RU2014132184A

RU2014132184A - Калмангафодипир, новое химическое соединение и другие смешанные комплексные соединения с металлами, способы получения, композиции и способы лечения

Info

Publication number: RU2014132184A
Application number: RU2014132184A
Authority: RU
Inventors: Ян Олоф КАРЛССОН; Карл РЕИНЕКЕ; Тино КУРЦ; Рольф АНДЕРССОН; Майкл ХОЛЛ; Кристина МАКЛАФЛИН; Свен ЯКОБССОН; Жак НЕССТРЕМ
Original assignee: Пледфарма Аб
Priority date: 2012-01-05
Filing date: 2012-12-04
Publication date: 2016-02-27
Also published as: MX2014008247A; CN104169291A; US20170165281A1; HK1245276B; RU2017119660A3; BR112014016497A8; JP2017132801A; BR112014016497A2; ES2683038T3; KR20140117480A; BR112014016497B1; CN107353313B; US20150005259A1; RU2017119660A; US9187509B2; CN104169291B; US10111893B2; KR102086022B1; RU2765805C2; US20160038507A1

Abstract

1. Смешанное комплексное соединение с металлами соединения формулы I или его соли, где смешанные металлы включают переходный металл III-XII групп и металл II группы:Формула Iгде X представляет собой CH или N,каждый Rнезависимо представляет собой водород или -CHCOR,Rпредставляет собой гидрокси, этиленгликоль, глицерин, необязательно гидроксилированный алкокси, амино или алкиламидо,каждый Rнезависимо представляет собой ZYR, где Z представляет собой связь, CO или Cалкиленовую или оксоалкиленовую группу, необязательно замещенную R,Y представляет собой связь, атом кислорода или NR,Rпредставляет собой атом водорода, COOR, алкильную, алкенильную, циклоалкильную, арильную или аралкильную группу, необязательно замещенную одной или более группами, выбранными из COOR, CONR2, NR2, OR, =NR, =O, OP(O) (OR)Rи OSOM,Rпредставляет собой гидрокси, необязательно гидроксилированную, необязательно алкоксилированную алкильную или аминоалкильную группу,Rпредставляет собой атом водорода или необязательно гидроксилированную, необязательно алкоксилированную алкильную группу;M представляет собой атом водорода или один эквивалент физиологически приемлемого катиона,Rпредставляет собой Cалкиленовую, 1,2-циклоалкиленовую или 1,2-ариленовую группу, необязательно замещенную R, икаждый Rнезависимо представляет собой водород или Cалкил.2. Смешанное комплексное соединение с металлами по п. 1, где Rпредставляет собой гидрокси, Cалкокси, этиленгликоль, глицерин, амино или Cалкиламидо; Z представляет собой связь или группу, выбранную из CH, (CH), CO, CHCO, CHCHCO и CHCOCH; Y представляет собой связь; Rпредставляет собой моно- или поли(гидрокси или алкоксилированную)алкильную группу или имеет формулу OP(O) (OR)R; и Rпредставляет собой гидрокси или незамещенную алкильную или амин

Claims

1. Смешанное комплексное соединение с металлами соединения формулы I или его соли, где смешанные металлы включают переходный металл III-XII групп и металл II группы:

Формула I

где X представляет собой CH или N,

каждый R¹ независимо представляет собой водород или -CH₂COR⁵,

R⁵ представляет собой гидрокси, этиленгликоль, глицерин, необязательно гидроксилированный алкокси, амино или алкиламидо,

каждый R² независимо представляет собой ZYR⁶, где Z представляет собой связь, CO или C_1-3алкиленовую или оксоалкиленовую группу, необязательно замещенную R,

Y представляет собой связь, атом кислорода или NR⁶,

R⁶ представляет собой атом водорода, COOR⁸, алкильную, алкенильную, циклоалкильную, арильную или аралкильную группу, необязательно замещенную одной или более группами, выбранными из COOR⁸, CONR⁸2, NR⁸2, OR⁸, =NR⁸, =O, OP(O) (OR⁸)R⁷ и OSO₃M,

R⁷ представляет собой гидрокси, необязательно гидроксилированную, необязательно алкоксилированную алкильную или аминоалкильную группу,

R⁸ представляет собой атом водорода или необязательно гидроксилированную, необязательно алкоксилированную алкильную группу;

M представляет собой атом водорода или один эквивалент физиологически приемлемого катиона,

R² представляет собой C_1-8алкиленовую, 1,2-циклоалкиленовую или 1,2-ариленовую группу, необязательно замещенную R⁷, и

каждый R⁴ независимо представляет собой водород или C_1-3алкил.

2. Смешанное комплексное соединение с металлами по п. 1, где R⁵ представляет собой гидрокси, C_1-8алкокси, этиленгликоль, глицерин, амино или C_1-8алкиламидо; Z представляет собой связь или группу, выбранную из CH₂, (CH₂)₂, CO, CH₂CO, CH₂CH₂CO и CH₂COCH₂; Y представляет собой связь; R⁶ представляет собой моно- или поли(гидрокси или алкоксилированную)алкильную группу или имеет формулу OP(O) (OR⁸)R⁷; и R⁷ представляет собой гидрокси или незамещенную алкильную или аминоалкильную группу.

3. Смешанное комплексное соединение с металлом марганец по п. 1, где R представляет собой этилен и каждая группа R¹ представляет собой -CH₂COR⁵, в которой R⁵ представляет собой гидрокси.

4. Смешанное комплексное соединение с металлами по п. 1, где соединение формулы I представляет собой N,N'-бис(пиридоксаль-5-фосфат)-этилендиамин-N,N'-диуксусную кислоту (DPDP) или N,N'-дипиридоксилэтилендиамин-N,N'-диуксусную кислоту (PLED) или их фармацевтически приемлемую соль.

5. Смешанное комплексное соединение с металлами по любому из пп. 1-4, где переходный металл III-XII групп представляет собой Mn²⁺, Cu²⁺, Fe²⁺ и/или Ni²⁺ и металл II группы представляет собой Ca²⁺ и/или Mg²⁺.

6. Смешанное комплексное соединение с металлами по п. 1, где переходный металл III-XII групп представляет собой Mn²⁺ и металл II группы представляет собой Ca²⁺ или смесь Ca²⁺ и Mg²⁺.

7. Смешанное комплексное соединение с металлами по п. 1, где металл II группы представляет собой смесь Ca²⁺ и Mg²⁺ с молярным отношением Ca²⁺/Mg²⁺ приблизительно 0,1-50.

8. Смешанное комплексное соединение с металлами по п. 6, где молярное отношение металла II группы к переходному металлу III-XII групп составляет приблизительно 1-10.

9. Смешанное комплексное соединение с металлами по п. 1, где переходный металл III-XII групп представляет собой Mn²⁺, металл II группы представляет собой Ca²⁺ и молярное отношение Ca²⁺/Mn²⁺ составляет приблизительно 4.

10. Смешанное комплексное соединение с металлами по п. 1, где комплексное соединение подвергают лиофилизации.

11. Фармацевтическая композиция, содержащая смешанное комплексное соединение с металлами по любому из пп. 1-4 или 7-9 и один или более физиологически приемлемых носителей и/или эксципиентов.

12. Способ получения смешанного комплексного соединения с металлами по любому из пп. 1-4 или 7-9, включающий одностадийную кристаллизацию из раствора переходного металла III-XII групп, металла II группы и соединения формулы I или его соли.

13. Способ по п. 12, где комплексное соединение кальция-марганца получают одностадийной кристаллизацией из раствора кальция, марганца и соединения формулы I или его соли.

14. Способ лечения патологического состояния у пациента, включающий введение пациенту смешанного комплексного соединения с металлами по любому из пп. 1-4 или 7-9 необязательно совместно с одним или более физиологически приемлемых носителей и/или эксципиентов.

15. Способ по п. 14, где патологическое состояние обусловлено наличием образуемых из кислорода свободных радикалов.

16. Способ по п. 14, где патологическое состояние обусловлено супероксидом, приводящим к последовательному перекисному окислению липидов и/или нитрованию белка.

17. Способ по п. 14, где патологическое состояние представляет собой повреждение, вызываемое цитотоксическим или цитостатическим лекарственным средством.

18. Способ по п. 17, где цитотоксическое или цитостатическое лекарственное средство представляет собой терапевтическое средство против злокачественных опухолей.

19. Способ по п. 17, где цитотоксическое или цитостатическое лекарственное средство включает по меньшей мере один из доксорубицина, эпирубицина, оксалиплатина, карбоплатина, цисплатина, 5-фторурацила, доцетаксела или паклитаксела.

20. Способ по п. 14, где патологическое состояние представляет собой миелосупрессию, или нейротоксичность, или и то и другое.

21. Способ по п. 14, где патологическое состояние представляет собой вызываемое ишемией-реперфузией повреждение.

22. Способ по п. 14, где патологическое состояние ассоциировано с атеросклерозом и/или диабетом.

23. Способ по п. 14, где патологическое состояние ассоциировано с лечением тромболитиками, экстракорпоральным кровообращением или чрескожной транслюминальной ангиопластикой или является результатом операции на сердце, или трансплантации органа, или инсульта.

24. Способ по п. 14, где патологическое состояние представляет собой индуцированную ацетаминофеном острую печеночную недостаточность.

25. Способ по п. 14, где патологическое состояние представляет собой патологическое состояние железа или меди.

26. Способ по п. 14, где патологическое состояние представляет собой талассемию, серповидно-клеточную анемию, трансфузионный гемосидероз или болезнь Вильсона.

27. Способ по п. 14, где патологическое состояние представляет собой индуцированный гепатитом цирроз печени, неалкогольный стеатогепатит (NASH) или индуцированный вирусом хронический гепатит.

28. Способ по п. 14, где патологическое состояние представляет собой индуцированное облучением повреждение.

29. Способ по п. 14, где патологическое состояние представляет собой низкую активность марганцевой супероксиддисмутазы (MnSOD).

30. Способ по п. 14, где патологическое состояние представляет собой немелкоклеточный рак легких, колоректальный рак, рак предстательной железы, рак молочной железы, рак поджелудочной железы или злокачественную меланому.

31. Способ по п. 14, включающий введение приблизительно от 0,01 до 50 мкмоль/кг массы тела смешанного комплексного соединения с металлами.