[go: up one dir, main page]

RU2013145869A - КОМБИНАЦИЯ ОЛИГОНУКЛЕОТИДА АНТИ-КЛАСТЕРИНА С ИНГИБИТОРОМ Hsp90 ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ - Google Patents

КОМБИНАЦИЯ ОЛИГОНУКЛЕОТИДА АНТИ-КЛАСТЕРИНА С ИНГИБИТОРОМ Hsp90 ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Download PDF

Info

Publication number
RU2013145869A
RU2013145869A RU2013145869/15A RU2013145869A RU2013145869A RU 2013145869 A RU2013145869 A RU 2013145869A RU 2013145869/15 A RU2013145869/15 A RU 2013145869/15A RU 2013145869 A RU2013145869 A RU 2013145869A RU 2013145869 A RU2013145869 A RU 2013145869A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
aryl
halogen
group
saturated
Prior art date
Application number
RU2013145869/15A
Other languages
English (en)
Inventor
Мартин Е. ГЛИВ
Амина ЗУБЕЙДИ
Франсуа ЛАМУРЕ
Original Assignee
Дзе Юниверсити Оф Бритиш Коламбиа
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Дзе Юниверсити Оф Бритиш Коламбиа filed Critical Дзе Юниверсити Оф Бритиш Коламбиа
Publication of RU2013145869A publication Critical patent/RU2013145869A/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
    • C12N15/1135—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing against oncogenes or tumor suppressor genes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4162—1,2-Diazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/712—Nucleic acids or oligonucleotides having modified sugars, i.e. other than ribose or 2'-deoxyribose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/713—Double-stranded nucleic acids or oligonucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/10—Type of nucleic acid
    • C12N2310/11—Antisense
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/10—Type of nucleic acid
    • C12N2310/14—Type of nucleic acid interfering nucleic acids [NA]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
    • C12N2310/321—2'-O-R Modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2320/00—Applications; Uses
    • C12N2320/30—Special therapeutic applications
    • C12N2320/31—Combination therapy

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

1. Способ лечения млекопитающего, страдающего от рака предстательной железы, включающий введение млекопитающему i) олигонуклеотида, который уменьшает экспрессию кластерина, и ii) ингибитора белка теплового шока 90 (Hsp90), имеющего структуру:или его фармацевтически приемлемой соли, гдеRпредставляет собой Н, C-Cалкил, C-Сгалогеналкил, С-Сциклоалкил, гетероциклоалкил, C-Cацил, арил или гетероарил, где каждая алкильная, циклоалкильная, гетероциклоалкильная, арильная и гетероарильная группа необязательно замещена от 1 до 4 группами, которые независимо представляют собой C-Cалкил, C-Cалкокси, галоген, гидрокси, амино, моно- или ди-(C-С)алкиламино, нитро, галоген(C-С)алкил, галоген(C-С)алкокси или карбоксамид, гдекогда Rпредставляет собой C-Cалкильную группу, вплоть до пяти атомов углерода в алкильной группе необязательно заменены независимо на R, карбонил, этенил, этинил или группу, выбранную из N, О, S, SOили SO, при условии, что два атома О, два атома S или атом О и S не присоединены непосредственно друг к другу, гдеRпредставляет собой(i) гетероарил,(ii) арил,(iii) насыщенный или ненасыщенный С-Сциклоалкил или(iv) насыщенный или ненасыщенный С-Сгетероциклоалкил,где каждый арил, гетероарил, насыщенный или ненасыщенный циклоалкил или насыщенный или ненасыщенный гетероциклоалкил независимо необязательно замещен, по меньшей мере, одной группой, которая независимо представляет собой гидрокси, галоген, амино, циано, карбокси, карбоксамидо, нитро, оксо, -S-(C-C)алкил, -SO(C-С)алкил, -SO-арил, -SO-(C-C)алкил, -SO-арил, -SONH, -SONH-(C-С)алкил, -SONH-арил, (C-C)алкокси или моно- или ди-(C-С)алкиламино; и Rнеобязательно конденсирован с С-Сарильной группой, C-Cнасыщенной циклической групп

Claims (33)

1. Способ лечения млекопитающего, страдающего от рака предстательной железы, включающий введение млекопитающему i) олигонуклеотида, который уменьшает экспрессию кластерина, и ii) ингибитора белка теплового шока 90 (Hsp90), имеющего структуру:
Figure 00000001
или его фармацевтически приемлемой соли, где
R1 представляет собой Н, C1-C14 алкил, C1-С10 галогеналкил, С3-С7 циклоалкил, гетероциклоалкил, C1-C6 ацил, арил или гетероарил, где каждая алкильная, циклоалкильная, гетероциклоалкильная, арильная и гетероарильная группа необязательно замещена от 1 до 4 группами, которые независимо представляют собой C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, галоген, гидрокси, амино, моно- или ди-(C1-С6)алкиламино, нитро, галоген(C1-С6)алкил, галоген(C1-С6)алкокси или карбоксамид, где
когда R1 представляет собой C1-C14 алкильную группу, вплоть до пяти атомов углерода в алкильной группе необязательно заменены независимо на R4, карбонил, этенил, этинил или группу, выбранную из N, О, S, SO2 или SO, при условии, что два атома О, два атома S или атом О и S не присоединены непосредственно друг к другу, где
R4 представляет собой
(i) гетероарил,
(ii) арил,
(iii) насыщенный или ненасыщенный С3-С10 циклоалкил или
(iv) насыщенный или ненасыщенный С2-С10 гетероциклоалкил,
где каждый арил, гетероарил, насыщенный или ненасыщенный циклоалкил или насыщенный или ненасыщенный гетероциклоалкил независимо необязательно замещен, по меньшей мере, одной группой, которая независимо представляет собой гидрокси, галоген, амино, циано, карбокси, карбоксамидо, нитро, оксо, -S-(C1-C6)алкил, -SO2(C1-С6)алкил, -SO2-арил, -SO-(C1-C6)алкил, -SO-арил, -SO2NH2, -SO2NH-(C1-С6)алкил, -SO2NH-арил, (C1-C6)алкокси или моно- или ди-(C1-С10)алкиламино; и R4 необязательно конденсирован с С6-С10 арильной группой, C5-C8 насыщенной циклической группой или С4-С10 гетероциклоалкильной группой; и
R1 необязательно замещен в любом доступном положении C1-C10 алкилом, C1-С10 галогеналкилом, С2-С10 алкенилом, С2-С10 алкинилом, гидрокси, карбокси, карбоксамидо, оксо, галогеном, амино, циано, нитро, -SH, -S-(C1-C6)алкилом, -SO2-(C1-C6)алкилом, -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6)алкилом, -SO2NH-арилом, -SO2-арилом, -SO-(C1-С6)алкилом, -SO2-арилом, C1-C6 алкокси, C2-C10 алкенилокси, С2-С10 алкинилокси, моно- или ди-(C1-С10)алкиламино, -C1-С10 алкил-Z, -OC1-С10 алкил-Z или R5, где
Z представляет собой ORo или -N(R6)2, где
каждый R6 независимо представляет собой -Н или C1-C6 алкил, или N(R6)2 представляет собой пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, азепанил, 1,3- или 1,4-диазепанил или морфолинил, каждый из которых необязательно замещен гидрокси, амино, аминоалкилом, C1-C6 алкилом, моно- или ди-(C1-С6)алкиламино, C1-С6 алкокси или галогеном, и
Ro представляет собой -Н, -C1-С10 алкил, -С2-С10 алкенил, -С2-С10 алкинил, арил, гетероарил или -C1-С6ацил; и
R5 представляет собой
(1) гетероарил,
(2) арил,
(3) насыщенный или ненасыщенный C5-C10 циклоалкил или
(4) насыщенный или ненасыщенный С5-С10 гетероциклоалкил,
и
группы R5 необязательно замещены, по меньшей мере, одной группой, которая независимо представляет собой гидрокси, оксо, галоген, амино, циано, нитро, -SH, -S-(C1-С6)алкил, -SO2-(C1-C6)алкил, SO2-арил, -SO-(C1-С6)алкил, -SO-арил, -SO2NH2, -SO2NH-(C1-С6)алкил, -SO2NH-арил, (C1-C6) алкокси или моно- или ди-(C1-С10)алкиламино;
R2 представляет собой Н, Cl, галоген, CF3, CHF2, СН3, C1-С10 алкил или галоген (C1-С6) алкил; и
Х представляет собой N или CR3, где
R3 представляет собой Н, галоген или СН3,
или его пролекарства, каждого в таком количестве, что комбинация одного с другим является эффективной для лечения млекопитающего.
2. Способ лечения млекопитающего, страдающего от рака предстательной железы, включающий введение млекопитающему i) олигонуклеотида, который уменьшает экспрессию кластерина, и ii) ингибитора Hsp90, где ингибитор является иным, чем Hsp90i-1, каждого в таком количестве, что комбинация одного с другим является эффективной для лечения млекопитающего.
3. Способ лечения млекопитающего, страдающего от рака предстательной железы, включающий введение млекопитающему i) олигонуклеотида, который уменьшает экспрессию кластерина, и ii) ингибитора Hsp90, который связывается с Hsp90α и Hsp90β с Ka менее чем 50 нмоль/л, или его пролекарства, каждого в таком количестве, что комбинация одного с другим является эффективной для лечения млекопитающего.
4. Способ по любому из пп.1-3, где рак представляет собой андроген-независимый рак предстательной железы.
5. Способ по любому из пп.1-3, где количество олигонуклеотида и количество ингибитора Hsp90, когда их берут вместе, является более эффективным для лечения субъекта, чем когда каждый агент вводится отдельно.
6. Способ по любому из пп.1-3, где количество олигонуклеотида в комбинации с количеством ингибитора Hsp90 является меньшим, чем клинически эффективное количество, вводимое отдельно.
7. Способ по любому из пп.1-3, где количество ингибитора Hsp90 в комбинации с количеством ингибитора олигонуклеотида является меньшим, чем клинически эффективное количество, вводимое отдельно.
8. Способ по любому из пп.1-3, где количество олигонуклеотида и количество ингибитора Hsp90, когда их берут вместе, является эффективным для снижения клинических симптомов рака предстательной железы у субъекта.
9. Способ по любому из пп.1-3, где млекопитающим является человек.
10. Способ по любому из пп.1-3, где олигонуклеотид представляет собой антисмысловой олигонуклеотид.
11. Способ по п.10, где антисмысловой олигонуклеотид соединяет либо участок инициации трансляции, либо концевой участок кластерин-кодирующий мРНК.
12. Способ по п.10, где антисмысловой олигонуклеотид содержит нуклеотиды в последовательности, представленной в SEQ ID №: до 11.
13. Способ по п.11, где антисмысловой олигонуклеотид содержит нуклеотиды в последовательности, представленной в SEQ ID №: 3.
14. Способ по п.13, где антисмысловой олигонуклеотид модифицирован для повышения in vivo стабильности относительно немодифицированного олигонуклеотида той же самой последовательности.
15. Способ по п.14, где олигонуклеотид представляет собой кустирсен.
16. Способ по п.15, где количество кустирсена составляет менее 640 мг.
17. Способ по п.16, где количество кустирсена составляет менее 480 мг.
18. Способ по п.15, где количество кустирсена вводят внутривенно один раз в семь дней.
19. Способ по любому из пп.1-3, где количество ингибитора Hsp90 составляет менее 50 мг/кг.
20. Способ по любому из пп.1-3, где количество ингибитора Hsp90 составляет 25 мг/кг или меньше.
21. Способ по любому из пп.1-3, где ингибитор Hsp90 представляет собой Hsp90i-2.
22. Способ по любому из пп.1-3, где млекопитающему вводят пролекарство ингибитора Hsp90, и пролекарство представляет собой Hsp90i-2-PRO.
23. Способ по любому из пп.1-3, где млекопитающему вводят пролекарство ингибитора Hsp90, и пролекарство представляет собой Hsp90i-2-PR02.
24. Способ по любому из пп.1-3, где комбинация олигонуклеотида и ингибитора Hsp90 является эффективной для ингибирования пролиферации раковых клеток предстательной железы.
25. Фармацевтическая композиция, содержащая такое количество олигонуклеотида, которое уменьшает экспрессию кластерина, и ингибитор Hsp90, имеющий структуру:
Figure 00000002
или его фармацевтически приемлемую соль, где
R1 представляет собой Н, C1-C14 алкил, C1-С10 галогеналкил, С3-С7 циклоалкил, гетероциклоалкил, C1-C6 ацил, арил или гетероарил, где каждая алкильная, циклоалкильная, гетероциклоалкильная, арильная и гетероарильная группа необязательно замещена от 1 до 4 группами, которые независимо представляют собой C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, галоген, гидрокси, амино, моно- или ди-(C1-C6)алкиламино, нитро, галоген(C1-С6)алкил, галоген(C1-C6)алкокси или карбоксамид, где
когда R1 представляет собой C1-C14 алкильную группу, вплоть до пяти атомов углерода в алкильной группе необязательно заменены независимо на R4, карбонил, этенил, этинил или группу, выбранную из N, О, S, SO2 или SO, при условии, что два атома О, два атома S или атом О и S не присоединены непосредственно друг к другу, где
R4 представляет собой
(i) гетероарил,
(ii) арил,
(iii) насыщенный или ненасыщенный С3-С10 циклоалкил или
(iv) насыщенный или ненасыщенный С2-С10 гетероциклоалкил,
где каждый арил, гетероарил, насыщенный или ненасыщенный циклоалкил или насыщенный или ненасыщенный гетероциклоалкил, независимо, необязательно замещен, по меньшей мере, одной группой, которая независимо представляет собой гидрокси, галоген, амино, циано, карбокси, карбоксамидо, нитро, оксо, -S-(C1-С6)алкил, -SO2(C1-C6)алкил, -SO2-арил, -SO-(С1-С6)алкил, -SO-арил, -SO2NH2, -SO2NH-(C1-С6) алкил, -SO2NH-арил, (C1-C6) алкокси или моно- или ди-(C1-С10)алкиламино; и R4 необязательно конденсирован с С6-С10 арильной группой, С5-С8 насыщенной циклической группой или С4-С10 гетероциклоалкильной группой; и
R1 необязательно замещен в любом доступном положении C1-С10 алкилом, C1-С10 галогеналкилом, С2-С10 алкенилом, С2-С10 алкинилом, гидрокси, карбокси, карбоксамидо, оксо, галогеном, амино, циано, нитро, -SH, -S-(C1-C6)алкилом, -SO2-(C1-С6)алкилом, -SO2NH2, -SO2NH(C1-С6)алкилом, -SO2NH-арилом, -SO2-арилом, -SO-(C1-C6)алкилом, -SO2-арилом, C1-C6 алкокси, С2-С10 алкенилокси, С2-С10 алкинилокси, моно- или ди-(C1-С10)алкиламино, -C1-С10 алкил-Z, -OC1-С10 алкил-Z или R5, где
Z представляет собой ORo или -N(R6)2, где
каждый R6 независимо представляет собой -Н или C1-C6 алкил, или N(R6)2 представляет собой пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, азепанил, 1,3- или 1,4-диазепанил или морфолинил, каждый из которых необязательно замещен гидрокси, амино, аминоалкилом, C1-C6 алкилом, моно- или ди-(С1-C6)алкиламино, C1-C6 алкокси или галогеном, и
Ro представляет собой -Н, -C1-С1 алкил, -С2-С10 алкенил, -С2-С10 алкинил, арил, гетероарил или -C1-С6ацил; и
R5 представляет собой
(1) гетероарил,
(2) арил,
(3) насыщенный или ненасыщенный C5-C10 циклоалкил или
(4) насыщенный или ненасыщенный С5-С10 гетероциклоалкил,
и
группы R5 необязательно замещены, по меньшей мере, одной группой, которая независимо представляет собой гидрокси, оксо, галоген, амино, циано, нитро, -SH, -S-(C1-C6)алкил, -SO2-(C1-C6)алкил, SO2-арил, -SO-(C1-C6)алкил, -SO-арил, -SO2NH2, -SO2NH-(C1-С6)алкил, -SO2NH-арил, (C1-C6) алкокси или моно- или ди-(C1-С10)алкиламино;
R2 представляет собой Н, Cl, галоген, CF3, CHF2, СН3, C1-С10 алкил или галоген (C1-С6) алкил; и
Х представляет собой N или CR3, где
R3 представляет собой Н, галоген или СН3,
или его пролекарство, для применения при лечении млекопитающего, страдающего от рака предстательной железы.
26. Фармацевтическая композиция, содержащая такое количество олигонуклеотида, которое уменьшает экспрессию кластерина, и ингибитор Hsp90, где ингибитор является иным, чем Hsp90i-1, для применения при лечении млекопитающего, страдающего от рака предстательной железы.
27. Фармацевтическая композиция, содержащая такое количество олигонуклеотида, которое уменьшает экспрессию кластерина, и ингибитор Hsp90, который связывается с Hsp90α и Hsp90β с Ka менее чем 50 нмоль/л, или его пролекарство, для применения при лечении млекопитающего, страдающего от рака предстательной железы.
28. Олигонуклеотид, который уменьшает экспрессию кластерина, для применения в комбинации с ингибитором Hsp90, имеющим структуру:
Figure 00000003
или его фармацевтически приемлемой солью, где
R1 представляет собой Н, C1-C14 алкил, C1-С10 галогеналкил, С3-С7 циклоалкил, гетероциклоалкил, C1-C6 ацил, арил или гетероарил, где каждая алкильная, циклоалкильная, гетероциклоалкильная, арильная и гетероарильная группа необязательно замещена от 1 до 4 группами, которые независимо представляют собой C1-С6 алкил, C1-C6 алкокси, галоген, гидрокси, амино, моно- или ди-(C1-C6)алкиламино, нитро, галоген(C1-С6)алкил, галоген(C1-С6)алкокси или карбоксамид, где
когда R1 представляет собой C1-C14 алкильную группу, вплоть до пяти атомов углерода в алкильной группе необязательно заменены независимо на R4, карбонил, этенил, этинил или группу, выбранную из N, О, S, SO2 или SO, при условии, что два атома О, два атома S или атом О и S не присоединены непосредственно друг к другу, где
R4 представляет собой
(i) гетероарил,
(ii) арил,
(iii) насыщенный или ненасыщенный С3-С10 циклоалкил или
(iv) насыщенный или ненасыщенный С2-С10 гетероциклоалкил,
где каждый арил, гетероарил, насыщенный или ненасыщенный циклоалкил или насыщенный или ненасыщенный гетероциклоалкил независимо необязательно замещен, по меньшей мере, одной группой, которая независимо представляет собой гидрокси, галоген, амино, циано, карбокси, карбоксамидо, нитро, оксо, -S-(C1-С6)алкил, -SO2(C1-C6)алкил, -SO2-арил, -SO-(С1-С6)алкил, -SO-арил, -SO2NH2, -SO2NH-(C1-С6)алкил, -SO2NH-арил, (C1-С6) алкокси или моно- или ди-(C1-С10)алкиламино; и R4 необязательно конденсирован с С6-С10 арильной группой, С5-С8 насыщенной циклической группой или С4-С10 гетероциклоалкильной группой; и
R1 необязательно замещен в любом доступном положении C1-С10 алкилом, C1-С10 галогеналкилом, С2-С10 алкенилом, С2-С10 алкинилом, гидрокси, карбокси, карбоксамидо, оксо, галогеном, амино, циано, нитро, -SH, -S-(C1-С6)алкилом, -SO2-(C1-C6)алкилом, -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6)алкилом, -SO2NH-арилом, -SO2-арилом, -SO-(C1-С6)алкилом, -SO2-арилом, C1-C6 алкокси, С2-С10 алкенилокси, С2-С10 алкинилокси, моно- или ди-(C1-С10)алкиламино, -C1-С10 алкил-Z, -OC1-С10 алкил-Z или R5, где
Z представляет собой ORo или -N(R6)2, где
каждый R6 независимо представляет собой -Н или C1-C6 алкил, или N(R6)2 представляет собой пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, азепанил, 1,3- или 1,4-диазепанил или морфолинил, каждый из которых необязательно замещен гидрокси, амино, аминоалкилом, C1-С6 алкилом, моно- или ди-(C1-С6)алкиламино, C1-C6 алкокси или галогеном, и
Ro представляет собой -Н, -C1-С10 алкил, -С2-С10 алкенил, -С2-С10 алкинил, арил, гетероарил или -C1-С6ацил; и
R5 представляет собой
(1) гетероарил,
(2) арил,
(3) насыщенный или ненасыщенный C5-C10 циклоалкил или
(4) насыщенный или ненасыщенный C5-C10 гетероциклоалкил,
и
группы R5 необязательно замещены, по меньшей мере, одной группой, которая независимо представляет собой гидрокси, оксо, галоген, амино, циано, нитро, -SH, -S-(C1-С6)алкил, -SO2-(C1-C6)алкил, -SO2-арил, -SO-(C1-C6)алкил, -SO-арил, -SO2NH2, -SO2NH-(C1-С6)алкил, -SO2NH-арил, (C1-C6) алкокси или моно- или ди-(C1-С10)алкиламино;
R2 представляет собой Н, Cl, галоген, CF3, CHF2, СН3, C1-С10 алкил или галоген(C1-С6)алкил; и
Х представляет собой N или CR3, где
R3 представляет собой Н, галоген или СН3,
или его пролекарство, при лечении млекопитающего, страдающего от рака предстательной железы.
29. Олигонуклеотид, который уменьшает экспрессию кластерина, для применения в комбинации с ингибитором Hsp90, где ингибитор является иным, чем Hsp90i-1, при лечении млекопитающего, страдающего от рака предстательной железы.
30. Олигонуклеотид, который уменьшает экспрессию кластерина, для применения в комбинации с ингибитором Hsp90, который связывается с Hsp90α и Hsp90β с Ka менее чем 50 нмоль/л, или его пролекарством, при лечении млекопитающего, страдающего от рака предстательной железы.
31. Композиция для лечения млекопитающего, страдающего от рака предстательной железы, содержащая i) олигонуклеотид, который уменьшает экспрессию кластерина, и ii) ингибитор Hsp90, имеющий структуру:
Figure 00000004
или его фармацевтически приемлемую соль, где
R1 представляет собой Н, C1-C14 алкил, C1-С10 галогеналкил, С3-С7 циклоалкил, гетероциклоалкил, C1-C6 ацил, арил или гетероарил, где каждая алкильная, циклоалкильная, гетероциклоалкильная, арильная и гетероарильная группа необязательно замещена от 1 до 4 группами, которые независимо представляют собой C1-C6 алкил, C1-С6 алкокси, галоген, гидрокси, амино, моно- или ди-(C1-C6)алкиламино, нитро, галоген(C1-С6)алкил, галоген(C1-C6)алкокси или карбоксамид, где
когда R1 представляет собой C1-C14 алкильную группу, вплоть до пяти атомов углерода в алкильной группе необязательно заменены независимо на R4, карбонил, этенил, этинил или группу, выбранную из N, О, S, SO2 или SO, при условии, что два атома О, два атома S или атом О и S не присоединены непосредственно друг к другу, где
R4 представляет собой
(i) гетероарил,
(ii) арил,
(iii) насыщенный или ненасыщенный С3-С10 циклоалкил или
(iv) насыщенный или ненасыщенный С2-С10 гетероциклоалкил,
где
каждый арил, гетероарил, насыщенный или ненасыщенный циклоалкил или насыщенный или ненасыщенный гетероциклоалкил, независимо, необязательно замещен, по меньшей мере, одной группой, которая независимо представляет собой гидрокси, галоген, амино, циано, карбокси, карбоксамидо, нитро, оксо, -S-(C1-С6)алкил, -SO2(C1-С6)алкил, -SO2-арил, -SO-(C1-С6)алкил, -SO-арил, -SO2NH2, -SO2NH-(C1-C6)алкил, -SO2NH-арил, (C1-C6) алкокси или моно- или ди-(C1-С10)алкиламино; и R4 необязательно конденсирован с С6-С10 арильной группой, C5-C8 насыщенной циклической группой или С4-С10 гетероциклоалкильной группой; и
R1 необязательно замещен в любом доступном положении C1-С10 алкилом, C1-С10 галогеналкилом, С2-С10 алкенилом, С2-С10 алкинилом, гидрокси, карбокси, карбоксамидо, оксо, галогеном, амино, циано, нитро, -SH, -S-(C1-С6)алкилом, -SO2-(С1-С6)алкилом, -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6)алкилом, -SO2NH-арилом, -SO2-арилом, -SO-(C1-C6)алкилом, -SO2-арилом, C1-С6 алкокси, С2-С10 алкенилокси, С2-С10 алкинилокси, моно- или ди-(C1-С10)алкиламино, -C1-С10 алкил-Z, -OC1-С10 алкил-Z или R5, где
Z представляет собой ORo или -N(R6)2, где
каждый R6 независимо представляет собой -Н или C1-C6 алкил, или N(R6)2 представляет собой пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, азепанил, 1,3- или 1,4-диазепанил или морфолинил, каждый из которых необязательно замещен гидрокси, амино, аминоалкилом, C1-C6 алкилом, моно- или ди-(C1-С6)алкиламино, C1-C6 алкокси или галогеном, и
Ro представляет собой -Н, -C1-С10 алкил, -С2-С10 алкенил, -С2-С10 алкинил, арил, гетероарил или -C1-С6ацил; и
R5 представляет собой
(1) гетероарил,
(2) арил,
(3) насыщенный или ненасыщенный C5-C10 циклоалкил или
(4) насыщенный или ненасыщенный C5-C10 гетероциклоалкил,
и
группы R5 необязательно замещены, по меньшей мере, одной группой, которая независимо представляет собой гидрокси, оксо, галоген, амино, циано, нитро, -SH, -S-(C1-C6)алкил, -SO2-(C1-C6)алкил, -SO2-арил, -SO-(C1-С6)алкил, -SO-арил, -SO2NH2, -SO2NH-(C1-С6)алкил, -SO2NH-арил, (C1-С6) алкокси или моно- или ди-(C1-С10) алкиламино;
R2 представляет собой Н, Cl, галоген, CF3, CHF2, СН3, C1-С10 алкил или галоген (C1-С6) алкил; и
Х представляет собой N или CR3, где
R3 представляет собой Н, галоген или СН3,
или его пролекарство, каждого в таком количестве, что комбинация одного с другим является эффективной для лечения млекопитающего.
32. Композиция для лечения млекопитающего, страдающего от рака предстательной железы, содержащая i) олигонуклеотид, который уменьшает экспрессию кластерина, и ii) ингибитор Hsp90, где ингибитор является иным, чем Hsp90i-1, каждого в таком количестве, что комбинация одного с другим является эффективной для лечения млекопитающего.
33. Композиция для лечения млекопитающего, страдающего от рака предстательной железы, содержащая i) олигонуклеотид, который уменьшает экспрессию кластерина, и ii) ингибитор Hsp90, который связывается с Hsp90α и Hsp90β с Ka менее чем 50 нмоль/л, или его пролекарство, каждого в таком количестве, что комбинация одного с другим является эффективной для лечения млекопитающего.
RU2013145869/15A 2011-03-15 2012-03-12 КОМБИНАЦИЯ ОЛИГОНУКЛЕОТИДА АНТИ-КЛАСТЕРИНА С ИНГИБИТОРОМ Hsp90 ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ RU2013145869A (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161453102P 2011-03-15 2011-03-15
US61/453,102 2011-03-15
PCT/IB2012/000696 WO2012123823A1 (en) 2011-03-15 2012-03-12 Combination of anti-clusterin oligonucleotide with hsp90 inhibitor for the treatment of prostate cancer

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2013145869A true RU2013145869A (ru) 2015-04-20

Family

ID=46830101

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2013145869/15A RU2013145869A (ru) 2011-03-15 2012-03-12 КОМБИНАЦИЯ ОЛИГОНУКЛЕОТИДА АНТИ-КЛАСТЕРИНА С ИНГИБИТОРОМ Hsp90 ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Country Status (13)

Country Link
US (2) US9457045B2 (ru)
EP (1) EP2685990A4 (ru)
JP (1) JP2014509608A (ru)
KR (1) KR20140038388A (ru)
AU (1) AU2012228010B2 (ru)
BR (1) BR112013023452A2 (ru)
CA (1) CA2830195A1 (ru)
IL (1) IL227719A0 (ru)
MX (1) MX2013010524A (ru)
RU (1) RU2013145869A (ru)
SG (1) SG192957A1 (ru)
WO (1) WO2012123823A1 (ru)
ZA (1) ZA201307560B (ru)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1163254T3 (da) 1999-02-26 2008-06-09 Univ British Columbia TRPM-2 antisense-behandling
US7569551B2 (en) 2000-02-25 2009-08-04 The University Of British Columbia Chemo- and radiation-sensitization of cancer by antisense TRPM-2 oligodeoxynucleotides
CA2830195A1 (en) 2011-03-15 2012-09-20 Martin E. Gleave Combination of anti-clusterin oligonucleotide with hsp90 inhibitor for the treatment of prostate cancer
WO2014025395A1 (en) 2012-08-06 2014-02-13 Duke University Compounds and methods for targeting hsp90
WO2016040809A1 (en) * 2014-09-11 2016-03-17 Esanex, Inc. Indazolyl- and indolyl-benzamide derivatives
US11261187B2 (en) 2016-04-22 2022-03-01 Duke University Compounds and methods for targeting HSP90
US12030867B2 (en) 2018-05-30 2024-07-09 University Of Notre Dame Du Lac Hsp90β selective inhibitors
WO2023023189A2 (en) * 2021-08-17 2023-02-23 University Of Virginia Patent Foundation Clusterin overexpression in alzheimer's disease

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6383808B1 (en) 2000-09-11 2002-05-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense inhibition of clusterin expression
US6900187B2 (en) * 1999-02-26 2005-05-31 The University Of British Columbia TRPM-2 antisense therapy using an oligonucleotide having 2′-O-(2-methoxy)ethyl modifications
DK1163254T3 (da) 1999-02-26 2008-06-09 Univ British Columbia TRPM-2 antisense-behandling
US7569551B2 (en) 2000-02-25 2009-08-04 The University Of British Columbia Chemo- and radiation-sensitization of cancer by antisense TRPM-2 oligodeoxynucleotides
CA2494764C (en) 2002-08-21 2013-04-23 The University Of British Columbia Treatment of melanoma by reduction in clusterin levels
WO2005094899A1 (en) * 2004-04-02 2005-10-13 The University Of British Columbia Clusterin antisense therapy for treatment of cancer
ES2456017T3 (es) 2004-11-23 2014-04-21 The University Of British Columbia Tratamiento del cáncer con una combinación de un agente que perturba la ruta de señalización de EGF y un oligonucleótido que reduce los niveles de clusterina
ES2527770T3 (es) 2005-02-25 2015-01-29 Serenex, Inc. Derivados de tetrahidroindolona y tetrahidroindazolona
WO2006124904A2 (en) * 2005-05-16 2006-11-23 Geron Corporation Cancer treatment by combined inhibition of telomerase and hsp90 activities
WO2011060328A1 (en) * 2009-11-13 2011-05-19 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Compositions, kits, and methods for identification, assessment, prevention, and therapy of cancer
SG192952A1 (en) 2011-03-14 2013-09-30 Univ British Columbia Combination of anti-clusterin oligonucleotide with androgen receptor antagonist for the treatment of prostate cancer
CA2830195A1 (en) 2011-03-15 2012-09-20 Martin E. Gleave Combination of anti-clusterin oligonucleotide with hsp90 inhibitor for the treatment of prostate cancer
MX2013013384A (es) 2011-05-19 2014-06-11 Teva Pharma Metodo para tratamiento de cancer de pulmon de celulas no pequeñas.
UY34812A (es) 2012-05-18 2013-12-31 Teva Pharma Método para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas

Also Published As

Publication number Publication date
JP2014509608A (ja) 2014-04-21
MX2013010524A (es) 2013-12-06
AU2012228010B2 (en) 2016-08-25
EP2685990A4 (en) 2014-09-17
NZ616474A (en) 2015-06-26
WO2012123823A1 (en) 2012-09-20
CA2830195A1 (en) 2012-09-20
KR20140038388A (ko) 2014-03-28
US20140080895A1 (en) 2014-03-20
EP2685990A1 (en) 2014-01-22
US9457045B2 (en) 2016-10-04
ZA201307560B (en) 2015-06-24
SG192957A1 (en) 2013-09-30
AU2012228010A1 (en) 2013-10-31
US20170145418A1 (en) 2017-05-25
IL227719A0 (en) 2013-09-30
BR112013023452A2 (pt) 2016-12-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2013145869A (ru) КОМБИНАЦИЯ ОЛИГОНУКЛЕОТИДА АНТИ-КЛАСТЕРИНА С ИНГИБИТОРОМ Hsp90 ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
JP6905075B2 (ja) 腫瘍の治療または予防のための併用療法
ES2941477T3 (es) Agonista de LXRbeta para el tratamiento de cáncer
CN109641002B (zh) 血液癌症的组合治疗
ES2982897T3 (es) Uso del inhibidor de la telomerasa imetelstat para el tratamiento de trastornos mieloproliferativos y neoplasias mieloproliferativas
JP6862404B2 (ja) 骨髄異形成症候群を治療するためのタンパク質ホスファターゼ２ａ阻害剤
BR112015022483A2 (pt) 3-pirimidin-4-il-oxazolidin-2-onas como inibidores de idh mutante
IL308752B1 (en) Rnai agents, compositions and methods of use thereof for treating transthyretin (ttr) associated diseases
ATE551060T1 (de) Zusammensetzungen und verfahren zur behandlung von neovaskulären erkrankungen
CA2751563A1 (en) Methods of inhibiting fibrogenesis and treating fibrotic disease
EA201201031A1 (ru) Ингибиторы вируса гепатита с
EA201391263A1 (ru) Комбинированные терапии гематологических опухолей
JP6661645B2 (ja) トランスフェリン受容体（ｔｆｒ）に対するｒｎａアプタマー
US9861679B2 (en) Method of treating cancer
GR1007832B (el) Αδρανοποιητες της ακτιβινης και χρηση τους για την θεραπεια ασθενειων που σχετιζονται με παρεκκλινουσα ενεργοποιηση της "αμυντικης αποκρισης του ξενιστη"
EA201171415A1 (ru) Ингибиторы белков семейства iap
BRPI0610635A2 (pt) uso de anticorpos cd25 em imunoterapia
RU2012110380A (ru) Новое производное 5-фторурацила
RU2013145551A (ru) Комбинация олигонуклеотида анти-кластерина с антагонистом рецептора андрогена для лечения рака предстательной железы
RU2013136895A (ru) Новое бициклическое соединение или его соль
BR112020001949A2 (pt) composto, composição farmacêutica, e, métodos para tratar um linfoma não hodgkin e para tratar um linfoma ou uma leucemia
JP2011518168A5 (ru)
EA201270347A1 (ru) Производные апогоссиполона в качестве противоопухолевых агентов
WO2020041691A9 (en) Oligonucleotide inhibitors of nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated b cells and uses thereof
JPWO2009069668A1 (ja) 悪性黒色腫抗原の発現上昇剤及びその用途

Legal Events

Date Code Title Description
FA92 Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted)

Effective date: 20161220