RU2013120357A - Фармацевтические комбинации - Google Patents
Фармацевтические комбинации Download PDFInfo
- Publication number
- RU2013120357A RU2013120357A RU2013120357/15A RU2013120357A RU2013120357A RU 2013120357 A RU2013120357 A RU 2013120357A RU 2013120357/15 A RU2013120357/15 A RU 2013120357/15A RU 2013120357 A RU2013120357 A RU 2013120357A RU 2013120357 A RU2013120357 A RU 2013120357A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- substituted
- lower alkyl
- unsubstituted
- compound
- halogen
- Prior art date
Links
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 21
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract 18
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract 13
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract 12
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 claims abstract 9
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 claims abstract 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract 9
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 claims abstract 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract 7
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims abstract 7
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims abstract 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract 6
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims abstract 6
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract 3
- -1 cyano, imidazolyl Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract 3
- 125000005476 oxopyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims abstract 3
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims abstract 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract 3
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 claims 9
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 claims 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims 5
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 claims 4
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims 4
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 claims 4
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 claims 4
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 claims 3
- JOGKUKXHTYWRGZ-UHFFFAOYSA-N dactolisib Chemical compound O=C1N(C)C2=CN=C3C=CC(C=4C=C5C=CC=CC5=NC=4)=CC3=C2N1C1=CC=C(C(C)(C)C#N)C=C1 JOGKUKXHTYWRGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims 3
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 claims 3
- 208000028564 B-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims 2
- BMMXYEBLEBULND-UHFFFAOYSA-N BGT226 free base Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1C1=CC=C(N=CC2=C3N(C=4C=C(C(N5CCNCC5)=CC=4)C(F)(F)F)C(=O)N2C)C3=C1 BMMXYEBLEBULND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims 2
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 claims 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 claims 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims 2
- 201000003761 Vaginal carcinoma Diseases 0.000 claims 2
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 claims 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims 2
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 claims 2
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims 2
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 claims 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims 2
- 230000000955 neuroendocrine Effects 0.000 claims 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 claims 2
- 125000000369 oxido group Chemical group [*]=O 0.000 claims 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 claims 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 claims 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims 2
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 claims 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical class CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 claims 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 claims 1
- 102000013530 TOR Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 claims 1
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 229940125528 allosteric inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims 1
- 201000002758 colorectal adenoma Diseases 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 claims 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 claims 1
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 claims 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 2
- 0 C*1c2c(cc(*)c(C)c3)c3*(*=C)c(*)c2*(*)C1=* Chemical compound C*1c2c(cc(*)c(C)c3)c3*(*=C)c(*)c2*(*)C1=* 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
1. Фармацевтическая комбинация, содержащая:a) соединение формулы (I)где Rозначает нафтил или фенил, где указанный фенил замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена; низшего алкила, незамещенного или замещенного галогеном, циано, имидазолилом или триазолилом; циклоалкила; амино, замещенного одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, низшего алкилсульфонила, низшего алкокси и низшего алкокси низшего алкиламино; пиперазинила, незамещенного или замещенного одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из низшего алкила и низшего алкилсульфонила; 2-оксопирролидинила; низшего алкокси низшего алкила; имидазолила; пиразолила; и триазолила;Rявляется O или S;Rозначает низший алкил;Rозначает пиридил, незамещенный или замещенный галогеном, циано, низшим алкилом, низшим алкокси или пиперазинилом, незамещенным или замещенным низшим алкилом; пиримидинил, незамещенный или замещенный низшим алкокси; хинолинил, незамещенный или замещенный галогеном; хиноксалинил; или фенил, замещенный алкокси;Rозначает водород или галоген;n равно 0 или 1;Rозначает оксидо;при условии, что если n=1, N-атом, несущий радикал R, имеет положительный заряд;Rозначает водород или амино;или его таутомер, или фармацевтически приемлемую соль, или его гидрат или сольват, иb) по меньшей мере один аллостерический ингибитор mTOR и необязательно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, для применения в лечении пролиферативного заболевания, где указанное соединение формулы (I) вводят субъекту, нуждающемуся в этом, в количеств
Claims (16)
1. Фармацевтическая комбинация, содержащая:
a) соединение формулы (I)
где R1 означает нафтил или фенил, где указанный фенил замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена; низшего алкила, незамещенного или замещенного галогеном, циано, имидазолилом или триазолилом; циклоалкила; амино, замещенного одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, низшего алкилсульфонила, низшего алкокси и низшего алкокси низшего алкиламино; пиперазинила, незамещенного или замещенного одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из низшего алкила и низшего алкилсульфонила; 2-оксопирролидинила; низшего алкокси низшего алкила; имидазолила; пиразолила; и триазолила;
R2 является O или S;
R3 означает низший алкил;
R4 означает пиридил, незамещенный или замещенный галогеном, циано, низшим алкилом, низшим алкокси или пиперазинилом, незамещенным или замещенным низшим алкилом; пиримидинил, незамещенный или замещенный низшим алкокси; хинолинил, незамещенный или замещенный галогеном; хиноксалинил; или фенил, замещенный алкокси;
R5 означает водород или галоген;
n равно 0 или 1;
R6 означает оксидо;
при условии, что если n=1, N-атом, несущий радикал R6, имеет положительный заряд;
R7 означает водород или амино;
или его таутомер, или фармацевтически приемлемую соль, или его гидрат или сольват, и
b) по меньшей мере один аллостерический ингибитор mTOR и необязательно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, для применения в лечении пролиферативного заболевания, где указанное соединение формулы (I) вводят субъекту, нуждающемуся в этом, в количестве приблизительно от 1 нМ до 100 нМ или приблизительно от 9,5×10-8 до 9,5×10-6 моль/кг, или приблизительно от 3 до 315 мг/субъект в сутки.
2. Фармацевтическая комбинация по п.1, где соединением формулы (I) является 2-метил-2-[4-(3-метил-2-оксо-8-хинолин-3-ил-2,3-дигидроимидазо[4,5-c]хинолин-1-ил)фенил]пропионитрил (соединение A) и его монотозилатная соль.
3. Фармацевтическая комбинация по п.1, где соединением формулы (I) является 8-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1-(4-пиперазин-1-ил-3-трифторметилфенил)-1,3-дигидроимидазо[4,5-c]хинолин-2-он (соединение B).
4. Фармацевтическая комбинация по любому одному из пп.1-3, где аллостерический ингибитор mTOR выбран из RAD рапамицина (сиролимус) и его производных/аналогов, таких как эверолимус (или RAD001); CCI-779 и деферолимус (AP-23573/MK-8669).
5. Фармацевтическая комбинация по п.4, где аллостерическим ингибитором mTOR является эверолимус (RAD001), который вводят субъекту, нуждающемуся в этом, в количестве приблизительно от 0,001 нМ до 17,8 нМ или приблизительно от 8,5×10-12 моль/кг до 1,5×10-7 моль/кг, или приблизительно от 0,00056 мг/субъект до 10 мг/субъект в сутки.
6. Фармацевтическая комбинация по п.1, где пролиферативным заболеванием является зависимое от mTOR-киназы пролиферативное заболевание.
7. Фармацевтическая комбинация по п.1, где пролиферативное заболевание включает доброкачественную или злокачественную опухоль, карциному головного мозга, почки, печени, надпочечника, мочевого пузыря, желудка, яичников, толстой кишки, прямой кишки, поджелудочной железы, легкого (например, немелкоклеточный рак легкого), эндометрия, неходжкинскую В-клеточную лимфому, карциному влагалища, щитовидной железы, саркому, глиобластому, множественную миелому или рак желудочно-кишечного тракта, особенно карциному толстой кишки или колоректальную аденому, или опухоль шеи и головы, эпидермальную гиперпролиферацию, псориаз, гиперплазию простаты, нейроэндокринную неоплазию, неоплазию эпителиального характера, лимфомы, карциному молочной железы или лейкоз.
8. Применение фармацевтической комбинации, содержащей:
a) соединение формулы (I)
где R1 означает нафтил или фенил, где указанный фенил замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена; низшего алкила, незамещенного или замещенного галогеном, циано, имидазолилом или триазолилом; циклоалкила; амино, замещенного одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, низшего алкилсульфонила, низшего алкокси и низшего алкокси низшего алкиламино; пиперазинила, незамещенного или замещенного одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из низшего алкила и низшего алкилсульфонила; 2-оксопирролидинила; низшего алкокси низшего алкила; имидазолила; пиразолила; и триазолила;
R2 является O или S;
R3 означает низший алкил;
R4 означает пиридил, незамещенный или замещенный галогеном, циано, низшим алкилом, низшим алкокси или пиперазинилом, незамещенным или замещенным низшим алкилом; пиримидинил, незамещенный или замещенный низшим алкокси; хинолинил, незамещенный или замещенный галогеном; хиноксалинил; или фенил, замещенный алкокси;
R5 означает водород или галоген;
n равно 0 или 1;
R6 означает оксидо;
при условии, что если n=1, N-атом, несущий радикал R6, имеет положительный заряд;
R7 означает водород или амино;
или его таутомер, или фармацевтически приемлемую соль, или его гидрат или сольват, и
b) по меньшей мере один аллостерический ингибитор mTOR и необязательно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, для производства лекарственного средства для лечения или предотвращения пролиферативных заболеваний, зависимых от мишени рапамицина mTOR-киназы, где указанное соединение формулы (I) вводят субъекту, нуждающемуся в этом, в количестве приблизительно от 1 нМ до 100 нМ или приблизительно от 9,5×10-8 до 9,5×10-6 моль/кг, или приблизительно от 3 до 315 мг/субъект в сутки.
9. Применение по п.8, где соединением формулы (I) является 2-метил-2-[4-(3-метил-2-оксо-8-хинолин-3-ил-2,3-дигидроимидазо[4,5-c]хинолин-1-ил)фенил]пропионитрил (соединение A) и его монотозилатная соль.
10. Применение по п.8, где соединением формулы (I) является 8-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1-(4-пиперазин-1-ил-3-трифторметилфенил)-1,3-дигидроимидазо[4,5-c]хинолин-2-он.
11. Применение по любому одному из пп.8, 9 или 10, где ингибитор mTOR выбран из RAD рапамицина (сиролимус) и его производных/аналогов, таких как эверолимус (или RAD001); CCI-779 и деферолимус (AP-23573/MK-8669).
12. Применение по п.8, где аллостерическим ингибитором mTOR является эверолимус (RAD001), который вводят субъекту, нуждающемуся в этом, в количестве приблизительно от 0,001 нМ до 17,8 нМ или приблизительно от 8,5×10-12 моль/кг до 1,5×10-7 моль/кг, или приблизительно от 0,00056 мг/субъект до 10 мг/субъект в сутки.
13. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтическую комбинацию по любому одному из пп.1-4 или 5.
14. Фармацевтическая комбинация, содержащая 2-метил-2-[4-(3-метил-2-оксо-8-хинолин-3-ил-2,3-дигидроимидазо[4,5-c]хинолин-1-ил)фенил]пропионитрил (соединение A) и ингибитор mTOR, выбранный из группы, состоящей из RAD рапамицина (сиролимус) и его производных/аналогов, таких как эверолимус (или RAD001); CCI-779 и деферолимус (AP-23573/MK-8669), где активные ингредиенты присутствуют, в каждом случае, в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли, и необязательно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, для одновременного, раздельного или последовательного использования для лечения, например, доброкачественной или злокачественной опухоли, карциномы головного мозга, почки, печени, надпочечника, мочевого пузыря, желудка, яичников, толстой кишки, прямой кишки, поджелудочной железы, легкого (например, немелкоклеточного рака легкого), эндометрия, неходжкинской B-клеточной лимфомы, карциномы влагалища, щитовидной железы, саркомы, глиобластом, множественной миеломы или рака желудочно-кишечного тракта, особенно карциномы толстой кишки или колоректальной аденомы, или опухоли шеи и головы, эпидермальной гиперпролиферации, псориаза, гиперплазии простаты, нейроэндокринной неоплазии, неоплазии эпителиального характера, лимфом, карциномы молочной железы или лейкоза, где соединение A вводят субъекту, нуждающемуся в этом, в количестве приблизительно от 1 нМ до 100 нМ или приблизительно от 9,5×10-8 до 9,5×10-6 моль/кг, или приблизительно от 3 до 315 мг/субъект в сутки.
15. Фармацевтическая комбинация по п.13, где аллостерическим ингибитором mTOR является эверолимус (RAD001), который вводят субъекту, нуждающемуся в этом, в количестве приблизительно от 0,001 нМ до 17,8 нМ или приблизительно от 8,5×10-12 моль/кг до 1,5×10-7 моль/кг, или приблизительно от 0,00056 мг/субъект до 10 мг/субъект в сутки.
16. Способ улучшения эффективности лечения пролиферативного заболевания, зависимого от (mTOR)-киназы, являющейся мишенью рапамицина, включающий введение комбинации, содержащей соединение формулы (I) или его таутомер, или фармацевтически приемлемую соль, или его гидрат или сольват, и по меньшей мере один аллостерический ингибитор mTOR, субъекту, нуждающемуся в этом, где соединение формулы (I) вводят субъекту, нуждающемуся в этом, в количестве приблизительно от 1 нМ до 100 нМ или приблизительно от 9,5×10-8 до 9,5×10-6 моль/кг, или приблизительно от 3 до 315 мг/субъект в сутки.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US38944510P | 2010-10-04 | 2010-10-04 | |
| US61/389,445 | 2010-10-04 | ||
| PCT/US2011/054536 WO2012047775A1 (en) | 2010-10-04 | 2011-10-03 | Pharmaceutical combinations |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2013120357A true RU2013120357A (ru) | 2014-11-20 |
Family
ID=44802399
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2013120357/15A RU2013120357A (ru) | 2010-10-04 | 2011-10-03 | Фармацевтические комбинации |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20130178479A1 (ru) |
| EP (1) | EP2624831A1 (ru) |
| JP (1) | JP2013538876A (ru) |
| KR (1) | KR20130108330A (ru) |
| CN (1) | CN103153305A (ru) |
| AR (1) | AR083267A1 (ru) |
| AU (1) | AU2011312372A1 (ru) |
| BR (1) | BR112013008074A2 (ru) |
| CA (1) | CA2812786A1 (ru) |
| CL (1) | CL2013000895A1 (ru) |
| CO (1) | CO6710908A2 (ru) |
| EC (1) | ECSP13012541A (ru) |
| MA (1) | MA34554B1 (ru) |
| MX (1) | MX2013003833A (ru) |
| NZ (1) | NZ608375A (ru) |
| PE (1) | PE20140203A1 (ru) |
| PH (1) | PH12013500581A1 (ru) |
| RU (1) | RU2013120357A (ru) |
| SG (1) | SG188521A1 (ru) |
| TW (1) | TW201217374A (ru) |
| WO (1) | WO2012047775A1 (ru) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2012213080B2 (en) | 2011-01-31 | 2014-03-27 | Novartis Ag | Novel heterocyclic derivatives |
| EP2675450B1 (en) * | 2011-02-16 | 2016-02-10 | Novartis AG | Combinations of therapeutic agents for use in the treatment of neurodegenerative diseases |
| WO2013192367A1 (en) * | 2012-06-22 | 2013-12-27 | Novartis Ag | Neuroendocrine tumor treatment |
| WO2014028566A1 (en) * | 2012-08-16 | 2014-02-20 | Novartis Ag | Combination of pi3k inhibitor and c-met inhibitor |
| JO3377B1 (ar) * | 2013-03-11 | 2019-03-13 | Takeda Pharmaceuticals Co | مشتقات بيريدينيل وبيريدينيل مندمج |
| MX2017014776A (es) | 2015-05-20 | 2018-02-15 | Novartis Ag | Combinacion farmaceutica de everolimus con dactolisib. |
| GB201516504D0 (en) | 2015-09-17 | 2015-11-04 | Astrazeneca Ab | Imadazo(4,5-c)quinolin-2-one Compounds and their use in treating cancer |
| EP3544608A1 (en) | 2016-11-23 | 2019-10-02 | Novartis AG | Methods of enhancing immune response with everolimus, dactolisib or both |
| WO2019157516A1 (en) | 2018-02-12 | 2019-08-15 | resTORbio, Inc. | Combination therapies |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0510390D0 (en) * | 2005-05-20 | 2005-06-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
| CN101360495B (zh) * | 2005-11-14 | 2012-03-14 | 阿里亚德医药股份有限公司 | 对癌症病人给药mTOR抑制剂 |
| CN101616672A (zh) * | 2007-02-20 | 2009-12-30 | 诺瓦提斯公司 | 作为脂质激酶和mTOR双重抑制剂的咪唑并喹啉类 |
-
2011
- 2011-09-30 AR ARP110103630A patent/AR083267A1/es unknown
- 2011-10-03 JP JP2013532854A patent/JP2013538876A/ja active Pending
- 2011-10-03 MA MA35783A patent/MA34554B1/fr unknown
- 2011-10-03 WO PCT/US2011/054536 patent/WO2012047775A1/en not_active Ceased
- 2011-10-03 CN CN201180048544XA patent/CN103153305A/zh active Pending
- 2011-10-03 MX MX2013003833A patent/MX2013003833A/es unknown
- 2011-10-03 PH PH1/2013/500581A patent/PH12013500581A1/en unknown
- 2011-10-03 RU RU2013120357/15A patent/RU2013120357A/ru not_active Application Discontinuation
- 2011-10-03 US US13/876,021 patent/US20130178479A1/en not_active Abandoned
- 2011-10-03 EP EP11770611.9A patent/EP2624831A1/en not_active Withdrawn
- 2011-10-03 KR KR1020137008528A patent/KR20130108330A/ko not_active Withdrawn
- 2011-10-03 BR BR112013008074A patent/BR112013008074A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2011-10-03 PE PE2013000776A patent/PE20140203A1/es not_active Application Discontinuation
- 2011-10-03 AU AU2011312372A patent/AU2011312372A1/en not_active Abandoned
- 2011-10-03 TW TW100135797A patent/TW201217374A/zh unknown
- 2011-10-03 SG SG2013018254A patent/SG188521A1/en unknown
- 2011-10-03 CA CA2812786A patent/CA2812786A1/en not_active Abandoned
- 2011-10-03 NZ NZ608375A patent/NZ608375A/en not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-04-01 EC ECSP13012541 patent/ECSP13012541A/es unknown
- 2013-04-03 CL CL2013000895A patent/CL2013000895A1/es unknown
- 2013-04-08 CO CO13090543A patent/CO6710908A2/es not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2012047775A1 (en) | 2012-04-12 |
| CA2812786A1 (en) | 2012-04-12 |
| CO6710908A2 (es) | 2013-07-15 |
| JP2013538876A (ja) | 2013-10-17 |
| KR20130108330A (ko) | 2013-10-02 |
| MX2013003833A (es) | 2013-06-28 |
| BR112013008074A2 (pt) | 2016-06-14 |
| ECSP13012541A (es) | 2013-06-28 |
| SG188521A1 (en) | 2013-04-30 |
| MA34554B1 (fr) | 2013-09-02 |
| AU2011312372A1 (en) | 2013-04-04 |
| EP2624831A1 (en) | 2013-08-14 |
| PH12013500581A1 (en) | 2013-05-20 |
| CN103153305A (zh) | 2013-06-12 |
| TW201217374A (en) | 2012-05-01 |
| NZ608375A (en) | 2014-08-29 |
| PE20140203A1 (es) | 2014-02-28 |
| CL2013000895A1 (es) | 2013-09-27 |
| US20130178479A1 (en) | 2013-07-11 |
| AR083267A1 (es) | 2013-02-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2013120357A (ru) | Фармацевтические комбинации | |
| JP6783224B2 (ja) | 肺の非小細胞癌腫及び卵巣癌を処置するためのジアンヒドロガラクチトール及びその類縁体又は誘導体の使用 | |
| RU2708247C2 (ru) | Соединение для лечения рака | |
| TWI782906B (zh) | 惡性腫瘤治療用製劑及組合物 | |
| JP6692798B2 (ja) | ｍＴＯＲＣ１阻害剤 | |
| RU2014154009A (ru) | Комбинация ингибитора 17-альфа-гидроксилазы (с17,20-лиазы) и специфического ингибитора pi-3k для лечения онкологического заболевания | |
| NZ596487A (en) | 1H-IMIDAZO[4,5-c]QUINOLINONE DERIVATIVES AND THE USE THEREOF AS PI3K INHIBITORS | |
| KR20210075992A (ko) | Sting 작동 화합물 | |
| AU2010314287A2 (en) | Combinations of a PI3K inhibitor and a MEK inhibitor | |
| RU2015108755A (ru) | Комбинация ингибитора pik3 и ингибитора с-мет | |
| KR20150138858A (ko) | 림프종 치료를 위한 치환된 2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린의 용도 | |
| KR20180013851A (ko) | 치환된 2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-함유 조합물 | |
| JP2015529194A5 (ru) | ||
| JPWO2021060453A5 (ru) | ||
| JP2010534219A (ja) | Ｅｇｆｒ依存性疾患またはｅｇｆｒファミリーメンバーを標的とする薬剤に対して耐性を獲得した疾患の処置のための、イミダゾキノリンの使用 | |
| KR20170081261A (ko) | 방사선과 함께 폐의 비-소세포 암종 및 다형성 교아종을 치료하기 위한 디안하이드로갈락티톨 | |
| JPWO2020032105A5 (ru) | ||
| US20160128988A1 (en) | Combinations for the treatment of cancer comprising a mps-1 kinase inhibitor and a mitotic inhibitor | |
| US11318124B2 (en) | Combination therapy of Axl inhibitor and EGFR tyrosine kinase inhibitor | |
| RU2007106933A (ru) | Ингибиторы hsp90 | |
| RU2016135413A (ru) | Фармацевтические комбинации, включающие ингибитор pi3k, для лечения рака | |
| JP2021054810A5 (ru) | ||
| CN108024987A (zh) | 用于治疗癌症的二去水卫矛醇的类似物或衍生物与含铂抗肿瘤药物的组合 | |
| Bhatt et al. | EWER TARGETS FOR CA CER: A REVIEW | |
| AU2014280224A1 (en) | Combination of a imidazopyridazine derivative and a mitotic agent for the treatment of cancer |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FA93 | Acknowledgement of application withdrawn (no request for examination) |
Effective date: 20141006 |