[go: up one dir, main page]

RU2014122048A - Мутации рецептора notch человека и их применение - Google Patents

Мутации рецептора notch человека и их применение Download PDF

Info

Publication number
RU2014122048A
RU2014122048A RU2014122048/10A RU2014122048A RU2014122048A RU 2014122048 A RU2014122048 A RU 2014122048A RU 2014122048/10 A RU2014122048/10 A RU 2014122048/10A RU 2014122048 A RU2014122048 A RU 2014122048A RU 2014122048 A RU2014122048 A RU 2014122048A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
cancer
notch
human
mutation
patient
Prior art date
Application number
RU2014122048/10A
Other languages
English (en)
Inventor
Дженнифер Энн КЕЙН
Мин ВАН
Энн М. КАПОУН
Тимоти С. ХОЭЙ
Original Assignee
Онкомед Фармасьютикалс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Онкомед Фармасьютикалс, Инк. filed Critical Онкомед Фармасьютикалс, Инк.
Publication of RU2014122048A publication Critical patent/RU2014122048A/ru

Links

Classifications

    • G01N33/57515—
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6844—Nucleic acid amplification reactions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/55—Protease inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
    • C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
    • C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
    • G01N33/5011—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics for testing antineoplastic activity
    • G01N33/5758—
    • G01N33/5759—
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/106—Pharmacogenomics, i.e. genetic variability in individual responses to drugs and drug metabolism
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/156—Polymorphic or mutational markers
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2500/00—Screening for compounds of potential therapeutic value
    • G01N2500/10—Screening for compounds of potential therapeutic value involving cells
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Mycology (AREA)

Abstract

1. Способ идентификации клеток солидной опухоли, в которых наблюдается увеличенный уровень передачи сигналов посредством рецептора NOTCH, включающий определение того, содержат ли указанные клетки мутацию в домене, богатом пролином, глутаматом, серином, треонином (PEST), рецептора NOTCH человека или в домене TAD рецептора NOTCH1 человека, причем указанные клетки солидной опухоли выбраны из группы, состоящей из: опухоли легких, глиомы, опухоли желудочно-кишечного тракта, опухоли почки, опухоли яичников, опухоли печени, опухоли толстой и прямой кишок, опухоли эндометрия, опухоли почки, опухоли предстательной железы, опухоли щитовидной железы, нейробластомы, опухоли поджелудочной железы, мультиформной глиобластомы, опухоли шейки матки, опухоли желудка, опухоли мочевого пузыря, гепатомы, опухоли молочной железы, опухоли толстой кишки, меланомы, опухоли желчных путей и опухоли головы и шеи.2. Способ определения того, следует ли пациенту, у которого диагностировали рак, вводить ингибитор NOTCH, включающий определение того, содержат ли клетки опухоли от указанного пациента активирующую мутацию в домене PEST или в домене TAD рецептора NOTCH человека, причем наличие указанной мутации указывает на то, что ответ указанного пациента, на лечение ингибитором NOTCH будет благоприятным.3. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что указанный рецептор NOTCH представляет собой NOTCH1 или NOTCH3.4. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что указанная мутация представляет собойa) миссенс-мутацию, нонсенс-мутацию или мутацию со сдвигом рамки считывания;b) мутацию со сдвигом рамки считывания или нонсенс- мутацию в домене PEST;c) делецию в нуклеотиде 7279 в гене NOTCH1 человека;d)

Claims (55)

1. Способ идентификации клеток солидной опухоли, в которых наблюдается увеличенный уровень передачи сигналов посредством рецептора NOTCH, включающий определение того, содержат ли указанные клетки мутацию в домене, богатом пролином, глутаматом, серином, треонином (PEST), рецептора NOTCH человека или в домене TAD рецептора NOTCH1 человека, причем указанные клетки солидной опухоли выбраны из группы, состоящей из: опухоли легких, глиомы, опухоли желудочно-кишечного тракта, опухоли почки, опухоли яичников, опухоли печени, опухоли толстой и прямой кишок, опухоли эндометрия, опухоли почки, опухоли предстательной железы, опухоли щитовидной железы, нейробластомы, опухоли поджелудочной железы, мультиформной глиобластомы, опухоли шейки матки, опухоли желудка, опухоли мочевого пузыря, гепатомы, опухоли молочной железы, опухоли толстой кишки, меланомы, опухоли желчных путей и опухоли головы и шеи.
2. Способ определения того, следует ли пациенту, у которого диагностировали рак, вводить ингибитор NOTCH, включающий определение того, содержат ли клетки опухоли от указанного пациента активирующую мутацию в домене PEST или в домене TAD рецептора NOTCH человека, причем наличие указанной мутации указывает на то, что ответ указанного пациента, на лечение ингибитором NOTCH будет благоприятным.
3. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что указанный рецептор NOTCH представляет собой NOTCH1 или NOTCH3.
4. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что указанная мутация представляет собой
a) миссенс-мутацию, нонсенс-мутацию или мутацию со сдвигом рамки считывания;
b) мутацию со сдвигом рамки считывания или нонсенс- мутацию в домене PEST;
c) делецию в нуклеотиде 7279 в гене NOTCH1 человека;
d) делецию гуанина (G) в нуклеотиде 7279 (мутация В40) в гене NOTCH1 человека;
e) миссенс- мутацию в домене TAD;
f) замену в нуклеотиде 6733 в гене NOTCH1 человека;
g) замену на аденин (А) или цитозин (С) в нуклеотиде 6733 в гене NOTCH1 человека;
h) замену в нуклеотиде 6788 в гене NOTCH1 человека;
i) замену на аденин (А) в нуклеотиде 6788 в гене NOTCH1 человека;
j) инсерцию в положении 6622 в гене NOTCH3 человека;
k) инсерцию цитозина (С) в положении 6622 в гене NOTCH3 человека (мутация В37);
l) инсерцию в положении 6096 в гене NOTCH3 человека; и/или
m) инсерцию цитозина (С) в положении 6096 в гене NOTCH3 человека.
5. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что присутствие указанной мутации определяют с помощью
a) ОТ-ПЦР;
b) анализа с использованием микроматрицы; и/или
c) прямого секвенирования нуклеиновой кислоты.
6. Способ по п. 2, отличающийся тем, что указанный рак выбран из группы, состоящей из: рака легких, желудочно-кишечного тракта, почки, яичников, печени, толстой и прямой кишок, эндометрия, почки, предстательной железы, щитовидной железы, нейробластомы, рака поджелудочной железы, мультиформной глиобластомы, рака шейки матки, желудка, мочевого пузыря, молочной железы, толстой кишки, меланомы, желчных путей и рака головы и шеи.
7. Способ по п. 2, дополнительно включающий введение указанному пациенту ингибитора NOTCH.
8. Способ лечения рака у пациента с солидной опухолью, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества ингибитора NOTCH, причем по меньшей мере одна из клеток указанной солидной
опухоли указанного пациента содержит активирующую мутацию в генах NOTCH1 или NOTCH3 человека.
9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что рак представляет собой рак молочной железы и солидная опухоль представляет собой опухоль молочной железы.
10. Способ лечения рака у пациента с солидной опухолью, включающий а) определение того, содержат ли клетки опухоли от указанного пациента активирующую мутацию рецептора NOTCH1 или NOTCH3; и b) введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества ингибитора NOTCH.
11. Способ по любому из пп. 2 или 6, отличающийся тем, что указанная мутация вызывает увеличение уровня передачи сигналов посредством NOTCH.
12. Способ по любому из пп. 2 или 6-10, отличающийся тем, что по меньшей мере приблизительно 0,1%, по меньшей мере приблизительно 1%, по меньшей мере приблизительно 2% или по меньшей мере приблизительно 5% опухолевых клеток от указанного пациента содержат указанную мутацию.
13. Способ по любому из пп. 2 или 6-10, отличающийся тем, что указанная активирующая мутация рецептора NOTCH1 человека
a) представляет собой мутацию в домене PEST;
b) представляет собой мутацию в домене TAD;
c) вызывает увеличение уровня передачи сигналов посредством NOTCH;
d) включает делецию гуанина в нуклеотиде 7279 в гене NOTCH1 человека;
e) включает замену на аденин (А) или цитозин (С) в нуклеотиде 6733 в гене NOTCH1 человека; и/или
f) включает замену на аденин (А) в нуклеотиде 6788 в гене NOTCH1 человека, или
отличающийся тем, что указанная активирующая мутация рецептора NOTCH3 человека
g) представляет собой мутацию в домене PEST;
h) вызывает увеличение уровня передачи сигналов посредством NOTCH;
i) включает инсерцию цитозина в положении 6622 в гене NOTCH3 человека; и/или
j) включает инсерцию цитозина в положении 6096 в гене NOTCH3 человека.
14. Способ определения того, следует ли пациенту, у которого диагностировали рак, вводить ингибитор NOTCH, включающий определение содержания NOTCH ICD в клетках солидной опухоли от указанного пациента, причем содержание NOTCH ICD выше эталонного уровня указывает на то, что ответ указанного пациента на лечение ингибитором NOTCH будет благоприятным.
15. Способ по п. 14, отличающийся тем, что указанный NOTCH ICD представляет собой NOTCH1 ICD или NOTCH3 ICD.
16. Способ по п. 14 или 15, дополнительно включающий введение указанному пациенту ингибитора NOTCH.
17. Способ по п. 16, отличающийся тем, что указанный пациент страдает от рака легких, рака желудочно-кишечного тракта, рака почки, рака яичников, рака печени, рака толстой и прямой кишок, рака эндометрия, почечного рака, рака предстательной железы, рака щитовидной железы, нейробластомы, рака поджелудочной железы, мультиформной глиобластомы, рака шейки матки, рака желудка, рака мочевого пузыря, рака молочной железы, рака толстой кишки, меланомы, рака желчных путей, рака головы и шеи, мелкоклеточного рака, мелкоклеточного рака легких, рака желудка, рака пищевода, гепатоклеточной карциномы или холангиокарциномы.
18. Способ по п. 16, отличающийся тем, что указанное содержание NOTCH ICD представляет собой содержание в ядре опухолевых клеток.
19. Способ по п. 16, отличающийся тем, что содержание NOTCH ICD определяют с применением агента, специфически связывающегося с NOTCH ICD.
20. Способ по п. 16, отличающийся тем, что указанный агент представляет собой антитело против NOTCH ICD.
21. Способ по п. 16, отличающийся тем, что содержание NOTCH ICD определяют с применением радиоиммунного анализа, иммунофлуоресцентного анализа, ферментного иммунного анализа, хемилюминисцентного анализа или иммуногистохимического анализа.
22. Способ по п. 16, отличающийся тем, что содержание NOTCH ICD характеризуют по значению H-score.
23. Способ по п. 16, отличающийся тем, что клетки солидной опухоли у указанного пациента характеризуются значением H-score, равным приблизительно 30 или более, при иммуногистохимическом анализе с применением антитела против NOTCH1 ICD.
24. Способ по п. 16, отличающийся тем, что указанный ингибитор NOTCH представляет собой ингибитор гамма-секретазы или антитело против NOTCH.
25. Способ по п. 24, отличающийся тем, что указанный ингибитор гамма-секретазы выбран из группы, состоящей из следующего: III-31-С; трет-бутиловый эфир N-[N-3,5-дифторфенилацетил)-L-аланил]S-фенилглицина (DAPT); соединение Е; D-спиральный пептид 294; изокумарины; BOC-Lys(Cbz)Ile-Leu-эпоксид; и кетон (Z-LL)2.
26. Способ по п. 24, отличающийся тем, что указанное антитело против NOTCH представляет собой антитело против NOTCH1 или антитело против NOTCH3.
27. Способ по п. 26, отличающийся тем, что указанное антитело против NOTCH 1
a) блокирует связывание лиганда с рецептором NOTCH1;
b) блокирует расщепление рецептора NOTCH1;
c) содержит вариабельную область тяжелой цепи, включающую CDR аминокислотные последовательности CDR1 (SEQ ID NO: 5), CDR2 (SEQ ID NO: 6) и CDR3 (SEQ ID NO: 7), и вариабельную область легкой цепи, включающую CDR аминокислотные последовательности CDR1 (SEQ ID NO: 8); CDR2 (SEQ ID NO: 9) и CDR3 (SEQ ID NO:10);
d) содержит последовательность вариабельной области тяжелой цепи согласно SEQ ID NO: 14 и последовательность вариабельной области легкой цепи согласно SEQ ID NO: 18. и/или
e) представляет собой ОМР-52М51.
28. Способ по п. 26, отличающийся тем, что указанное антитело против NOTCH3
a) блокирует связывание лиганда с рецептором NOTCH3;
b) блокирует расщепление рецептора NOTCH3; и/или
c) содержит вариабельную область тяжелой цепи, включающую CDR аминокислотные последовательности CDR1 (SEQ ID NO: 23), CDR2 (SEQ ID NO:24) и CDR3 (SEQ ID NO: 25), и вариабельную область легкой цепи, включающую CDR аминокислотные последовательности CDR1 (SEQ ID NO: 26); CDR2 (SEQ ID NO: 27) и CDR3 (SEQ ID NO: 28).
29. Способ по п. 16, отличающийся тем, что указанный способ дополнительно включает введение второго терапевтического агента.
30. Способ по п. 16, отличающийся тем, что указанный пациент представляет собой человека.
31. Способ по п. 16, отличающийся тем, что указанный пациент
a) содержит клетки трижды негативного рака молочной железы;
b) ранее имел неудачную противораковую терапию; и/или
c) страдает от резистентного к химиотерапии рака молочной железы.
32. Способ лечения рака у пациента с солидной опухолью, включающий:
(a) определение содержания NOTCH ICD в клетках солидной опухоли; и
(b) введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества ингибитора NOTCH.
33. Способ по п. 32, отличающийся тем, что NOTCH ICD представляет собой NOTCH1 ICD, и ингибитор NOTCH представляет собой ингибитор NOTCH1.
34. Способ лечения рака у пациента с солидной опухолью, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества
ингибитора NOTCH, причем клетки солидной опухоли указанного пациента характеризуются содержанием NOTCH1 ICD выше эталонного уровня.
35. Способ по любому из пп. 14, 15 или 32-34, отличающийся тем, что указанный пациент страдает от рака легких, рака желудочно-кишечного тракта, рака почки, рака яичников, рака печени, рака толстой и прямой кишок, рака эндометрия, рака почки» рака предстательной железы, рака щитовидной железы, нейробластомы, рака поджелудочной железы, мультиформной глиобластомы, рака шейки матки, рака желудка, рака мочевого пузыря, рака молочной железы, пака толстой кишки, меланомы, рака желчных путей и рака головы и шеи, мелкоклеточного рака» мелкоклеточного рака легких, рака желудка, рака пищевода, гепатоклеточной карциномы или холангиокарциномы.
36. Способ по любому из пп. 14, 15 или 32-34, отличающийся тем, что указанное содержание NOTCH ICD представляет собой содержание в ядре опухолевых клеток.
37 Способ по любому из пп. 14, 15 или 32-34, отличающийся тем, что содержание NOTCH ICD определяют с применением агента, специфически связывающегося с NOTCH ICD.
38. Способ по п. 37, отличающийся тем, что указанный агент представляет собой антитело против NOTCH ICD.
39. Способ по любому из пп. 14, 15, 32-34 или 38, отличающийся тем, что содержание NOTCH ICD определяют с применением радиоиммунного анализа, иммунофлуоресцентного анализа, ферментного иммунного анализа, хемилюминисцентного анализа или иммуногистохимического анализа.
40. Способ по любому из пп. 14, 15, 32-34 или 38, отличающийся тем, что содержание NOTCH ICD характеризуют по значению H-score.
41. Способ по любому из пп. 14, 15, 32-34 или 38, отличающийся тем, что клетки солидной опухоли от указанного пациента характеризуют значением Н-
score, равным приблизительно 30 или более при иммуногистохимическом анализе с применением антитела против NOTCH1 ICD.
42. Способ по любому из пп. 2, 6-10, 14, 15, 32-34 или 38, отличающийся тем, что указанный ингибитор NOTCH представляет собой ингибитор гамма-секретазы или антитело против NOTCH.
43. Способ по п. 42, отличающийся тем, что указанный ингибитор гамма-секретазы выбран из группы, включающей: III-31-С; сложный т-бутиловый эфир N-[N-3,5-дифторфенилацетил)-L-аланил]S-фенилглицина) (DAPT); соединение Е; D-спиральный пептид 294; изокумарины; эпоксидную смолу BOC-Lys(Cbz)Ile-Leu; и кетон (Z-LL)2.
44. Способ по п. 42, отличающийся тем, что указанное антитело против NOTCH представляет собой антитело против NOTCH 1 или антитело против NOTCH3.
45. Способ по п. 44, отличающийся тем, что указанное антитело против NOTCH1
a) блокирует связывание лиганда с рецептором NOTCH1;
b) блокирует расщепление рецептора NOTCH1;
c) включает вариабельную область тяжелой цепи, включающую CDR аминокислотные последовательности CDR1 (SEQ Ю NO: 5), CDR2 (SEQ ID NO: 6) и CDR3 (SEQ ID NO: 7), и вариабельную область легкой цепи, включающую CDR аминокислотные последовательности CDR1 (SEQ ID NO: 8); CDR2 (SEQ ID NO: 9) и CDR3 (SEQ ID NO:10);
d) включает последовательность вариабельной области тяжелой цепи согласно SEQ ID NO: 14 и последовательность вариабельной области легкой цепи согласно SEQ ID NO: 18.
e) представляет собой ОМР-52М51.
46. Способ по п. 44, отличающийся тем, что указанное антитело против NOTCH3
a) блокирует связывание лиганда с рецептором NOTCH3;
b) блокирует расщепление рецептора NOTCH3; и/или
с) включает вариабельную область тяжелой цепи, включающую CDR аминокислотные последовательности CDR1 (SEQ ID NO: 23), CDR2 (SEQ ID NO: 24) и CDR3 (SEQ ID NO: 25), и вариабельную область легкой цепи, включающую CDR аминокислотные последовательности CDR1 (SEQ ID NO: 26); CDR2 (SEQ ID NO: 27) и CDR3 (SEQ ID NO: 28).
47. Способ по любому из пп. 2, 6-10, 14, 15, 32-34, 38 или 43-46, отличающийся тем, что способ дополнительно включает введение второго терапевтического агента.
48. Способ по любому из пп. 2, 6-10, 14, 15, 32-34, 38 или 43-46, отличающийся тем, что указанный пациент представляет собой человека.
49. Способ по любому из пп. 2, 6-10, 14, 15, 32-34, 38 или 43-46, отличающийся тем, что указанный пациент
a) содержит клетки трижды негативного рака молочной железы;
b) характеризуется тем, что указанный пациент ранее имел неудачную противораковую терапию; и/или
c) страдает от резистентного к химиотерапии рака молочной железы.
50. Изолированный полинуклеотид, кодирующий мутантный рецептор NOTCH1 или NOTCH3 человека, причем указанный полинуклеотид содержит:
a) делецию в нуклеотиде 7279 в гене NOTCH1 человека;
b) делецию гуанина (G) в нуклеотиде 7279 в гене NOTCH1 человека;
c) инсерцию в положении 6622 в гене NOTCH3 человека;
d) инсерцию цитозина (С) в положении 6622 в гене NOTCH3 человека;
e) инсерцию в положении 6096 в гене NOTCH3 человека;
f) инсерцию цитозина (С) в положении 6096 в гене NOTCH3 человека;
g) замену в положении 6733 в гене NOTCH1 человека;
h) аденин (А) или цитозин (С) в положении 6733 в гене NOTCH1 человека;
i) замену в положении 6788 в гене NOTCH1 человека; и/или
j) аденин (А) в положении 6788 в гене NOTCH1 человека.
51. Изолированный полипептид, кодируемый полинуклеотидом по п. 50.
52. Вектор, содержащий полинуклеотид по п. 50.
53. Клетка хозяина, трансформированная вектором по п. 52.
54. Способ идентификации исследуемого соединения, которое ингибирует аномальный рост клеток, индуцированный наличием мутантного рецептора NOTCH, включающий: (а) инкубацию указанного исследуемого соединения с клетками, которые экспрессируют мутантный рецептор NOTCH, кодируемый полинуклеотидом по п. 50, причем указанную инкубацию осуществляют в присутствии гамма-секретазы, (b) сравнение величины активности рецептора на этапе (а) с активностью при инкубации, осуществляемой в отсутствие указанного исследуемого соединения, причем указанное исследуемое соединение ингибирует рост клеток, если активность, наблюдаемая в присутствии исследуемого соединения, меньше активности, наблюдаемой при отсутствии исследуемого соединения.
55. Набор, который содержит по меньшей мере один реактив для специфического определения мутантного рецептора NOTCH, при этом указанный реактив представляет собой антитело или зонд нуклеиновой кислоты, который связывается с мутантным рецептором NOTCH, и при этом указанный мутантный рецептор NOTCH содержит мутацию, выбранную из:
a) миссенс-мутации, нонсенс-мутации или мутации со сдвигом рамки считывания;
b) мутации со сдвигом рамки считывания или нонсенс-мутации в домене PEST;
c) делеции в нуклеотиде 7279 в гене NOTCH1 человека;
d) делеции гуанина (G) в нуклеотиде 7279 (мутация В40) в гене NOTCH1 человека;
e) миссенс-мутации в домене TAD;
f) замены в нуклеотиде 6733 в гене NOTCH1 человека;
g) замены на аденин (А) или цитозин (С) в нуклеотиде 6733 в гене NOTCH1 человека;
h) замены в нуклеотиде 6788 в гене NOTCH1 человека;
i) замены на аденин (А) в нуклеотиде 6788 в гене NOTCH1 человека;
j) вставки в положении 6622 в гене NOTCH3 человека;
k) вставки цитозина (С) в положении 6622 в гене NOTCH3 человека (мутация В37);
l) вставки в положении 6096 в гене NOTCH3 человека; и/или
m) вставки цитозина (С) в положении 6096 в гене NOTCH3 человека.
RU2014122048/10A 2011-11-16 2012-11-14 Мутации рецептора notch человека и их применение RU2014122048A (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161560627P 2011-11-16 2011-11-16
US61/560,627 2011-11-16
US201261704006P 2012-09-21 2012-09-21
US61/704,006 2012-09-21
PCT/US2012/064969 WO2013074596A1 (en) 2011-11-16 2012-11-14 Human notch receptor mutations and their use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2014122048A true RU2014122048A (ru) 2015-12-27

Family

ID=48430101

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014122048/10A RU2014122048A (ru) 2011-11-16 2012-11-14 Мутации рецептора notch человека и их применение

Country Status (13)

Country Link
US (1) US20150316552A1 (ru)
EP (1) EP2780354A4 (ru)
JP (1) JP2015505668A (ru)
KR (1) KR20140093991A (ru)
CN (2) CN107056930A (ru)
AU (1) AU2012339681A1 (ru)
BR (1) BR112014011925A2 (ru)
CA (1) CA2864197A1 (ru)
IL (1) IL232491A0 (ru)
MX (1) MX2014005800A (ru)
RU (1) RU2014122048A (ru)
WO (1) WO2013074596A1 (ru)
ZA (1) ZA201404099B (ru)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL2032166T3 (pl) 2006-06-13 2013-09-30 Oncomed Pharm Inc Kompozycje i sposoby diagnozowania i leczenia nowotworów
AU2008209482B2 (en) 2007-01-24 2014-05-01 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for diagnosing and treating cancer
JP5560270B2 (ja) 2008-07-08 2014-07-23 オンコメッド ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｎｏｔｃｈ結合剤およびアンタゴニストならびにその使用方法
US20130323266A1 (en) * 2012-05-16 2013-12-05 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating cancer with notch2/3 antibodies
WO2014141064A1 (en) 2013-03-13 2014-09-18 Novartis Ag Notch2 binding molecules for treating respiratory diseases
WO2014176259A1 (en) * 2013-04-22 2014-10-30 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Mutations in pdgfrb and notch3 as causes of autosomal dominant infantile myofibromatosis
WO2015092614A1 (en) * 2013-12-20 2015-06-25 Pfizer Inc. Activating notch alterations in breast cancer
EP3113799A1 (en) * 2014-03-07 2017-01-11 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating cancer with notch1 antibodies
EP2985289A1 (en) * 2014-08-14 2016-02-17 Miltenyi Biotec GmbH Depletion of mouse cells for generic isolation of human cells upon xenotransplantation
CN107530419B (zh) * 2014-10-31 2021-05-18 昂考梅德药品有限公司 治疗疾病的组合疗法
CN105233289B (zh) * 2015-10-29 2019-10-11 上海市肺科医院 一种用于治疗结核患者的组合物
CN107505458B (zh) * 2015-11-16 2019-03-12 王泽珩 一种可以检测胃癌、肝癌、结肠癌的组合物
JP7140397B2 (ja) 2016-03-16 2022-09-21 アベオメ コーポレーション Ｉｌ－２５に対する中和モノクローナル抗体及びその使用
WO2018218633A1 (en) 2017-06-02 2018-12-06 Beijing Percans Oncology Co. Ltd. Combination therapies for treating cancers
WO2019195959A1 (en) 2018-04-08 2019-10-17 Cothera Biosciences, Inc. Combination therapy for cancers with braf mutation
CN108707628B (zh) * 2018-05-28 2021-11-23 上海海洋大学 斑马鱼notch2基因突变体的制备方法
SG11202101397TA (en) 2018-08-13 2021-03-30 Beijing Percans Oncology Co Ltd Biomarkers for cancer therapy
WO2022061595A1 (en) * 2020-09-23 2022-03-31 Xiang Li Notch1 biomarkers for cancer therapy
WO2022133169A1 (en) 2020-12-18 2022-06-23 Century Therapeutics, Inc. Chimeric antigen receptor systems with adaptable receptor specificity
WO2023225345A1 (en) * 2022-05-20 2023-11-23 Mayo Foundation For Medical Education And Research Treating chemoresistant cancers with notch3 inhibitors
WO2023234659A1 (ko) * 2022-05-30 2023-12-07 재단법인 아산사회복지재단 퇴행성 턱관절염의 진단 또는 예후 예측용 유전자 마커 및 이의 용도
KR102887290B1 (ko) * 2022-05-30 2025-11-19 재단법인 아산사회복지재단 퇴행성 턱관절염의 진단 또는 예후 예측용 유전자 마커 및 이의 용도

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GEP20043390B (en) * 1996-11-07 2003-11-10 Lorantis Ltd Notch-Ligand
US20070077245A1 (en) * 2004-08-04 2007-04-05 The Brigham And Women's Hospital, Inc. NOTCH mutations leading to increased receptor signaling
JP2008228621A (ja) * 2007-03-19 2008-10-02 Univ Of Tokyo びまん性大細胞性リンパ腫をサブタイプ分けする方法
EP2195451A4 (en) * 2007-08-28 2011-01-19 Merck Sharp & Dohme EXPRESSION PROFILES OF BIOMARKERGENIC IN NOTCH-MEDIATED CANCER DISEASES
US8119366B2 (en) * 2007-10-05 2012-02-21 Trojan Technologies, Ltd. Antennapedia-dominant negative mastermind-like construct
CN102056945A (zh) * 2008-04-07 2011-05-11 埃博灵克斯股份有限公司 针对Notch途径的单可变结构域
JP5560270B2 (ja) * 2008-07-08 2014-07-23 オンコメッド ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｎｏｔｃｈ結合剤およびアンタゴニストならびにその使用方法

Also Published As

Publication number Publication date
WO2013074596A4 (en) 2013-08-01
EP2780354A1 (en) 2014-09-24
WO2013074596A1 (en) 2013-05-23
MX2014005800A (es) 2014-05-30
CN104105702A (zh) 2014-10-15
KR20140093991A (ko) 2014-07-29
CN104105702B (zh) 2016-11-23
BR112014011925A2 (pt) 2017-05-30
US20150316552A1 (en) 2015-11-05
AU2012339681A1 (en) 2014-06-19
IL232491A0 (en) 2014-06-30
EP2780354A4 (en) 2015-06-24
CA2864197A1 (en) 2013-05-23
ZA201404099B (en) 2015-11-25
CN107056930A (zh) 2017-08-18
JP2015505668A (ja) 2015-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2014122048A (ru) Мутации рецептора notch человека и их применение
Murai et al. Multiomics identifies the link between intratumor steatosis and the exhausted tumor immune microenvironment in hepatocellular carcinoma
Vyas et al. DNAJB1-PRKACA fusions occur in oncocytic pancreatic and biliary neoplasms and are not specific for fibrolamellar hepatocellular carcinoma
Bakst et al. Inflammatory monocytes promote perineural invasion via CCL2-mediated recruitment and cathepsin B expression
Turnham et al. An acquired scaffolding function of the DNAJ-PKAc fusion contributes to oncogenic signaling in fibrolamellar carcinoma
Bonora et al. Mutations in RAD21 disrupt regulation of APOB in patients with chronic intestinal pseudo-obstruction
Lasota et al. GISTs with PDGFRA exon 14 mutations represent subset of clinically favorable gastric tumors with epithelioid morphology
ES2755139T3 (es) Alteraciones genéticas en la citrato deshidrogenasa y otros genes en gliomas malignos
Kinugasa et al. Status of colitis-associated cancer in ulcerative colitis
Caliò et al. TFEB rearranged renal cell carcinoma. A clinicopathologic and molecular study of 13 cases. Tumors harboring MALAT1-TFEB, ACTB-TFEB, and the novel NEAT1-TFEB translocations constantly express PDL1
JP2022060489A (ja) ｃ－ＭＡＦの状態に基づく乳がんの治療的処置
Ríos-Moreno et al. Gastrointestinal stromal tumors (GISTs): CD117, DOG-1 and PKCθ expression. Is there any advantage in using several markers?
Koach et al. Drugging MYCN oncogenic signaling through the MYCN-PA2G4 binding interface
BR112016024672A2 (pt) método para o tratamento de adenocarcinoma de pulmão
US20170114124A1 (en) SLIT-ROBO-Myo9-RHOA PATHWAY AND CANCER
Guarnieri et al. Large intragenic deletion of CDC73 (exons 4–10) in a three-generation hyperparathyroidism-jaw tumor (HPT-JT) syndrome family
Cocchi et al. CIC rearranged sarcomas: A single institution experience of the potential pitfalls in interpreting CIC FISH results
Huang et al. KLHL21 suppresses gastric tumourigenesis via maintaining STAT3 signalling equilibrium in stomach homoeostasis
Woźniak et al. Rectal gastrointestinal stromal tumors associated with a novel germline KIT mutation
Yang et al. Abnormal mechanical stress induced chondrocyte senescence by yap loss‐mediated Mettl3 upregulation
Yan et al. Fusobacterium nucleatum Promotes the Growth and Metastasis of Colorectal Cancer by Activating E‐Cadherin/Krüppel‐Like Factor 4/Integrin α5 Signaling in a Calcium‐Dependent Manner
CN109709335B (zh) 热休克蛋白hspa4在肿瘤转移预测、预后评估和治疗中的应用
Rutkowski et al. Gastrointestinal stromal tumors: key to diagnosis and choice of therapy
Lim et al. Characteristics of chronic enteropathy associated with SLCO2A1 gene (CEAS) in children, a unique type of monogenic very early-onset inflammatory bowel disease
CN105078969A (zh) 臭椿酮在制备治疗前列腺疾病的药物中的应用

Legal Events

Date Code Title Description
FA92 Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted)

Effective date: 20171011