[go: up one dir, main page]

RU2012116531A - Новые агонисты npr-b - Google Patents

Новые агонисты npr-b Download PDF

Info

Publication number
RU2012116531A
RU2012116531A RU2012116531/04A RU2012116531A RU2012116531A RU 2012116531 A RU2012116531 A RU 2012116531A RU 2012116531/04 A RU2012116531/04 A RU 2012116531/04A RU 2012116531 A RU2012116531 A RU 2012116531A RU 2012116531 A RU2012116531 A RU 2012116531A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
group
xaa
amino acid
aryl
Prior art date
Application number
RU2012116531/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2557290C2 (ru
Inventor
Франк ОСТЕРКАМИ
Хайко ХАВЛИШ
Герд ХУММЕЛЬ
Тобиас КНАУТЕ
Ульф РАЙМЕР
Ульрих РАЙНЕКЕ
Уве РИХТЕР
Бернадетт ЗИМОН
Эдгар ШПЕКЕР
Маркус ВОЙШНИК
Марк Р. ХЕЛЛБЕРГ
Original Assignee
Алькон Рисерч, Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43781057&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2012116531(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Алькон Рисерч, Лтд. filed Critical Алькон Рисерч, Лтд.
Publication of RU2012116531A publication Critical patent/RU2012116531A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2557290C2 publication Critical patent/RU2557290C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/2242—Atrial natriuretic factor complex: Atriopeptins, atrial natriuretic protein [ANP]; Cardionatrin, Cardiodilatin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/58—Atrial natriuretic factor complex; Atriopeptin; Atrial natriuretic peptide [ANP]; Cardionatrin; Cardiodilatin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/02—Linear peptides containing at least one abnormal peptide link
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/08—Linear peptides containing only normal peptide links having 12 to 20 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

1. Соединение, содержащее аминокислотную последовательность формулы I:B-Xaa-Xaa-Xaa-Xaa-Xaa-Xaa-Xaa-Xaa-Xaa-Xaa-Z (I),где B выбран из группы, состоящей из H, R-, R-C(O)-, R-S(O)-, R-Baa-;Baa означает обычную α-аминокислоту, необычную α-аминокислоту или β-аминокислоту;Rвыбран из C-C-алкила, необязательно замещенного NRR, OH, OR, C-C-циклическим алкилом, арилом, гетероарилом или гетероциклилом; C-C-алкенила, необязательно замещенного NRR, OH, OR, C-C-циклическим алкилом, арилом, гетероарилом или гетероциклилом; C-C-алкиларила, необязательно замещенного NRR, OH или OR; C-C-алкинила, необязательно замещенного NRR, OH, OR, C-C-циклическим алкилом, арилом, гетероарилом или гетероциклилом; арил-C-C-алкила, необязательно замещенного NRR, OH, OR, C-C-циклическим алкилом, арилом, гетероарилом или гетероциклилом; C-C-алкил-C-C-циклического алкила, необязательно замещенного NRR, OH, OR, арилом, гетероарилом или гетероциклилом; C-C-циклического алкил-C-C-алкила, необязательно замещенного NRR, OH, OR, арилом, гетероарилом или гетероциклилом; C-C-алкилтио-C-C-алкила, необязательно замещенного NRR, OH, OR, C-C-циклическим алкилом, арилом, гетероарилом или гетероциклилом; C-C-алкилсульфонил-C-C-алкила, необязательно замещенного NRR, OH, OR, C-C-циклическим алкилом, арилом, гетероарилом или гетероциклилом; C-C-алкилсульфоксил-C-C-алкила, необязательно замещенного NRR, OH, OR, C-C-циклическим алкилом, арилом, гетероарилом или гетероциклилом; CH-(CH)-O-[-CH-(CH)O]-CH-(CH)-, 2-тиазоло-группы, необязательно замещенной C-алкилом;qb=0-3,nb=1-3,mb=1-3,pb=1-3;Rвыбран из C-C-алкила, необязательно замещенного NRR, OH, OR, C-C-циклическим алкилом, арилом, гетероарилом или гетероциклилом; C-C-алкенила, необязательно замещенного NRR, OH, OR, C-C-циклическим алкилом, арилом, гетероарилом или гетероци

Claims (9)

1. Соединение, содержащее аминокислотную последовательность формулы I:
B-Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Xaa9-Xaa10-Z (I),
где B выбран из группы, состоящей из H, Rb1-, Rb2-C(O)-, Rb2-S(O2)-, Rb3-Baa-;
Baa означает обычную α-аминокислоту, необычную α-аминокислоту или β-аминокислоту;
Rb1 выбран из C1-C12-алкила, необязательно замещенного NRb4Rb5, OH, ORb6, C3-C8-циклическим алкилом, арилом, гетероарилом или гетероциклилом; C1-C12-алкенила, необязательно замещенного NRb4Rb5, OH, ORb6, C3-C8-циклическим алкилом, арилом, гетероарилом или гетероциклилом; C1-C12-алкиларила, необязательно замещенного NRb4Rb5, OH или ORb6; C1-C12-алкинила, необязательно замещенного NRb4Rb5, OH, ORb6, C3-C8-циклическим алкилом, арилом, гетероарилом или гетероциклилом; арил-C1-C12-алкила, необязательно замещенного NRb4Rb5, OH, ORb6, C3-C8-циклическим алкилом, арилом, гетероарилом или гетероциклилом; C1-C12-алкил-C3-C8-циклического алкила, необязательно замещенного NRb4Rb5, OH, ORb6, арилом, гетероарилом или гетероциклилом; C3-C6-циклического алкил-C1-C12-алкила, необязательно замещенного NRb4Rb5, OH, ORb6, арилом, гетероарилом или гетероциклилом; C1-C9-алкилтио-C2-C10-алкила, необязательно замещенного NRb4Rb5, OH, ORb6, C3-C8-циклическим алкилом, арилом, гетероарилом или гетероциклилом; C1-C9-алкилсульфонил-C1-C4-алкила, необязательно замещенного NRb4Rb5, OH, ORb6, C3-C8-циклическим алкилом, арилом, гетероарилом или гетероциклилом; C1-C9-алкилсульфоксил-C1-C10-алкила, необязательно замещенного NRb4Rb5, OH, ORb6, C3-C8-циклическим алкилом, арилом, гетероарилом или гетероциклилом; CH3-(CH2)qb-O-[-CH2-(CH2)nbO]mb-CH2-(CH2)pb-, 2-тиазоло-группы, необязательно замещенной C1-8-алкилом;
qb=0-3,
nb=1-3,
mb=1-3,
pb=1-3;
Rb2 выбран из C1-C12-алкила, необязательно замещенного NRb4Rb5, OH, ORb6, C3-C8-циклическим алкилом, арилом, гетероарилом или гетероциклилом; C1-C12-алкенила, необязательно замещенного NRb4Rb5, OH, ORb6, C3-C8-циклическим алкилом, арилом, гетероарилом или гетероциклилом; арил-C1-C12-алкила, необязательно замещенного NRb4Rb5, OH, ORb6, C3-C8-циклическим алкилом, арилом, гетероарилом или гетероциклилом; C1-C12-алкинила, необязательно замещенного NRb4Rb5, OH, ORb6, C3-C8-циклическим алкилом, арилом, гетероарилом или гетероциклилом; C1-C12-алкиларила, необязательно замещенного NRb4Rb5, OH или ORb6; C1-C12-алкил-C3-C8-циклического алкила, необязательно замещенного NRb4Rb5, OH, ORb6, C3-C8-циклическим алкилом, арилом, гетероарилом или гетероциклилом; C3-C6-циклического алкил-C1-C12-алкила, необязательно замещенного NRb4Rb5, OH, ORb6, C3-C8-циклическим алкилом, арилом, гетероарилом или гетероциклилом; C1-C9-алкилтио-C1-C10-алкила, необязательно замещенного NRb4Rb5, OH, ORb6, C3-C8-циклическим алкилом, арилом, гетероарилом или гетероциклилом; C1-C9-алкилсульфонил-C1-C10-алкила, необязательно замещенного NRb4Rb5, OH, ORb6, C3-C8-циклическим алкилом, арилом, гетероарилом или гетероциклилом; C1-C9-алкилсульфоксил-C1-C4-алкила, необязательно замещенного NRb4Rb5, OH, ORb6, C3-C8-циклическим алкилом, арилом, гетероарилом или гетероциклилом, CH3-(CH2)qb-O-[-CH2-(CH2)nbO]mb-CH2-(CH2)pb-;
qb=0-3,
nb=1-3,
mb=1-3,
pb=0-3;
Rb3 выбран из H, Rb1-, Rb2-C(O)- или Rb2-S(O2)-;
Rb4, Rb5 и Rb6 независимо выбраны из группы, состоящей из H или C1-C4-алкила, и
Xaa1 выбран из группы, состоящей из прямой связи, обычной α-аминокислоты; необычной α-аминокислоты; β-аминокислоты; γ-аминокислоты; или остатка формулы IIa-y:
Figure 00000001
Figure 00000002
R1a выбран из H, C1-C6-алкила;
R1b выбран из H, C1-C6-алкила, необязательно замещенного OH, гидрокси-C1-C6-алкила, необязательно замещенного OH;
R1c выбран из H, C1-C6-алкила;
R1d выбран из H, C1-C6-алкила;
R1a и R1b вместе могут образовывать гетероциклическое кольцо;
n1 равно 0-3;
Xaa2 означает аминокислотный остаток формулы IIIa-g:
Figure 00000003
где R2a выбран из группы, состоящей из H, метила, этила, пропила, изопропила, C1-C2-алкил-C3-C7-циклоалкила и арил-C1-C2-алкила;
R2b и R2c независимо выбраны из группы, состоящей из H, метила, этила, пропила и изопропила, при условии, что, по меньшей мере, один из R2b и R2c означает H;
R2d означает от 0 до 3 заместителей, при этом каждый такой заместитель независимо выбран из группы, состоящей из H, Cl, F, Br, NO2, NH2, CN, CF3, OH, OR2e и C1-C4-алкила;
R2a и R2b или R2a и R2c вместе могут образовывать гетероциклическое кольцо;
R2e выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила и изопропила; или
Xaa1 и Xaa2 вместе могут быть выбраны из аминокислотного остатка формулы IVa-b:
Figure 00000004
Xaa3 выбран из группы, состоящей из Gly, Ala, обычной D-α-аминокислоты, необычной D-α-аминокислоты и аминокислотного остатка формулы Va:
Figure 00000005
где R3a выбран из группы, состоящей из H или C1-C4-алкила;
R3b выбран из группы, состоящей из H, -(CH2)n3a-X3a;
n3a равно 1-5;
X3a выбран из группы, состоящей из H, NR3cR3d;
R3c и R3d независимо выбраны из группы, состоящей из H, C1-C8-алкила, -(C=N)-NH2 и -(CH2)n3bX3b;
n3b равно 1-4;
X3b выбран из группы, состоящей из NR3eR3f, C5-C6-гетероарила, C4-C7-гетероциклила, -NHC(=N)NH2;
R3e и R3f независимо выбраны из группы, состоящей из H, C1-C8-алкила,
где R3e и R3f могут образовывать циклическую структуру;
R3a и R3b могут быть связаны с образованием циклической структуры;
или R3a и R3b могут быть связаны с гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из N, O и S, с образованием гетероциклической структуры;
или
Xaa2 и Xaa3 вместе могут быть выбраны из аминокислотного остатка формулы Vb:
Figure 00000006
где R3g означает от 0 до 3 заместителей, при этом каждый такой заместитель независимо выбран из группы, состоящей из H, Cl, F, Br, NO2, NH2, CN, CF3, OH, OR3h и C1-C4-алкила;
R3h выбран из группы, состоящей из C1-C4-алкила;
Xaa4 означает аминокислотный остаток формулы VIa-h:
Figure 00000007
Figure 00000008
где R4a выбран из группы, состоящей из H, C1-C8-алкила, который может быть замещен остатком, выбранным из группы, состоящей из OH, CO2R4c, C(=O)-NH2, 5-6-членного гетероарила, C1-C10-алкила, C5-C8-циклоалкил-C1-C10-алкила и C5-C8-циклоалкила, -(CH2)n4a-X4a;
n4a равно 1 или 2;
R4b выбран из группы, состоящей из H и метила;
R4c выбран из группы, состоящей из H и C1-C3-алкила; и
X4a означает OH, CO2R4d, NR4eR4f, SR4g, 4-имидазоил, 4-гидроксифенил;
R4d, R4e и R4f независимо выбраны из группы, состоящей из H и C1-C3-алкила;
R4g выбран из группы, состоящей из C1-C3-алкила;
m4a и m4b независимо выбраны из 0 или 1;
R4h означает C2-C6-алкил;
или
Xaa3 и Xaa4 вместе могут быть выбраны из аминокислотных остатков формулы VIb-h;
Xaa5 означает аминокислотный остаток формулы VII:
Figure 00000009
где R5a означает (CH2)n5a-X5a;
n5a равно 1-6;
X5a выбран из группы, состоящей из H, NH2 и аминосодержащего C4-7-алифатического гетероциклического кольца;
R5b выбран из группы, состоящей из H и метила;
R5c выбран из группы, состоящей из H и метила;
и где R5c и R5a могут объединяться с образованием четырех-шестичленного гетероциклического кольца или могут быть связаны с гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из N, O и S, с образованием моноциклической или бициклической гетероциклической структуры; при этом указанное гетероциклическое кольцо может иметь от 0 до 3 заместителей, при этом каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из OH, OR5d, F, C1-C4-алкила, -NHC(=NH)NH2, арила и NR5eR5f;
R5d выбран из C1-C4-алкила, C1-C4-алкиларила;
R5e выбран из группы, состоящей из H, C1-C4-алкила, -C(=O)(CH2)n5b-X5b, -CH2(CH2)n5c-X5b;
R5f выбран из группы, состоящей из H, C1-C4-алкила, -CH2(CH2)n5d-X5c;
n5b выбран из группы, состоящей из 1, 2, 3 и 4;
n5c и n5d независимо выбраны из группы, состоящей из 2, 3 и 4;
X5b и X5c независимо выбраны из группы, состоящей из H, NR5gR5h;
R5g и R5h независимо выбраны из группы, состоящей из H, C1-C4-алкила;
Xaa6 означает аминокислотный остаток формулы VIIIa-d:
Figure 00000010
где R6a выбран из группы, состоящей из C1-C8-алкила, арил-C1-C4-алкила, C4-C7-циклоалкил-C1-C4-алкила, C1-C4-алкил-S(C1-C4-алкила) и C4-C7-циклоалкила, где указанный C1-C8-алкил и C4-C7-циклоалкил могут быть замещены остатком, выбранным из группы, состоящей из OH, O(C1-C4-алкила), S(C1-C4-алкила) и NR6dR6e;
R6b означает H;
R6c выбран из группы, состоящей из H и C1-C4-алкила;
R6d и R6e независимо выбраны из группы, состоящей из H и C1-C4-алкила;
где R6a и R6c могут образовывать циклическую структуру, которая может быть замещена остатком, выбранным из группы, состоящей из OH, C1-C4-алкила, NH2 и F;
или R6a и R6c могут быть связаны с гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из N, O и S, с образованием гетероциклической структуры;
или
Xaa5 и Xaa6 вместе могут означать аминокислотный остаток формулы VIIIe:
Figure 00000011
Xaa7 означает аминокислотный остаток формулы IXa-b:
Figure 00000012
где R7a выбран из группы, состоящей из C1-C4-алкила, C3-C7-циклоалкила, 2-тиенила, (CH2)n7a-X7a и C1-C4-алкила, замещенного OH;
R7b означает H и 2-тиенил;
R7c выбран из группы, состоящей из H и метила;
R7d означает C1-C4-алкил;
n7a выбран из группы, состоящей из 1 и 2;
X7a выбран из группы, состоящей из 2-тиенила, C(=O)OR7e, C(=O)NH2, S(=O)2OH, OS(=O)2OH, B(OH)2, P(=O)(OH)2 и OP(=O)(OH)2;
где R7e выбран из группы, состоящей из H и C1-C4-алкила;
Xaa8 означает аминокислотный остаток формулы Xa-g:
Figure 00000013
где R8a выбран из группы, состоящей из (CH2)m8a-X8a и азотсодержащего C4-C7-алифатического гетероциклического кольца;
m8a = 1-5;
X8a выбран из группы, состоящей из H, NH2 и -NHC(=NH)NH2;
R8b выбран из группы, состоящей из H и метила;
R8c выбран из группы, состоящей из H, NH2 и OH;
Y8a выбран из группы, состоящей из CH(R8d) и S;
R8d выбран из группы, состоящей из H, арила и OH;
Y8b выбран из группы, состоящей из CH(R8e) и NH;
R8e выбран из группы, состоящей из H, NH2 и OH;
Y8c выбран из группы, состоящей из CH2 и NR8f;
R8f выбран из группы, состоящей из H, -C(=NH)NH2 и -C(=O)CH2NH2;
или
Xaa7 и Xaa8 вместе могут означать аминокислотный остаток формулы Xh:
Figure 00000014
Xaa9 выбран из группы, состоящей из прямой связи и аминокислотного остатка формулы XIa-c:
Figure 00000015
где R9a выбран из группы, состоящей из C1-C5-алкила и C4-C7-циклоалкила;
R9b выбран из группы, состоящей из H, C1-C5-алкила;
и где R9a и R9b могут образовывать 5-7-членное циклоалкильное кольцо;
R9c выбран из группы, состоящей из H, метила;
или
Xaa8 и Xaa9 вместе могут означать остаток формулы XId:
Figure 00000016
и
Z выбран из группы, состоящей из H, OR11a, NHR11b, обычной α-аминокислоты, необычной α-аминокислоты, β-аминокислоты; и пептида, состоящего из 2-30 аминокислот, выбранных из группы, состоящей из обычных α-аминокислот, необычных α-аминокислот и β-аминокислот;
где R11a и R11b независимо выбраны из группы, состоящей из H, C1-C8-алкила, C4-C8-циклоалкила, C7-C12-бициклоалкила, C7-C12-циклоалкиларила, C1-C4-алкил-C4-C8-циклоалкила или остатка формулы XIIa-c:
Figure 00000017
2. Соединение по п.1, в котором
B выбран из группы, состоящей из Rb1 и Rb2-C(O)-;
Rb1 выбран из группы, состоящей из C1-C12-алкила и C1-C12-алкила, замещенного NRb4Rb5;
Rb2 выбран из группы, состоящей из C1-C12-алкила и C1-C12-алкила, замещенного NRb4Rb5;
Rb4 и Rb5 независимо выбраны из группы, состоящей из H и C1-C4-алкила, и
Xaa1 выбран из группы, состоящей из прямой связи, обычной α-аминокислоты; необычной α-аминокислоты; β-аминокислоты; или остатка, выбранного из группы, состоящей из формулы IIa, IIs, IIt, IIu и IIv:
Figure 00000018
R1a выбран из группы, состоящей из H и C1-C6-алкила;
R1b выбран из группы, состоящей из H, C1-C6-алкила, необязательно замещенного OH, гидрокси-C1-C6-алкила, необязательно замещенного OH;
R1c выбран из группы, состоящей из H и C1-C6-алкила;
R1a и R1b вместе могут образовывать гетероциклическое кольцо;
n1 равно 0-3; и
Xaa2 означает аминокислотный остаток, выбранный из группы, состоящей из формулы IIIa и формулы IIIb:
Figure 00000019
Figure 00000020
где R2a выбран из группы, состоящей из H, метила, этила, пропила, изопропила, C1-C2-алкил-C3-C7-циклоалкила и арил-C1-C2-алкила;
R2b и R2c независимо выбраны из группы, состоящей из H, метила, этила, пропила и изопропила, при условии, что, по меньшей мере, один из R2b и R2c означает H;
R2d означает от 0 до 3 заместителей, при этом каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из H, Cl, F, Br, NO2, NH2, CN, CF3, OH, OR2e и C1-C4-алкила;
R2a и R2b или R2a и R2c вместе могут образовывать гетероциклическое кольцо;
R2e выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила и изопропила; и
Xaa3 означает аминокислотный остаток формулы Va:
Figure 00000021
где R3a выбран из группы, состоящей из H и C1-C4-алкила;
R3b выбран из группы, состоящей из H и -(CH2)n3a-X3a;
n3a равно 1-5;
X3a выбран из группы, состоящей из H и NR3cR3d;
R3c и R3d независимо выбраны из группы, состоящей из H, C1-C8-алкила, -(C=N)-NH2 и -(CH2)n3bX3b;
n3b равно 1-4;
X3b выбран из группы, состоящей из NR3eR3f, C5-C6-гетероарила, C4-C7-гетероциклила и -NHC(=N)NH2;
R3e и R3f независимо выбраны из группы, состоящей из H и C1-C8-алкила,
где R3e и R3f могут образовывать циклическую структуру;
R3a и R3b могут быть связаны с образованием циклической структуры;
или R3a и R3b могут быть связаны с гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из N, O и S, с образованием гетероциклической структуры;
и
Xaa4 означает аминокислотный остаток формулы VIa:
Figure 00000022
где R4a выбран из группы, состоящей из H и C1-C8-алкила и С1-С8-алкила, замещенного остатком, выбранным из группы, состоящей из OH, CO2R4c, C(=O)-NH2, 5-6-членного гетероарила, C1-C10-алкила, C5-C8-циклоалкил-C1-C10-алкила и C5-C8-циклоалкила;
n4a равно 1 или 2;
R4b выбран из группы, состоящей из H и метила;
R4c выбран из группы, состоящей из H и C1-C3-алкила; и
Xaa5 означает аминокислотный остаток формулы VII:
Figure 00000023
где R5a означает (CH2)n5a-X5a;
n5a равно 1-6;
X5a выбран из группы, состоящей из H, NH2 и аминосодержащего C4-7-алифатического гетероциклического кольца;
R5b выбран из группы, состоящей из H и метила;
R5c выбран из группы, состоящей из H и метила;
и где R5c и R5a могут объединяться с образованием четырех-шестичленного гетероциклического кольца, при этом указанное гетероциклическое кольцо может иметь от 0 до 2 заместителей, при этом каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из OH, OR5d, F, C1-C4-алкила, -NHC(=NH)NH2, арила и NR5eR5f;
R5d выбран из группы, состоящей из C1-C4-алкила и C1-C4-алкиларила;
R5e выбран из группы, состоящей из H, C1-C4-алкила, -C(=O)(CH2)n5b-X5b и -CH2(CH2)n5c-X5b;
R5f выбран из группы, состоящей из H, C1-C4-алкила и -CH2(CH2)n5d-X5c;
n5b выбран из группы, состоящей из 1, 2, 3 и 4;
n5c и n5d независимо выбраны из группы, состоящей из 2, 3 и 4;
X5b и X5c независимо выбраны из группы, состоящей из H и NR5gR5h;
R5g и R5h независимо выбраны из группы, состоящей из H и C1-C4-алкила; и
Xaa6 означает аминокислотный остаток формулы VIIIa:
Figure 00000024
где R6a выбран из группы, состоящей из C1-C8-алкила, арил-C1-C4-алкила, C4-C7-циклоалкил-C1-C4-алкила, C1-C4-алкил-S(C1-C4-алкила), C4-C7-циклоалкила, C1-C8-алкила, замещенного остатком, выбранным из группы, состоящей из OH, O(C1-C4-алкила) и S(C1-C4-алкила); и C4-C7-циклоалкила, замещенного остатком, выбранным из группы, состоящей из OH, O(C1-C4-алкила) и S(C1-C4-алкила);
R6b означает H;
R6c выбран из группы, состоящей из H и C1-C4-алкила; и
Xaa7 означает аминокислотный остаток формулы IXa:
Figure 00000025
где R7a выбран из группы, состоящей из C1-C4-алкила, C3-C7-циклоалкила, 2-тиенила и C1-C4-алкила, замещенного OH;
R7b означает H и 2-тиенил;
R7c выбран из группы, состоящей из H и метила;
и
Xaa8 означает аминокислотный остаток формулы Xa:
Figure 00000026
где R8a означает (CH2)m8a-X8a;
m8a = 1-5;
X8a выбран из группы, состоящей из H, NH2 и -NHC(=NH)NH2;
R8b выбран из группы, состоящей из H и метила; и
Xaa9 выбран из группы, состоящей из прямой связи и аминокислотного остатка формулы Xia:
Figure 00000027
где R9a выбран из группы, состоящей из C1-C5-алкила и C4-C7-циклоалкила;
R9b выбран из группы, состоящей из H и C1-C5-алкила;
или R9a и R9b могут образовывать 5-7-членное циклоалкильное кольцо;
R9c выбран из группы, состоящей из H и метила;
и
Z означает NHR11b;
где R11b выбран из группы, состоящей из H, C1-C8-алкила, C4-C8-циклоалкила, C7-C12-бициклоалкила, C7-C12-циклоалкиларила, C1-C4-алкил-C4-C8-циклоалкила, остатка формулы XIIa, остатка формулы XIIb и остатка формулы XIIc:
Figure 00000028
3. Соединение по п.1, в котором
B выбран из группы, состоящей из Rb1- и Rb2-C(O)-;
Rb1 выбран из группы, состоящей из C6-C10-алкила и C6-C10-алкила, замещенного NRb4Rb5;
Rb2 выбран из группы, состоящей из C6-C10-алкила и C6-C10-алкила, замещенного NRb4Rb5;
Rb4 и Rb5 независимо выбраны из группы, состоящей из H и C1-C4-алкила, и
Xaa1 выбран из группы, состоящей из прямой связи, обычной α-аминокислоты; необычной α-аминокислоты; β-аминокислоты; остатка формулы IIa, остатка формулы IIs, остатка формулы IIt, остатка формулы IIu и остатка формулы IIv:
Figure 00000029
где R1a выбран из H и C1-C4-алкила;
R1b выбран из H, C1-C4-алкила, необязательно замещенного OH, и гидрокси-C1-C4-алкила, необязательно замещенного OH;
R1c выбран из H, C1-C6-алкила;
R1a и R1b вместе могут образовывать гетероциклическое кольцо;
n1 равно 0, 1; и
Xaa2 означает аминокислотный остаток формулы III:
Figure 00000030
где R2a выбран из группы, состоящей из H, метила, этила, пропила, изопропила, C1-C2-алкил-C3-C7-циклоалкила и арил-C1-C2-алкила;
R2b и R2c независимо выбраны из группы, состоящей из H, метила, этила, пропила и изопропила, при условии, что, по меньшей мере, один из R2b и R2c означает H;
R2d означает от 0 до 3 заместителей, при этом каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из H, Cl, F, Br, CN, CF3, OH, OR2e и C1-C4-алкила;
R2e выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила и изопропила; и
Xaa3 означает аминокислотный остаток формулы Va:
Figure 00000031
где R3a выбран из группы, состоящей из H и C1-C4-алкила;
R3b выбран из группы, состоящей из H и -(CH2)n3a-X3a;
n3a равно 1-5;
X3a выбран из группы, состоящей из H и NR3cR3d;
R3c и R3d независимо выбраны из группы, состоящей из H, C1-C8-алкила и -(C=N)-NH2;
R3a и R3b могут быть связаны с образованием циклической структуры;
или R3a и R3b могут быть связаны с гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из N, O и S, с образованием гетероциклической структуры;
и
Xaa4 означает аминокислотный остаток формулы VIa:
Figure 00000032
где R4a выбран из группы, состоящей из H, C1-C8-алкила, который может быть замещен остатком, выбранным из группы, состоящей из OH и CO2R4c;
R4b выбран из группы, состоящей из H и метила;
R4c выбран из группы, состоящей из H и C1-C3-алкила; и
Xaa5 означает аминокислотный остаток формулы VII:
Figure 00000033
где R5a означает (CH2)n5a-X5a;
n5a равно 1-6;
X5a выбран из группы, состоящей из H, NH2 и аминосодержащего C4-7-алифатического гетероциклического кольца;
R5b выбран из группы, состоящей из H и метила;
R5c выбран из группы, состоящей из H и метила;
и где R5c и R5a могут объединяться с образованием четырех-шестичленного гетероциклического кольца, при этом указанное гетероциклическое кольцо может иметь от 0 до 2 заместителей, при этом каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из OH, F, C1-C4-алкила, -NHC(=NH)NH2, арила и NR5eR5f;
R5e выбран из группы, состоящей из H, C1-C4-алкила, -C(=O)(CH2)n5b-X5b и -CH2(CH2)n5c-X5b;
R5f выбран из группы, состоящей из H, C1-C4-алкила и -CH2(CH2)n5d-X5c;
n5b выбран из группы, состоящей из 1, 2, 3 и 4;
n5c и n5d независимо выбраны из группы, состоящей из 2, 3 и 4;
X5b и X5c независимо выбраны из группы, состоящей из H и NR5gR5h;
R5g и R5h независимо выбраны из группы, состоящей из H и C1-C4-алкила; и
Xaa6 означает аминокислотный остаток формулы VIIIa:
Figure 00000034
где R6a выбран из группы, состоящей из C1-C8-алкила, арил-C1-C4-алкила, C4-C7-циклоалкил-C1-C4-алкила и C4-C7-циклоалкила, где указанные C1-C8-алкил и C4-C7-циклоалкил могут быть замещены остатком, выбранным из группы, состоящей из OH и O(C1-C4-алкила);
R6b означает H;
R6c выбран из группы, состоящей из H и C1-C4-алкила; и
Xaa7 означает аминокислотный остаток формулы IX:
Figure 00000035
где R7a выбран из группы, состоящей из C1-C4-алкила, C3-C7-циклоалкила, 2-тиенила и C1-C4-алкила, замещенного OH;
R7b означает H и 2-тиенил;
R7c выбран из группы, состоящей из H и метила;
и
Xaa8 означает аминокислотный остаток формулы Xa:
Figure 00000036
где R8a означает (CH2)m8a-X8a;
m8a=1-5;
X8a выбран из группы, состоящей из H, NH2 и -NHC(=NH)NH2;
R8b выбран из группы, состоящей из H и метила; и
Xaa9 выбран из группы, состоящей из прямой связи и аминокислотного остатка формулы Xia:
Figure 00000037
где R9a выбран из группы, состоящей из C1-C5-алкила и C4-C7-циклоалкила;
R9b выбран из группы, состоящей из H и C1-C5-алкила;
и где R9a и R9b могут образовывать 5-7-членное циклоалкильное кольцо;
R9c выбран из группы, состоящей из H и метила;
и
Z означает NHR11b;
где R11b выбран из группы, состоящей из H, C1-C8-алкила, C4-C8-циклоалкила, C7-C12-бициклоалкила, C7-C12-циклоалкиларила и C1-C4-алкил-C4-C8-циклоалкила.
4. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040
5. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из
Figure 00000041
6. Способ снижения внутриглазного давления у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение указанному пациенту композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения, содержащего аминокислотную последовательность формулы I:
B-Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Xaa9-Xaa10-Z (I),
где B выбран из группы, состоящей из H, Rb1-, Rb2-C(O)-, Rb2-S(O2)-, Rb3-Baa-;
Baa означает обычную α-аминокислоту, необычную α-аминокислоту или β-аминокислоту;
Rb1 выбран из C1-C12-алкила, необязательно замещенного NRb4Rb5, OH, ORb6, C3-C8-циклическим алкилом, арилом, гетероарилом или гетероциклилом; C1-C12-алкенила, необязательно замещенного NRb4Rb5, OH, ORb6, C3-C8-циклическим алкилом, арилом, гетероарилом или гетероциклилом; C1-C12-алкиларила, необязательно замещенного NRb4Rb5, OH или ORb6; C1-C12-алкинила, необязательно замещенного NRb4Rb5, OH, ORb6, C3-C8-циклическим алкилом, арилом, гетероарилом или гетероциклилом; арил-C1-C12-алкила, необязательно замещенного NRb4Rb5, OH, ORb6, C3-C8-циклическим алкилом, арилом, гетероарилом или гетероциклилом; C1-C12-алкил-C3-C8-циклического алкила, необязательно замещенного NRb4Rb5, OH, ORb6, арилом, гетероарилом или гетероциклилом; C3-C6-циклического алкил-C1-C12-алкила, необязательно замещенного NRb4Rb5, OH, ORb6, арилом, гетероарилом или гетероциклилом; C1-C9-алкилтио-C2-C10-алкила, необязательно замещенного NRb4Rb5, OH, ORb6, C3-C8-циклическим алкилом, арилом, гетероарилом или гетероциклилом; C1-C9-алкилсульфонил-C1-C4-алкила, необязательно замещенного NRb4Rb5, OH, ORb6, C3-C8-циклическим алкилом, арилом, гетероарилом или гетероциклилом; C1-C9-алкилсульфоксил-C1-C10-алкила, необязательно замещенного NRb4Rb5, OH, ORb6, C3-C8-циклическим алкилом, арилом, гетероарилом или гетероциклилом; CH3-(CH2)qb-O-[-CH2-(CH2)nbO]mb-CH2-(CH2)pb-, 2-тиазоло-группы, необязательно замещенной C1-8-алкилом;
qb=0-3,
nb=1-3,
mb=1-3,
pb=1-3;
Rb2 выбран из C1-C12-алкила, необязательно замещенного NRb4Rb5, OH, ORb6, C3-C8-циклическим алкилом, арилом, гетероарилом или гетероциклилом; C1-C12-алкенила, необязательно замещенного NRb4Rb5, OH, ORb6, C3-C8-циклическим алкилом, арилом, гетероарилом или гетероциклилом; арил-C1-C12-алкила, необязательно замещенного NRb4Rb5, OH, ORb6, C3-C8-циклическим алкилом, арилом, гетероарилом или гетероциклилом; C1-C12-алкинила, необязательно замещенного NRb4Rb5, OH, ORb6, C3-C8-циклическим алкилом, арилом, гетероарилом или гетероциклилом; C1-C12-алкиларила, необязательно замещенного NRb4Rb5, OH или ORb6; C1-C12-алкил-C3-C8-циклического алкила, необязательно замещенного NRb4Rb5, OH, ORb6, C3-C8-циклическим алкилом, арилом, гетероарилом или гетероциклилом; C3-C6-циклического алкил-C1-C12-алкила, необязательно замещенного NRb4Rb5, OH, ORb6, C3-C8-циклическим алкилом, арилом, гетероарилом или гетероциклилом; C1-C9-алкилтио-C1-C10-алкила, необязательно замещенного NRb4Rb5, OH, ORb6, C3-C8-циклическим алкилом, арилом, гетероарилом или гетероциклилом; C1-C9-алкилсульфонил-C1-C10-алкила, необязательно замещенного NRb4Rb5, OH, ORb6, C3-C8-циклическим алкилом, арилом, гетероарилом или гетероциклилом; C1-C9-алкилсульфоксил-C1-C4-алкила, необязательно замещенного NRb4Rb5, OH, ORb6, C3-C8-циклическим алкилом, арилом, гетероарилом или гетероциклилом, CH3-(CH2)qb-O-[-CH2-(CH2)nbO]mb-CH2-(CH2)pb-;
qb=0-3,
nb=1-3,
mb=1-3,
pb=0-3;
Rb3 выбран из H, Rb1-, Rb2-C(O)- или Rb2-S(O2)-;
Rb4, Rb5 и Rb6 независимо выбраны из группы, состоящей из H или C1-C4-алкила, и
Xaa1 выбран из группы, состоящей из прямой связи, обычной α-аминокислоты; необычной α-аминокислоты; β-аминокислоты; γ-аминокислоты; или остатка формулы IIa-y:
Figure 00000042
Figure 00000043
R1a выбран из H, C1-C6-алкила;
R1b выбран из H, C1-C6-алкила, необязательно замещенного OH, гидрокси-C1-C6-алкила, необязательно замещенного OH;
R1c выбран из H, C1-C6-алкила;
R1d выбран из H, C1-C6-алкила;
R1a и R1b вместе могут образовывать гетероциклическое кольцо;
n1 равно 0-3;
Xaa2 означает аминокислотный остаток формулы IIIa-g:
Figure 00000044
где R2a выбран из группы, состоящей из H, метила, этила, пропила, изопропила, C1-C2-алкил-C3-C7-циклоалкила и арил-C1-C2-алкила;
R2b и R2c независимо выбраны из группы, состоящей из H, метила, этила, пропила и изопропила, при условии, что, по меньшей мере, один из R2b и R2c означает H;
R2d означает от 0 до 3 заместителей, при этом каждый такой заместитель независимо выбран из группы, состоящей из H, Cl, F, Br, NO2, NH2, CN, CF3, OH, OR2e и C1-C4-алкила;
R2a и R2b или R2a и R2c вместе могут образовывать гетероциклическое кольцо;
R2e выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила и изопропила; или
Xaa1 и Xaa2 вместе могут быть выбраны из аминокислотного остатка формулы IVa-b:
Figure 00000045
Xaa3 выбран из группы, состоящей из Gly, Ala, обычной D-α-аминокислоты, необычной D-α-аминокислоты и аминокислотного остатка формулы Va:
Figure 00000046
где R3a выбран из группы, состоящей из H или C1-C4-алкила;
R3b выбран из группы, состоящей из H, -(CH2)n3a-X3a;
n3a равно 1-5;
X3a выбран из группы, состоящей из H, NR3cR3d;
R3c и R3d независимо выбраны из группы, состоящей из H, C1-C8-алкила, -(C=N)-NH2 и -(CH2)n3bX3b;
n3b равно 1-4;
X3b выбран из группы, состоящей из NR3eR3f, C5-C6-гетероарила, C4-C7-гетероциклила, -NHC(=N)NH2;
R3e и R3f независимо выбраны из группы, состоящей из H, C1-C8-алкила,
где R3e и R3f могут образовывать циклическую структуру;
R3a и R3b могут быть связаны с образованием циклической структуры;
или R3a и R3b могут быть связаны с гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из N, O и S, с образованием гетероциклической структуры;
или
Xaa2 и Xaa3 вместе могут быть выбраны из аминокислотного остатка формулы Vb:
Figure 00000047
где R3g означает от 0 до 3 заместителей, при этом каждый такой заместитель независимо выбран из группы, состоящей из H, Cl, F, Br, NO2, NH2, CN, CF3, OH, OR3h и C1-C4-алкила;
R3h выбран из группы, состоящей из C1-C4-алкила;
Xaa4 означает аминокислотный остаток формулы VIa-h:
Figure 00000048
где R4a выбран из группы, состоящей из H, C1-C8-алкила, который может быть замещен остатком, выбранным из группы, состоящей из OH, CO2R4c, C(=O)-NH2, 5-6-членного гетероарила, C1-C10-алкила, C5-C8-циклоалкил-C1-C10-алкила и C5-C8-циклоалкила, -(CH2)n4a-X4a;
n4a равно 1 или 2;
R4b выбран из группы, состоящей из H и метила;
R4c выбран из группы, состоящей из H и C1-C3-алкила; и
X4a означает OH, CO2R4d, NR4eR4f, SR4g, 4-имидазоил, 4-гидроксифенил;
R4d, R4e и R4f независимо выбраны из группы, состоящей из H и C1-C3-алкила;
R4g выбран из группы, состоящей из C1-C3-алкила;
m4a и m4b независимо выбраны из 0 или 1;
R4h означает C2-C6-алкил;
или
Xaa3 и Xaa4 вместе могут быть выбраны из аминокислотных остатков формулы VIb-h;
Xaa5 означает аминокислотный остаток формулы VII:
Figure 00000049
где R5a означает (CH2)n5a-X5a;
n5a равно 1-6;
X5a выбран из группы, состоящей из H, NH2 и аминосодержащего C4-7-алифатического гетероциклического кольца;
R5b выбран из группы, состоящей из H и метила;
R5c выбран из группы, состоящей из H и метила;
и где R5c и R5a могут объединяться с образованием четырех-шестичленного гетероциклического кольца или могут быть связаны с гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из N, O и S, с образованием моноциклической или бициклической гетероциклической структуры; при этом указанное гетероциклическое кольцо может иметь от 0 до 3 заместителей, при этом каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из OH, OR5d, F, C1-C4-алкила, -NHC(=NH)NH2, арила и NR5eR5f;
R5d выбран из C1-C4-алкила, C1-C4-алкиларила;
R5e выбран из группы, состоящей из H, C1-C4-алкила, -C(=O)(CH2)n5b-X5b, -CH2(CH2)n5c-X5b;
R5f выбран из группы, состоящей из H, C1-C4-алкила, -CH2(CH2)n5d-X5c;
n5b выбран из группы, состоящей из 1, 2, 3 и 4;
n5c и n5d независимо выбраны из группы, состоящей из 2, 3 и 4;
X5b и X5c независимо выбраны из группы, состоящей из H, NR5gR5h;
R5g и R5h независимо выбраны из группы, состоящей из H, C1-C4-алкила;
Xaa6 означает аминокислотный остаток формулы VIIIa-d:
Figure 00000050
где R6a выбран из группы, состоящей из C1-C8-алкила, арил-C1-C4-алкила, C4-C7-циклоалкил-C1-C4-алкила, C1-C4-алкил-S(C1-C4-алкила) и C4-C7-циклоалкила, где указанный C1-C8-алкил и C4-C7-циклоалкил могут быть замещены остатком, выбранным из группы, состоящей из OH, O(C1-C4-алкила), S(C1-C4-алкила) и NR6dR6e;
R6b означает H;
R6c выбран из группы, состоящей из H и C1-C4-алкила;
R6d и R6e независимо выбраны из группы, состоящей из H и C1-C4-алкила;
где R6a и R6c могут образовывать циклическую структуру, которая может быть замещена остатком, выбранным из группы, состоящей из OH, C1-C4-алкила, NH2 и F;
или R6a и R6c могут быть связаны с гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из N, O и S, с образованием гетероциклической структуры;
или
Xaa5 и Xaa6 вместе могут означать аминокислотный остаток формулы VIIIe:
Figure 00000051
Xaa7 означает аминокислотный остаток формулы IXa-b:
Figure 00000052
где R7a выбран из группы, состоящей из C1-C4-алкила, C3-C7-циклоалкила, 2-тиенила, (CH2)n7a-X7a и C1-C4-алкила, замещенного OH;
R7b означает H и 2-тиенил;
R7c выбран из группы, состоящей из H и метила;
R7d означает C1-C4-алкил;
n7a выбран из группы, состоящей из 1 и 2;
X7a выбран из группы, состоящей из 2-тиенила, C(=O)OR7e, C(=O)NH2, S(=O)2OH, OS(=O)2OH, B(OH)2, P(=O)(OH)2 и OP(=O)(OH)2;
где R7e выбран из группы, состоящей из H и C1-C4-алкила;
Xaa8 означает аминокислотный остаток формулы Xa-g:
Figure 00000053
Figure 00000054
где R8a выбран из группы, состоящей из (CH2)m8a-X8a и азотсодержащего C4-C7-алифатического гетероциклического кольца;
m8a=1-5;
X8a выбран из группы, состоящей из H, NH2 и -NHC(=NH)NH2;
R8b выбран из группы, состоящей из H и метила;
R8c выбран из группы, состоящей из H, NH2 и OH;
Y8a выбран из группы, состоящей из CH(R8d) и S;
R8d выбран из группы, состоящей из H, арила и OH;
Y8b выбран из группы, состоящей из CH(R8e) и NH;
R8e выбран из группы, состоящей из H, NH2 и OH;
Y8c выбран из группы, состоящей из CH2 и NR8f;
R8f выбран из группы, состоящей из H, -C(=NH)NH2 и -C(=O)CH2NH2;
Xaa7 и Xaa8 вместе могут означать аминокислотный остаток формулы Xh:
Figure 00000055
Xaa9 выбран из группы, состоящей из прямой связи и аминокислотного остатка формулы XIa-c,
Figure 00000056
где R9a выбран из группы, состоящей из C1-C5-алкила и C4-C7-циклоалкила;
R9b выбран из группы, состоящей из H, C1-C5-алкила;
и где R9a и R9b могут образовывать 5-7-членное циклоалкильное кольцо;
R9c выбран из группы, состоящей из H, метила;
или
Xaa8 и Xaa9 вместе могут означать остаток формулы XId:
Figure 00000057
и
Z выбран из группы, состоящей из H, OR11a, NHR11b, обычной α-аминокислоты, необычной α-аминокислоты, β-аминокислоты; и пептида, состоящего из 2-30 аминокислот, выбранных из группы, состоящей из обычных α-аминокислот, необычных α-аминокислот и β-аминокислот;
где R11a и R11b независимо выбраны из группы, состоящей из H, C1-C8-алкила, C4-C8-циклоалкила, C7-C12-бициклоалкила, C7-C12-циклоалкиларила, C1-C4-алкил-C4-C8-циклоалкила или остатка формулы XIIa-c:
Figure 00000058
7. Способ по п.6, в котором соединение выбрано из группы, состоящей из
Figure 00000059
8. Способ лечения нарушения, опосредованного натрийуретическим пептидом C-типа (CNP), у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение указанному пациенту композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения, содержащего аминокислотную последовательность формулы I:
B-Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Xaa9-Xaa10-Z (I),
где B выбран из группы, состоящей из H, Rb1-, Rb2-C(O)-, Rb2-S(O2)-, Rb3-Baa-;
Baa означает обычную α-аминокислоту, необычную α-аминокислоту или β-аминокислоту;
Rb1 выбран из C1-C12-алкила, необязательно замещенного NRb4Rb5, OH, ORb6, C3-C8-циклическим алкилом, арилом, гетероарилом или гетероциклилом; C1-C12-алкенила, необязательно замещенного NRb4Rb5, OH, ORb6, C3-C8-циклическим алкилом, арилом, гетероарилом или гетероциклилом; C1-C12-алкиларила, необязательно замещенного NRb4Rb5, OH или ORb6; C1-C12-алкинила, необязательно замещенного NRb4Rb5, OH, ORb6, C3-C8-циклическим алкилом, арилом, гетероарилом или гетероциклилом; арил-C1-C12-алкила, необязательно замещенного NRb4Rb5, OH, ORb6, C3-C8-циклическим алкилом, арилом, гетероарилом или гетероциклилом; C1-C12-алкил-C3-C8-циклического алкила, необязательно замещенного NRb4Rb5, OH, ORb6, арилом, гетероарилом или гетероциклилом; C3-C6-циклического алкил-C1-C12-алкила, необязательно замещенного NRb4Rb5, OH, ORb6, арилом, гетероарилом или гетероциклилом; C1-C9-алкилтио-C2-C10-алкила, необязательно замещенного NRb4Rb5, OH, ORb6, C3-C8-циклическим алкилом, арилом, гетероарилом или гетероциклилом; C1-C9-алкилсульфонил-C1-C4-алкила, необязательно замещенного NRb4Rb5, OH, ORb6, C3-C8-циклическим алкилом, арилом, гетероарилом или гетероциклилом; C1-C9-алкилсульфоксил-C1-C10-алкила, необязательно замещенного NRb4Rb5, OH, ORb6, C3-C8-циклическим алкилом, арилом, гетероарилом или гетероциклилом; CH3-(CH2)qb-O-[-CH2-(CH2)nbO]mb-CH2-(CH2)pb-, 2-тиазоло-группы, необязательно замещенной C1-8-алкилом;
qb=0-3,
nb=1-3,
mb=1-3,
pb=1-3;
Rb2 выбран из C1-C12-алкила, необязательно замещенного NRb4Rb5, OH, ORb6, C3-C8-циклическим алкилом, арилом, гетероарилом или гетероциклилом; C1-C12-алкенила, необязательно замещенного NRb4Rb5, OH, ORb6, C3-C8-циклическим алкилом, арилом, гетероарилом или гетероциклилом; арил-C1-C12-алкила, необязательно замещенного NRb4Rb5, OH, ORb6, C3-C8-циклическим алкилом, арилом, гетероарилом или гетероциклилом; C1-C12-алкинила, необязательно замещенного NRb4Rb5, OH, ORb6, C3-C8-циклическим алкилом, арилом, гетероарилом или гетероциклилом; C1-C12-алкиларила, необязательно замещенного NRb4Rb5, OH или ORb6; C1-C12-алкил-C3-C8-циклического алкила, необязательно замещенного NRb4Rb5, OH, ORb6, C3-C8-циклическим алкилом, арилом, гетероарилом или гетероциклилом; C3-C6-циклического алкил-C1-C12-алкила, необязательно замещенного NRb4Rb5, OH, ORb6, C3-C8-циклическим алкилом, арилом, гетероарилом или гетероциклилом; C1-C9-алкилтио-C1-C10-алкила, необязательно замещенного NRb4Rb5, OH, ORb6, C3-C8-циклическим алкилом, арилом, гетероарилом или гетероциклилом; C1-C9-алкилсульфонил-C1-C10-алкила, необязательно замещенного NRb4Rb5, OH, ORb6, C3-C8-циклическим алкилом, арилом, гетероарилом или гетероциклилом; C1-C9-алкилсульфоксил-C1-C4-алкила, необязательно замещенного NRb4Rb5, OH, ORb6, C3-C8-циклическим алкилом, арилом, гетероарилом или гетероциклилом, CH3-(CH2)qb-O-[-CH2-(CH2)nbO]mb-CH2-(CH2)pb-;
qb=0-3,
nb=1-3,
mb=1-3,
pb=0-3;
Rb3 выбран из H, Rb1-, Rb2-C(O)- или Rb2-S(O2)-;
Rb4, Rb5 и Rb6 независимо выбраны из группы, состоящей из H или C1-C4-алкила, и
Xaa1 выбран из группы, состоящей из прямой связи, обычной α-аминокислоты; необычной α-аминокислоты; β-аминокислоты; γ-аминокислоты; или остатка формулы IIa-y:
Figure 00000060
Figure 00000061
R1a выбран из H, C1-C6-алкила;
R1b выбран из H, C1-C6-алкила, необязательно замещенного OH, гидрокси-C1-C6-алкила, необязательно замещенного OH;
R1c выбран из H, C1-C6-алкила;
R1d выбран из H, C1-C6-алкила;
R1a и R1b вместе могут образовывать гетероциклическое кольцо;
n1 равно 0-3;
Xaa2 означает аминокислотный остаток формулы IIIa-g:
Figure 00000062
где R2a выбран из группы, состоящей из H, метила, этила, пропила, изопропила, C1-C2-алкил-C3-C7-циклоалкила и арил-C1-C2-алкила;
R2b и R2c независимо выбраны из группы, состоящей из H, метила, этила, пропила и изопропила, при условии, что, по меньшей мере, один из R2b и R2c означает H;
R2d означает от 0 до 3 заместителей, при этом каждый такой заместитель независимо выбран из группы, состоящей из H, Cl, F, Br, NO2, NH2, CN, CF3, OH, OR2e и C1-C4-алкила;
R2a и R2b или R2a и R2c вместе могут образовывать гетероциклическое кольцо;
R2e выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила и изопропила; или
Xaa1 и Xaa2 вместе могут быть выбраны из аминокислотного остатка формулы IVa-b:
Figure 00000063
Xaa3 выбран из группы, состоящей из Gly, Ala, обычной D-α-аминокислоты, необычной D-α-аминокислоты и аминокислотного остатка формулы Va:
Figure 00000064
где R3a выбран из группы, состоящей из H или C1-C4-алкила;
R3b выбран из группы, состоящей из H, -(CH2)n3a-X3a;
n3a равно 1-5;
X3a выбран из группы, состоящей из H, NR3cR3d;
R3c и R3d независимо выбраны из группы, состоящей из H, C1-C8-алкила, -(C=N)-NH2 и -(CH2)n3bX3b;
n3b равно 1-4;
X3b выбран из группы, состоящей из NR3eR3f, C5-C6-гетероарила, C4-C7-гетероциклила, -NHC(=N)NH2;
R3e и R3f независимо выбраны из группы, состоящей из H, C1-C8-алкила,
где R3e и R3f могут образовывать циклическую структуру;
R3a и R3b могут быть связаны с образованием циклической структуры;
или R3a и R3b могут быть связаны с гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из N, O и S, с образованием гетероциклической структуры;
или
Xaa2 и Xaa3 вместе могут быть выбраны из аминокислотного остатка формулы Vb:
Figure 00000065
где R3g означает от 0 до 3 заместителей, при этом каждый такой заместитель независимо выбран из группы, состоящей из H, Cl, F, Br, NO2, NH2, CN, CF3, OH, OR3h и C1-C4-алкила;
R3h выбран из группы, состоящей из C1-C4-алкила;
Xaa4 означает аминокислотный остаток формулы VIa-h:
Figure 00000066
где R4a выбран из группы, состоящей из H, C1-C8-алкила, который может быть замещен остатком, выбранным из группы, состоящей из OH, CO2R4c, C(=O)-NH2, 5-6-членного гетероарила, C1-C10-алкила, C5-C8-циклоалкил-C1-C10-алкила и C5-C8-циклоалкила, -(CH2)n4a-X4a;
n4a равно 1 или 2;
R4b выбран из группы, состоящей из H и метила;
R4c выбран из группы, состоящей из H и C1-C3-алкила; и
X4a означает OH, CO2R4d, NR4eR4f, SR4g, 4-имидазоил, 4-гидроксифенил;
R4d, R4e и R4f независимо выбраны из группы, состоящей из H и C1-C3-алкила;
R4g выбран из группы, состоящей из C1-C3-алкила;
m4a и m4b независимо выбраны из 0 или 1;
R4h означает C2-C6-алкил;
или
Xaa3 и Xaa4 вместе могут быть выбраны из аминокислотных остатков формулы VIb-h;
Xaa5 означает аминокислотный остаток формулы VII:
Figure 00000067
где R5a означает (CH2)n5a-X5a;
n5a равно 1-6;
X5a выбран из группы, состоящей из H, NH2 и аминосодержащего C4-7-алифатического гетероциклического кольца;
R5b выбран из группы, состоящей из H и метила;
R5c выбран из группы, состоящей из H и метила;
и где R5c и R5a могут объединяться с образованием четырех-шестичленного гетероциклического кольца или могут быть связаны с гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из N, O и S, с образованием моноциклической или бициклической гетероциклической структуры; при этом указанное гетероциклическое кольцо может иметь от 0 до 3 заместителей, при этом каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из OH, OR5d, F, C1-C4-алкила, -NHC(=NH)NH2, арила и NR5eR5f;
R5d выбран из C1-C4-алкила, C1-C4-алкиларила;
R5e выбран из группы, состоящей из H, C1-C4-алкила, -C(=O)(CH2)n5b-X5b, -CH2(CH2)n5c-X5b;
R5f выбран из группы, состоящей из H, C1-C4-алкила, -CH2(CH2)n5d-X5c;
n5b выбран из группы, состоящей из 1, 2, 3 и 4;
n5c и n5d независимо выбраны из группы, состоящей из 2, 3 и 4;
X5b и X5c независимо выбраны из группы, состоящей из H, NR5gR5h;
R5g и R5h независимо выбраны из группы, состоящей из H, C1-C4-алкила;
Xaa6 означает аминокислотный остаток формулы VIIIa-d:
Figure 00000068
где R6a выбран из группы, состоящей из C1-C8-алкила, арил-C1-C4-алкила, C4-C7-циклоалкил-C1-C4-алкила, C1-C4-алкил-S(C1-C4-алкила) и C4-C7-циклоалкила, где указанный C1-C8-алкил и C4-C7-циклоалкил могут быть замещены остатком, выбранным из группы, состоящей из OH, O(C1-C4-алкила), S(C1-C4-алкила) и NR6dR6e;
R6b означает H;
R6c выбран из группы, состоящей из H и C1-C4-алкила;
R6d и R6e независимо выбраны из группы, состоящей из H и C1-C4-алкила;
где R6a и R6c могут образовывать циклическую структуру, которая может быть замещена остатком, выбранным из группы, состоящей из OH, C1-C4-алкила, NH2 и F;
или R6a и R6c могут быть связаны с гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из N, O и S, с образованием гетероциклической структуры;
или
Xaa5 и Xaa6 вместе могут означать аминокислотный остаток формулы VIIIe:
Figure 00000069
Xaa7 означает аминокислотный остаток формулы IXa-b:
Figure 00000070
где R7a выбран из группы, состоящей из C1-C4-алкила, C3-C7-циклоалкила, 2-тиенила, (CH2)n7a-X7a и C1-C4-алкила, замещенного OH;
R7b означает H и 2-тиенил;
R7c выбран из группы, состоящей из H и метила;
R7d означает C1-C4-алкил;
n7a выбран из группы, состоящей из 1 и 2;
X7a выбран из группы, состоящей из 2-тиенила, C(=O)OR7e, C(=O)NH2, S(=O)2OH, OS(=O)2OH, B(OH)2, P(=O)(OH)2 и OP(=O)(OH)2;
где R7e выбран из группы, состоящей из H и C1-C4-алкила;
Xaa8 означает аминокислотный остаток формулы Xa-g:
Figure 00000071
Figure 00000072
где R8a выбран из группы, состоящей из (CH2)m8a-X8a и азотсодержащего C4-C7-алифатического гетероциклического кольца;
m8a=1-5;
X8a выбран из группы, состоящей из H, NH2 и -NHC(=NH)NH2;
R8b выбран из группы, состоящей из H и метила;
R8c выбран из группы, состоящей из H, NH2 и OH;
Y8a выбран из группы, состоящей из CH(R8d) и S;
R8d выбран из группы, состоящей из H, арила и OH;
Y8b выбран из группы, состоящей из CH(R8e) и NH;
R8e выбран из группы, состоящей из H, NH2 и OH;
Y8c выбран из группы, состоящей из CH2 и NR8f;
R8f выбран из группы, состоящей из H, -C(=NH)NH2 и -C(=O)CH2NH2;
Xaa7 и Xaa8 вместе могут означать аминокислотный остаток формулы Xh:
Figure 00000073
Xaa9 выбран из группы, состоящей из прямой связи и аминокислотного остатка формулы XIa-c:
Figure 00000074
где R9a выбран из группы, состоящей из C1-C5-алкила и C4-C7-циклоалкила;
R9b выбран из группы, состоящей из H, C1-C5-алкила;
и где R9a и R9b могут образовывать 5-7-членное циклоалкильное кольцо;
R9c выбран из группы, состоящей из H, метила;
или
Xaa8 и Xaa9 вместе могут означать остаток формулы XId:
Figure 00000075
и
Z выбран из группы, состоящей из H, OR11a, NHR11b, обычной α-аминокислоты, необычной α-аминокислоты, β-аминокислоты; и пептида, состоящего из 2-30 аминокислот, выбранных из группы, состоящей из обычных α-аминокислот, необычных α-аминокислот и β-аминокислот;
где R11a и R11b независимо выбраны из группы, состоящей из H, C1-C8-алкила, C4-C8-циклоалкила, C7-C12-бициклоалкила, C7-C12-циклоалкиларила, C1-C4-алкил-C4-C8-циклоалкила или остатка формулы XIIa-c:
Figure 00000076
9. Способ по п.8, в котором соединение выбрано из группы, состоящей из
Figure 00000077
Figure 00000078
Figure 00000079
Figure 00000080
RU2012116531/04A 2009-09-25 2010-09-23 Новые агонисты npr-b RU2557290C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24596009P 2009-09-25 2009-09-25
US61/245,960 2009-09-25
PCT/US2010/049912 WO2011038061A2 (en) 2009-09-25 2010-09-23 Novel npr-b agonists

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015124607A Division RU2636738C2 (ru) 2009-09-25 2010-09-23 Новые агонисты npr-b

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2012116531A true RU2012116531A (ru) 2013-10-27
RU2557290C2 RU2557290C2 (ru) 2015-07-20

Family

ID=43781057

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012116531/04A RU2557290C2 (ru) 2009-09-25 2010-09-23 Новые агонисты npr-b
RU2015124607A RU2636738C2 (ru) 2009-09-25 2010-09-23 Новые агонисты npr-b
RU2017139870A RU2017139870A (ru) 2009-09-25 2017-11-16 Новые агонисты npr-b

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015124607A RU2636738C2 (ru) 2009-09-25 2010-09-23 Новые агонисты npr-b
RU2017139870A RU2017139870A (ru) 2009-09-25 2017-11-16 Новые агонисты npr-b

Country Status (17)

Country Link
US (5) US8546523B2 (ru)
EP (1) EP2480247B1 (ru)
JP (3) JP5893561B2 (ru)
KR (3) KR101854820B1 (ru)
CN (2) CN105732767A (ru)
AR (1) AR078445A1 (ru)
AU (1) AU2010298256B2 (ru)
BR (1) BR112012006579A2 (ru)
CA (1) CA2773949C (ru)
CL (2) CL2012000715A1 (ru)
MX (3) MX354005B (ru)
PH (1) PH12012500562A1 (ru)
RU (3) RU2557290C2 (ru)
TW (2) TWI625126B (ru)
UY (1) UY32902A (ru)
WO (1) WO2011038061A2 (ru)
ZA (3) ZA201201630B (ru)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2510942T3 (en) 2005-04-07 2015-12-14 Cardiorentis Ag Use of natriuretic peptides for the treatment of heart failure
UA96768C2 (ru) * 2006-08-02 2011-12-12 Йоганес Гутенберг-Універсітет Майнц Лекарственное средство от lct-отравлений
MX354005B (es) * 2009-09-25 2018-02-08 Shire Orphan Therapies Gmbh Agonistas npr-b novedosos.
AR078446A1 (es) 2009-12-18 2011-11-09 Alcon Res Ltd Agonistas de npr-b. uso.
CN104039341A (zh) * 2011-12-16 2014-09-10 卡乐斯治疗公司 用于治疗视网膜病症和疾病的anp(心钠素)、bnp(脑钠素)以及cnp(c型利钠肽)相关肽及其衍生物的方法和用途
NZ710246A (en) * 2013-01-25 2016-11-25 Cardiorentis Ltd Methods of treating cardiovasular indications
DK3464336T3 (da) 2016-06-01 2022-05-09 Athira Pharma Inc Forbindelser
US20180215788A1 (en) 2017-02-01 2018-08-02 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Compounds and Compositions for the Treatment of Ophthalmic Disorders
WO2019246130A1 (en) * 2018-06-19 2019-12-26 Cella Therapeutics, Llc Sustained-release drug delivery systems comprising an intraocular pressure lowering agent, a cnp compound, an npr-b compound, a tie-2 agonist, or neurotrophic agent for use for treating glaucoma or ocular hypertension
ES3034676T3 (en) 2018-11-16 2025-08-21 Arcus Biosciences Inc Inhibitors of arg1 and/or arg2
KR20230024352A (ko) * 2020-06-12 2023-02-20 파마인 코포레이션 C형 나트륨이뇨 펩타이드 및 이의 급성 폐 손상의 치료에서의 방법
KR102677730B1 (ko) * 2023-03-27 2024-06-27 나인바이오팜 주식회사 지방 분해 효능을 갖는 펩타이드 및 이의 용도

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4757048A (en) * 1985-11-05 1988-07-12 Biotechnology Research Associates J.V. Synthetic analogs of atrial natriuretic peptides
WO1989005654A1 (en) * 1987-12-24 1989-06-29 California Biotechnology Inc. Linear analogs of atrial natriuretic peptides
EP0429537A4 (en) 1988-08-18 1991-08-21 California Biotechnology, Inc. Atrial natriuretic peptide clearance inhibitors
KR100691545B1 (ko) 1998-09-28 2007-03-09 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 나트륨 이뇨 펩티드를 유효 성분으로하는 누액 분비 촉진또는 각결막 장해 치료용 점안제
US20040266673A1 (en) * 2002-07-31 2004-12-30 Peter Bakis Long lasting natriuretic peptide derivatives
US6025198A (en) 1999-06-25 2000-02-15 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense modulation of Ship-2 expression
US6436703B1 (en) * 2000-03-31 2002-08-20 Hyseq, Inc. Nucleic acids and polypeptides
IL142118A0 (en) * 2001-03-20 2002-03-10 Prochon Biotech Ltd Method and composition for treatment of skeletal dysplasias
TWI231759B (en) 2001-06-27 2005-05-01 Alcon Inc Olopatadine formulations for topical administration
US7648962B2 (en) * 2002-11-26 2010-01-19 Biocon Limited Natriuretic compounds, conjugates, and uses thereof
US7297709B2 (en) 2003-05-22 2007-11-20 Abbott Laboratories Indazole, benzisoxazole, and benzisothiazole kinase inhibitors
DE602005026014D1 (de) * 2004-07-15 2011-03-03 Univ Queensland Proteinartige verbindungen und anwendungen davon
TW200640443A (en) 2005-02-23 2006-12-01 Alcon Inc Methods for treating ocular angiogenesis, retinal edema, retinal ischemia, and diabetic retinopathy using selective RTK inhibitors
US20090035287A1 (en) * 2005-09-26 2009-02-05 Zurit Levine Atrial natriuretic peptide (anp) splice variants and methods of using same
CA2625600A1 (en) 2005-10-14 2007-04-26 Biorexis Pharmaceutical Corporation Natriuretic peptide modified transferrin fusion proteins
AU2007233116B2 (en) 2006-03-30 2013-05-09 Palatin Technologies, Inc. Cyclic natriuretic peptide constructs
US7795221B2 (en) * 2006-03-30 2010-09-14 Palatin Technologies, Inc. Linear natriuretic peptide constructs
WO2009067639A2 (en) * 2007-11-21 2009-05-28 Biomarin Pharmaceutical Inc. Variants of c-type natriuretic peptide
WO2011038066A2 (en) 2009-09-25 2011-03-31 Alcon Research, Ltd. Novel npr-b agonists
MX354005B (es) 2009-09-25 2018-02-08 Shire Orphan Therapies Gmbh Agonistas npr-b novedosos.
AR078446A1 (es) 2009-12-18 2011-11-09 Alcon Res Ltd Agonistas de npr-b. uso.

Also Published As

Publication number Publication date
WO2011038061A2 (en) 2011-03-31
UY32902A (es) 2011-02-28
US9745344B2 (en) 2017-08-29
KR20180049198A (ko) 2018-05-10
KR101854820B1 (ko) 2018-05-04
KR20170094564A (ko) 2017-08-18
CL2017001190A1 (es) 2017-12-01
CN102548574B (zh) 2016-03-23
RU2017139870A3 (ru) 2019-05-16
CN105732767A (zh) 2016-07-06
CA2773949C (en) 2020-11-03
EP2480247A4 (en) 2013-09-04
EP2480247A2 (en) 2012-08-01
US8546523B2 (en) 2013-10-01
US9982016B2 (en) 2018-05-29
US10196423B2 (en) 2019-02-05
US20130345394A1 (en) 2013-12-26
TWI625126B (zh) 2018-06-01
KR20120091110A (ko) 2012-08-17
CA2773949A1 (en) 2011-03-31
BR112012006579A2 (pt) 2016-11-22
TWI577384B (zh) 2017-04-11
JP2017137362A (ja) 2017-08-10
MX354005B (es) 2018-02-08
RU2017139870A (ru) 2019-05-16
WO2011038061A3 (en) 2011-07-28
JP6211032B2 (ja) 2017-10-11
AU2010298256B2 (en) 2015-08-13
JP2015131856A (ja) 2015-07-23
US20160194357A1 (en) 2016-07-07
MX370645B (es) 2019-12-19
US20110077381A1 (en) 2011-03-31
TW201110974A (en) 2011-04-01
ZA201702958B (en) 2018-08-29
RU2015124607A (ru) 2015-12-10
AR078445A1 (es) 2011-11-09
US9169293B2 (en) 2015-10-27
US20180334477A1 (en) 2018-11-22
ZA201401625B (en) 2018-08-25
CN102548574A (zh) 2012-07-04
JP5893561B2 (ja) 2016-03-23
MX2012003398A (es) 2012-04-10
US20170313743A1 (en) 2017-11-02
ZA201201630B (en) 2014-05-28
KR101768661B1 (ko) 2017-08-16
CL2012000715A1 (es) 2012-11-30
PH12012500562A1 (en) 2012-10-22
RU2557290C2 (ru) 2015-07-20
TW201630619A (zh) 2016-09-01
JP2013505937A (ja) 2013-02-21
EP2480247B1 (en) 2020-02-12
RU2636738C2 (ru) 2017-11-28
AU2010298256A1 (en) 2012-04-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2012116531A (ru) Новые агонисты npr-b
ES2538702T3 (es) Análogos de MSH-alfa y MSH-gamma
RU2012105355A (ru) Производное аналога glp-1 или его фармацевтически приемлемые соли и их применение
ES2495741T3 (es) Compuestos de GLP-1
RU2013154047A (ru) Пептидные лекарственные препараты с повышенной эффективностью против инсулинорезистентности
ES2477880T3 (es) Análogos del glucagón
ES2845612T3 (es) Composiciones de profármaco de alta penetración de péptidos y compuestos relacionados con péptidos
AR087301A1 (es) Derivados de carboxamida y urea que contienen pirazol heteroaromatico sustituido como ligandos del receptor de vanilloide
RU2012101274A (ru) Соединения глюкагона, активные в отношении рецептора gip
JP2011516460A (ja) オキシトシン類似体
HRP950276A2 (en) New amino acid derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compounds (ii) containing such compounds
IL199247A (en) Oxynthomodulin-derived peptides, their pharmaceutical preparations and their uses for regulating eating behavior
PE20120563A1 (es) Construcciones novedosas de proteina del virus de papiloma humano (hpv) y su uso en la prevencion de la enfermedad por el hpv
JP2011524420A5 (ru)
CN101190940A (zh) 具有靶向抗血栓活性的多肽、其制备方法和应用
AR087302A1 (es) Derivados aza heterociclicos sustituidos
EP0270371A2 (en) Vasopressin antagonists
RU2009144538A (ru) Новые циклические пептидные соединения
CA2776302A1 (en) Neuropeptide-2 receptor (y-2r) agonists
RU2013147739A (ru) Фармацевтическая композиция
SK136498A3 (en) Cyclopeptide derivative, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing same
US20150297672A1 (en) Alpha- and gamma-MSH analogues
ES2566143T3 (es) Uso de agonistas peptídicos de receptor de vasopresina
ES2535434T3 (es) Agonistas del receptor de vasopresina V1a
ES2321114T3 (es) Camptotecinas conjugadas en posicion 7 con peptidos ciclicos como agentes citostacios.

Legal Events

Date Code Title Description
HZ9A Changing address for correspondence with an applicant
PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20210428