RU2013120326A - Способ получения пиримидиновых производных - Google Patents
Способ получения пиримидиновых производных Download PDFInfo
- Publication number
- RU2013120326A RU2013120326A RU2013120326/04A RU2013120326A RU2013120326A RU 2013120326 A RU2013120326 A RU 2013120326A RU 2013120326/04 A RU2013120326/04 A RU 2013120326/04A RU 2013120326 A RU2013120326 A RU 2013120326A RU 2013120326 A RU2013120326 A RU 2013120326A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- substituted
- compound
- unsubstituted
- solvate
- salt
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical class C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 title 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 claims abstract 33
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 33
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract 28
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract 16
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract 14
- -1 monohydrate salt Chemical class 0.000 claims abstract 10
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims abstract 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims 20
- 239000002585 base Substances 0.000 claims 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 9
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 8
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims 8
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 5
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical class [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 4
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 4
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 3
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 claims 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 claims 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical class OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims 2
- 239000003759 ester based solvent Substances 0.000 claims 2
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 claims 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 claims 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims 2
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 claims 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical group [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000012609 Cowden disease Diseases 0.000 claims 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims 1
- 208000008770 Multiple Hamartoma Syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 claims 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical class FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims 1
- 201000002758 colorectal adenoma Diseases 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical group 0.000 claims 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 claims 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims 1
- 208000025440 neoplasm of neck Diseases 0.000 claims 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 claims 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 claims 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 claims 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 claims 1
- NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl borate Chemical group CC(C)OB(OC(C)C)OC(C)C NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 claims 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 claims 1
- 0 CC*c1c(*)c(C)nc(N2CCOCC2)n1 Chemical compound CC*c1c(*)c(C)nc(N2CCOCC2)n1 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/04—Esters of boric acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
1. Кристаллическая форма соединения формулы Aили гидрата или сольвата соединения формулы A, или соли соединения формулы A, или гидрата или сольвата соли соединения формулы A, где указанная кристаллическая форма выбрана из группы, состоящей из гемигидрата соединения A в полиморфной форме H, кристаллической формы соединения A в безводной полиморфной форме A, моногидрата моногидрохлоридной соли соединения A в полиморфной форме H, моногидрохлоридной соли соединения A в полиморфной форме A, моногидрохлоридной соли соединения A в полиморфной форме B, сольвата моногидрохлоридной соли соединения A в полиморфной форме S, сольвата моногидрохлоридной соли соединения A в полиморфной форме S, сольвата моногидрохлоридной соли соединения A в полиморфной форме S, сольвата моногидрохлоридной соли соединения A в полиморфной форме Sи сольвата моногидрохлоридной соли соединения A в полиморфной форме S.2. Гемигидрат соединения A по п.1 в полиморфной форме H, где гемигидрат имеет при дифракции рентгеновских лучей пик при угле дифракции 2тета 19,2 +/- 0,3° и 18,7 +/- 0,3°.3. Кристаллическая форма соединения A по п.1 в безводной полиморфной форме A, где кристаллическая форма соединения A имеет при дифракции рентгеновских лучей пик при угле дифракции 2тета 14,8 +/- 0,3° и 10,2 +/- 0,3°.4. Моногидрат моногидрохлоридной соли соединения A по п.1 в полиморфной форме Ha, где моногидрат имеет при дифракции рентгеновских лучей пик при угле дифракции 2тета 9,3° +/- 0,3° и 15,8 +/- 0,3°.5. Моногидрохлоридная соль соединения A по п.1 в полиморфной форме A, где указанная моногидратная соль имеет при дифракции рентгеновских лучей пик при угле дифракции 2тета 9,9° +/- 0,3° и 20,0° +/- 0,3°.6. Моногидрохлорид�
Claims (39)
1. Кристаллическая форма соединения формулы A
или гидрата или сольвата соединения формулы A, или соли соединения формулы A, или гидрата или сольвата соли соединения формулы A, где указанная кристаллическая форма выбрана из группы, состоящей из гемигидрата соединения A в полиморфной форме HA, кристаллической формы соединения A в безводной полиморфной форме A, моногидрата моногидрохлоридной соли соединения A в полиморфной форме HA, моногидрохлоридной соли соединения A в полиморфной форме A, моногидрохлоридной соли соединения A в полиморфной форме B, сольвата моногидрохлоридной соли соединения A в полиморфной форме SA, сольвата моногидрохлоридной соли соединения A в полиморфной форме SB, сольвата моногидрохлоридной соли соединения A в полиморфной форме SC, сольвата моногидрохлоридной соли соединения A в полиморфной форме SD и сольвата моногидрохлоридной соли соединения A в полиморфной форме SE.
2. Гемигидрат соединения A по п.1 в полиморфной форме HA, где гемигидрат имеет при дифракции рентгеновских лучей пик при угле дифракции 2тета 19,2 +/- 0,3° и 18,7 +/- 0,3°.
3. Кристаллическая форма соединения A по п.1 в безводной полиморфной форме A, где кристаллическая форма соединения A имеет при дифракции рентгеновских лучей пик при угле дифракции 2тета 14,8 +/- 0,3° и 10,2 +/- 0,3°.
4. Моногидрат моногидрохлоридной соли соединения A по п.1 в полиморфной форме Ha, где моногидрат имеет при дифракции рентгеновских лучей пик при угле дифракции 2тета 9,3° +/- 0,3° и 15,8 +/- 0,3°.
5. Моногидрохлоридная соль соединения A по п.1 в полиморфной форме A, где указанная моногидратная соль имеет при дифракции рентгеновских лучей пик при угле дифракции 2тета 9,9° +/- 0,3° и 20,0° +/- 0,3°.
6. Моногидрохлоридная соль соединения A по п.1 в полиморфной форме B, где указанная моногидратная соль имеет при дифракции рентгеновских лучей пик при угле дифракции 2тета 18,7° +/- 0,3° и 21,8° +/- 0,3°.
7. Сольват моногидрохлоридной соли соединения A по п.1 в полиморфной форме SA, полиморфной форме SB, полиморфной форме Sc, полиморфной форме SD или полиморфной форме SE.
8. Сольват по п.7, где сольват находится в виде полиморфной формы SA, которая имеет при дифракции рентгеновских лучей пик при угле дифракции 2тета 16,6° +/- 0,3° и 28,4° +/- 0,3°.
9. Сольват по п.7, где сольват находится в виде полиморфной формы SB, которая имеет при дифракции рентгеновских лучей пик при угле дифракции 2тета 19,8° +/- 0,3° и 17,5° +/- 0,3°.
10. Сольват по п.7, где сольват находится в виде полиморфной формы Sc, которая имеет при дифракции рентгеновских лучей пик при угле дифракции 2тета 9,9° +/- 0,3° и 20,0° +/- 0,3°.
11. Сольват по п.7, где сольват находится в виде полиморфной формы SD, которая имеет при дифракции рентгеновских лучей пик при угле дифракции 2тета 9,9° +/- 0,3° и 23,5° +/- 0,3°.
12. Сольват по п.7, где сольват находится в виде полиморфной формы SE, которая имеет при дифракции рентгеновских лучей пик при угле дифракции 2тета 4,3° +/- 0,3° и 17,6° +/- 0,3°.
13. Твердая форма соединения A или гидрата или сольвата соединения A или соли соединения A, или гидрата или сольвата соли соединения A по любому из п.1-12, которая присутствует по существу в чистой форме.
14. Фармацевтическая композиция, содержащая твердую форму соединения A, его гидратов или сольватов, его солей и гидратов или сольватов его солей по любому из пп.1-12, и необязательно, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель.
15. Применение кристаллической формы соединения A, его гидратов, его солей и гидратов или сольватов его солей по любому из пп.1-12 для получения лекарственного препарата для лечения пролиферативного заболевания, выбранного из доброкачественной или злокачественной опухоли, рака мозга, почек, печени, надпочечников, мочевого пузыря, молочной железы, желудка, опухолей желудка, яичников, толстой кишки, прямой кишки, простаты, поджелудочной железы, легких, влагалища или щитовидной железы, саркомы, глиобластомы, множественной миеломы или желудочно-кишечного рака, особенно рака толстой кишки или колоректальной аденомы или опухоли шеи и головы, эпидермальной гиперпролиферации, псориаза, гиперплазии предстательной железы, неоплазии, неоплазии эпителиального характера, лимфомы, рака молочной железы или лейкемии. Другие заболевания включают болезнь Каудена, болезнь Лермитт-Дуклос и синдрома Баньяна-Зонана синдром, или заболевания, при которых ошибочно активируется PI3/PKB путь.
16. Способ получения соединения формулы 5;
или его стереоизомера, таутомера или соли, где
W представляет собой CRw или N, где Rw выбран из группы, состоящей из (1) водорода, (2) циано, (3) галогена, (4) метила, (5) трифторметила и (6) сульфамидо;
R1 выбран из группы, состоящей из (1) водорода, (2) циано, (3) нитро, (4) галогена, (5) замещенного или незамещенного алкила, (6) замещенного или незамещенного алкенила, (7) замещенного или незамещенного алкинила, (8) замещенного или незамещенного арила, (9) замещенного или незамещенного гетероарила, (10) замещенного или незамещенного гетероциклила, (11) замещенного или незамещенного циклоалкила, (12) -COR1a, (13) -CO2R1a, (14) -CONR1aR1b, (15) -NR1aR1b, (17) -NR1aSO2R1b, (18) -OCOR1a, (19) -OR1a, (21) -SOR1a, где R1a и R1b независимо выбраны из группы, состоящей из (a) водорода, (b) замещенного или незамещенного алкила, (c) замещенного или незамещенного арила, (d) замещенного или незамещенного гетероарила, (e) замещенного или незамещенного гетероциклила и (f) замещенного или незамещенного циклоалкила;
R2 выбран из группы, состоящей из (1) водорода, (2) циано, (3) нитро, (4) галогена, (5) гидрокси, (6) амино, (7) замещенного или незамещенного алкила, (8) -COR2a и (9) -NR2aCOR2b, где R2a и R2b независимо выбраны из группы, состоящей из (a) водорода, и (b) замещенного или незамещенного алкила;
R3 выбран из группы, состоящей из (1) водорода, (2) циано, (3) нитро, (4) галогена, (5) замещенного или незамещенного алкила, (6) замещенного или незамещенного алкенила, (7) замещенного или незамещенного алкинила, (8) замещенного и незамещенного арила, (9) замещенного или незамещенного гетероарила, (10) замещенного или незамещенного гетероциклила, 11) замещенного или незамещенного циклоалкила, (12) -COR3a, (13) -NR3aR3b, (14) -NR3aCOR3b, (15) -NR3aSO2R3b, (16) -OR3a, (17) -SR3a, (18) -SOR3a, (19) -SO2R3a, и где R3a и R3b независимо выбраны из группы, состоящей из (a) водорода, (b) замещенного или незамещенного алкила, (c) замещенного или незамещенного арила, (d) замещенного или незамещенного гетероарила, (e) замещенного или незамещенного гетероциклила и (f) замещенного или незамещенного циклоалкила; и
R4 выбран из группы, состоящей из (1) водорода и (2) галогена;
включающий стадию реакции соединения формулы 4
где -Y2B представляет собой ациклическую бороновую кислоту, ациклический бороновый эфир или циклический бороновый эфир, и R1 и R2 представляют собой, как определено для соединения формулы 5;
с соединением формулы 4a
где Hal представляет собой галоген, W, R3 и R4 представляют собой, как определено для соединения формулы 5; и
в условиях реакции Сузуки, давая соединение формулы 5;
необязательно с последующей реакцией образования соли.
17. Способ по п.16, где
W представляет собой CH;
R1 представляет собой N-морфолинил;
R2 представляет собой водород;
R3 представляет собой трифторметил;
R4 представляет собой водород.
18. Способ по п.16, где -Y2B представляет собой циклический бороновый эфир, 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил.
19. Способ по любому из пп.16-18, где условия Сузуки включают присутствие Pd(dbpf)Cl2.
20. Соединение формулы 4
или его стереоизомер, таутомер или соль, где
R1 представляет собой N-морфолинил;
R2 представляет собой водород;
Y2B представляет собой циклический бороновый эфир, в частности 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил.
21. Соединение формулы B3
или его стереоизомер, таутомер или соль, где
W представляет собой CH;
R3 представляет собой трифторметил;
R4 представляет собой водород;
R5 представляет собой метил; и
BY2 представляет собой бороновую кислоту.
22. Способ получения соединения формулы 5
или его стереоизомера, таутомера или соли, включающий одну или более из следующих стадий:
Стадия A: контакт соединения формулы B1
с реакционной смесью, содержащей растворитель и ангидрид кислоты (R5C=O)2O, так что получают соединение формулы B2
Стадия B: i) контакт соединения формулы B2 с реакционной смесью, содержащей первый растворитель, первое основание и необязательно спиртовую добавку, ii) контакт смеси стадии (i) со вторым растворителем и вторым основанием, iii) контакт смеси стадии (ii) с производным борной кислоты, iv) необязательно контакт смеси стадии (iii) с третьим растворителем и с третьим основанием, и затем контакт полученной в результате смеси с производным борной кислоты, и v) необязательно контакт смеси стадии (iii) или стадии (iv) с водой и кислотой, так что получают соединение формулы B3:
Стадия C: контакт соединения формулы B3 с реакционной смесью, содержащей растворитель, основание, катализатор и соединение формулы 3
так что получают соединение B5
Стадия D: контакт соединения формулы B5 с реакционной смесью, содержащей растворитель и агент для удаления R5C(=O)- группы, выбранный из кислот, оснований и металлических катализаторов, так что получают соединение формулы 5;
необязательно с последующей реакцией образования соли;
где
W представляет собой CRW или N, где Rw выбран из группы, состоящей из (1) водорода, (2) циано, (3) галогена, (4) метила, (5) трифторметила и (6) сульфамидо;
R1 выбран из группы, состоящей из (1) водорода, (2) циано, (3) нитро, (4) галогена, (5) замещенного или незамещенного алкила, (6) замещенного или незамещенного алкенила, (7) замещенного или незамещенного алкинила, (8) замещенного и незамещенного арила, (9) замещенного или незамещенного гетероарила, (10) замещенного или незамещенного гетероциклила, (11) замещенного или незамещенного циклоалкила, (12) -COR1a, (13) -CO2R1a, (14) -CONR1aR1b, (15) -NR1aR1b, (17) -NR1aSO2R1b, (18) -OCOR1a, (19) -OR1a, (21) -SOR1a, где R1a и R1b независимо выбраны из группы, состоящей из (a) водорода, (b) замещенного или незамещенного алкила, (c) замещенного или незамещенного арила, (d) замещенного или незамещенного гетероарила, (e) замещенного или незамещенного гетероциклила и (f) замещенного или незамещенного циклоалкила;
R2 выбран из группы, состоящей из (1) водорода, (2) циано, (3) нитро, (4) галогена, (5) гидрокси, (6) амино, (7) замещенного или незамещенного алкила, (8) -COR2a и (9) -NR2aCOR2b, где R2a и R2b независимо выбраны из группы, состоящей из (a) водорода и (b) замещенного или незамещенного алкила;
R3 выбран из группы, состоящей из (1) водорода, (2) циано, (3) нитро, (4) галогена, (5) замещенного или незамещенного алкила, (6) замещенного или незамещенного алкенила, (7) замещенного или незамещенного алкинила, (8) замещенного и незамещенного арила, (9) замещенного или незамещенного гетероарила, (10) замещенного или незамещенного гетероциклила, (11) замещенного или незамещенного циклоалкила, (12) -COR3a, (13) -NR3aR3b, (14) -NR3aCOR3b, (15) -NR3aSO2R3b, (16) -OR3a, (17) -SR3a, (18) -SOR3a, (19) -SO2R3a, и где R3a и R3b независимо выбраны из группы, состоящей из (a) водорода, (b) замещенного или незамещенного алкила, (c) замещенного или незамещенного арила, (d) замещенного или незамещенного гетероарила, (e) замещенного или незамещенного гетероциклила и (f) замещенного или незамещенного циклоалкила; и
R4 выбран из группы, состоящей из (1) водорода и (2) галогена;
R5 выбран из группы, состоящей из (1) водорода, (2) замещенного или незамещенного алкила, (3) замещенного или незамещенного алкилокси, (4) замещенного или незамещенного арила, (5) замещенного или незамещенного арилокси, (6) замещенного или незамещенного арилалкилокси;
BY2 представляет собой бороновую кислоту, ациклический бороновый эфир, циклический бороновый эфир или трифторборатную соль; и
Hal представляет собой галоген.
23. Способ по п.22, где
W представляет собой CH;
R1 представляет собой N-морфолинил;
R2 представляет собой водород;
R3 представляет собой трифторметил;
R4 представляет собой водород;
R5 представляет собой метил.
24. Способ по п.22 или 23, где -BY2 представляет собой бороновую кислоту.
25. Способ по п.22 или 23, где условия Сузуки включают присутствие Pd-катализатора, Pd(PPh3)4.
26. Способ по п.22, где растворители стадий A и B независимо содержат один или более растворителей, выбранных из ароматических растворителей, алифатических растворителей, галогенированных растворителей, полярных апротонных растворителей, сложноэфирных растворителей и эфирных растворителей.
27. Способ по п.22, где растворитель стадии A содержит один или более растворителей, выбранных из этилацетата и гептана.
28. Способ по п.26, где первый, второй и третий растворители стадии B, если они присутствуют, независимо содержат один или более растворителей, выбранных из THF и гексана.
29. Способ по п.22, где первое основание стадии B содержит одно или более оснований, выбранных из амида лития, диалкиламидов лития, алкоксидов лития и изомеров бутиллития.
30. Способ по п.22, где второе и третье основание стадии B независимо выбраны из изомеров бутиллития и реагентов Гриньяра.
31. Способ по п.29, где первое основание стадии B представляет собой амид лития.
32. Способ по п.30, где второе и третье основание стадии B представляют собой н-бутиллитий.
33. Способ по п.22, где производное борной кислоты стадии B представляет собой триизопропилборат.
34. Способ по п.22, где растворители стадий C и D независимо содержат один или более растворителей, выбранных из ароматических растворителей, алифатических растворителей, галогенированных растворителей, полярных апротонных растворителей, сложноэфирных растворителей, эфирных растворителей и воды.
35. Способ по п.34, где растворитель стадии C содержит один или более растворителей, выбранных из диметоксиэтана, тетрагидрофурана, 1,4-диоксана, 2-метилтетрагидрофурана и воды.
36. Способ по п.22, где основание стадии C выбрано из ацетатов, фосфатов и карбонатов.
37. Способ по п.36, где основание стадии C представляет собой карбонат калия.
38. Способ по п.22, где катализатор стадии C выбран из тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) и дихлорида бис(трифенилфосфин)паладия (II).
39. Способ по п.22, где реагент для удаления R5C(=O)- группы на стадии D представляет собой хлористоводородную кислоту.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US38872110P | 2010-10-01 | 2010-10-01 | |
| US61/388,721 | 2010-10-01 | ||
| US201161494915P | 2011-06-09 | 2011-06-09 | |
| US61/494,915 | 2011-06-09 | ||
| PCT/US2011/053808 WO2012044727A2 (en) | 2010-10-01 | 2011-09-29 | Manufacturing process for pyrimidine derivatives |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2015150728A Division RU2015150728A (ru) | 2010-10-01 | 2011-09-29 | Способ получения пиримидиновых производных |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2013120326A true RU2013120326A (ru) | 2014-11-20 |
| RU2576619C2 RU2576619C2 (ru) | 2016-03-10 |
Family
ID=44773179
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2013120326/04A RU2576619C2 (ru) | 2010-10-01 | 2011-09-29 | Способ получения пиримидиновых производных |
| RU2015150728A RU2015150728A (ru) | 2010-10-01 | 2011-09-29 | Способ получения пиримидиновых производных |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2015150728A RU2015150728A (ru) | 2010-10-01 | 2011-09-29 | Способ получения пиримидиновых производных |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US9181215B2 (ru) |
| EP (2) | EP3040333B1 (ru) |
| JP (3) | JP5998145B2 (ru) |
| KR (2) | KR20180123586A (ru) |
| CN (3) | CN103140479B (ru) |
| AR (1) | AR083213A1 (ru) |
| AU (4) | AU2011308856B2 (ru) |
| BR (1) | BR112013007123B1 (ru) |
| CA (1) | CA2813333C (ru) |
| CL (2) | CL2013000850A1 (ru) |
| CO (1) | CO6700837A2 (ru) |
| DK (1) | DK3040333T3 (ru) |
| EC (1) | ECSP13012596A (ru) |
| ES (1) | ES2699951T3 (ru) |
| GT (1) | GT201300080A (ru) |
| HU (1) | HUE041326T2 (ru) |
| IL (3) | IL225113A (ru) |
| LT (1) | LT3040333T (ru) |
| MX (1) | MX354482B (ru) |
| MY (1) | MY160785A (ru) |
| NZ (1) | NZ608285A (ru) |
| PE (1) | PE20140002A1 (ru) |
| PH (2) | PH12013500579A1 (ru) |
| PL (1) | PL3040333T3 (ru) |
| PT (1) | PT3040333T (ru) |
| RU (2) | RU2576619C2 (ru) |
| SG (1) | SG188439A1 (ru) |
| SI (1) | SI3040333T1 (ru) |
| TW (1) | TWI540133B (ru) |
| WO (1) | WO2012044727A2 (ru) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5832647B2 (ja) | 2011-07-01 | 2015-12-16 | ノバルティス アーゲー | がんの治療における使用のためのｃｄｋ４／６阻害剤およびｐｉ３ｋ阻害剤を含む併用療法 |
| TWI547493B (zh) | 2011-09-27 | 2016-09-01 | 諾華公司 | 作為突變ｉｄｈ之抑制劑之３－嘧啶－４－基－唑啶－２－酮 |
| UY34632A (es) | 2012-02-24 | 2013-05-31 | Novartis Ag | Compuestos de oxazolidin- 2- ona y usos de los mismos |
| ES2605638T3 (es) * | 2012-10-23 | 2017-03-15 | Novartis Ag | Proceso Mejorado para fabricar 5-(2,6-di-4-morfolinil-4-pirimidinil)-4-trifluorometilpiridin-2-amina |
| US9296733B2 (en) | 2012-11-12 | 2016-03-29 | Novartis Ag | Oxazolidin-2-one-pyrimidine derivative and use thereof for the treatment of conditions, diseases and disorders dependent upon PI3 kinases |
| ES2665619T3 (es) | 2013-03-14 | 2018-04-26 | Novartis Ag | 3-Pirimidin-4-il-oxazolidin-2-onas como inhibidores de IDH mutante |
| US9318944B2 (en) | 2013-04-29 | 2016-04-19 | Rockwell Automation Technologies, Inc. | Methods and apparatus for active front end filter capacitor degradation detection |
| US9294005B2 (en) | 2013-10-01 | 2016-03-22 | Rockwell Automation Technologies, Inc. | Method and apparatus for detecting AFE filter capacitor degradation |
| JP6139789B2 (ja) * | 2013-10-16 | 2017-05-31 | シャンハイ インリ ファーマシューティカル カンパニー リミティド | 縮合複素環化合物、その調製方法、医薬組成物及びその使用 |
| US10100031B2 (en) * | 2014-04-22 | 2018-10-16 | Universitaet Basel | Manufacturing process for triazine, pyrimidine and pyridine derivatives |
| CN105085476B (zh) * | 2014-11-24 | 2018-03-09 | 苏州晶云药物科技有限公司 | 5‑[2,6‑二(4‑吗啉基)‑4‑嘧啶基]‑4‑(三氟甲基)‑2‑吡啶胺二盐酸盐的晶型及其制备方法 |
| AU2015366357B2 (en) | 2014-12-17 | 2018-07-19 | Shanghai Haiyan Pharmaceutical Technology Co. Ltd. | 2-morpholin-4,6-disubstituted pyrimidine derivative, and preparation method and pharmaceutical use thereof |
| US9481665B2 (en) * | 2015-03-13 | 2016-11-01 | Yong Xu | Process for preparing PI3K inhibitor buparsilib |
| US10130629B2 (en) | 2015-03-25 | 2018-11-20 | Novartis Ag | Pharmaceutical combinations |
| CN105001151B (zh) * | 2015-08-28 | 2017-07-14 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 布帕尼西中间体及其制备方法 |
| CN106543140A (zh) * | 2015-09-21 | 2017-03-29 | 苏州晶云药物科技有限公司 | 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺盐酸盐的晶型及其制备方法 |
| WO2017106647A1 (en) * | 2015-12-16 | 2017-06-22 | Genentech, Inc. | Process for the preparation of tricyclic pi3k inhibitor compounds and methods for using the same for the treatment of cancer |
| CN106905294A (zh) * | 2016-07-08 | 2017-06-30 | 苏州科睿思制药有限公司 | 5‑[2,6‑二(4‑吗啉基)‑4‑嘧啶基]‑4‑(三氟甲基)‑2‑吡啶胺的晶型及其制备方法 |
| CN107793394A (zh) * | 2017-08-03 | 2018-03-13 | 上海厚璞生物科技有限公司 | 一种生产选择性pi3k抑制剂的系列关键中间体 |
| CN110016142B (zh) * | 2019-04-30 | 2021-08-03 | 合肥工业大学 | 一种含嘧啶硼酸结构的硅油及其制备方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6124476A (en) | 1998-04-17 | 2000-09-26 | Symyx Technologies, Inc. | Catalyst ligands, catalyst compositions, catalyst metal complexes and processes for cross-coupling aromatic boron compounds with aromatic halogens or perfluoroalkylsulfonates |
| CN1735598A (zh) * | 2002-11-11 | 2006-02-15 | 拜耳医药保健股份公司 | 作为ip受体拮抗剂的苯基或杂芳基氨基烷烃衍生物 |
| MXPA05005477A (es) | 2002-11-21 | 2005-07-25 | Chiron Corp | Pirimidinas 2,4,6-trisustituidas como inhibidores de fosfotidilinositol (pi) 3-cinasa y su uso en el tratamiento del cancer. |
| JO2660B1 (en) * | 2006-01-20 | 2012-06-17 | نوفارتيس ايه جي | Pi-3 inhibitors and methods of use |
| JP5534811B2 (ja) | 2006-08-24 | 2014-07-02 | アストラゼネカ アクチボラグ | 増殖性疾患の治療に有用なモルホリノピリミジン誘導体 |
| ATE551334T1 (de) | 2007-02-06 | 2012-04-15 | Novartis Ag | Pi3-kinase-hemmer und verfahren zu ihrer verwendung |
| WO2009066084A1 (en) | 2007-11-21 | 2009-05-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 2 -morpholinopyrimidines and their use as pi3 kinase inhibitors |
| RU2011150619A (ru) * | 2009-05-15 | 2013-06-20 | Новартис Аг | Комбинация ингибитора фосфоинозитид-3-киназы и противодиабетического соединения |
-
2011
- 2011-09-29 AU AU2011308856A patent/AU2011308856B2/en active Active
- 2011-09-29 LT LTEP16151719.8T patent/LT3040333T/lt unknown
- 2011-09-29 JP JP2013531796A patent/JP5998145B2/ja active Active
- 2011-09-29 EP EP16151719.8A patent/EP3040333B1/en active Active
- 2011-09-29 KR KR1020187032263A patent/KR20180123586A/ko not_active Ceased
- 2011-09-29 EP EP11767362.4A patent/EP2621908A2/en not_active Withdrawn
- 2011-09-29 SI SI201131619T patent/SI3040333T1/sl unknown
- 2011-09-29 AR ARP110103595A patent/AR083213A1/es unknown
- 2011-09-29 KR KR1020137011172A patent/KR20130119928A/ko not_active Ceased
- 2011-09-29 RU RU2013120326/04A patent/RU2576619C2/ru active
- 2011-09-29 ES ES16151719T patent/ES2699951T3/es active Active
- 2011-09-29 PT PT16151719T patent/PT3040333T/pt unknown
- 2011-09-29 MX MX2013003507A patent/MX354482B/es active IP Right Grant
- 2011-09-29 HU HUE16151719A patent/HUE041326T2/hu unknown
- 2011-09-29 CN CN201180047753.2A patent/CN103140479B/zh active Active
- 2011-09-29 US US13/825,880 patent/US9181215B2/en active Active
- 2011-09-29 PL PL16151719T patent/PL3040333T3/pl unknown
- 2011-09-29 CA CA2813333A patent/CA2813333C/en active Active
- 2011-09-29 CN CN201510157366.4A patent/CN104945373A/zh active Pending
- 2011-09-29 WO PCT/US2011/053808 patent/WO2012044727A2/en not_active Ceased
- 2011-09-29 CN CN201510156027.4A patent/CN104987321A/zh active Pending
- 2011-09-29 PH PH1/2013/500579A patent/PH12013500579A1/en unknown
- 2011-09-29 RU RU2015150728A patent/RU2015150728A/ru unknown
- 2011-09-29 PE PE2013000654A patent/PE20140002A1/es active IP Right Grant
- 2011-09-29 NZ NZ608285A patent/NZ608285A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-09-29 DK DK16151719.8T patent/DK3040333T3/da active
- 2011-09-29 BR BR112013007123-0A patent/BR112013007123B1/pt active IP Right Grant
- 2011-09-29 SG SG2013016837A patent/SG188439A1/en unknown
- 2011-09-29 MY MYPI2013000811A patent/MY160785A/en unknown
- 2011-09-30 TW TW100135673A patent/TWI540133B/zh active
-
2013
- 2013-03-07 IL IL225113A patent/IL225113A/en unknown
- 2013-03-22 CO CO13057091A patent/CO6700837A2/es unknown
- 2013-03-22 GT GT201300080A patent/GT201300080A/es unknown
- 2013-03-28 CL CL2013000850A patent/CL2013000850A1/es unknown
- 2013-04-30 EC ECSP13012596 patent/ECSP13012596A/es unknown
-
2014
- 2014-06-19 IL IL233282A patent/IL233282A/en unknown
-
2015
- 2015-02-24 AU AU2015200936A patent/AU2015200936A1/en not_active Abandoned
- 2015-02-24 AU AU2015200938A patent/AU2015200938B2/en not_active Ceased
- 2015-03-30 IL IL238046A patent/IL238046A/en not_active IP Right Cessation
- 2015-04-27 CL CL2015001088A patent/CL2015001088A1/es unknown
- 2015-05-06 US US14/705,013 patent/US9359326B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2015-07-20 PH PH12015501585A patent/PH12015501585A1/en unknown
- 2015-10-23 AU AU2015246141A patent/AU2015246141B2/en not_active Ceased
- 2015-12-17 JP JP2015246502A patent/JP2016106091A/ja active Pending
- 2015-12-17 JP JP2015246501A patent/JP2016128414A/ja active Pending
-
2016
- 2016-05-06 US US15/147,986 patent/US9452994B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2013120326A (ru) | Способ получения пиримидиновых производных | |
| JP2013541536A5 (ru) | ||
| TWI551595B (zh) | 2,4-disubstituted benzene-1,5-diamine derivatives and their use, Its preparation of pharmaceutical compositions and pharmaceutical compositions | |
| RU2012150759A (ru) | Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ | |
| EP4472969A1 (en) | Process for the synthesis of pyrazolyl derivatives useful as anti-cancer agents | |
| CN114163457A (zh) | 嘧啶并五元氮杂环化合物及其用途 | |
| KR20210121168A (ko) | 복소환식 화합물인 벤조피리돈 및 그 사용 | |
| KR20220066290A (ko) | Perk 억제 피롤로피리미딘 화합물 | |
| TW202341987A (zh) | 一種Polθ抑制劑 | |
| JP2020097562A (ja) | ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８ｈ）−オンの合成 | |
| TW201708170A (zh) | １，２－二環丙基乙基苯酚及其光學異構物的製備方法 | |
| RU2675375C1 (ru) | Новое гетероциклическое соединение, способ его получения и содержащая его фармацевтическая композиция | |
| CN110248950A (zh) | 作为异羟肟酸的前体药的化合物或其盐、冷冻干燥制剂、LpxC抑制剂及抗菌剂 | |
| JP2014024783A (ja) | ナフタルイミド化合物 | |
| CN109694350B (zh) | 一种含氟甲基的化合物及其制备方法 | |
| JP4083028B2 (ja) | アリールボラン化合物の製造方法 | |
| JP2019524783A (ja) | ジフルオロアリルホウ酸エステルの製造方法及びその使用 | |
| Tan et al. | Rhodium (III)-catalyzed asymmetric carboboration of heterobicyclic alkenes | |
| CN114133323B (zh) | 一种多取代苯乙酸衍生物的制备方法 | |
| JP6592521B2 (ja) | ピラゾール誘導体の製造方法 | |
| Wang et al. | Phosphine-catalyzed synthesis of (Z)-N-alkenyl-2-pyridones: A dual Z-diastereoselective and N-selective approach under mild conditions | |
| TW201927767A (zh) | 用於治療增生性障礙之線粒體抑制劑 | |
| EP3560939A1 (en) | Method for producing cyclometalated iridium complex | |
| WO2022216946A1 (en) | Mcl1 inhibitors and uses thereof | |
| RU2605448C1 (ru) | Способ получения метил 2-(1,5,3-дитиазепан-3-ил)алканоатов |