[go: up one dir, main page]

RU2013151599A - Новые конъюгаты связывающее соединение-активное соединение (adc) и их применение - Google Patents

Новые конъюгаты связывающее соединение-активное соединение (adc) и их применение Download PDF

Info

Publication number
RU2013151599A
RU2013151599A RU2013151599/04A RU2013151599A RU2013151599A RU 2013151599 A RU2013151599 A RU 2013151599A RU 2013151599/04 A RU2013151599/04 A RU 2013151599/04A RU 2013151599 A RU2013151599 A RU 2013151599A RU 2013151599 A RU2013151599 A RU 2013151599A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
denotes
represents hydrogen
formula
methyl
Prior art date
Application number
RU2013151599/04A
Other languages
English (en)
Inventor
Ханс-Георг Лерхен
ШЕЙХ Шериф ЭЛЬ
Рудольф Байер
Зандра Брудер
Беатрикс ШТЕЛЬТЕ-ЛЮДВИГ
Ханна ИОРИССЕН
Кристоф МАЛЕРТ
Зимоне Гревен
Хайке Петруль
Иоахим ШУМАХЕР
Ларс ЛИНДЕН
Йорг Виллуда
Шарлотте Кристине КОПИТЦ
Свен ГОЛЬФИР
Иринг ХАЙСЛЕР
Аксель Харренга
Карл-Хайнц Тираух
Зандра Борковски
Original Assignee
Сиэтл Дженетикс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сиэтл Дженетикс, Инк. filed Critical Сиэтл Дженетикс, Инк.
Publication of RU2013151599A publication Critical patent/RU2013151599A/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5355—Non-condensed oxazines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/536—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/537—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/542—Carboxylic acids, e.g. a fatty acid or an amino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/68031—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being an auristatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A61K47/6859—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from liver or pancreas cancer cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A61K47/6869—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from a cell of the reproductive system: ovaria, uterus, testes, prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6889—Conjugates wherein the antibody being the modifying agent and wherein the linker, binder or spacer confers particular properties to the conjugates, e.g. peptidic enzyme-labile linkers or acid-labile linkers, providing for an acid-labile immuno conjugate wherein the drug may be released from its antibody conjugated part in an acidic, e.g. tumoural or environment
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2812—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2863—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for growth factors, growth regulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0205—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)3-C(=0)-, e.g. statine or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0207—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)4-C(=0), e.g. 'isosters', replacing two amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C07K5/06052—Val-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0606—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing heteroatoms not provided for by C07K5/06086 - C07K5/06139, e.g. Ser, Met, Cys, Thr
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/02—Linear peptides containing at least one abnormal peptide link
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

1. Конъюгат связывающее соединение - активное соединение общей формулы (Ia)гдеn представляет собой число от 1 до 50,AK обозначает связывающее соединение, предпочтительно химерное гуманизированное или человеческое антитело, особенно предпочтительно антитело к EGFR,группа §-G-L1-B-L2-§§ обозначает линкер,где§ обозначает точку связывания с группой AK, 觧 обозначает точку связывания с атомом азота,D представляет собой группу формулыгде#обозначает точку связывания с атомом азота,Rпредставляет собой водород или метил,Rпредставляет собой изобутил, сек-бутил, трет-бутил, фенил, бензил, 1-гидроксиэтил, 4-гидроксибензил, 4-гидроксил-3-нитробензил, 4-гидроксил-3-аминобензил, 1-фенилэтил, дифенилметил, 1H-имидазол-4-илметил или 1H-индол-3-илметил,илиRи Rвместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулыгде#обозначает точку связывания с соседним атомом азота,#обозначает точку связывания с карбонильной группой,кольцо А с присутствующей на нем группой N-O представляет собой моно- или бициклический, возможно содержащий заместители гетероцикл формулыгде#обозначает точку связывания с карбонильной группой,Rпредставляет собой водород, гидрокси или бензилокси,Rпредставляет собой водород или метил,Rпредставляет собой изобутил, сек-бутил, трет-бутил, фенил, бензил, 1-гидроксиэтил, 4-гидроксибензил, 4-гидроксил-3-нитробензил, 4-гидроксил-3-аминобензил, 1-фенилэтил, дифенилметил, 1H-имидазол-4-илметил или 1H-индол-3-илметил,илиRи Rвместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулыгде#обозначает точку связывания с соседним атомом азота,#обозначает точку свя

Claims (58)

1. Конъюгат связывающее соединение - активное соединение общей формулы (Ia)
Figure 00000001
где
n представляет собой число от 1 до 50,
AK обозначает связывающее соединение, предпочтительно химерное гуманизированное или человеческое антитело, особенно предпочтительно антитело к EGFR,
группа §-G-L1-B-L2-§§ обозначает линкер,
где
§ обозначает точку связывания с группой AK, и
§§ обозначает точку связывания с атомом азота,
D представляет собой группу формулы
Figure 00000002
где
#3 обозначает точку связывания с атомом азота,
R1 представляет собой водород или метил,
R2 представляет собой изобутил, сек-бутил, трет-бутил, фенил, бензил, 1-гидроксиэтил, 4-гидроксибензил, 4-гидроксил-3-нитробензил, 4-гидроксил-3-аминобензил, 1-фенилэтил, дифенилметил, 1H-имидазол-4-илметил или 1H-индол-3-илметил,
или
R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулы
Figure 00000003
где
#4 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,
#5 обозначает точку связывания с карбонильной группой,
кольцо А с присутствующей на нем группой N-O представляет собой моно- или бициклический, возможно содержащий заместители гетероцикл формулы
Figure 00000004
где
#6 обозначает точку связывания с карбонильной группой,
R6 представляет собой водород, гидрокси или бензилокси,
R3 представляет собой водород или метил,
R4 представляет собой изобутил, сек-бутил, трет-бутил, фенил, бензил, 1-гидроксиэтил, 4-гидроксибензил, 4-гидроксил-3-нитробензил, 4-гидроксил-3-аминобензил, 1-фенилэтил, дифенилметил, 1H-имидазол-4-илметил или 1H-индол-3-илметил,
или
R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулы
Figure 00000005
где
#7 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,
#8 обозначает точку связывания с группой T1,
T1 представляет собой группу формулы -C(=O)-OR7, -С(=O)-NR8R9, -С(=O)-NH-NH-R10 или -CH2-O-R11,
где
R7 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил, трет-бутил, бензил или адамантилметил,
R8 представляет собой водород или метил,
R9 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил или бензил,
или
R8 и R9, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный гетероцикл,
R10 представляет собой бензоил,
R11 представляет собой бензил, фенильная группа которого возможно содержит в качестве заместителя метоксикарбонил или карбоксил,
R5 представляет собой водород, метил или группу формулы
Figure 00000006
где
#9 обозначает точку связывания с -CHC(R26)-T2,
R12 представляет собой фенил, который возможно содержит в качестве заместителей метоксикарбонил, карбоксил или группу формулы -S(O)2OH,
R13 представляет собой фенил, который возможно содержит в качестве заместителей метоксикарбонил или карбоксил,
R26 представляет собой водород или гидрокси,
T2 представляет собой фенил, бензил, 1H-индол-3-ил или 1H-индол-3-илметил,
R35 представляет собой метил или гидрокси,
или соль, сольват или сольват соли указанного соединения.
2. Конъюгат связывающее соединение - активное соединение общей формулы (Ia) по п.1, отличающийся тем, что
n представляет собой число от 1 до 50,
AK представляет собой AK1 или AK2
где
AK1 представляет собой связывающее соединение, которое через атом серы в связывающем соединении связано с группой G,
AK2 представляет собой связывающее соединение, которое через атом азота в связывающем соединении связано с группой G,
G, если AK=AK1, представляет собой группу формулы
Figure 00000007
где
#1 обозначает точку связывания с атомом серы в связывающем соединении,
#2 обозначает точку связывания с группой L1,
или
если AK=AK2, представляет собой карбонил,
L1 представляет собой связь, линейный (C1-C10)-алкандиил, группу формулы
Figure 00000008
где
m представляет собой число от 2 до 6,
##1 обозначает точку связывания с группой G,
##2 обозначает точку связывания с группой В,
L1A представляет собой линейный (C2-C10)-алкандиил,
B1 представляет собой группу формулы
Figure 00000009
где
##5 обозначает точку связывания с группой L1A,
##6 обозначает точку связывания с группой L1B,
L5 представляет собой связь или (C2-C4)-алкандиил,
L6 представляет собой связь или группу формулы
Figure 00000010
где
##7 обозначает точку связывания с карбонильной группой,
##8 обозначает точку связывания с L1B,
R33 представляет собой водород, (C1-C4)-алкилкарбонил, трет-бутил-оксикарбонил или бензилоксикарбонил,
R34 представляет собой водород или метил,
R29 представляет собой водород или (C1-C4)-алкил,
R30 представляет собой водород или (C1-C4)-алкил,
или
R29 и R30 вместе с атомом, с которым они связаны, образуют 5- или 6-членный гетероцикл,
R31 представляет собой водород или (C1-C4)-алкил,
R32 представляет собой водород или (C1-C4)-алкил,
или
R31 и R32 вместе с атомом, с которым они связаны, образуют 5- или 6-членный гетероцикл,
L1B представляет собой линейный (C2-C10)-алкандиил,
и
при этом (C1-C10)-алкандиил возможно содержит от 1 до 4 заместителей, независимо друг от друга выбранных из группы, состоящей из метила, гидроксила и бензила,
и
при этом два атома углерода цепи алкандиила в положении 1,2, 1,3 или 1,4 относительно друг друга, а также любые расположенные между ними атомы углерода, возможно связаны с образованием (C3-C6)-циклоалкила или фенила,
В представляет собой связь или группу формулы
Figure 00000011
где
* обозначает точку связывания с L1,
** обозначает точку связывания с L2,
P представляет собой О или NH,
L3 представляет собой связь или (C2-C4)-алкандиил,
L4 представляет собой связь или группу формулы
Figure 00000012
где
*** обозначает точку связывания с карбонильной группой,
**** обозначает точку связывания с L2,
R25 представляет собой водород или метил,
R28 представляет собой водород, (C1-C4)-алкилкарбонил, трет-бутилоксикарбонил или бензилоксикарбонил,
Q1 представляет собой 4-7-членный гетероцикл,
Q2 представляет собой 3-7-членный карбоцикл или 4-7-членный гетероцикл,
R14 представляет собой водород или (C1-C4)-алкил,
R15 представляет собой водород или (C1-C4)-алкил,
или
R14 и R15 вместе с атомом, с которым они связаны, образуют 5- или 6-членный гетероцикл,
R16 представляет собой водород или (C1-C4)-алкил,
R17 представляет собой водород или (C1-C4)-алкил,
или
R16 и R17 вместе с атомом, с которым они связаны, образуют 5- или 6-членный гетероцикл,
R18 представляет собой водород или (C1-C4)-алкил,
R19 представляет собой водород или боковую группу природной α-аминокислоты, или ее гомолог или изомер,
R20 представляет собой водород или (C1-C4)-алкил,
или
R19 и R20 вместе с атомом, с которым они связаны, образуют кольцо пирролидина,
R21 представляет собой водород или (C1-C4)-алкил,
R22 представляет собой водород или (C1-C4)-алкил,
или
R21 и R22 вместе с атомом, с которым они связаны, образуют 3-7-членный карбоцикл,
R23 представляет собой (C1-C4)-алкил,
R24 представляет собой водород или (C1-C4)-алкил,
R27 представляет собой водород или (C1-C4)-алкил,
R36 представляет собой водород, (C1-C4)-алкилкарбонил, трет-бутилоксикарбонил или бензил-1-оксикарбонил,
R37 представляет собой водород или метил,
или
R36 и R37 вместе с атомом, с которым они связаны, образуют пирролидиновое кольцо,
L2 представляет собой линейный (C2-C10)-алкандиил или представляет собой группу формулы
Figure 00000013
где
p представляет собой число от 2 до 6,
##3 обозначает точку связывания с группой В,
##4 обозначает точку связывания с атомом азота,
где (C2-C10)-алкандиил возможно содержит от 1 до 4 заместителей, независимо друг от друга выбранных из группы, состоящей из метила, гидроксила и бензила,
и
при этом два атома углерода цепи алкандиила в положении 1,2-, 1,3- или 1,4 относительно друг друга, а также любые расположенные между ними атомы углерода, возможно связаны с образованием (C3-C6)-циклоалкила или фенила,
D представляет собой группу формулы
Figure 00000014
где
#3 обозначает точку связывания с атомом азота,
R1 представляет собой водород или метил,
R2 представляет собой изобутил, сек-бутил, трет-бутил, фенил, бензил, 1-гидроксиэтил, 4-гидроксибензил, 4-гидроксил-3-нитробензил, 4-гидроксил-3-аминобензил, 1-фенилэтил, дифенилметил, 1H-имидазол-4-илметил или 1H-индол-3-илметил,
или
R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулы
Figure 00000015
где
#4 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,
#5 обозначает точку связывания с карбонильной группой,
кольцо А с присутствующей на нем группой N-O представляет собой моно- или бициклический, возможно содержащий заместители гетероцикл формулы
Figure 00000016
где
#6 обозначает точку связывания с карбонильной группой,
R6 представляет собой водород, гидрокси или бензилокси,
R3 представляет собой водород или метил,
R4 представляет собой изобутил, сек-бутил, трет-бутил, фенил, бензил, 1-гидроксиэтил, 4-гидроксибензил, 4-гидроксил-3-нитробензил, 4-гидроксил-3-аминобензил, 1-фенилэтил, дифенилметил, 1H-имидазол-4-илметил или 1H-индол-3-илметил,
или
R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулы
Figure 00000017
где
#7 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,
#8 обозначает точку связывания с группой T1,
T1 представляет собой группу формулы -C(=O)-OR7, -С(=O)-NR8R9, -С(=O)-NH-NH-R10 или -CH2-O-R11,
где
R7 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил, трет-бутил, бензил или адамантилметил,
R8 представляет собой водород или метил,
R9 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил или бензил,
или
R8 и R9 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-7-членный гетероцикл,
R10 представляет собой бензоил,
R11 представляет собой бензил, фенильная группа которого возможно содержит в качестве заместителя метоксикарбонил или карбоксил,
R5 представляет собой водород, метил или группу формулы
Figure 00000018
где
#9 обозначает точку связывания с -CHC(R26)-T2,
R12 представляет собой фенил, который возможно содержит в качестве заместителей метоксикарбонил, карбоксил или группу формулы -S(O)2OH,
R13 представляет собой фенил, который возможно содержит в качестве заместителей метоксикарбонил или карбоксил,
R26 представляет собой водород или гидрокси,
T2 представляет собой фенил, бензил, 1H-индол-3-ил или 1H-индол-3-илметил,
R35 представляет собой метил или гидрокси,
или соль, сольват или сольват соли указанного соединения.
3. Конъюгат связывающее соединение - активное соединение общей формулы (Ia) по п.1, отличающийся тем, что
n представляет собой число от 1 до 20,
AK представляет собой AK1 или AK2
где
AK1 представляет собой антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела, который связывается с EGFR и связан через атом серы в остатке цистеина связывающего соединения с группой G,
AK2 представляет собой антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела, который связывается с EGFR и связан через боковую группу NH остатка лизина связывающего соединения с группой G,
G если AK=AK1, представляет собой группу формулы
Figure 00000019
где
#1 обозначает точку связывания с остатком цистеина связывающего соединения,
#2 обозначает точку связывания с группой L1,
или
если AK=AK2, представляет собой карбонил,
L1 представляет собой связь, линейный (C2-C6)-алкандиил, группу формулы
Figure 00000020
где
m представляет собой число от 2 до 6,
##1 обозначает точку связывания с группой G,
##2 обозначает точку связывания с группой В,
L1A представляет собой линейный (C2-C6)-алкандиил,
B1 представляет собой группу формулы
Figure 00000021
где
##5 обозначает точку связывания с группой L1A,
##6 обозначает точку связывания с группой L1B,
L5 представляет собой связь,
L6 представляет собой связь или группу формулы
Figure 00000022
где
##7 обозначает точку связывания с карбонильной группой,
##8 обозначает точку связывания с L1B,
R33 представляет собой водород, метилкарбонил или трет-бутоксикарбонил,
R34 представляет собой водород или метил,
R29 представляет собой водород,
R30 представляет собой водород,
R31 представляет собой водород или метил,
R32 представляет собой водород или метил,
L1B представляет собой линейный (C2-C6)-алкандиил,
и
где (C2-C6)-алкандиил возможно содержит в качестве заместителей 1 или 2 метила,
B представляет собой связь или группу формулы
Figure 00000023
где
* обозначает точку связывания с L1,
** обозначает точку связывания с L2,
L3 представляет собой связь или этан-1,2-диил,
L4 представляет собой связь или группу формулы
Figure 00000024
где
*** обозначает точку связывания с карбонильной группой,
**** обозначает точку связывания с L2,
R25 представляет собой водород или метил,
R28 представляет собой водород, метилкарбонил или трет-бутилоксикарбонил,
Q1 представляет собой 4-7-членный гетероцикл,
R14 представляет собой водород,
R15 представляет собой водород,
R16 представляет собой водород или метил,
R17 представляет собой водород или метил,
или
R16 и R17 вместе с атомом, с которым они связаны, образуют кольцо пиперазинила,
R18 представляет собой водород,
R19 представляет собой водород, метил, пропан-2-ил, 2-метилпропан-1-ил или 1-метилпропан-1-ил,
R20 представляет собой водород или метил,
или
R19 и R20 вместе с атомом, с которым они связаны, образуют кольцо пирролидина,
R21 представляет собой водород или метил,
R22 представляет собой водород или метил,
или
R21 и R22 вместе с атомом, с которым они связаны, образуют циклопропильное кольцо,
R23 представляет собой метил,
R24 представляет собой водород или метил,
R27 представляет собой водород,
R36 представляет собой водород, метилкарбонил или трет-бутилоксикарбонил,
R37 представляет собой водород или метил,
или
R36 и R37 вместе с атомом, с которым они связаны, образуют пирролидиновое кольцо,
L2 представляет собой линейный (C2-C6)-алкандиил или представляет собой группу формулы
Figure 00000025
где
p представляет собой число от 2 до 6,
##3 обозначает точку связывания с группой В,
##4 обозначает точку связывания с атомом азота,
где (C2-C10)-алкандиил возможно содержит в качестве заместителей 1 или 2 метила,
D представляет собой группу формулы
Figure 00000026
где
#3 обозначает точку связывания с атомом азота,
R1 представляет собой водород,
R2 представляет собой 1-гидроксиэтил, бензил, 4-гидроксибензил, 1-фенилэтил или 1H-индол-3-илметил,
или
R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулы
Figure 00000027
где
#4 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,
#5 обозначает точку связывания с карбонильной группой,
кольцо А с присутствующей на нем группой N-O представляет собой моно- или бициклический, возможно содержащий заместители гетероцикл формулы
Figure 00000028
где
#6 обозначает точку связывания с карбонильной группой,
R6 представляет собой водород, гидрокси или бензилокси,
R3 представляет собой водород,
R4 представляет собой 1-гидроксиэтил, бензил, 4-гидроксибензил, 1-фенилэтил или 1H-индол-3-илметил,
или
R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулы
Figure 00000029
где
#7 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,
#8 обозначает точку связывания с группой T1,
T1 представляет собой группу формулы -C(=O)-OR7, -C(=O)-NR8R9, -C(=O)-NH-NH-R10 или -CH2-O-R11,
где
R7 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил, трет-бутил, бензил или адамантилметил,
R8 представляет собой водород или метил,
R9 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил или бензил,
или
R8 и R9, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный гетероцикл,
R10 представляет собой бензоил,
R11 представляет собой бензил, фенильная группа которого возможно содержит в качестве заместителя метоксикарбонил или карбоксил,
R5 представляет собой водород, метил или группу формулы
Figure 00000030
где
#9 обозначает точку связывания с -CHC(R26)-T2,
R12 представляет собой фенил, который возможно содержит в качестве заместителей метоксикарбонил, карбоксил или группу формулы -S(O)2OH,
R13 представляет собой фенил, который возможно содержит в качестве заместителей метоксикарбонил или карбоксил,
R26 представляет собой водород или гидрокси,
T2 представляет собой фенил, бензил, 1H-индол-3-ил или 1H-индол-3-илметил,
R35 представляет собой метил или гидрокси,
или соль, сольват или сольват соли указанного соединения.
4. Конъюгат связывающее соединение - активное соединение общей формулы (Ia) по п.1, отличающийся тем, что
n представляет собой число от 1 до 10,
AK представляет собой AK1 или AK2
где
AK1 обозначает цетуксимаб, пантимумаб или нимутузумаб, связанный с группой G через атом серы остатка цистеина связывающего соединения,
AK2 обозначает цетуксимаб, пантимумаб или нимутузумаб, связанный через боковую группу NH остатка лизина связывающего соединения с группой G,
G если AK=AK1, представляет собой группу формулы
Figure 00000031
где
#1 обозначает точку связывания с остатком цистеина связывающего соединения,
#2 обозначает точку связывания с группой L1,
или
если AK=AK2, представляет собой карбонил,
L1 представляет собой связь, линейный (C2-C6)-алкандиил, группу формулы
Figure 00000032
где
m представляет собой число 2 или 3,
##1 обозначает точку связывания с группой G,
##2 обозначает точку связывания с группой В,
где (C2-C6)-алкандиил возможно содержит в качестве заместителей 1 или 2 метила,
В представляет собой связь или группу формулы
Figure 00000033
где
* обозначает точку связывания с L1,
** обозначает точку связывания с L2,
L3 представляет собой связь или этан-1,2-диил,
L4 представляет собой связь или группу формулы
Figure 00000034
где
*** обозначает точку связывания с карбонильной группой,
**** обозначает точку связывания с L2,
R25 представляет собой метил,
R28 представляет собой водород, метилкарбонил или трет-бутилоксикарбонил,
Q1 представляет собой пиперидин-1,4-диил,
R16 представляет собой водород или метил,
R17 представляет собой водород или метил,
или
R16 и R17 вместе с атомом, с которым они связаны, образуют кольцо пиперазинила,
R21 представляет собой водород или метил,
R22 представляет собой водород или метил,
или
R21 и R22 вместе с атомом, с которым они связаны, образуют циклопропильное кольцо,
R23 представляет собой метил,
R24 представляет собой водород,
R36 представляет собой водород, метилкарбонил или трет-бутилоксикарбонил,
R37 представляет собой водород или метил,
L2 представляет собой линейный (C2-C6)-алкандиил или представляет собой группу формулы
Figure 00000035
где
p представляет собой число от 2 до 6,
##3 обозначает точку связывания с группой В,
##4 обозначает точку связывания с атомом азота,
D представляет собой группу формулы
Figure 00000036
где
#3 обозначает точку связывания с атомом азота,
R1 представляет собой водород,
R2 представляет собой 1-гидроксиэтил, бензил, 4-гидроксибензил, 1-фенилэтил или 1H-индол-3-илметил,
или
R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулы
Figure 00000037
где
#4 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,
#5 обозначает точку связывания с карбонильной группой,
кольцо А с присутствующей на нем группой N-O представляет собой моно- или бициклический, возможно содержащий заместители гетероцикл формулы
Figure 00000038
где
#6 обозначает точку связывания с карбонильной группой,
R6 представляет собой водород, гидрокси или бензилокси,
R3 представляет собой водород,
R4 представляет собой бензил, 4-гидроксибензил, 1-фенилэтил или 1H-индол-3-илметил,
или
R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулы
Figure 00000039
где
#7 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,
#8 обозначает точку связывания с группой T1,
T1 представляет собой группу формулы -C(=O)-OR7, -C(=O)-NR8R9, или -CH2-O-R11,
где
R7 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил, трет-бутил, бензил или адамантилметил,
R8 представляет собой водород или метил,
R9 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил или бензил,
R11 представляет собой бензил, фенильная группа которого возможно содержит в качестве заместителя метоксикарбонил или карбоксил,
R5 представляет собой водород, метил или группу формулы
Figure 00000040
где
#9 обозначает точку связывания с -СНСН2фенилом,
R12 представляет собой фенил, который возможно содержит в качестве заместителей метоксикарбонил, карбоксил или группу формулы -S(O)2OH,
R13 представляет собой фенил, который возможно содержит в качестве заместителей метоксикарбонил или карбоксил,
R35 представляет собой метил или гидрокси,
или соль, сольват или сольват соли указанного соединения.
5. Конъюгат связывающее соединение - активное соединение общей формулы (Ia) по п.1, где
n представляет собой число от 1 до 10,
AK представляет собой AK2,
где
AK2 обозначает цетуксимаб, пантимумаб или нимутузумаб, связанный через боковую группу NH остатка лизина связывающего соединения с группой G,
G представляет собой карбонил,
L1 представляет собой связь,
В представляет собой связь,
L2 представляет собой линейный (C3-C6)-алкандиил или представляет собой группу формулы
где
p представляет собой число 2 или 3,
##3 обозначает точку связывания с группой В,
##4 обозначает точку связывания с атомом азота,
D представляет собой группу формулы
Figure 00000042
где
#3 обозначает точку связывания с атомом азота,
R1 представляет собой водород,
R2 представляет собой 4-гидроксибензил или 1H-индол-3-илметил,
или
R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулы
Figure 00000043
где
#4 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,
#5 обозначает точку связывания с карбонильной группой,
кольцо А с присутствующей на нем группой N-O представляет собой моно- или бициклический, возможно содержащий заместители гетероцикл формулы
Figure 00000044
где
#6 обозначает точку связывания с карбонильной группой,
R3 представляет собой водород,
R4 представляет собой 4-гидроксибензил или 1H-индол-3-илметил,
или
R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулы
Figure 00000045
где
#7 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,
#8 обозначает точку связывания с группой T1,
T1 представляет собой группу формулы -C(=O)-OR7 или -C(=O)-NR8R9
где
R7 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил, трет-бутил, бензил или адамантилметил,
R8 представляет собой водород,
R9 представляет собой водород или бензил,
R35 представляет собой метил,
или соль, сольват или сольват соли указанного соединения.
6. Конъюгат связывающее соединение - активное соединение общей формулы (Ia) по п.1, где
n представляет собой число от 1 до 10,
AK представляет собой AK1
где
AK1 обозначает цетуксимаб, пантимумаб или нимутузумаб, связанный с группой G через атом серы остатка цистеина связывающего соединения,
G представляет собой группу формулы
Figure 00000046
где
#1 обозначает точку связывания с остатком цистеина связывающего соединения,
#2 обозначает точку связывания с группой L1,
L1 представляет собой связь, линейный (C3-C5)-алкандиил или группу формулы
Figure 00000047
где
m представляет собой число 2 или 3,
##1 обозначает точку связывания с группой G,
##2 обозначает точку связывания с группой В,
где (C3-C5)-алкандиил возможно содержит в качестве заместителей 1 или 2 метила,
В представляет собой связь или группу формулы
Figure 00000048
где
* обозначает точку связывания с L1,
** обозначает точку связывания с L2,
L3 представляет собой связь или этан-1,2-диил,
L4 представляет собой связь или группу формулы
Figure 00000049
где
*** обозначает точку связывания с карбонильной группой,
**** обозначает точку связывания с L2,
R25 представляет собой метил,
R28 представляет собой водород, метилкарбонил или трет-бутилоксикарбонил,
R16 представляет собой водород или метил,
R17 представляет собой водород или метил,
или
R16 и R17 вместе с атомом, с которым они связаны, образуют кольцо пиперазинила,
L2 представляет собой линейный (C3-C5)-алкандиил или представляет собой группу формулы
Figure 00000050
где
p представляет собой число 2 или 3,
##3 обозначает точку связывания с группой В,
##4 обозначает точку связывания с атомом азота,
D представляет собой группу формулы
Figure 00000051
где
#3 обозначает точку связывания с атомом азота,
R1 представляет собой водород,
R2 представляет собой 4-гидроксибензил или 1H-индол-3-илметил,
или
R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулы
Figure 00000052
где
#4 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,
#5 обозначает точку связывания с карбонильной группой,
кольцо А с присутствующей на нем группой N-O представляет собой моно- или бициклический, возможно содержащий заместители гетероцикл формулы
Figure 00000053
где
#6 обозначает точку связывания с карбонильной группой,
R3 представляет собой водород,
R4 представляет собой 4-гидроксибензил или 1H-индол-3-илметил,
или
R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулы
Figure 00000054
где
#7 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,
#8 обозначает точку связывания с группой T1,
T1 представляет собой группу формулы -C(=O)-OR7 или -C(=O)-NR8R9,
где
R7 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил, трет-бутил, бензил или адамантилметил,
R8 представляет собой водород,
R9 представляет собой водород или бензил,
R35 представляет собой метил,
или соль, сольват или сольват соли указанного соединения.
7. Соединение формулы (XXXa)
Figure 00000055
L1 представляет собой связь, линейный (C1-C10)-алкандиил, группу формулы
Figure 00000056
где
m представляет собой число от 2 до 6,
##1 обозначает точку связывания с группой G,
##2 обозначает точку связывания с группой В,
L1A представляет собой линейный (C2-C10)-алкандиил,
B1 представляет собой группу формулы
Figure 00000057
где
##5 обозначает точку связывания с группой L1A,
##6 обозначает точку связывания с группой L1B,
L5 представляет собой связь или (C2-C4)-алкандиил,
L6 представляет собой связь,
R29 представляет собой водород или (C1-C4)-алкил,
R30 представляет собой водород или (C1-C4)-алкил,
или
R29 и R30 вместе с атомом, с которым они связаны, образуют 5- или 6-членный гетероцикл,
R31 представляет собой водород или (C1-C4)-алкил,
R32 представляет собой водород или (C1-C4)-алкил,
или
R31 и R32 вместе с атомом, с которым они связаны, образуют 5- или 6-членный гетероцикл,
L1B представляет собой линейный (C2-C10)-алкандиил,
и
при этом (C1-C10)-алкандиил возможно содержит от 1 до 4 заместителей, независимо друг от друга выбранных из группы, состоящей из метила, гидроксила и бензила,
и
при этом два атома углерода цепи алкандиила в положении 1,2, 1,3 или 1,4 относительно друг друга, а также любые расположенные между ними атомы углерода, возможно связаны с образованием (C3-C6)-циклоалкила или фенила,
В представляет собой связь или группу формулы
Figure 00000058
где
* обозначает точку связывания с L1,
** обозначает точку связывания с L2,
P представляет собой О или NH,
L3 представляет собой связь или (C2-C4)-алкандиил,
L4 представляет собой связь,
Q1 представляет собой 4-7-членный гетероцикл,
Q2 представляет собой 3-7-членный карбоцикл или 4-7-членный гетероцикл,
R14 представляет собой водород или (C1-C4)-алкил,
R15 представляет собой водород или (C1-C4)-алкил,
или
R14 и R15 вместе с атомом, с которым они связаны, образуют 5- или 6-членный гетероцикл,
R16 представляет собой водород или (C1-C4)-алкил,
R17 представляет собой водород или (C1-C4)-алкил,
или
R16 и R17 вместе с атомом, с которым они связаны, образуют 5- или 6-членный гетероцикл,
R18 представляет собой водород или (C1-C4)-алкил,
R19 представляет собой водород или боковую группу природной α-аминокислоты, или ее гомолог или изомер,
R20 представляет собой водород или (C1-C4)-алкил,
или
R19 и R20 вместе с атомом, с которым они связаны, образуют кольцо пирролидинила,
R21 представляет собой водород или (C1-C4)-алкил,
R22 представляет собой водород или (C1-C4)-алкил,
или
R21 и R22 вместе с атомом, с которым они связаны, образуют 3-7-членный карбоцикл,
R23 представляет собой (C1-C4)-алкил,
R24 представляет собой водород или (C1-C4)-алкил,
R27 представляет собой водород или (C1-C4)-алкил,
L2 представляет собой линейный (C2-C10)-алкандиил или представляет собой группу формулы
Figure 00000059
где
p представляет собой число от 2 до 6,
##3 обозначает точку связывания с группой В,
##4 обозначает точку связывания с атомом азота,
где (C2-C10)-алкандиил возможно содержит от 1 до 4 заместителей, независимо друг от друга выбранных из группы, состоящей из метила, гидроксила и бензила,
и
при этом два атома углерода цепи алкандиила в положении 1,2-, 1,3- или 1,4 относительно друг друга, а также любые расположенные между ними атомы углерода, возможно связаны с образованием (C3-C6)-циклоалкила или фенила,
D представляет собой группу формулы
Figure 00000060
где
#3 обозначает точку связывания с атомом азота,
R1 представляет собой водород или метил,
R2 представляет собой изобутил, сек-бутил, трет-бутил, фенил, бензил, 1-гидроксиэтил, 4-гидроксибензил, 4-гидроксил-3-нитробензил, 4-гидроксил-3-аминобензил, 1-фенилэтил, дифенилметил, 1H-имидазол-4-илметил или 1H-индол-3-илметил,
или
R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулы
Figure 00000061
где
#4 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,
#5 обозначает точку связывания с карбонильной группой,
кольцо А с присутствующей на нем группой N-O представляет собой моно- или бициклический, возможно содержащий заместители гетероцикл формулы
Figure 00000062
где
#6 обозначает точку связывания с карбонильной группой,
R6 представляет собой водород, гидрокси или бензилокси,
R3 представляет собой водород или метил,
R4 представляет собой изобутил, сек-бутил, трет-бутил, фенил, бензил, 1-гидроксиэтил, 4-гидроксибензил, 4-гидроксил-3-нитробензил, 4-гидроксил-3-аминобензил, 1-фенилэтил, дифенилметил, 1H-имидазол-4-илметил или 1H-индол-3-илметил,
или
R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенилциклопропан-1,1-диил формулы
Figure 00000063
где
#7 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,
#8 обозначает точку связывания с группой T1,
T1 представляет собой группу формулы -C(=O)-OR7, -С(=O)-NR8R9, -С(=O)-NH-NH-R10 или -CH2-O-R11,
где
R7 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил, трет-бутил, бензил или адамантилметил,
R8 представляет собой водород или метил,
R9 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил или бензил,
или
R8 и R9 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-7-членный гетероцикл,
R10 представляет собой бензоил,
R11 представляет собой бензил, фенильная группа которого возможно содержит в качестве заместителя метоксикарбонил или карбоксил,
R5 представляет собой водород, метил или группу формулы
Figure 00000064
где
#9 обозначает точку связывания с -CHC(R26)-T2,
R12 представляет собой фенил, который возможно содержит в качестве заместителей метоксикарбонил, карбоксил или группу формулы -S(O)2OH,
R13 представляет собой фенил, который возможно содержит в качестве заместителей метоксикарбонил или карбоксил,
R26 представляет собой водород или гидроксил,
T2 представляет собой фенил, бензил, 1H-индол-3-ил или 1H-индол-3-илметил,
R35 представляет собой метил или гидроксил,
или соль, сольват или сольват соли указанного соединения.
8. Соединение формулы (XXXa) по п.7, в котором
Cys представляет собой остаток цистеина, который через атом серы боковой цепи связан с атомом углерода сукцинимида,
L1 представляет собой связь, линейный (C2-C6)-алкандиил, группу формулы
Figure 00000065
где
m представляет собой число 2 или 3,
##1 обозначает точку связывания с группой G,
##2 обозначает точку связывания с группой В,
L1A представляет собой линейный (C2-C6)-алкандиил,
B1 представляет собой группу формулы
Figure 00000066
где
##5 обозначает точку связывания с группой L1A,
##6 обозначает точку связывания с группой L1B,
L5 представляет собой связь,
L6 представляет собой связь,
R29 представляет собой водород,
R30 представляет собой водород,
R31 представляет собой водород или метил,
R32 представляет собой водород или метил,
L1B представляет собой линейный (C2-C6)-алкандиил,
и
при этом (C2-C6)-алкандиил возможно содержит в качестве заместителей 1 или 2 метила,
В представляет собой связь или группу формулы
Figure 00000067
где
* обозначает точку связывания с L1,
** обозначает точку связывания с L2,
L3 представляет собой связь или этан-1,2-диил,
L4 представляет собой связь,
R14 представляет собой водород,
R15 представляет собой водород,
R16 представляет собой водород или метил,
R17 представляет собой водород или метил,
или
R16 и R17 вместе с атомом, с которым они связаны, образуют кольцо пиперазинила,
R23 представляет собой метил,
R24 представляет собой водород или метил,
L2 представляет собой линейный (C2-C6)-алкандиил или представляет собой группу формулы
Figure 00000068
где
p представляет собой число 2 или 3,
##3 обозначает точку связывания с группой В,
##4 обозначает точку связывания с атомом азота,
D представляет собой группу формулы
Figure 00000069
где
#3 обозначает точку связывания с атомом азота,
R1 представляет собой водород,
R2 представляет собой 1-гидроксиэтил, бензил, 4-гидроксибензил, 1-фенилэтил или 1H-индол-3-илметил,
или
R1 и R2 - вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулы
Figure 00000070
где
#4 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,
#5 обозначает точку связывания с карбонильной группой,
кольцо А с присутствующей на нем группой N-O представляет собой моно- или бициклический, возможно содержащий заместители гетероцикл формулы
Figure 00000071
где
#6 обозначает точку связывания с карбонильной группой,
R6 представляет собой водород, гидрокси или бензилокси,
R3 представляет собой водород,
R4 представляет собой 1-гидроксиэтил, бензил, 4-гидроксибензил, 1-фенилэтил или 1H-индол-3-илметил,
или
R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулы
Figure 00000072
где
#7 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,
#8 обозначает точку связывания с группой T1,
T1 представляет собой группу формулы -C(=O)-OR7, -C(=O)-NR8R9, -C(=O)-NH-NH-R10 или -CH2-O-R11,
причем
R7 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил, трет-бутил, бензил или адамантилметил,
R8 представляет собой водород или метил,
R9 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил или бензил,
или
R8 и R9 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-7-членный гетероцикл,
R10 представляет собой бензоил,
R11 представляет собой бензил, фенильная группа которого возможно содержит в качестве заместителя метоксикарбонил или карбоксил,
R5 представляет собой водород, метил или группу формулы
Figure 00000073
где
#9 обозначает точку связывания с -СНСН2фенилом,
R12 представляет собой фенил, который возможно содержит в качестве заместителей метоксикарбонил, карбоксил или группу формулы -S(O)2OH,
R13 представляет собой фенил, который возможно содержит в качестве заместителей метоксикарбонил или карбоксил,
R35 представляет собой метил или гидроксил,
или соль, сольват или сольват соли указанного соединения.
9. Соединение формулы (XXXa) по п.7, отличающееся тем, что
Cys представляет собой остаток цистеина, который через атом серы боковой цепи связан с атомом углерода сукцинимида,
L1 представляет собой связь или линейный (C2-C6)-алкандиил,
B представляет собой связь или группу формулы
Figure 00000074
где
* обозначает точку связывания с L1,
** обозначает точку связывания с L2,
L3 представляет собой связь,
L4 представляет собой связь,
R16 представляет собой водород или метил,
R17 представляет собой водород или метил,
L2 представляет собой линейный (C2-C6)-алкандиил или представляет собой группу формулы
Figure 00000075
где
p представляет собой число 2 или 3,
##3 обозначает точку связывания с группой В,
##4 обозначает точку связывания с атомом азота,
D представляет собой группу формулы
Figure 00000076
где
#3 обозначает точку связывания с атомом азота,
R1 представляет собой водород,
R2 представляет собой бензил или 1H-индол-3-илметил,
или
R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулы
Figure 00000077
где
#4 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,
#5 обозначает точку связывания с карбонильной группой,
кольцо А с присутствующей на нем группой N-O представляет собой моно- или бициклический, возможно содержащий заместители гетероцикл формулы
Figure 00000078
где
#6 обозначает точку связывания с карбонильной группой,
R3 представляет собой водород,
R4 представляет собой бензил или 1H-индол-3-илметил,
или
R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулы
Figure 00000079
где
#7 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,
#8 обозначает точку связывания с группой T1,
T1 представляет собой группу формулы -C(=O)-OR7 или -C(=O)-NR8R9,
где
R7 представляет собой водород,
R8 представляет собой водород,
R9 представляет собой водород,
R35 представляет собой метил,
и соли, сольваты и сольваты солей указанного соединения.
10. Соединение формулы (XXXI)
Figure 00000080
где
L1 представляет собой связь, линейный (C1-C10)-алкандиил, группу формулы
Figure 00000081
где
m представляет собой число от 2 до 6,
##1 обозначает точку связывания с группой G,
##2 обозначает точку связывания с группой В,
L1A представляет собой линейный (C2-C10)-алкандиил,
B1 представляет собой группу формулы
Figure 00000082
где
##5 обозначает точку связывания с группой L1A,
##6 обозначает точку связывания с группой L1B,
L5 представляет собой связь или (C2-C4)-алкандиил,
L6 представляет собой связь,
R29 представляет собой водород или (C1-C4)-алкил,
R30 представляет собой водород или (C1-C4)-алкил,
или
R29 и R30 вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют пяти- или шестичленный гетероцикл,
R31 представляет собой водород или (C1-C4)-алкил,
R32 представляет собой водород или (C1-C4)-алкил,
или
R31 и R32 вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют пяти- или шестичленный гетероцикл,
L1B представляет собой линейный (C2-C10)-алкандиил,
и
при этом (C1-C10)-алкандиил возможно содержит от одного до четырех заместителей, независимо друг от друга выбранных из группы, включающей метил, гидрокси и бензил,
и
при этом два атома углерода цепи алкандиила возможно соединены мостиком в положении 1,2, 1,3 или 1,4 относительно друг друга, включая атомы углерода, возможно, расположенные между ними, с образованием (C3-C6)-циклоалкила или фенила,
В представляет собой связь или группу формулы
Figure 00000083
где
* обозначает точку связывания с L1,
** обозначает точку связывания с L2,
P представляет собой О или NH,
Q1 представляет собой четырех-семичленный гетероцикл,
Q2 представляет собой трех-семичленный карбоцикл или четырех-семичленный гетероцикл,
R18 представляет собой водород или (C1-C4)-алкил,
R19 представляет собой водород или боковую группу природной α-аминокислоты или ее гомолог или изомер,
R20 представляет собой водород или (C1-C4)-алкил,
или
R19 и R20 вместе с атомом, с которым они связаны, образуют кольцо пирролидинила,
R21 представляет собой водород или (C1-C4)-алкил,
R22 представляет собой водород или (C1-C4)-алкил,
или
R21 и R22 вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют трех-семичленный карбоцикл,
R27 представляет собой водород или (C1-C4)-алкил,
L2 представляет собой линейный (C2-C10)-алкандиил или представляет собой группу формулы
Figure 00000084
где
p представляет собой число от 2 до 6,
##3 обозначает точку связывания с группой В,
##4 обозначает точку связывания с атомом азота,
причем (C2-C10)-алкандиил возможно содержит от 1 до 4 заместителей, независимо друг от друга выбранных из группы, включающей метил, гидрокси и бензил,
и
при этом два атома углерода цепи алкандиила возможно соединены мостиком в положении 1,2, 1,3 или 1,4 относительно друг друга, включая атомы углерода, находящиеся между ними, с образованием кольца (C3-C6)циклоалкила или кольца фенила,
D представляет собой группу формулы
Figure 00000085
где
#3 обозначает точку связывания с атомом азота,
R1 представляет собой водород или метил,
R2 представляет собой изопропил, изобутил, сек-бутил, трет-бутил, фенил, бензил, 1-гидроксиэтил, 4-гидроксибензил, 4-гидрокси-3-нитробензил, 4-гидрокси-3-аминобензил, 1-фенилэтил, дифенилметил, 1H-имидазол-4-илметил или 1H-индол-3-илметил,
или
R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулы
Figure 00000086
где
#4 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,
#5 обозначает точку связывания с карбонильной группой,
кольцо А с присутствующей на нем группой N-O представляет собой моно- или бициклический, возможно содержащий заместители гетероцикл формулы
Figure 00000087
где
#6 обозначает точку связывания с карбонильной группой,
R6 представляет собой водород, гидрокси или бензилокси,
R3 представляет собой водород или метил,
R4 представляет собой изопропил, изобутил, сек-бутил, трет-бутил, фенил, бензил, 1-гидроксиэтил, 4-гидроксибензил, 4-гидрокси-3-нитробензил, 4-гидрокси-3-аминобензил, 1-фенилэтил, дифенилметил, 1H-имидазол-4-илметил или 1H-индол-3-илметил,
или
R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулы
Figure 00000088
где
#7 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,
#8 обозначает точку связывания с группой T1,
T1 представляет собой группу формулы -C(=O)-OR7, -C(=O)-NR8R9, -C(=O)-NH-NH-R10 или -CH2-O-R11,
где
R7 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил, трет-бутил, бензил или адамантилметил,
R8 представляет собой водород или метил,
R9 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил или бензил,
или
R8 и R9 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-7-членный гетероцикл,
R10 представляет собой бензоил,
R11 представляет собой бензил, фенильная группа которого возможно содержит в качестве заместителя метоксикарбонил или карбоксил,
R5 представляет собой водород, метил или группу формулы
Figure 00000089
где
#9 обозначает точку связывания с -CHC(R26)-T2,
R12 представляет собой фенил, который возможно содержит в качестве заместителей метоксикарбонил, карбоксил или группу формулы -S(O)2OH,
R13 представляет собой фенил, который возможно содержит в качестве заместителей метоксикарбонил или карбоксил,
R26 представляет собой водород или гидроксил,
T2 представляет собой фенил, бензил, 1H-индол-3-ил или 1H-индол-3-илметил,
R35 представляет собой метил или гидроксил,
и соли, сольваты и сольваты солей указанного соединения.
11. Соединение формулы (XXXI) по п.10, отличающееся тем, что
L1 представляет собой связь, линейный (C2-C6)-алкандиил или группу формулы
Figure 00000090
где
m представляет собой число 2 или 3,
##1 обозначает точку связывания с группой G,
##2 обозначает точку связывания с группой В,
причем (C2-C6)-алкандиил возможно содержит в качестве заместителей от одного до двух метилов,
В представляет собой связь или группу формулы
Figure 00000091
где
* обозначает точку связывания с L1,
** обозначает точку связывания с L2,
R18 представляет собой водород,
R19 представляет собой водород, метил, propan-2-ил, 2-метилпропан-1-ил или 1-метилпропан-1-ил,
R20 представляет собой водород или (C1-C4)-алкил,
или
R19 и R20 вместе с атомом, с которым они связаны, образуют кольцо пирролидинила,
R21 представляет собой водород или метил,
R22 представляет собой водород или метил,
или
R21 и R22 вместе с атомами, с которым они связаны, образуют кольцо циклопропила,
R27 представляет собой водород или метил,
L2 представляет собой линейный (C2-C6)-алкандиил или представляет собой группу формулы
Figure 00000092
где
p представляет собой число 2 или 3,
##3 обозначает точку связывания с группой В,
##4 обозначает точку связывания с атомом азота,
где (C2-C10)-алкандиил возможно содержит в качестве заместителей от одного до двух метилов,
или
при этом два атома углерода цепи алкандиила возможно соединены мостиком в положении 1,4 относительно друг друга, включая атомы углерода, находящиеся между ними, с образованием кольца фенила,
D представляет собой группу формулы
Figure 00000093
где
#3 обозначает точку связывания с атомом азота,
R1 представляет собой водород,
R2 представляет собой 1-гидроксиэтил, бензил, 4-гидроксибензил, 1-фенилэтил или 1H-индол-3-илметил,
или
R1 и R2 - вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулы
Figure 00000094
где
#4 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,
#5 обозначает точку связывания с карбонильной группой,
кольцо А с присутствующей на нем группой N-O представляет собой моно- или бициклический, возможно содержащий заместители гетероцикл формулы
Figure 00000095
где
#6 обозначает точку связывания с карбонильной группой,
R6 представляет собой водород, гидрокси или бензилокси,
R3 представляет собой водород,
R4 обозначает 1-гидроксиэтил, бензил, 4-гидроксибензил, 1-фенилэтил или 1H-индол-3-илметил,
или
R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулы
Figure 00000096
где
#7 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,
#8 обозначает точку связывания с группой T1,
T1 представляет собой группу формулы -C(=O)-OR7, -C(=O)-NR8R9, -C(=O)-NH-NH-R10 или -CH2-O-R11,
где
R7 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил, трет-бутил, бензил или адамантилметил,
R8 представляет собой водород или метил,
R9 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил или бензил,
или
R8 и R9 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-7-членный гетероцикл,
R10 представляет собой бензоил,
R11 представляет собой бензил, фенильная группа которого возможно содержит в качестве заместителя метоксикарбонил или карбоксил,
R5 представляет собой водород, метил или группу формулы
Figure 00000097
где
#9 обозначает точку связывания с -СНСН2фенил,
R12 представляет собой фенил, который возможно содержит в качестве заместителей метоксикарбонил, карбоксил или группу формулы -S(O)2OH,
R13 представляет собой фенил, который возможно содержит в качестве заместителей метоксикарбонил или карбоксил,
R35 представляет собой метил или гидроксил,
и соли, сольваты и сольваты солей указанного соединения.
12. Соединение формулы (XXXI) по п.10, отличающееся тем, что
L1 представляет собой связь,
B представляет собой связь,
L2 представляет собой линейный (C2-C6)-алкандиил или представляет собой группу формулы
Figure 00000098
где
p представляет собой число 2 или 3,
##3 обозначает точку связывания с группой В,
##4 обозначает точку связывания с атомом азота,
D представляет собой группу формулы
Figure 00000099
где
#3 обозначает точку связывания с атомом азота,
R1 представляет собой водород,
R2 представляет собой бензил или 1H-индол-3-илметил,
или
R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулы
Figure 00000100
где
#4 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,
#5 обозначает точку связывания с карбонильной группой,
кольцо А с присутствующей на нем группой N-O представляет собой моно- или бициклический, возможно содержащий заместители гетероцикл формулы
Figure 00000101
где
#6 обозначает точку связывания с карбонильной группой,
R6 представляет собой водород, гидрокси или бензилокси,
R3 представляет собой водород,
R4 обозначает бензил или 1H-индол-3-илметил,
или
R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулы
Figure 00000102
или
#7 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,
#8 обозначает точку связывания с группой T1,
T1 представляет собой группу формулы -C(=O)-OR7 или -C(=O)-NR8R9,
где
R7 представляет собой водород,
R8 представляет собой водород,
R9 представляет собой водород,
R35 представляет собой метил,
и соли, сольваты и сольваты солей указанного соединения.
13. Соединение формулы (XXXa) по п.7 или соединение формулы (XXXI) по п.10, выбранные из группы:
N-[6-(3-{[(2R)-2-амино-2-карбоксиэтил]сульфанил}-2,5-диоксопирролидин-1-ил)гексил]-N-метил-L-валил-N-[(3R,4S,5S)-1-{(2S)-2-[(1R,2R)-3-{[(1S)-1-карбокси-2-(1H-индол-3-ил)этил]амино}-1-метокси-2-метил-3-оксопропил]пирролидин-1-ил}-3-метокси-5-метил-1-оксогептан-4-ил]-N-метил-L-валинамид,
N-[6-(3-{[(2R)-2-амино-2-карбоксиэтил]сульфанил}-2,5-диоксопирролидин-1-ил)гексил]-N-метил-L-валил-N-[(3R,4S,5S)-1-{(2S)-2-[(1R,2R)-3-{[(2S)-3-(1H-индол-3-ил)-1-(1,2-оксазинан-2-ил)-1-оксопропан-2-ил]амино}-1-метокси-2-метил-3-оксопропил]пирролидин-1-ил}-3-метокси-5-метил-1-оксогептан-4-ил]-N-метил-L-валинамид,
N-(6-{[(5S)-5-амино-5-карбоксипентил]амино}-6-оксогексил)-N-метил-L-валил-N-[(3R,4S,5S)-1-{(2S)-2-[(1R,2R)-3-{[(2S)-3-(1H-индол-3-ил)-1-(1,2-оксазинан-2-ил)-1-оксопропан-2-ил]амино}-1-метокси-2-метил-3-оксопропил]пирролидин-1-ил}-3-метокси-5-метил-1-оксогептан-4-ил]-N-метил-L-валинамид трифторацетат,
N-(6-{[(5S)-5-амино-5-карбоксипентил]амино}-6-оксогексил)-N-метил-L-валил-N-[(3R,4S,5S)-1-{(2S)-2-[(1R,2R)-3-{[(1S)-1-карбокси-2-(1H-индол-3-ил)этил]амино}-1-метокси-2-метил-3-оксопропил]пирролидин-1-ил}-3-метокси-5-метил-1-оксогептан-4-ил]-N-метил-L-валинамид,
и соли, сольваты и сольваты солей указанного соединения.
14. Конъюгат связывающее соединение - активное соединение общей формулы (I)
Figure 00000103
где
n представляет собой число от 1 до 50,
AK представляет собой связь,
группа §-G-L1-B-L2-§§ обозначает линкер,
где
§ обозначает точку связывания с группой AK, и
§§ обозначает точку связывания с атомом азота,
D представляет собой группу формулы
Figure 00000104
где
#3 обозначает точку связывания с атомом азота,
R1 представляет собой водород,
R2 представляет собой 1-гидроксиэтил, бензил, 1-фенилэтил или 1H-индол-3-илметил,
или
R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулы
Figure 00000105
где
#4 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,
#5 обозначает точку связывания с карбонильной группой,
кольцо А с присутствующей на нем группой N-O представляет собой моно- или бициклический, возможно содержащий заместители гетероцикл формулы
Figure 00000106
где
#6 обозначает точку связывания с карбонильной группой,
R6 представляет собой водород, гидрокси или бензилокси,
R3 представляет собой водород,
R4 представляет собой 1-гидроксиэтил, бензил, 1-фенилэтил или 1H-индол-3-илметил,
или
R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулы
Figure 00000107
где
#7 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,
#8 обозначает точку связывания с группой T1,
T1 представляет собой группу формулы -C(=O)-OR7, -C(=O)-NR8R9, -C(=O)-NH-NH-R10 или -CH2-O-R11,
где
R7 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил, трет-бутил, бензил или адамантилметил,
R8 представляет собой водород или метил,
R9 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил или бензил,
или
R8 и R9 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-7-членный гетероцикл,
R10 представляет собой бензоил,
R11 представляет собой бензил, фенильная группа которого возможно содержит в качестве заместителя метоксикарбонил или карбоксил,
R5 представляет собой водород, метил или группу формулы
Figure 00000108
где
#9 обозначает точку связывания с -CHC(R26)-T2,
R12 представляет собой фенил, который возможно содержит в качестве заместителей метоксикарбонил, карбоксил или группу формулы -S(O)2OH,
R13 представляет собой фенил, который возможно содержит в качестве заместителей метоксикарбонил или карбоксил,
R26 представляет собой водород или гидроксил,
T2 представляет собой фенил, бензил, 1H-индол-3-ил или 1H-индол-3-илметил,
и соли, сольваты и сольваты солей указанного соединения.
15. Конъюгат связывающее соединение - активное соединение по п.14 общей формулы (I),
где
n представляет собой число от 1 до 50,
AK представляет собой AK1 или AK2,
где
AK1 обозначает связывающее соединение, связанное с группой G через атом серы связывающего соединения,
AK2 обозначает связывающее соединение, связанное с группой G через атом азота связывающего соединения,
G для случая когда AK=AK1 представляет собой группу формулы
Figure 00000109
где
#1 обозначает точку связывания с атомом серы связывающего соединения,
#2 обозначает точку связывания с группой L1,
или
для случая когда AK=AK2, G представляет собой карбонил,
L1 представляет собой связь, линейный (C1-C10)-алкандиил или представляет собой группу формулы
Figure 00000110
где
m представляет собой число от 2 до 6,
##1 обозначает точку связывания с группой G,
##2 обозначает точку связывания с группой В,
причем (C1-C10)-алкандиил возможно содержит в качестве заместителей от 1 до 4 метильных групп,
или
при этом два атома углерода цепи алкандиила в положении 1,2, 1,3 или 1,4 относительно друг друга возможно соединены мостиками с образованием (C3-C6)-циклоалкильного кольца или фенильного кольца, включая атомы углерода, которые могут быть расположены между ними,
В представляет собой связь или группу формулы
Figure 00000111
где
* обозначает точку связывания с L1,
** обозначает точку связывания с L2,
P представляет собой О или NH,
L3 представляет собой связь или (C2-C4)-алкандиил,
L4 представляет собой связь или группу формулы
где
*** обозначает точку связывания с карбонильной группой,
**** обозначает точку связывания с L2,
R25 представляет собой водород или метил,
Q1 представляет собой четырех-семичленный гетероцикл,
Q2 представляет собой трех-семичленный карбоцикл или четырех-семичленный гетероцикл,
R14 представляет собой водород или (C1-C4)-алкил,
R15 представляет собой водород или (C1-C4)-алкил,
или
R14 и R15 вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют пяти- или шестичленный гетероцикл,
R16 представляет собой водород или (C1-C4)-алкил,
R17 представляет собой водород или (C1-C4)-алкил,
или
R16 и R17 вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют пяти- или шестичленный гетероцикл,
R18 представляет собой водород или (C1-C4)-алкил,
R19 представляет собой водород или боковую группу природной α-аминокислоты или ее гомолог или изомер,
R20 представляет собой водород или (C1-C4)-алкил,
или
R19 и R20 вместе с атомом, с которым они связаны, образуют кольцо пирролидинила,
R21 представляет собой водород или (C1-C4)-алкил,
R22 представляет собой водород или (C1-C4)-алкил,
или
R21 и R22 вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют трех-семичленный карбоцикл,
R23 представляет собой (C1-C4)-алкил,
R24 представляет собой водород или (C1-C4)-алкил,
R27 представляет собой водород или (C1-C4)-алкил,
L2 представляет собой линейный (C2-C10)-алкандиил или представляет собой группу формулы
Figure 00000113
где
p представляет собой число от 2 до 6,
##3 обозначает точку связывания с группой В,
##4 обозначает точку связывания с атомом азота,
где (C2-C10)-алкандиил возможно содержит в качестве заместителей от 1 до 4 метильных групп,
и
при этом два атома углерода цепи алкандиила возможно соединены мостиком в положении 1,2, 1,3 или 1,4 относительно друг друга, включая атомы углерода, находящиеся между ними, с образованием (C3-C6) циклоалкильного кольца или фенильного кольца,
D имеет значение, как описано в п.14,
и соли, сольваты и сольваты солей указанного соединения.
16. Конъюгат связывающее соединение - активное соединение по п.14 общей формулы (I),
где
n представляет собой число от 1 до 50,
AK представляет собой AK1 или AK2
где
AK1 представляет собой антитело или антигенсвязывающий фрагмент и связан с группой G через атом серы,
AK2 представляет собой антитело или антигенсвязывающий фрагмент и связан с группой G через атом азоты,
n, G, L1, В, L2 и D имеют значения, определенные в п.14 или 15,
и соли, сольваты и сольваты солей указанного соединения.
17. Конъюгат связывающее соединение - активное соединение по п.14 общей формулы (I), отличающийся тем, что
n представляет собой число от 1 до 20,
AK представляет собой AK1 или AK2,
где
AK1 представляет собой антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела, который связывается с EGFR и связан через атом серы в остатке цистеина связывающего соединения с группой G,
AK2 представляет собой антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела, который связывается с EGFR и связан через боковую группу NH остатка лизина связывающего соединения с группой G,
G для случая когда AK=AK1 представляет собой группу формулы
Figure 00000114
где
#1 обозначает точку связывания с остатком цистеина связывающего соединения,
#2 обозначает точку связывания с группой L1,
или
для случая когда AK=AK2, G представляет собой карбонил,
L1 представляет собой связь, линейный (C2-C6)-алкандиил или представляет собой группу формулы
Figure 00000115
где
m представляет собой число от 2 до 6,
##1 обозначает точку связывания с группой G,
##2 обозначает точку связывания с группой В,
причем (C2-C6)-алкандиил возможно содержит в качестве заместителей от одного до двух метилов,
В представляет собой связь или группу формулы
Figure 00000116
где
* обозначает точку связывания с L1,
** обозначает точку связывания с L2,
P представляет собой О или NH,
L3 представляет собой связь или этан-1,2-диил,
L4 представляет собой связь или группу формулы
Figure 00000117
где
*** обозначает точку связывания с карбонильной группой,
**** обозначает точку связывания с L2,
R25 представляет собой метил,
Q2 представляет собой циклопентил или циклогексил,
R16 представляет собой водород или метил,
R17 представляет собой водород или метил,
или
R16 и R17 вместе с атомом, с которым они связаны, образуют кольцо пиперазинила,
R18 представляет собой водород,
R19 представляет собой водород, метил, propan-2-ил, 2-метилпропан-1-ил или 1-метилпропан-1-ил,
R20 представляет собой водород или метил,
или
R19 и R20 вместе с атомом, с которым они связаны, образуют кольцо пирролидинила,
L2 представляет собой линейный (C2-C6)-алкандиил,
причем (C2-C6)-алкандиил возможно содержит в качестве заместителей от одного до двух метилов,
D представляет собой группу формулы
Figure 00000118
где
#3 обозначает точку связывания с атомом азота,
R1 представляет собой водород,
R2 представляет собой 1-гидроксиэтил, бензил, 1-фенилэтил или 1H-индол-3-илметил,
или
R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулы
Figure 00000119
где
#4 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,
#5 обозначает точку связывания с карбонильной группой,
кольцо А с присутствующей на нем группой N-O представляет собой моно- или бициклический, возможно содержащий заместители гетероцикл формулы
Figure 00000120
где
#6 обозначает точку связывания с карбонильной группой,
R6 представляет собой водород, гидрокси или бензилокси,
R3 представляет собой водород,
R4 представляет собой 1-гидроксиэтил, бензил, 1-фенилэтил или 1H-индол-3-илметил,
или
R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулы
Figure 00000121
где
#7 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,
#8 обозначает точку связывания с группой T1,
T1 представляет собой группу формулы -C(=O)-OR7, -C(=O)-NR8R9, -C(=O)-NH-NH-R10 или -CH2-O-R11,
где
R7 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил, трет-бутил, бензил или адамантилметил,
R8 представляет собой водород или метил,
R9 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил или бензил,
или
R8 и R9 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-7-членный гетероцикл,
R10 представляет собой бензоил,
R11 представляет собой бензил, фенильная группа которого возможно содержит в качестве заместителя метоксикарбонил или карбоксил,
R5 представляет собой водород, метил или группу формулы
Figure 00000122
где
#9 обозначает точку связывания с -CHC(R26)-T2,
R12 представляет собой фенил, который возможно содержит в качестве заместителей метоксикарбонил, карбоксил или группу формулы -S(O)2OH,
R13 представляет собой фенил, который возможно содержит в качестве заместителей метоксикарбонил или карбоксил,
R26 представляет собой водород или гидроксил,
T2 представляет собой фенил, бензил, 1H-индол-3-ил или 1H-индол-3-илметил,
и соли, сольваты и сольваты солей указанного соединения.
18. Конъюгат связывающее соединение - активное соединение по п.14 общей формулы (I), отличающийся тем, что
n представляет собой число от 1 до 10,
AK представляет собой AK1 или AK2
где
AK1 обозначает цетуксимаб, пантимумаб или нимутузумаб, связанный с группой G через атом серы остатка цистеина связывающего соединения,
AK2 обозначает цетуксимаб, пантимумаб или нимутузумаб, связанный через боковую группу NH остатка лизина связывающего соединения с группой G,
G для случая когда AK=AK1 представляет собой группу формулы
Figure 00000123
где
#1 обозначает точку связывания с остатком цистеина связывающего соединения,
#2 обозначает точку связывания с группой L1,
или
для случая когда AK=AK2, G представляет собой карбонил,
L1 представляет собой связь, линейный (C2-C6)-алкандиил или представляет собой группу формулы
Figure 00000124
где
m представляет собой число 2 или 3,
##1 обозначает точку связывания с группой G,
##2 обозначает точку связывания с группой В,
где (C2-C6)-алкандиил возможно содержит в качестве заместителей от одного до двух метилов,
В представляет собой связь или группу формулы
Figure 00000125
где
* обозначает точку связывания с L1,
** обозначает точку связывания с L2,
L3 представляет собой связь или этан-1,2-диил,
L4 представляет собой связь или группу формулы
Figure 00000126
где
*** обозначает точку связывания с карбонильной группой,
**** обозначает точку связывания с L2,
R25 представляет собой метил,
R16 представляет собой водород или метил,
R17 представляет собой водород или метил,
или
R16 и R17 вместе с атомом, с которым они связаны, образуют кольцо пиперазинила,
L2 представляет собой линейный (C2-C6)-алкандиил,
D представляет собой группу формулы
Figure 00000127
где
#3 обозначает точку связывания с атомом азота,
R1 представляет собой водород,
R2 представляет собой 1-гидроксиэтил, бензил, 1-фенилэтил или 1H-индол-3-илметил,
или
R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулы
Figure 00000128
где
#4 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,
#5 обозначает точку связывания с карбонильной группой,
кольцо А с присутствующей на нем группой N-O представляет собой моно- или бициклический, возможно содержащий заместители гетероцикл формулы
Figure 00000129
где
#6 обозначает точку связывания с карбонильной группой,
R6 представляет собой водород, гидрокси или бензилокси,
R3 представляет собой водород,
R4 представляет собой бензил, 1-фенилэтил или 1H-индол-3-илметил,
или
R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулы
Figure 00000130
где
#7 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,
#8 обозначает точку связывания с группой Т,
T1 представляет собой группу формулы -C(=O)-OR7, -C(=O)-NR8R9 или -CH2-O-R11,
где
R7 представляет собой водород, метил, этил, n-пропил, бензил или адамантилметил,
R8 представляет собой водород или метил,
R9 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил или бензил,
R11 представляет собой бензил, фенильная группа которого возможно содержит в качестве заместителя метоксикарбонил или карбоксил,
R5 представляет собой водород или группу формулы
Figure 00000131
где
#9 обозначает точку связывания с -СНС(R26)фенил,
R12 представляет собой фенил, который возможно содержит в качестве заместителей метоксикарбонил, карбоксил или группу формулы -S(O)2OH,
R13 представляет собой фенил, который возможно содержит в качестве заместителей метоксикарбонил или карбоксил,
и соли, сольваты и сольваты солей указанного соединения.
19. Способ получения соединения формулы (I) согласно любому из пп.14-18, отличающийся тем, что раствор связывающего соединения в буфере
[А] смешивают с подходящим восстановителем, таким как, например, дитиотреитол или трис-(2-карбоксиэтил)фосфин гидрохлорид, и затем осуществляют реакцию с соединением формулы (II)
Figure 00000132
где D, L1, В и L2 имеют значения, определенные в пп.14-18,
с получением соединения формулы (I-A)
Figure 00000133
где каждый из n, AK1, D, L1, В и L2 имеет значения, определенные в пп.14-18,
или
[В] осуществляют его реакцию с соединением формулы (III)
Figure 00000134
где каждый из D, L1, В и L2 имеет значения, определенные в пп.14-18,
с получением соединения формулы (I-B)
Figure 00000135
где каждый из n, AK2, D, L1, В и L2 имеет значения, определенные в пп.14-18,
20. Соединение, полученное способом по п.19, причем AK1 и AK2 обозначает цетуксимаб, пантитумумаб, нимитузумаб, и соли, сольваты и сольваты солей указанного соединения.
21. Соединение формулы (XXX)
Figure 00000136
где
Cys представляет собой остаток цистеина, который через атом серы боковой цепи связан с атомом углерода сукцинимида,
L1 представляет собой связь, линейный (C1-C10)-алкандиил или представляет собой группу формулы
Figure 00000137
где
m представляет собой число от 2 до 6,
##1 обозначает точку связывания с группой G,
##2 обозначает точку связывания с группой В,
где (C1-C10)-алкандиил возможно содержит в качестве заместителей от 1 до 4 метильных групп,
и
при этом два атома углерода цепи алкандиила в положении 1,2, 1,3 или 1,4 относительно друг друга возможно соединены мостиками с образованием (C3-C6)-циклоалкильного кольца или фенильного кольца, включая атомы углерода, которые могут быть расположены между ними,
В представляет собой связь или группу формулы
Figure 00000138
где
* обозначает точку связывания с L1,
** обозначает точку связывания с L2,
P представляет собой О или NH,
L3 обозначает связь или (C2-C4)-алкандиил,
L4 представляет собой связь или группу формулы
Figure 00000139
где
*** обозначает точку связывания с карбонильной группой,
**** обозначает точку связывания с L2,
R25 представляет собой водород или метил,
Q1 представляет собой 3-7-членный карбоцикл или 4-7-членный азагетероцикл,
Q2 представляет собой 3-7-членный карбоцикл или 4-7-членный азагетероцикл,
R14 представляет собой водород или (C1-C4)-алкил,
R15 представляет собой водород или (C1-C4)-алкил,
или
R14 и R15 вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют пяти- или шестичленный гетероцикл,
R16 представляет собой водород или (C1-C4)-алкил,
R17 представляет собой водород или (C1-C4)-алкил,
или
R16 и R17 вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют пяти- или шестичленный гетероцикл,
R18 представляет собой водород или (C1-C4)-алкил,
R19 представляет собой водород или боковую группу природной α-аминокислоты или ее гомолог или изомер,
R20 представляет собой водород или (C1-C4)-алкил,
или
R19 и R20 вместе с атомом, с которым они связаны, образуют кольцо пирролидинила,
R21 представляет собой водород или (C1-C4)-алкил,
R22 представляет собой водород или (C1-C4)-алкил,
или
R21 и R22 вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют трех-семичленный карбоцикл,
R23 представляет собой (C1-C4)-алкил,
R24 представляет собой водород или (C1-C4)-алкил,
R27 представляет собой водород или (C1-C4)-алкил,
L2 представляет собой линейный (C2-C10)-алкандиил или представляет собой группу формулы
Figure 00000140
где
p представляет собой число от 2 до 6,
##3 обозначает точку связывания с группой В,
##4 обозначает точку связывания с атомом азота,
где (C2-C10)-алкандиил возможно содержит в качестве заместителей от 1 до 4 метильных групп,
и
при этом два атома углерода цепи алкандиила возможно соединены мостиком в положении 1,2, 1,3 или 1,4 относительно друг друга, включая атомы углерода, находящиеся между ними, с образованием (C3-C6) циклоалкильного кольца или фенильного кольца.
D представляет собой группу формулы
Figure 00000141
где
#3 обозначает точку связывания с атомом азота,
R1 представляет собой водород,
R2 представляет собой 1-гидроксиэтил, бензил, 1-фенилэтил или 1H-индол-3-илметил,
или
R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулы
Figure 00000142
где
#4 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,
#5 обозначает точку связывания с карбонильной группой,
кольцо А с присутствующей на нем группой N-O представляет собой моно- или бициклический, возможно содержащий заместители гетероцикл формулы
Figure 00000143
где
#6 обозначает точку связывания с карбонильной группой,
R6 представляет собой водород, гидрокси или бензилокси,
R3 представляет собой водород,
R4 представляет собой 1-гидроксиэтил, бензил, 1-фенилэтил или 1H-индол-3-илметил,
или
R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулы
Figure 00000144
где
#7 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,
#8 обозначает точку связывания с группой T1,
T1 представляет собой группу формулы -C(=O)-OR7, -C(=O)-NR8R9, -C(=O)-NH-NH-R10 или -CH2-O-R11,
где
R7 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил, трет-бутил, бензил или адамантилметил,
R8 представляет собой водород или метил,
R9 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил или бензил,
или
R8 и R9 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-7-членный гетероцикл,
R10 представляет собой бензоил,
R11 представляет собой бензил, фенильная группа которого возможно содержит в качестве заместителя метоксикарбонил или карбоксил,
R5 представляет собой водород, метил или группу формулы
Figure 00000145
где
#9 обозначает точку связывания с -CHC(R26)-T2,
R12 представляет собой фенил, который возможно содержит в качестве заместителей метоксикарбонил, карбоксил или группу формулы -S(O)2OH,
R13 представляет собой фенил, который возможно содержит в качестве заместителей метоксикарбонил или карбоксил,
R26 представляет собой водород или гидроксил,
T2 представляет собой фенил, бензил, 1H-индол-3-ил или 1H-индол-3-илметил,
и соли, сольваты и сольваты солей указанного соединения.
22. Соединение формулы (XXX) по п.21, где
Cys представляет собой остаток цистеина, который через атом серы боковой цепи связан с атомом углерода сукцинимида,
L1 представляет собой связь, линейный (C2-C6)-алкандиил или представляет собой группу формулы
Figure 00000146
где
m представляет собой число от 2 до 6,
##1 обозначает точку связывания с группой G,
##2 обозначает точку связывания с группой В,
причем (C2-C6)-алкандиил возможно содержит в качестве заместителей от одного до двух метилов,
В представляет собой связь или группу формулы
Figure 00000147
где
* обозначает точку связывания с L1,
** обозначает точку связывания с L2,
L3 представляет собой связь или этан-1,2-диил,
L4 представляет собой связь,
R14 представляет собой водород,
R15 представляет собой водород,
R16 представляет собой водород или метил,
R17 представляет собой водород или метил,
или
R16 и R17 вместе с атомом, с которым они связаны, образуют кольцо пиперазинила,
R23 представляет собой метил,
R24 представляет собой водород или метил,
L2 представляет собой линейный (C2-C6)-алкандиил или представляет собой группу формулы
Figure 00000148
где
p представляет собой число 2 или 3,
##3 обозначает точку связывания с группой В,
##4 обозначает точку связывания с атомом азота,
D представляет собой группу формулы
Figure 00000149
где
#3 обозначает точку связывания с атомом азота,
R1 представляет собой водород,
R2 представляет собой 1-гидроксиэтил, бензил, 1-фенилэтил или 1H-индол-3-илметил,
или
R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулы
Figure 00000150
где
#4 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,
#5 обозначает точку связывания с карбонильной группой,
кольцо А с присутствующей на нем группой N-O представляет собой моно- или бициклический, возможно содержащий заместители гетероцикл формулы
Figure 00000151
где
#6 обозначает точку связывания с карбонильной группой,
R6 представляет собой водород, гидрокси или бензилокси,
R3 представляет собой водород,
R4 представляет собой бензил, 1-фенилэтил или 1H-индол-3-илметил,
или
R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулы
Figure 00000152
где
#7 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,
#8 обозначает точку связывания с группой Т,
T1 представляет собой группу формулы -C(=O)-OR7, -C(=O)-NR8R9, -C(=O)-NH-NH-R10 или -CH2-O-R11,
где
R7 представляет собой водород, метил, этил, n-пропил, бензил или адамантилметил,
R8 представляет собой водород или метил,
R9 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил или бензил,
R10 представляет собой бензоил,
R11 представляет собой бензил, фенильная группа которого возможно содержит в качестве заместителя метоксикарбонил или карбоксил,
R5 представляет собой водород или группу формулы
Figure 00000153
где
#9 обозначает точку связывания с -СНС(R26)фенил,
R12 представляет собой фенил, который возможно содержит в качестве заместителей метоксикарбонил, карбоксил или группу формулы -S(O)2OH,
R13 представляет собой фенил, который возможно содержит в качестве заместителей метоксикарбонил или карбоксил,
и соли, сольваты и сольваты солей указанного соединения.
23. Конъюгат связывающее соединение - активное соединение по любому из п.п.1-6 или 14-18, отличающийся тем, что связывающее соединение связывается с молекулой-мишенью.
24. Конъюгат связывающее соединение - активное соединение по любому из п.п.1-6 или 14-18, отличающийся тем, что связывающее соединение связывается с внеклеточной молекулой-мишенью.
25. Конъюгат связывающее соединение - активное соединение по любому из п.п.1-6 или 14-18, отличающийся тем, что связывающее соединение связывается с раковой молекулой-мишенью.
26. Конъюгат связывающее соединение - активное соединение по любому из п.п.1-6 или 14-18, отличающийся тем, что связывающее соединение связывается с внеклеточной раковой молекулой-мишенью.
27. Конъюгат связывающее соединение - активное соединение по п.23, отличающийся тем, что молекула-мишень представляет собой белок.
28. Конъюгат связывающее соединение - активное соединение по п.24, отличающийся тем, что внеклеточная молекула-мишень представляет собой белок.
29. Конъюгат связывающее соединение - активное соединение по п.25, отличающийся тем, что раковая молекула-мишень представляет собой белок.
30. Конъюгат связывающее соединение - активное соединение по п.26, отличающийся тем, что внеклеточная раковая молекула-мишень представляет собой белок.
31. Конъюгат связывающее соединение - активное соединение по п.24, отличающийся тем, что связывающее соединение после связывания с внеклеточной молекулой-мишенью интернализуется клеткой, экспрессирующей молекулу-мишень.
32. Конъюгат связывающее соединение - активное соединение по п.26, отличающийся тем, что связывающее соединение после связывания с внеклеточной раковой молекулой-мишенью интернализуется клеткой, экспрессирующей молекулу-мишень.
33. Конъюгат связывающее соединение - активное соединение по любому из п.п.1-6 или 14-18, отличающийся тем, что связывающее соединение представляет собой связывающий белок.
34. Конъюгат связывающее соединение - активное соединение по любому из п.п.1-6 или 14-18, отличающийся тем, что связывающее соединение представляет собой антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела или миметик антитела.
35. Конъюгат связывающее соединение - активное соединение по любому из п.п.1-6 или 14-18, отличающийся тем, что антитело представляет собой моноклональное антитело.
36. Конъюгат связывающее соединение - активное соединение по п.34, отличающийся тем, что антитело представляет собой человеческое, гуманизированное или химерное антитело.
37. Конъюгат связывающее соединение - активное соединение по п.34, отличающийся тем, что антитело представляет собой интактное или модифицированное интактное антитело.
38. Конъюгат связывающее соединение - активное соединение по п.34, отличающийся тем, что антитело представляет собой антитело класса IgG.
39. Конъюгат связывающее соединение - активное соединение по любому из п.п.1-6 или 14-18, отличающийся тем, что связывающее соединение связывается с внеклеточной раковой молекулой-мишенью, выбранной из группы, состоящей из рецептора EGF (эпидермального фактора роста) (NP_005219,2), мезотелина (Q13421-3), C4.4a (NP_055215,2), карбоангидразы IX (СА IX; NP_001207,2)), Her2, глипикана-3, TYRP1, рецептора фактора роста фибробластов 3, мембранного белка, пересекающего мембрану 1 раз, типа I ICOSLG и лиганда 1 запрограммированной гибели клеток 1.
40. Конъюгат связывающее соединение - активное соединение по любому из п.п.1-6 или 14-18, отличающийся тем, что связывающее соединение специфично связывается с внеклеточной раковой молекулой-мишенью, выбранной из группы, состоящей из рецептора EGF (NP_005219,2), мезотелина (Q13421-3), C4.4a (NP_055215,2), карбоангидразы IX (СА IX; NP_001207,2)), глипикана-3, TYRP1, рецептора фактора роста фибробластов 3, мембранного белка, пересекающего мембрану 1 раз, типа I ICOSLG и лиганда 1 запрограммированной гибели клеток 1.
41. Конъюгат связывающее соединение - активное соединение по п.34, отличающийся тем, что антитело связывается с EGFR.
42. Конъюгат связывающее соединение - активное соединение по п.34, отличающийся тем, что антитело специфично связывается с EGFR.
43. Конъюгат связывающее соединение - активное соединение по п.42, отличающийся тем, что антитело к EGFR выбрано из группы, состоящей из цетуксимаба, панитумумаба, нимотузумаба, залутумумаба, нецитумумаба, матузумаба, RG-716, GT-MAB 5,2-GEX, ISU-101, ABT-806, SYM-004, MR1-1, SC-100, MDX-447 и DXL-1218.
44. Конъюгат связывающее соединение - активное соединение по п.42, отличающийся тем, что антитело к EGFR выбрано из группы, состоящей из антител, содержащих шесть последовательностей гипервариабельных участков (CDR) одного из следующих антител: цетуксимаба, панитумумаба, нимотузумаба, залутумумаба, нецитумумаба, матузумаба, RG-716, GT-MAB 5,2-GEX, ISU-101, АВТ-806, SYM-004, MR1-1, SC-100, MDX-447 и DXL-1218.
45. Конъюгат связывающее соединение - активное соединение по п.42, отличающийся тем, что антитело к EGFR выбрано из группы, состоящей из антител, содержащих аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи и вариабельной области тяжелой цепи одного из следующих антител: цетуксимаба, панитумумаба, нимотузумаба, залутумумаба, нецитумумаба, матузумаба, RG-716, GT-MAB 5,2-GEX, ISU-101, АВТ-806, SYM-004, MR1-1, SC-100, MDX-447 и DXL-1218.
46. Конъюгат связывающее соединение - активное соединение по п.42, отличающийся тем, что антитело к EGFR выбрано из группы, состоящей из цетуксимаба, панитумумаба, нимотузумаба, залутумумаба, нецитумумаба, матузумаба.
47. Конъюгат связывающее соединение - активное соединение или соединение по любому из пп.1-18, 21 или 22 для лечения и/или профилактики заболевания.
48. Конъюгат связывающее соединение - активное соединение или соединение по любому из пп.1-18, 21 или 22 для применения в способе лечения и/или профилактики гиперпролиферативного и/или ангиогенного заболевания.
49. Конъюгат связывающее соединение - активное соединение или соединение по любому из пп.1-18, 21 или 22 для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики гиперпролиферативного и/или ангиогенного заболевания.
50. Конъюгат связывающее соединение - активное соединение общей формулы (Ia) по п.1, отличающийся тем, что
n представляет собой число от 1 до 20,
AK представляет собой AK1 или AK2,
где
AK1 обозначает связывающее соединение, связанное с группой G через атом серы связывающего соединения,
AK2 обозначает связывающее соединение, связанное с группой G через атом азота связывающего соединения,
G для случая когда AK=AK1 представляет собой группу формулы
Figure 00000154
где
#1 обозначает точку связывания с остатком цистеина связывающего соединения,
#2 обозначает точку связывания с группой L1,
или
для случая когда AK=AK2, G представляет собой карбонил,
L1 представляет собой связь, линейный (C2-C6)-алкандиил, группу формулы
Figure 00000155
где
m представляет собой число от 2 до 6,
##1 обозначает точку связывания с группой G,
##2 обозначает точку связывания с группой В,
L1A представляет собой линейный (C2-C6)-алкандиил,
B1 представляет собой группу формулы
Figure 00000156
где
##5 обозначает точку связывания с группой L1A,
##6 обозначает точку связывания с группой L1B,
L5 представляет собой связь,
L6 представляет собой связь или группу формулы
Figure 00000157
где
##7 обозначает точку связывания с карбонильной группой,
##8 обозначает точку связывания с L1B,
R33 представляет собой водород, метилкарбонил или трет-бутилоксикарбонил,
R34 представляет собой водород или метил,
R29 представляет собой водород,
R30 представляет собой водород,
R31 представляет собой водород или метил,
R32 представляет собой водород или метил,
L1B представляет собой линейный (C2-C10)-алкандиил,
и
причем (C2-C6)-алкандиил возможно содержит в качестве заместителей 1 или 2 метила,
В представляет собой связь или группу формулы
Figure 00000158
где
* обозначает точку связывания с L1,
** обозначает точку связывания с L2,
L3 представляет собой связь или этан-1,2-диил,
L4 представляет собой связь или группу формулы
Figure 00000159
где
*** обозначает точку связывания с карбонильной группой,
**** обозначает точку связывания с L2,
R25 представляет собой водород или метил,
R28 представляет собой водород, метилкарбонил или трет-бутилоксикарбонил,
Q1 представляет собой четырех-семичленный гетероцикл,
R14 представляет собой водород,
R15 представляет собой водород,
R16 представляет собой водород или метил,
R17 представляет собой водород или метил,
или
R16 и R17 вместе с атомом, с которым они связаны, образуют кольцо пиперазинила,
R18 представляет собой водород,
R19 представляет собой водород, метил, propan-2-ил, 2-метилпропан-1-ил или 1-метилпропан-1-ил,
R20 представляет собой водород или метил,
или
R19 и R20 вместе с атомом, с которым они связаны, образуют кольцо пирролидинила,
R21 представляет собой водород или метил,
R22 представляет собой водород или метил,
или
R21 и R22 вместе с атомами, с которым они связаны, образуют кольцо циклопропила,
R23 представляет собой метил,
R24 представляет собой водород или метил,
R27 представляет собой водород,
L2 представляет собой линейный (C2-C6)-алкандиил или представляет собой группу формулы
Figure 00000160
где
p представляет собой число от 2 до 6,
##3 обозначает точку связывания с группой В,
##4 обозначает точку связывания с атомом азота,
причем (C2-C10)-алкандиил возможно содержит в качестве заместителей от одного до двух метилов,
D представляет собой группу формулы
Figure 00000161
где
#3 обозначает точку связывания с атомом азота,
R1 представляет собой водород,
R2 представляет собой 1-гидроксиэтил, бензил, 4-гидроксибензил, 1-фенилэтил или 1H-индол-3-илметил,
или
R1 и R2 - вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулы
Figure 00000162
или
#4 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,
#5 обозначает точку связывания с карбонильной группой,
кольцо А с присутствующей на нем группой N-O представляет собой моно- или бициклический, возможно содержащий заместители гетероцикл формулы
Figure 00000163
где
#6 обозначает точку связывания с карбонильной группой,
R6 представляет собой водород, гидрокси или бензилокси,
R3 представляет собой водород,
R4 представляет собой 1-гидроксиэтил, бензил, 4-гидроксибензил, 1-фенилэтил или 1H-индол-3-илметил,
или
R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулы
Figure 00000164
где
#7 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,
#8 обозначает точку связывания с группой T1,
T1 представляет собой группу формулы -C(=O)-OR7, -С(=O)-NR8R9, -С(=O)-NH-NH-R10 или -CH2-O-R11,
где
R7 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил, трет-бутил, бензил или адамантилметил,
R8 представляет собой водород или метил,
R9 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил или бензил,
или
R8 и R9 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-7-членный гетероцикл,
R10 представляет собой бензоил,
R11 представляет собой бензил, фенильная группа которого возможно содержит в качестве заместителя метоксикарбонил или карбоксил,
R5 представляет собой водород, метил или группу формулы
Figure 00000165
где
#9 обозначает точку связывания с -CHC(R26)-T2,
R12 представляет собой фенил, который возможно содержит в качестве заместителей метоксикарбонил, карбоксил или группу формулы -S(O)2OH,
R13 представляет собой фенил, который возможно содержит в качестве заместителей метоксикарбонил или карбоксил,
R26 представляет собой водород или гидроксил,
T2 представляет собой фенил, бензил, 1H-индол-3-ил или 1H-индол-3-илметил,
R35 представляет собой метил или гидроксил,
и соли, сольваты и сольваты солей указанного соединения.
51. Конъюгат связывающее соединение - активное соединение общей формулы (Ia) по п.1, отличающийся тем, что
n представляет собой число от 1 до 10,
AK представляет собой AK1 или AK2,
где
AK1 обозначает связывающее соединение, связанное с группой G через атом серы связывающего соединения,
AK2 обозначает связывающее соединение, связанное с группой G через атом азота связывающего соединения,
G для случая когда AK=AK1 представляет собой группу формулы
Figure 00000166
где
#1 обозначает точку связывания с остатком цистеина связывающего соединения,
#2 обозначает точку связывания с группой L1,
или
для случая когда AK=AK2, G представляет собой карбонил,
L1 представляет собой связь, линейный (C2-C6)-алкандиил, группу формулы
Figure 00000167
где
m представляет собой число 2 или 3,
##1 обозначает точку связывания с группой G,
##2 обозначает точку связывания с группой В,
где (C2-C6)-алкандиил возможно содержит в качестве заместителей от одного до двух метилов,
В представляет собой связь или группу формулы
Figure 00000168
где
* обозначает точку связывания с L1,
** обозначает точку связывания с L2,
L3 представляет собой связь или этан-1,2-диил,
L4 представляет собой связь или группу формулы
Figure 00000169
где
*** обозначает точку связывания с карбонильной группой,
**** обозначает точку связывания с L2,
R25 представляет собой метил,
R28 представляет собой водород, метилкарбонил или трет-бутилоксикарбонил,
Q1 представляет собой пиперидин-1,4-диил,
R16 представляет собой водород или метил,
R17 представляет собой водород или метил,
или
R16 и R17 вместе с атомом, с которым они связаны, образуют кольцо пиперазинила,
R21 представляет собой водород или метил,
R22 представляет собой водород или метил, или
R21 и R22 вместе с атомами, с которым они связаны, образуют кольцо циклопропила,
R23 представляет собой метил,
R24 представляет собой водород,
L2 представляет собой линейный (C2-C6)-алкандиил или представляет собой группу формулы
Figure 00000170
где
p представляет собой число от 2 до 6,
##3 обозначает точку связывания с группой В,
##4 обозначает точку связывания с атомом азота,
D представляет собой группу формулы
Figure 00000171
где
#3 обозначает точку связывания с атомом азота,
R1 представляет собой водород,
R2 представляет собой 1-гидроксиэтил, бензил, 1-гидроксибензил, 1-фенилэтил или 1H-индол-3-илметил,
или
R1 и R2 - вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулы
Figure 00000172
где
#4 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,
#5 обозначает точку связывания с карбонильной группой,
кольцо А с присутствующей на нем группой N-O представляет собой моно- или бициклический, возможно содержащий заместители гетероцикл формулы
Figure 00000173
где
#6 обозначает точку связывания с карбонильной группой,
R6 представляет собой водород, гидрокси или бензилокси,
R3 представляет собой водород,
R4 представляет собой бензил, 1-гидроксибензил, 1-фенилэтил или 1H-индол-3-илметил,
или
R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулы
Figure 00000174
где
#7 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,
#8 обозначает точку связывания с группой T1,
T1 представляет собой группу формулы -C(=O)-OR7, -C(=O)-NR8R9 или -CH2-O-R11,
где
R7 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил, трет-бутил, бензил или адамантилметил,
R8 представляет собой водород или метил,
R9 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил или бензил,
R11 представляет собой бензил, фенильная группа которого возможно содержит в качестве заместителя метоксикарбонил или карбоксил,
R5 представляет собой водород, метил или группу формулы
Figure 00000175
где
#9 обозначает точку связывания с -СНСН2фенил,
R12 представляет собой фенил, который возможно содержит в качестве заместителей метоксикарбонил, карбоксил или группу формулы -S(O)2OH,
R13 представляет собой фенил, который возможно содержит в качестве заместителей метоксикарбонил или карбоксил,
R35 представляет собой метил или гидроксил,
и соли, сольваты и сольваты солей указанного соединения.
52. Способ получения соединения согласно настоящему изобретению по любому из пп.1-6 общей формулы (Ia), отличающийся тем, что раствор связывающего соединения в буфере
[А] смешивают с подходящим восстановителем, таким как, например, дитиотреитол или трис-(2-карбоксиэтил)фосфин гидрохлорид, и затем осуществляют реакцию с соединением формулы (IIa)
Figure 00000176
где каждый из D, L1, В, L2 и R35 имеет значения, определенные в пп.1-6, с получением соединения формулы (Ia-A)
Figure 00000177
где каждый из n, AK1, D, L1, В, L2 и R35 имеет значения, определенные в пп.1-6,
или
[В] осуществляют его реакцию с соединением формулы (IIIa)
Figure 00000178
где каждый из D, L1, В, L2 и R35 имеет значения, определенные в пп.1-6, с получением соединения формулы (Ia-В)
Figure 00000179
где каждый из n, AK2, D, L1, В, L2 и R35 имеет значения, определенные в пп.1-6.
53. Соединение, полученное способом по п.52, отличающееся тем, что AK1 и AK2 обозначают цетуксимаб, пантитумумаб или нимутузумаб и соли, сольваты и сольваты солей указанного соединения.
54. Конъюгат связывающее соединение - активное соединение общей формулы (Ia) по п.1, отличающийся тем, что
n представляет собой число от 1 до 50,
AK представляет собой связь,
группа §-G-L1-B-§§ обозначает линкер,
причем
§ обозначает точку связывания с группой AK, и
§§ обозначает точку связывания с атомом азота,
L2 представляет собой линейный (C2-C10)-алкандиил или представляет собой группу формулы
Figure 00000180
где
p представляет собой число от 2 до 6,
##3 обозначает точку связывания с группой В,
##4 обозначает точку связывания с атомом азота,
причем (C2-C10)-алкандиил возможно содержит от 1 до 4 заместителей, независимо друг от друга выбранных из группы, включающей метил, гидрокси и бензил,
и
при этом два атома углерода цепи алкандиила возможно соединены мостиком в положении 1,2, 1,3 или 1,4 относительно друг друга, включая атомы углерода, находящиеся между ними, с образованием (C3-C6) кольца циклоалкила или кольца фенила,
D представляет собой группу формулы
Figure 00000181
где
#3 обозначает точку связывания с атомом азота,
R1 представляет собой водород или метил,
R2 представляет собой изопропил, изобутил, сек-бутил, трет-бутил, фенил, бензил, 1-гидроксиэтил, 4-гидроксибензил, 4-гидрокси-3-нитробензил, 4-гидрокси-3-аминобензил, 1-фенилэтил, дифенилметил, 1H-имидазол-4-илметил или 1H-индол-3-илметил,
или
R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулы
Figure 00000182
где
#4 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,
#5 обозначает точку связывания с карбонильной группой,
кольцо А с присутствующей на нем группой N-O представляет собой моно- или бициклический, возможно содержащий заместители гетероцикл формулы
Figure 00000183
где
#6 обозначает точку связывания с карбонильной группой,
R6 представляет собой водород, гидрокси или бензилокси,
R3 представляет собой водород или метил,
R4 представляет собой изопропил, изобутил, сек-бутил, трет-бутил, фенил, бензил, 1-гидроксиэтил, 4-гидроксибензил, 4-гидрокси-3-нитробензил, 4-гидрокси-3-аминобензил, 1-фенилэтил, дифенилметил, 1H-имидазол-4-илметил или 1H-индол-3-илметил,
или
R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулы
Figure 00000184
где
#7 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,
#8 обозначает точку связывания с группой T1,
T1 представляет собой группу формулы -C(=O)-OR7, -С(=O)-NR8R9, -С(=O)-NH-NH-R10 или -CH2-O-R11,
где
R7 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил, трет-бутил, бензил или адамантилметил,
R8 представляет собой водород или метил,
R9 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил или бензил,
или
R8 и R9 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-7-членный гетероцикл,
R10 представляет собой бензоил,
R11 представляет собой бензил, фенильная группа которого возможно содержит в качестве заместителя метоксикарбонил или карбоксил,
R5 представляет собой водород, метил или группу формулы
Figure 00000185
где
#9 обозначает точку связывания с -CHC(R26)-T2,
R12 представляет собой фенил, который возможно содержит в качестве заместителей метоксикарбонил, карбоксил или группу формулы -S(O)2OH,
R13 представляет собой фенил, который возможно содержит в качестве заместителей метоксикарбонил или карбоксил,
R26 представляет собой водород или гидроксил,
T2 представляет собой фенил, бензил, 1H-индол-3-ил или 1H-индол-3-илметил,
R35 представляет собой метил или гидроксил,
и соли, сольваты и сольваты солей указанного соединения.
55. Фармацевтическое лекарственное средство, содержащее конъюгат связывающее соединение - активное соединение или соединение по любому из пп.1-18, 21, 22, 50 или 51 в комбинации с инертным, нетоксичным, фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом.
56. Фармацевтическое лекарственное средство, содержащее конъюгат связывающее соединение - активное соединение или соединение по любому из пп.1-18, 21, 22, 50 или 51 в комбинации с одним или более анти-гиперпролиферативных, цитостатических или цитотоксических веществ.
57. Фармацевтическое лекарственное средство по п.55 или 56 для лечения и/или профилактики гиперпролиферативного и/или ангиогенного заболевания.
58. Способ лечения и/или профилактики гиперпролиферативного и/или ангиогенного заболевания у людей и животных, включающий применение эффективного количество по меньшей мере одного конъюгата связывающее соединение - активное соединение или соединения по любому из пп.1-18, 21, 22, 50 или 51 или фармацевтического лекарственного средства по любому из п.55 или 56.
RU2013151599/04A 2011-04-21 2012-04-20 Новые конъюгаты связывающее соединение-активное соединение (adc) и их применение RU2013151599A (ru)

Applications Claiming Priority (25)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11163474.7 2011-04-21
EP11163470 2011-04-21
EP11163467 2011-04-21
EP11163474 2011-04-21
EP11163470.5 2011-04-21
EP11163467.1 2011-04-21
EP11163472.1 2011-04-21
EP11163472 2011-04-21
EP11168558.2 2011-06-01
EP11168556.6 2011-06-01
EP11168557 2011-06-01
EP11168557.4 2011-06-01
EP11168559 2011-06-01
EP11168559.0 2011-06-01
EP11168556 2011-06-01
EP11168558 2011-06-01
EP11193621.7 2011-12-14
EP11193621 2011-12-14
EP11193618.3 2011-12-14
EP11193623 2011-12-14
EP11193609 2011-12-14
EP11193623.3 2011-12-14
EP11193618 2011-12-14
EP11193609.2 2011-12-14
PCT/EP2012/057243 WO2012143495A2 (de) 2011-04-21 2012-04-20 Neue binder-wirkstoff konjugate (adcs) und ihre verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2013151599A true RU2013151599A (ru) 2015-05-27

Family

ID=45976407

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2013151600A RU2610336C2 (ru) 2011-04-21 2012-04-20 Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
RU2013151599/04A RU2013151599A (ru) 2011-04-21 2012-04-20 Новые конъюгаты связывающее соединение-активное соединение (adc) и их применение

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2013151600A RU2610336C2 (ru) 2011-04-21 2012-04-20 Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение

Country Status (16)

Country Link
US (7) US20140127240A1 (ru)
EP (2) EP3501546A3 (ru)
JP (3) JP6088488B2 (ru)
KR (2) KR102023496B1 (ru)
CN (3) CN106117312A (ru)
AR (2) AR086363A1 (ru)
AU (3) AU2012244675B2 (ru)
BR (1) BR112013027119A8 (ru)
CA (3) CA2833690A1 (ru)
IL (2) IL228841A (ru)
MX (1) MX2013012253A (ru)
RU (2) RU2610336C2 (ru)
SG (2) SG10201702384PA (ru)
TW (2) TWI636793B (ru)
WO (4) WO2012143497A2 (ru)
ZA (1) ZA201307955B (ru)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UY32560A (es) 2009-04-29 2010-11-30 Bayer Schering Pharma Ag Inmunoconjugados de antimesotelina y usos de los mismos
MX2012006593A (es) * 2009-12-09 2012-06-28 Bayer Pharma AG Anticuerpos anti-c4.4a y usos de los mismos.
EP2579887B1 (de) * 2010-06-10 2014-11-12 Seattle Genetics, Inc. Neue auristatin-derivate und ihre verwendung
WO2012041805A1 (de) 2010-09-29 2012-04-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft N-carboxyalkyl-auristatine und ihre verwendung
WO2012123423A1 (de) 2011-03-16 2012-09-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft N-carboxyalkyl-auristatine und ihre verwendung
AR086363A1 (es) 2011-04-21 2013-12-11 Bayer Ip Gmbh Conjugados de principio activo-ligante (adc) y el uso de los mismos
KR20140114826A (ko) * 2011-12-14 2014-09-29 시애틀 지네틱스, 인크. Fgfr 항체 약물 콘주게이트 (adcs) 및 그의 용도
US10226535B2 (en) 2012-12-10 2019-03-12 Mersana Therapeutics, Inc. Auristatin compounds and conjugates thereof
US9814784B2 (en) * 2013-01-03 2017-11-14 Celltrion, Inc. Antibody-linker-drug conjugate, preparation method therefor, and anticancer drug composition containing same
US10201614B2 (en) 2013-03-15 2019-02-12 Zymeworks Inc. Cytotoxic and anti-mitotic compounds, and methods of using the same
FR3005051A1 (fr) * 2013-04-25 2014-10-31 Pf Medicament Derives de la dolastatine 10 et d'auristatines
US9517276B2 (en) 2013-06-04 2016-12-13 Cytomx Therapeutics, Inc. Compositions and methods for conjugating activatable antibodies
EP3060256B1 (en) * 2013-10-25 2019-05-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft A novel stable formulation
WO2015095223A2 (en) * 2013-12-16 2015-06-25 Genentech, Inc. Peptidomimetic compounds and antibody-drug conjugates thereof
BR112016012538A2 (pt) 2013-12-17 2017-09-26 Novartis Ag peptídeos citotóxicos e conjugados dos mesmos
KR102329024B1 (ko) 2013-12-23 2021-11-19 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트 키네신 스핀들 단백질(ksp)과의 항체 약물 접합체 (adcs)
BR112016015105A8 (pt) 2013-12-27 2018-04-24 Var2 Pharmaceuticals Aps conjugados var2csa-droga
EP3086815B1 (en) 2013-12-27 2022-02-09 Zymeworks Inc. Sulfonamide-containing linkage systems for drug conjugates
US10464955B2 (en) 2014-02-28 2019-11-05 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. Charged linkers and their uses for conjugation
US9260478B2 (en) 2014-04-04 2016-02-16 Shanghui Hu Potent and efficient cytotoxic peptides and antibody-drug conjugates thereof and their synthesis
KR102413079B1 (ko) * 2014-05-28 2022-06-24 어젠시스 인코포레이티드 돌라프로인-돌라이소류인 펩타이드의 유도체
AU2015273098B2 (en) 2014-06-13 2018-05-10 Novartis Ag Auristatin derivatives and conjugates thereof
US10450378B2 (en) 2014-09-17 2019-10-22 Zymeworks Inc. Cytotoxic and anti-mitotic compounds, and methods of using the same
CN105820248A (zh) * 2015-01-07 2016-08-03 上海张江生物技术有限公司 一种新型抗egfr单克隆抗体的制备方法及应用
AU2016218840A1 (en) * 2015-02-15 2017-08-31 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Ligand-cytotoxicity drug conjugate, preparing method therefor, and application thereof
CN107614488B (zh) * 2015-03-19 2021-07-16 杭州多禧生物科技有限公司 新型亲水连接体和其在配体-药物共轭偶联物上的应用
JP6720208B2 (ja) * 2015-04-17 2020-07-08 スプリング バイオサイエンス コーポレーション Ｃ４．４ａを検出するための抗体、組成物、及び免疫組織化学法
US10526287B2 (en) 2015-04-23 2020-01-07 Constellation Pharmaceuticals, Inc. LSD1 inhibitors and uses thereof
CN116726190A (zh) * 2015-06-20 2023-09-12 杭州多禧生物科技有限公司 澳瑞他汀类似物及其与细胞结合分子的共轭偶联物
WO2016207089A1 (de) 2015-06-22 2016-12-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Binder-wirkstoff-konjugate (adcs) und binder-prodrug-konjugate (apdcs) mit enzymatisch spaltbaren gruppen
WO2017019489A1 (en) * 2015-07-24 2017-02-02 George Robert Pettit Quinstatin compounds
US10722593B2 (en) 2015-10-02 2020-07-28 Sirenas Llc Anti-cancer compounds and conjugates thereof
WO2017060322A2 (en) 2015-10-10 2017-04-13 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Ptefb-inhibitor-adc
WO2017144015A1 (zh) * 2016-02-26 2017-08-31 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种新毒素及其中间体的制备方法
WO2017161206A1 (en) 2016-03-16 2017-09-21 Halozyme, Inc. Conjugates containing conditionally active antibodies or antigen-binding fragments thereof, and methods of use
KR20180123047A (ko) 2016-03-24 2018-11-14 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트 효소적으로 절단가능한 기를 갖는 세포독성 활성제의 전구약물
WO2017216028A1 (en) 2016-06-15 2017-12-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Specific antibody-drug-conjugates (adcs) with ksp inhibitors and anti-cd123-antibodies
CN108472371B (zh) * 2016-07-05 2022-05-24 江苏恒瑞医药股份有限公司 Egfr抗体-药物偶联物及其在医药上的应用
US10517958B2 (en) 2016-10-04 2019-12-31 Zymeworks Inc. Compositions and methods for the treatment of platinum-drug resistant cancer
PT3532459T (pt) 2016-10-26 2023-11-10 Constellation Pharmaceuticals Inc Inibidores de lsd1 e seus usos médicos
MA50134A (fr) 2016-12-16 2020-07-29 Bluefin Biomedicine Inc Anticorps anti-protéine 1 contenant un domaine anti-cub (cdcp1), conjugués anticorps-médicament et leurs méthodes d'utilisation
WO2018114578A1 (de) 2016-12-21 2018-06-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Binder-wirkstoff-konjugate (adcs) mit enzymatisch spaltbaren gruppen
CA3047522A1 (en) 2016-12-21 2018-06-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Specific antibody drug conjugates (adcs) having ksp inhibitors
US12059472B2 (en) 2016-12-21 2024-08-13 Bayer Aktiengesellschaft Prodrugs of cytotoxic active agents having enzymatically cleavable groups
WO2018119114A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Cue Biopharma, Inc. T-cell modulatory multimeric polypeptides and methods of use thereof
SG11201908721TA (en) * 2017-04-06 2019-10-30 Hangzhou Dac Biotech Co Ltd Conjugation of a cytotoxic drug with bis-linkage
IL271965B2 (en) * 2017-07-12 2023-03-01 Nouscom Ag Preparations containing a neoantigenic vaccine for the treatment of cancer
US10646585B2 (en) 2017-09-15 2020-05-12 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. Hydrophilic linkers and ligand-drug conjugates thereof
CN107998453B (zh) * 2017-12-12 2020-09-25 中山大学附属第一医院 一种表面改性的脱细胞基质及其改性方法
GB201721265D0 (en) * 2017-12-19 2018-01-31 Bicyclerd Ltd Bicyclic peptide ligands specific for EphA2
US20200360531A1 (en) 2018-01-31 2020-11-19 Bayer Aktiengesellschaft Antibody drug conjugates (adcs) with nampt inhibitors
MX2020009842A (es) 2018-03-23 2020-10-15 Seattle Genetics Inc Uso de conjugados de anticuerpo-farmaco que comprenden agentes interruptores de tubulina para tratar tumor solido.
WO2021013693A1 (en) 2019-07-23 2021-01-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Antibody drug conjugates (adcs) with nampt inhibitors
AR120430A1 (es) 2019-11-08 2022-02-16 Humanigen Inc Células car-t dirigidas a epha3 para el tratamiento de tumores
CA3163860A1 (en) * 2020-01-06 2021-07-15 Siew Schleyer Auristatin-related compounds, conjugated auristatin-related compounds, and methods of use thereof
CN116096405A (zh) 2020-05-12 2023-05-09 Cue生物制药股份有限公司 多聚体t细胞调节多肽及其使用方法
JP2023552290A (ja) * 2020-11-19 2023-12-15 アーディアジェン コーポレーション Ｇｐｃ３結合剤、そのコンジュゲートおよびその使用方法
CA3199562A1 (en) * 2020-11-20 2022-05-27 Bliss Biopharmaceutical (Hangzhou) Co., Ltd. Modified egfr antibody with reduced affinity, drug conjugate, and use thereof
EP4319746A1 (en) * 2021-04-06 2024-02-14 Hemoshear Therapeutics, Inc. Methods of treating methylmalonic acidemia and propionic acidemia
US20250281630A1 (en) 2021-09-03 2025-09-11 Toray Industries, Inc. Pharmaceutical composition for cancer treatment and/or prevention
EP4420682A1 (en) * 2021-10-12 2024-08-28 Chengdu Scimount Pharmatech Co., Ltd. Highly-stable targeted linker-drug conjugate
EP4433096A1 (en) 2021-11-19 2024-09-25 Ardeagen Corporation Gpc3 binding agents, conjugates thereof and methods of using the same
CN114149343B (zh) * 2021-12-06 2023-10-20 中节能万润股份有限公司 一种高纯度1,4-二氰基-2-丁烯的制备方法
EP4536278A2 (en) 2022-06-07 2025-04-16 Actinium Pharmaceuticals, Inc. Bifunctional chelators and conjugates
KR20250020660A (ko) * 2022-06-09 2025-02-11 베이진 엘티디 항체 약물 접합체
CN119894535A (zh) * 2022-07-27 2025-04-25 祐方有限公司 奥瑞他汀衍生物及其偶联物
KR20250129814A (ko) 2023-01-18 2025-08-29 타이리간드 바이오사이언스 (상하이) 리미티드 항체-약물 접합체 및 이의 용도
CN116239513B (zh) * 2023-05-05 2023-08-18 天津凯莱英制药有限公司 Mmae关键中间体的制备方法、mmae的制备方法和抗体偶联药物

Family Cites Families (107)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4463776A (en) 1980-06-13 1984-08-07 Crosby Valve And Engineering Company, Limited Fluid pressure relief system actuator
FR2499737B1 (fr) 1981-02-12 1985-07-05 Laudren Cie Sa Ets M Circuit d'alarme pour systemes de surveillance de postes telephoniques publics a prepaiement
US4714681A (en) 1981-07-01 1987-12-22 The Board Of Reagents, The University Of Texas System Cancer Center Quadroma cells and trioma cells and methods for the production of same
US4474893A (en) 1981-07-01 1984-10-02 The University of Texas System Cancer Center Recombinant monoclonal antibodies
DE3265843D1 (en) 1981-07-30 1985-10-03 Shell Int Research Process for the preparation of carbonate esters
DE3223868A1 (de) 1982-06-25 1983-12-29 Friedrich 8541 Röttenbach Schweinfurter Turbinenpumpe
GR81257B (ru) 1982-12-04 1984-12-11 Lilly Industries Ltd
GB8308235D0 (en) 1983-03-25 1983-05-05 Celltech Ltd Polypeptides
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
GB2163883B (en) 1984-08-29 1989-02-01 British Aerospace Data processing arrangement
FR2576708B1 (fr) 1985-01-25 1987-04-30 Novatome Generateur de vapeur dont le fluide caloporteur est du metal liquide et dont la detection des fuites est effectuee par prelevement de ce metal liquide
US4606662A (en) 1985-01-31 1986-08-19 International Business Machines Corporation Single stepping motor ribbon and correction feed and lift system
US4640839A (en) 1985-07-01 1987-02-03 Nestec S.A. Agglomeration process
DE8808645U1 (de) 1988-07-06 1988-08-25 Hofer, Daniel, 7730 Villingen-Schwenningen Anzeigeeinrichtung für Feuerlöscher
US4925648A (en) 1988-07-29 1990-05-15 Immunomedics, Inc. Detection and treatment of infectious and inflammatory lesions
US5601819A (en) 1988-08-11 1997-02-11 The General Hospital Corporation Bispecific antibodies for selective immune regulation and for selective immune cell binding
ES2096590T3 (es) 1989-06-29 1997-03-16 Medarex Inc Reactivos biespecificos para la terapia del sida.
DK0595798T3 (da) 1989-10-20 1999-09-27 Medarex Inc Bispecifikke heteroantistoffer med dobbelte effektorfunktioner
US5270163A (en) 1990-06-11 1993-12-14 University Research Corporation Methods for identifying nucleic acid ligands
CA2093022C (en) 1990-10-05 2005-02-22 Michael W. Fanger Targeted immunostimulation with bispecific reagents
EP0557300B1 (en) 1990-10-29 1997-11-19 Chiron Corporation Bispecific antibodies, method of production, and uses thereof
DE69233153T2 (de) 1991-03-06 2004-05-27 Merck Patent Gmbh Humanisierte monoklonale antikörper
WO1992019973A1 (en) 1991-04-26 1992-11-12 Surface Active Limited Novel antibodies, and methods for their use
ES2193143T3 (es) 1992-03-05 2003-11-01 Univ Texas Uso de inmunoconjugados para la diagnosis y/o terapia de tumores vascularizaos.
DE69531187T2 (de) 1994-12-20 2004-04-22 Merck Patent Gmbh Monoklonaler Antikörper gegen das Alpha-V-Integrin
DK1143006T3 (da) 1995-08-18 2008-07-14 Morphosys Ip Gmbh Vektorer/DNA-sekvenser fra humane kombinatoriske antistofbiblioteker
US6150508A (en) 1996-03-25 2000-11-21 Northwest Biotherapeutics, Inc. Monoclonal antibodies specific for the extracellular domain of prostate-specific membrane antigen
AU725583B2 (en) 1996-03-25 2000-10-12 E. R. Squibb & Sons, L.L.C. Monoclonal antibodies specific for the extracellular domain of prostate specific membrane antigen
CA2338000C (en) * 1998-07-17 2009-12-15 The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Water-soluble 4-thio-maleimido derivatives and methods for their production
WO2000069472A2 (en) 1999-05-14 2000-11-23 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Enzyme-activated anti-tumor prodrug compounds
MXPA01011632A (es) 1999-05-14 2002-11-07 Imclone Systems Inc Tratamiento de tumores refractarios humanos, con antagonistas de receptor del factor de crecimiento epidermico.
NZ517331A (en) 1999-07-29 2004-02-27 Medarex Inc Human monoclonal antibodies to prostate specific membrane antigen and a transgenic mouse to produce the antibody
US6323315B1 (en) 1999-09-10 2001-11-27 Basf Aktiengesellschaft Dolastatin peptides
EP1220919A2 (en) 1999-09-29 2002-07-10 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts Metastasis-associated antigen c4.4a
SK12232002A3 (sk) 2000-02-25 2003-03-04 The Government Of The United States, As Represented By The Anti-ERGFRvIII scFv so zlepšenou cytotoxicitou a výťažkom, imunotoxíny a spôsoby ich použitia
JP2003533987A (ja) 2000-05-19 2003-11-18 イス ケミカル カンパニー リミテッド 表皮成長因子収容体に対するヒト化抗体
US7288390B2 (en) 2000-08-07 2007-10-30 Centocor, Inc. Anti-dual integrin antibodies, compositions, methods and uses
AUPR395801A0 (en) 2001-03-26 2001-04-26 Austin Research Institute, The Antibodies against cancer
HUP0501113A3 (en) 2001-04-26 2007-12-28 Biogen Idec Inc Cripto blocking antibodies and uses thereof
US6884869B2 (en) 2001-04-30 2005-04-26 Seattle Genetics, Inc. Pentapeptide compounds and uses related thereto
PT1392359E (pt) 2001-05-11 2010-01-27 Ludwig Inst For Cancer Res Ltd Proteínas de ligação específica e suas utilizações
US7595378B2 (en) 2001-06-13 2009-09-29 Genmab A/S Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor (EGFR)
CN100497389C (zh) 2001-06-13 2009-06-10 根马布股份公司 表皮生长因子受体(egfr)的人单克隆抗体
US7091186B2 (en) 2001-09-24 2006-08-15 Seattle Genetics, Inc. p-Amidobenzylethers in drug delivery agents
WO2003026577A2 (en) 2001-09-24 2003-04-03 Seattle Genetics, Inc. P-amidobenzylethers in drug delivery agents
US7282567B2 (en) 2002-06-14 2007-10-16 Immunomedics, Inc. Monoclonal antibody hPAM4
CA2478833C (en) 2002-03-13 2015-11-10 Biogen, Inc. Anti-.alpha.v.beta.6 antibodies
EP1494693B1 (en) 2002-03-22 2010-12-08 Biogen Idec MA Inc. Cripto-specific antibodies
EP2353611B1 (en) 2002-07-31 2015-05-13 Seattle Genetics, Inc. Drug conjugates and their use for treating cancer, an autoimmune disease or an infectious disease
JP2006524693A (ja) 2003-04-11 2006-11-02 メディミューン，インコーポレーテッド ＥｐｈＡ２および非腫瘍性過増殖性細胞障害
BRPI0411803A (pt) 2003-06-27 2006-05-23 Abgenix Inc anticorpos dirigidos aos mutantes de deleção de receptor de fator de crescimento epidérmico e seus usos
WO2005009369A2 (en) 2003-07-21 2005-02-03 Immunogen, Inc. A ca6 antigen-specific cytotoxic conjugate and methods of using the same
PT2489364E (pt) * 2003-11-06 2015-04-16 Seattle Genetics Inc Compostos de monometilvalina conjugados com anticorpos
EP1701979A2 (en) 2003-12-03 2006-09-20 Xencor, Inc. Optimized antibodies that target the epidermal growth factor receptor
US7767792B2 (en) 2004-02-20 2010-08-03 Ludwig Institute For Cancer Research Ltd. Antibodies to EGF receptor epitope peptides
US7598350B2 (en) 2004-03-19 2009-10-06 Imclone Llc Human anti-epidermal growth factor receptor antibody
ES2549077T3 (es) * 2004-04-07 2015-10-22 Genentech, Inc. Espectrometría de masas de conjugados de anticuerpos
US20060073152A1 (en) * 2004-10-05 2006-04-06 Genentech, Inc. Therapeutic agents with decreased toxicity
CA2586909A1 (en) 2004-11-12 2006-12-14 Seattle Genetics, Inc. Auristatins having an aminobenzoic acid unit at the n terminus
EP2842571A1 (en) * 2004-11-30 2015-03-04 Celldex Therapeutics, Inc. Antibodies directed to GPNMB and uses thereof
EA013323B1 (ru) 2004-12-09 2010-04-30 Сентокор, Инк. Иммуноконъюгаты против интегрина, способы и варианты применения
EP2230517A1 (en) 2005-01-07 2010-09-22 Diadexus, Inc. OVR110 antibody compositions and methods of use
US8207303B2 (en) 2005-02-18 2012-06-26 Medarex, Inc. Monoclonal antibodies against CD30 lacking in fucosyl residues
WO2007059082A1 (en) * 2005-11-10 2007-05-24 Curagen Corporation Method of treating ovarian and renal cancer using antibodies against t cell immunoglobulin domain and mucin domain 1 (tim-1) antigen
WO2007008848A2 (en) 2005-07-07 2007-01-18 Seattle Genetics, Inc. Monomethylvaline compounds having phenylalanine carboxy modifications at the c-terminus
EP3498289A1 (en) 2005-07-07 2019-06-19 Seattle Genetics, Inc. Monomethylvaline compounds having phenylalanine side-chain modifications at the c-terminus
CA2893252C (en) 2005-08-24 2018-05-29 Immunogen, Inc. Process for preparing antibody maytansinoid conjugates
AU2006287416A1 (en) * 2005-09-07 2007-03-15 Medimmune, Llc Toxin conjugated Eph receptor antibodies
EA016186B1 (ru) 2005-09-26 2012-03-30 Медарекс, Инк. Человеческие моноклональные антитела к cd70 и их применение
DOP2006000277A (es) 2005-12-12 2007-08-31 Bayer Pharmaceuticals Corp Anticuerpos anti mn y métodos para su utilización
RS54163B1 (sr) * 2006-05-30 2015-12-31 Genentech Inc. Anti-cd22 antitela, njihovi imunokonjugati i njihova upotreba
WO2008004834A1 (en) 2006-07-06 2008-01-10 Isu Abxis Co., Ltd Humanized monoclonal antibody highly binding to epidermal growth factor receptor, egf receptor
EP2066349B1 (en) 2006-09-08 2012-03-28 MedImmune, LLC Humanized anti-cd19 antibodies and their use in treatment of tumors, transplantation and autoimmune diseases
AU2007294122B2 (en) 2006-09-10 2013-03-07 Glycotope Gmbh Use of human cells of myeloid leukaemia origin for expression of antibodies
WO2008036688A2 (en) 2006-09-18 2008-03-27 Xencor, Inc. Optimized antibodies that target hm1.24
WO2008133641A2 (en) * 2006-10-11 2008-11-06 Curagen Corporation Antibodies directed to gpnmb and uses thereof
EP1914242A1 (en) 2006-10-19 2008-04-23 Sanofi-Aventis Novel anti-CD38 antibodies for the treatment of cancer
PT2099823E (pt) 2006-12-01 2014-12-22 Seattle Genetics Inc Agentes de ligação ao alvo variantes e suas utilizações
WO2008140603A2 (en) 2006-12-08 2008-11-20 Macrogenics, Inc. METHODS FOR THE TREATMENT OF DISEASE USING IMMUNOGLOBULINS HAVING FC REGIONS WITH ALTERED AFFINITIES FOR FCγR ACTIVATING AND FCγR INHIBITING
WO2008092117A2 (en) 2007-01-25 2008-07-31 Xencor, Inc. Immunoglobulins with modifications in the fcr binding region
JP5532486B2 (ja) 2007-08-14 2014-06-25 ルードヴィッヒ インスティテュート フォー キャンサー リサーチ Ｅｇｆ受容体を標的とするモノクローナル抗体１７５ならびにその誘導体および用途
US8865875B2 (en) 2007-08-22 2014-10-21 Medarex, L.L.C. Site-specific attachment of drugs or other agents to engineered antibodies with C-terminal extensions
US8039597B2 (en) 2007-09-07 2011-10-18 Agensys, Inc. Antibodies and related molecules that bind to 24P4C12 proteins
HRP20130649T1 (hr) 2007-09-07 2013-08-31 Agensys, Inc. Protutijela i povezane molekule koje se vežu za 24p4c12 proteine
PL2195017T3 (pl) * 2007-10-01 2015-03-31 Bristol Myers Squibb Co Ludzkie antyciała, które wiążą mezotelinę i ich zastosowania
US9023351B2 (en) 2007-11-26 2015-05-05 Bayer Intellectual Property Gmbh Anti-mesothelin antibodies and uses thereof
EP2238168B8 (en) 2007-12-26 2014-07-23 Biotest AG Agents targeting cd138 and uses thereof
ES2526433T3 (es) 2007-12-26 2015-01-12 Biotest Ag Inmunoconjugados dirigidos a CD138 y usos de los mismos
DK2247620T3 (en) * 2008-01-31 2016-08-22 Genentech Inc ANTI-CD79b ANTIBODIES AND IMMUNOCONJUGATES AND METHODS OF USE
WO2009105871A1 (en) 2008-02-25 2009-09-03 Prittie Family Trust 89 Raised image plate construction with regions of varying support thickness beneath the image areas
MX2010009940A (es) * 2008-03-14 2010-09-28 Genentech Inc Variaciones geneticas asociadas con resistencia a drogas.
PL2265283T3 (pl) 2008-03-18 2015-03-31 Seattle Genetics Inc Koniugaty aurystatyny lek łącznik
AU2009231991B2 (en) 2008-04-02 2014-09-25 Macrogenics, Inc. HER2/neu-specific antibodies and methods of using same
ES2544971T3 (es) * 2008-05-13 2015-09-07 Genentech, Inc. Análisis de conjugados de fármacos y anticuerpos mediante espectrometría de masas con captura por afinidad basada en esferas
EP2331577B1 (en) 2008-08-29 2017-06-07 Symphogen A/S Recombinant anti-epidermal growth factor receptor antibody compositions
AR075982A1 (es) 2009-03-31 2011-05-11 Roche Glycart Ag Terapia de combinacion de un anticuerpo afucosilado y una o mas de las citoquinas seleccionadas de gm- csf humano, m -csf humano y/o il-3 humano y composicion
SG174963A1 (en) 2009-03-31 2011-11-28 Roche Glycart Ag Treatment of cancer with a humanized anti-egfr igg1 antibody and irinotecan
EA201200025A1 (ru) 2009-06-19 2012-07-30 Мерк Патент Гмбх Биомаркеры и способы определения эффективности анти-egfr антител для лечения злокачественного новообразования
PL2486141T3 (pl) 2009-10-07 2018-07-31 Macrogenics, Inc. Polipeptydy zawierające regiony fc i mające w wyniku zmian w zakresie fukozylacji ulepszoną funkcję efektorową, i sposoby zastosowania tych polipeptydów
MX2012006593A (es) 2009-12-09 2012-06-28 Bayer Pharma AG Anticuerpos anti-c4.4a y usos de los mismos.
EP2579887B1 (de) * 2010-06-10 2014-11-12 Seattle Genetics, Inc. Neue auristatin-derivate und ihre verwendung
WO2012041805A1 (de) 2010-09-29 2012-04-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft N-carboxyalkyl-auristatine und ihre verwendung
WO2012087962A2 (en) * 2010-12-20 2012-06-28 Genentech, Inc. Anti-mesothelin antibodies and immunoconjugates
US9302799B2 (en) * 2011-02-17 2016-04-05 Sabic Global Technologies B.V. Method for bulk transporting 2,6-xylenol susceptible to oxidative discoloration
WO2012123423A1 (de) 2011-03-16 2012-09-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft N-carboxyalkyl-auristatine und ihre verwendung
AR086363A1 (es) 2011-04-21 2013-12-11 Bayer Ip Gmbh Conjugados de principio activo-ligante (adc) y el uso de los mismos
KR20140114826A (ko) 2011-12-14 2014-09-29 시애틀 지네틱스, 인크. Fgfr 항체 약물 콘주게이트 (adcs) 및 그의 용도

Also Published As

Publication number Publication date
MX2013012253A (es) 2014-02-17
TW201305218A (zh) 2013-02-01
KR20140122649A (ko) 2014-10-20
ZA201307955B (en) 2015-01-28
TW201722483A (zh) 2017-07-01
US20130095123A1 (en) 2013-04-18
EP3501546A2 (de) 2019-06-26
JP6088488B2 (ja) 2017-03-01
JP2016175941A (ja) 2016-10-06
WO2012143495A2 (de) 2012-10-26
WO2012143499A3 (de) 2012-12-13
BR112013027119A8 (pt) 2018-03-06
TWI636793B (zh) 2018-10-01
US20130122024A1 (en) 2013-05-16
AR086363A1 (es) 2013-12-11
US20150030618A1 (en) 2015-01-29
EP3501546A3 (de) 2019-09-18
EP2699268A2 (de) 2014-02-26
RU2610336C2 (ru) 2017-02-09
IL228841A0 (en) 2013-12-31
CA3027793A1 (en) 2012-10-26
WO2012143496A2 (de) 2012-10-26
CN106117312A (zh) 2016-11-16
KR20140122167A (ko) 2014-10-17
CN103826661A (zh) 2014-05-28
KR102023496B1 (ko) 2019-09-20
IL248036B (en) 2018-04-30
NZ615839A (en) 2015-11-27
US20150246136A1 (en) 2015-09-03
TWI582112B (zh) 2017-05-11
WO2012143499A2 (de) 2012-10-26
CA2833477A1 (en) 2012-10-26
US20160193359A1 (en) 2016-07-07
WO2012143497A3 (de) 2013-03-21
CN103764170A (zh) 2014-04-30
AU2017203928A1 (en) 2017-07-06
SG194567A1 (en) 2013-12-30
AR086364A1 (es) 2013-12-11
US20130066055A1 (en) 2013-03-14
WO2012143496A3 (de) 2013-03-21
AU2017203928B2 (en) 2019-02-21
JP2014512375A (ja) 2014-05-22
AU2012244673A1 (en) 2013-11-28
WO2012143497A2 (de) 2012-10-26
US20140127240A1 (en) 2014-05-08
CN103826661B (zh) 2019-03-05
RU2013151600A (ru) 2015-05-27
US8992932B2 (en) 2015-03-31
WO2012143495A3 (de) 2012-12-13
AU2012244675B2 (en) 2017-06-29
BR112013027119A2 (pt) 2017-09-26
JP6250735B2 (ja) 2017-12-20
SG10201702384PA (en) 2017-05-30
IL228841A (en) 2017-07-31
CA2833690A1 (en) 2012-10-26
AU2012244675A1 (en) 2013-11-28
JP2014515753A (ja) 2014-07-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2013151599A (ru) Новые конъюгаты связывающее соединение-активное соединение (adc) и их применение
JP2014515753A5 (ru)
RU2698697C2 (ru) Конъюгаты связующего (ADC) с ингибиторами KSP
RU2014128467A (ru) Новые коньюгаты связывающее соединение-активное соединение (adc) и их применение
JP2014512375A5 (ru)
EA039757B1 (ru) Конъюгат антитела против erbb2 и лекарственного средства и его композиция, способ его получения и его применение
AU2016282723A1 (en) Antibody drug conjugates (ADCs) and antibody prodrug conjugates (APDCs) with enzymatically cleavable groups
RU2852712C1 (ru) Конъюгированные с антителом химические индукторы расщепления brm и связанные с ними способы
RU2016148680A (ru) Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
TH2101001650A (th) ลิแกนด์-ดรักคอนจูเกตของสารแอนะล็อกของเอกซาทีแคน, วิธีการเตรียมสำหรับคอนจูเกตนั้น และการประยุกต์ใช้คอนจูเกตดังกล่าว
NZ625745B2 (en) FGFR antibody drug conjugates (ADCs) and the use thereof
NZ615839B2 (en) Novel binder-drug conjugates (adcs) and their use
HK1231384B (zh) 含纺锤体驱动蛋白(ksp)的抗体药物偶联物(adc)
TW201339175A (zh) 新黏合劑－藥物接合體（ａｄｃ）及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
FA92 Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted)

Effective date: 20160920