, карциномы носоглотки, хронического заболевания легких новорожденных, нефрита, нефроза, нейродегенеративных заболеваний, нейрогенных мышечных атрофий I, нейтропенической лихорадки, неходжкинских лимфом, окклюзии брюшного отдела аорты и ее ветвей, окклюзионных нарушений артерий, терапии ОКТ3®, орхита/эпидидимита, орхита/возвратных процедур после вазэктомии, органомегалии, остеопороза, отторжения трансплантата поджелудочной железы, карциномы поджелудочной железы, паранеопластического синдрома/гиперкальцемии при злокачественной опухоли, отторжения трансплантата паращитовидной железы, воспалительного заболевания органов таза, круглогодичного ринита, заболевания перикарда, периферического артериосклеротического заболевания, периферических сосудистых нарушений, перитонита, пернициозной анемии, пневмонии Pneumocystis carinii, пневмонии, синдрома POEMS (полиневропатия, органомегалия, эндокринопатия, моноклональная гаммапатия и синдром кожных изменений), постперфузионного синдрома, синдрома после искусственного кровообращения, посткардиотомного синдрома после инфаркта миокарда, преэклампсии, прогрессирующего супрануклеарного паралича, первичной гипертензии легких, лучевой терапии, феномена и болезни Рейно, болезни Рейно, болезни Рефсума, регулярной тахикардии с узким комплексом QRS, вазоренальной гипертензии, реперфузионного повреждения, рестриктивной кардиомиопатии, сарком, склеродермии, сенильной хореи, сенильной деменции с тельцами Леви, серонегативных артропатий, шока, серповидноклеточной анемии, отторжения аллотрансплантата кожи, синдрома кожных изменений, отторжения трансплантата тонкого кишечника, солидных опухолей, специфических аритмий, спинальной атаксии, спиномозжечковых дегенераций, стрептококкового миозита, структурных повреждений мозжечка, подострого склерозирующего панэнцефалита, обмороков, сифилиса сердечно-сосудистой системы, системной анафилаксии, синдрома системного воспалительного ответа, ювенильного ревматоидного артрита с системным началом, Т-клеточного или FAB ALL, телеангиэктазии, облитерирующего тромбоангита, тромбоцитопении, токсичности, трансплантации, травмы/кровопотери, реакций гиперчувствительности типа III, гиперчувствительности типа IV, нестабильной стенокардии, уремии, уросепсиса, крапивницы, заболеваний клапанов сердца, варикоза вен, васкулита, заболеваний вен, венозного тромбоза, фибрилляции желудочков, вирусных и грибковых инфекций, энцефалита с высоким риском смертельного исхода/асептического менингита, гемофагоцитарного синдрома с высоким риском смертельного исхода, синдрома Вернике-Корсакова, болезни Вилсона, отторжения ксенотрансплантата любого органа или ткани, острого коронарного синдрома, острого идиопатического полиневрита, острой воспалительной демиелинизирующей полирадикулоневропатии, острой ишемии, болезни Стилла взрослых, очаговой алопеции, анафилаксии, синдрома антифосфолипидных антител, апластической анемии, артериосклероза, атопической экземы, атопического дерматита, аутоиммунного дерматита, аутоиммунного нарушения, связанного со стрептококковой инфекцией, аутоиммунной энтеропатии, аутоиммунной потери слуха, аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома, аутоиммунного миокардита, аутоиммунного преждевременного угасания функции яичников, блефарита, бронхоэктазов, буллезного пемфигоида, сердечно-сосудистого заболевания, катастрофического антифосфолипидного синдрома, глютеиновой болезни, шейного спондилеза, хронической ишемии, рубцового пемфигоида, клинически изолированного синдрома (cis) с риском рассеянного склероза, конъюнктивита, психиатрического нарушения с началом в детском возрасте, хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ), дакриоцистита, дерматомиозита, диабетической ретинопатии, сахарного диабета, грыжи межпозвоночного диска, пролапса межпозвоночного диска, индуцированной лекарственным средством иммунной гемолитической анемии, эндокардита, эндометриоза, эндофтальмита, эписклерита, полиформной эритемы, тяжелой полиформной эритемы, гестационного пемфигоида, синдрома Гийена-Барре, сенной лихорадки, синдрома Хьюза, идиопатической болезни Паркинсона, идиопатической интерстициальной пневмонии, опосредуемой IgE аллергии, иммунной гемолитической анемии, миозита с тельцами включения, инфекционного воспалительного заболевания глаз, воспалительного демиелинизирующего заболевания, воспалительного заболевания сердца, воспалительного заболевания почек, идиопатического пневмосклероза/ идиопатического легочного фиброза, ирита, кератита, сухого кератоконъюнктивита, болезни Куссмауля или болезни Куссмауля-Мейера, паралича Ландри, гистиоцитоза клеток Лангерганса, синдрома мраморной кожи, дегенерации желтого пятна, микроскопического полиангиита, болезни Бехтерева, нарушений двигательных нейронов, пемфигоида слизистых оболочек, полиорганной недостаточности, миастении, миелодиспластического синдрома, миокардита, нарушений корешков нервов, невропатии, не-А, не-В гепатита, оптического неврита, остеолизиса, рака яичника, олигоартикулярного ювенильного ревматоидного артрита, окклюзионного заболевания периферических артерий, заболевания периферических сосудов, заболевания периферических артерий (PAD), флебита, узелкового полиартериита (или нодозного полиартериита), полихондрита, ревматической полимиалгии, полиоза, полиартикулярного ювенильного ревматоидного артрита, синдрома полиэндокринной недостаточности, полимиозита, ревматической полимиалгии (PMR), синдрома после искусственного кровообращения, первичного паркинсонизма, рака предстательной железы и прямой кишки и гемопоэтических злокачественных опухолей (лейкоз и лимфому), простатита, истинной эритроцитарной аплазии, первичной недостаточности надпочечников, рецидивирующего оптического нейромиелита, рестеноза, ревматической болезни сердца, SAPHO (синовит, акне, пустулез, гиперостоз и остеит), склеродермии, вторичного амилоидоза, шокового легкого, склерита, ишиаса, вторичной недостаточности надпочечников, связанного с кремнийорганическими соединениями заболевания соединительных тканей, дерматоза Снеддона-Уилкинсона, анкилозирующего спондилита, синдрома Стивенса-Джонсона, синдрома системного воспалительного ответа, височного артериита, токсоплазменного ретинита, токсического эпидермального некролиза, поперечного миелита, TRAPS (связанный с рецептором фактора некроза опухоли периодический синдром), аллергической реакции I типа, диабета типа II, крапивницы, обычной интерстициальной пневмонии (UIP), васкулита, весеннего конъюнктивита, вирусного ретинита, синдрома Фогта-Коянаги-Харада (синдром VKH), влажной дегенерации желтого пятна, заживления ран и связанной с иерсиниями и сальмонеллами артропатии.

50. Способ лечения по п. 49, дополнительно включающий введение ингибиторов ФНО-α..