[go: up one dir, main page]

RU2014117510A - Лечение ревматоидного артрита - Google Patents

Лечение ревматоидного артрита Download PDF

Info

Publication number
RU2014117510A
RU2014117510A RU2014117510/15A RU2014117510A RU2014117510A RU 2014117510 A RU2014117510 A RU 2014117510A RU 2014117510/15 A RU2014117510/15 A RU 2014117510/15A RU 2014117510 A RU2014117510 A RU 2014117510A RU 2014117510 A RU2014117510 A RU 2014117510A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
seq
acr
patient
clinical efficacy
rheumatoid arthritis
Prior art date
Application number
RU2014117510/15A
Other languages
English (en)
Inventor
Алекс ГОДВУД
Фабио МАГРИНИ
Original Assignee
Медиммьюн Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Медиммьюн Лимитед filed Critical Медиммьюн Лимитед
Publication of RU2014117510A publication Critical patent/RU2014117510A/ru

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K16/00Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2866Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for cytokines, lymphokines, interferons
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/54Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K2317/00Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K2317/00Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K2317/00Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

1. Способ лечения ревматоидного артрита у пациента с обеспечением клинической эффективности, оцениваемой по снижению DAS28-CRP (индекса активности заболевания по 28 суставам, включающего измерение С-реактивного белка) более чем на 1,2 и/или улучшению по меньшей мере на 20% эффективности лечения (ACR 20), как определено по критериям Американской коллегии ревматологов (ACR) 1987 года,причем способ включает введение пациенту композиции, содержащей терапевтически эффективное количество ингибитора GM-CSFRα,где ингибитор связывается с мотивом Tyr-Leu-Asp-Phe-GIn в положениях 226-230 последовательности SEQ ID NO: 206 GM-CSFRα человека и ингибирует связывание GM-CSF с GM-CSFRα, и где ингибитор связывается с внеклеточным доменом GM-CSFRα человека с афинностью (KD) 5 нМ или менее в анализе поверхностного плазменного резонанса.2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что клиническая эффективность включает ремиссию ревматоидного артрита или уменьшенное время до наступления ремиссии ревматоидного артрита.3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что клиническая эффективность включает ремиссию ревматоидного артрита по меньшей мере у 10% или по меньшей мере у 20% пациентов.4. Способ по п. 2, отличающийся тем, что клиническая эффективность включает улучшение по меньшей мере на 20% эффективности лечения (ACR 20), как определено по критериям ACR 1987 года; или где клиническая эффективность включает улучшение по меньшей мере на 50% эффективности лечения (ACR 50), как определено по критериям ACR 1987 года; или где клиническая эффективность включает улучшение по меньшей мере на 70% эффективности лечения (ACR 70), как определено по критериям ACR 1987 года.5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что клиническая эффективность �

Claims (23)

1. Способ лечения ревматоидного артрита у пациента с обеспечением клинической эффективности, оцениваемой по снижению DAS28-CRP (индекса активности заболевания по 28 суставам, включающего измерение С-реактивного белка) более чем на 1,2 и/или улучшению по меньшей мере на 20% эффективности лечения (ACR 20), как определено по критериям Американской коллегии ревматологов (ACR) 1987 года,
причем способ включает введение пациенту композиции, содержащей терапевтически эффективное количество ингибитора GM-CSFRα,
где ингибитор связывается с мотивом Tyr-Leu-Asp-Phe-GIn в положениях 226-230 последовательности SEQ ID NO: 206 GM-CSFRα человека и ингибирует связывание GM-CSF с GM-CSFRα, и где ингибитор связывается с внеклеточным доменом GM-CSFRα человека с афинностью (KD) 5 нМ или менее в анализе поверхностного плазменного резонанса.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что клиническая эффективность включает ремиссию ревматоидного артрита или уменьшенное время до наступления ремиссии ревматоидного артрита.
3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что клиническая эффективность включает ремиссию ревматоидного артрита по меньшей мере у 10% или по меньшей мере у 20% пациентов.
4. Способ по п. 2, отличающийся тем, что клиническая эффективность включает улучшение по меньшей мере на 20% эффективности лечения (ACR 20), как определено по критериям ACR 1987 года; или где клиническая эффективность включает улучшение по меньшей мере на 50% эффективности лечения (ACR 50), как определено по критериям ACR 1987 года; или где клиническая эффективность включает улучшение по меньшей мере на 70% эффективности лечения (ACR 70), как определено по критериям ACR 1987 года.
5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что клиническая эффективность включает достижение ACR 50 по меньшей мере у 20% или по меньшей мере у 30% пациентов; или где клиническая эффективность включает достижение ACR 70 по меньшей мере у 5%, по меньшей мере у 10% или по меньшей мере у 15% пациентов.
6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что клиническая эффективность включает улучшение физического состояния пациента с ревматоидным артритом, определяемое с помощью индекса инвалидизации по опроснику оценки здоровья (HAQ-DI).
7. Способ по п. 6, отличающийся тем, что балл по HAQ-DI улучшен по меньшей мере на 0,25.
8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что улучшение по HAQ-DI достигается в течение шести недель.
9. Способ по любому из пп. 1-8, отличающийся тем, что композиция составлена для подкожного введения.
10. Способ по п. 9, отличающийся тем, что способ включает введение пациенту композиции в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами.
11. Способ по п. 10, отличающийся тем, что одно или несколько дополнительных терапевтических средств включают одно или несколько противоревматических лекарственных средств, модифицирующих течение заболевания (DMARD).
12. Способ по п. 11, отличающийся тем, что способ включает введение пациенту композиции в комбинации с метотрексатом.
13. Способ по п. 12, отличающийся тем, что способ включает введение метотрексата в дозе от 7,5 до 25 мг в неделю.
14. Способ по п. 11 или 12, отличающийся тем, что пациентом с ревматоидным артритом является пациент, который получал постоянную дозу метотрексата в течение по меньшей мере 4 недель до введения ингибитора GM-CSFRα, и при этом способ включает введение пациенту композиции в комбинации с продолжающимися дозами метотрексата.
15. Способ по п. 1, отличающийся тем, что до лечения пациент имеет исходный DAS28-CRP, который составляет по меньшей мере 3,2.
16. Способ по п. 1, отличающийся тем, что пациент имеет положительный результат теста на ревматоидный фактор и/или на антитела IgG к циклическому цитруллинированному пептиду (ССР) до лечения.
17. Способ по п. 9, отличающийся тем, что способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества ингибитора с двухнедельными интервалами в течение периода по меньшей мере 85 дней.
18. Способ по п. 1, отличающийся тем, что ингибитор GM-CSFRα включает молекулу антитела.
19. Способ по п. 18, отличающийся тем, что молекула антитела содержит VH-домен антитела, содержащий ряд участков, определяющих комплементарность, CDR1, CDR2 и CDR3, и каркас, при этом ряд участков, определяющих комплементарность, включает CDR1 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 3 или SEQ ID NO: 173, CDR2 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 4 и CDR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 5; SEQ ID NO: 15; SEQ ID NO: 25; SEQ ID NO: 35; SEQ ID NO: 45; SEQ ID NO: 55; SEQ ID NO: 65; SEQ ID NO: 75; SEQ ID NO: 85; SEQ ID NO: 95; SEQ ID NO: 105; SEQ ID NO: 115; SEQ ID NO: 125; SEQ ID NO: 135; SEQ ID NO: 145; SEQ ID NO: 155; SEQ ID NO: 165; SEQ ID NO: 175; SEQ ID NO: 185; и SEQ ID NO: 195; или содержит этот ряд последовательностей CDR с одной или двумя аминокислотными заменами.
20. Способ по п. 18 или 19, отличающийся тем, что молекула антитела представляет собой молекулу человеческого или гуманизированного антитела.
21. Способ по п. 20, отличающийся тем, что молекула антитела представляет собой lgG4.
22. Способ лечения RA у пациента с обеспечением клинической эффективности, оцениваемой по снижению DAS28-CRP более чем на 1,2 в течение 85 дней, причем способ включает введение пациенту композиции, содержащей маврилимумаб, отличающийся тем, что композицию вводят в дозе 100 мг один раз в две недели путем подкожного введения.
23. Способ лечения RA у пациента с целью обеспечения клинической эффективности, измеряемой как улучшение по меньшей мере ACR50 или по меньшей мере ACR70 в течение 85 дней, причем способ включает введение пациенту композиции, содержащей маврилимумаб, отличающийся тем, что композицию вводят в дозе 100 мг один раз в две недели путем подкожного введения.
RU2014117510/15A 2011-10-10 2012-10-10 Лечение ревматоидного артрита RU2014117510A (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161545359P 2011-10-10 2011-10-10
US61/545,359 2011-10-10
US201161556974P 2011-11-08 2011-11-08
US61/556,974 2011-11-08
PCT/EP2012/070074 WO2013053767A1 (en) 2011-10-10 2012-10-10 Treatment for rheumatoid arthritis

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2014117510A true RU2014117510A (ru) 2015-11-20

Family

ID=47010599

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014117510/15A RU2014117510A (ru) 2011-10-10 2012-10-10 Лечение ревматоидного артрита

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20140335081A1 (ru)
EP (1) EP2766394B1 (ru)
JP (1) JP6239517B2 (ru)
CN (1) CN103906767A (ru)
AU (2) AU2012322991B2 (ru)
CA (1) CA2851322C (ru)
ES (1) ES2660776T3 (ru)
RU (1) RU2014117510A (ru)
WO (1) WO2013053767A1 (ru)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015028657A1 (en) * 2013-08-30 2015-03-05 Takeda Gmbh Antibodies neutralizing gm-csf for use in the treatment of rheumatoid arthritis or as analgesics
CN106456761A (zh) * 2014-05-19 2017-02-22 免疫医疗有限公司 对类风湿关节炎的治疗
AU2017270027B2 (en) 2016-05-24 2024-07-11 Medimmune Limited Anti-PAD4 autoantibodies as clinical response biomarkers for the treatment of rheumatoid arthritis
WO2018144334A1 (en) * 2017-02-02 2018-08-09 Imclone Llc Dosing regimen for anti-csf-1r antibody
US11078264B2 (en) 2018-10-17 2021-08-03 University Of Connecticut Inhibiting granulocyte macrophage-colony stimulating factor (GM-CSF) prevents preterm birth
US20220010007A1 (en) 2018-11-09 2022-01-13 Kiniksa Pharmaeuticals, Ltd. Treatment for Giant Cell Arteritis
WO2020096664A1 (en) 2018-11-09 2020-05-14 Kiniksa Pharmaceuticals, Ltd. Treatment for giant cell arteritis
WO2020239090A1 (zh) * 2019-05-31 2020-12-03 广州市雷德生物科技有限公司 一种类风湿关节炎相关的特异性多肽及其应用
KR20220042067A (ko) 2019-06-03 2022-04-04 키닉사 파마슈티컬스, 리미티드 Gm-csf 길항제를 사용한 암의 치료
US20210284744A1 (en) 2020-03-15 2021-09-16 Kiniksa Pharmaceuticals, Ltd. Treatment of cytokine release syndrome with gm-csf antagonists
WO2022093855A1 (en) 2020-10-26 2022-05-05 Kiniksa Pharmaceuticals, Ltd. Treatment of cancers with gm-csf antagonists
WO2025218746A1 (en) * 2024-04-17 2025-10-23 Sinomab Bioscience Limited Methods of treating rheumatoid arthritis

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US565332A (en) 1896-08-04 Toy for making soap-bubbles
GB8308235D0 (en) 1983-03-25 1983-05-05 Celltech Ltd Polypeptides
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
JPS61134325A (ja) 1984-12-04 1986-06-21 Teijin Ltd ハイブリツド抗体遺伝子の発現方法
GB8607679D0 (en) 1986-03-27 1986-04-30 Winter G P Recombinant dna product
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
GB8928874D0 (en) 1989-12-21 1990-02-28 Celltech Ltd Humanised antibodies
GB9015198D0 (en) 1990-07-10 1990-08-29 Brien Caroline J O Binding substance
GB9203459D0 (en) 1992-02-19 1992-04-08 Scotgen Ltd Antibodies with germ-line variable regions
US5639641A (en) 1992-09-09 1997-06-17 Immunogen Inc. Resurfacing of rodent antibodies
DK0672142T3 (da) 1992-12-04 2001-06-18 Medical Res Council Multivalente og multispecifikke bindingsproteiner samt fremstilling og anvendelse af disse
AU775076B2 (en) 1998-12-10 2004-07-15 Bristol-Myers Squibb Company Protein scaffolds for antibody mimics and other binding proteins
EP1539233B1 (en) 2001-07-12 2011-04-27 FOOTE, Jefferson Super humanized antibodies
MXPA04005080A (es) * 2004-05-27 2005-11-30 Aspid S A De C V Una composicion moduladora de la inflamacion articular cronica a base de colagena-polivinilpirrolidona.
PT2423229E (pt) * 2006-03-27 2013-08-22 Medimmune Ltd Membro de ligação para o recetor de gm-csf
EP2049123B2 (en) * 2006-08-03 2016-08-24 Horizon Pharma AG Delayed-release glucocorticoid treatment of rheumatoid disease
US7915222B2 (en) * 2008-05-05 2011-03-29 Bristol-Myers Squibb Company Method of preventing the development of rheumatoid arthritis in subjects with undifferentiated arthritis
CA2789168A1 (en) * 2010-02-02 2011-08-11 Abbott Biotechnology Ltd. Methods and compositions for predicting responsiveness to treatment with tnf-.alpha. inhibitor
US9209965B2 (en) 2014-01-14 2015-12-08 Microsemi Semiconductor Ulc Network interface with clock recovery module on line card

Also Published As

Publication number Publication date
EP2766394A1 (en) 2014-08-20
WO2013053767A1 (en) 2013-04-18
ES2660776T3 (es) 2018-03-26
CA2851322C (en) 2020-03-31
AU2012322991A1 (en) 2014-03-27
AU2012322991B2 (en) 2018-02-15
JP6239517B2 (ja) 2017-11-29
CA2851322A1 (en) 2013-04-18
US20140335081A1 (en) 2014-11-13
AU2018200560A1 (en) 2018-02-15
EP2766394B1 (en) 2017-11-22
HK1200855A1 (en) 2015-08-14
JP2014534956A (ja) 2014-12-25
CN103906767A (zh) 2014-07-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2014117510A (ru) Лечение ревматоидного артрита
JP6657089B2 (ja) 関節リウマチを治療するための組成物およびこれを使用する方法
US20220313818A1 (en) Use of il-17 antagonists to inhibit the progression of structural damage in psoriatic arthritic patients
JP2018512435A (ja) Gdf8阻害剤を用いて、強度及び機能を増加させる方法
JP2014534956A5 (ru)
RU2020133229A (ru) Антитела к klk5 и способы применения
US20230331834A1 (en) Method of treating tendinopathy using interleukin-17 (il-17)
KR20210122810A (ko) 청소년 특발성 관절염을 치료하기 위한 항 il-6 수용체 항체
TW202126329A (zh) 使用白細胞介素-17(il-17)拮抗劑治療自體免疫性疾病之方法
JP2020045351A (ja) 関節リウマチを治療するための組成物およびこれを使用する方法
WO2025045766A1 (en) Compositions comprising humanized anti-cd40 antibodies and methods for treating rheumatoid arthritis using the same
KR20250011948A (ko) 인터류킨-17(il-17) 길항제를 사용하여 건병증을 선택적으로 치료하는 방법
HK40110169A (en) Use of il-17 antagonists to inhibit the progression of structural damage in psoriatic arthritis patients
WO2024236174A1 (en) Novel use of anti-blys antibodies
HK40117117A (zh) 用於治疗多灶性运动神经病(mmn)的给药方案