[go: up one dir, main page]

RU2012148450A - Способы и композиции для диагностики и лечения рака, резистентного к ингибиторам киназы анапластической лимфомы (alk) - Google Patents

Способы и композиции для диагностики и лечения рака, резистентного к ингибиторам киназы анапластической лимфомы (alk) Download PDF

Info

Publication number
RU2012148450A
RU2012148450A RU2012148450/10A RU2012148450A RU2012148450A RU 2012148450 A RU2012148450 A RU 2012148450A RU 2012148450/10 A RU2012148450/10 A RU 2012148450/10A RU 2012148450 A RU2012148450 A RU 2012148450A RU 2012148450 A RU2012148450 A RU 2012148450A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
seq
amino acid
alk
residue
polypeptide
Prior art date
Application number
RU2012148450/10A
Other languages
English (en)
Inventor
Стефан В. МОРРИС
Цинь ЦЗЯН
Сяоли ЦУЙ
Лицюань СЮЭ
Original Assignee
Ст. Джуд Чилдрен'c Рисерч Хоспитал
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ст. Джуд Чилдрен'c Рисерч Хоспитал filed Critical Ст. Джуд Чилдрен'c Рисерч Хоспитал
Publication of RU2012148450A publication Critical patent/RU2012148450A/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/10—Transferases (2.)
    • C12N9/12—Transferases (2.) transferring phosphorus containing groups, e.g. kinases (2.7)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
    • C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
    • C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C07K14/71—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for growth factors; for growth regulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/48—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving transferase
    • C12Q1/485—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving transferase involving kinase
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/5308—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for analytes not provided for elsewhere, e.g. nucleic acids, uric acid, worms, mites
    • G01N33/575—
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/156—Polymorphic or mutational markers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)

Abstract

1. Изолированный полинуклеотид, включающий нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, состоящей из:a) нуклеотидной последовательности, приведенной в SEQ ID NO: 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 25, 27, 29, 31, 98, 100 или 102;б) нуклеотидной последовательности, кодирующей аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 26, 28, 30, 32, 99, 101 или 103;в) нуклеотидной последовательности, имеющей по меньшей мере 90% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 5, или нуклеотидной последовательности, кодирующей аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 90% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 6, где полинуклеотид кодирует полипептид, имеющий остаток серина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1123 в SEQ ID NO: 2, и кодирует полипептид, обладающий киназной активностью, резистентной по меньшей мере к одному низкомолекулярному киназному ингибитору киназы анапластической лимфомы (ALK);г) нуклеотидной последовательности, имеющей по меньшей мере 90% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 7, или нуклеотидной последовательности, кодирующей аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 90% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 8, где полинуклеотид кодирует полипептид, имеющий остаток аланина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1123 в SEQ ID NO: 2, и кодирует полипептид, обладающий киназной активностью, резистентной по меньшей мере к одному низкомолекулярному ингибитору киназы ALK;д) нуклеотидной последовательности, имеющей по меньшей мере 90% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 9, или нуклеотидной последовательности, кодирующей аминокислотную после�

Claims (65)

1. Изолированный полинуклеотид, включающий нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, состоящей из:
a) нуклеотидной последовательности, приведенной в SEQ ID NO: 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 25, 27, 29, 31, 98, 100 или 102;
б) нуклеотидной последовательности, кодирующей аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 26, 28, 30, 32, 99, 101 или 103;
в) нуклеотидной последовательности, имеющей по меньшей мере 90% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 5, или нуклеотидной последовательности, кодирующей аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 90% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 6, где полинуклеотид кодирует полипептид, имеющий остаток серина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1123 в SEQ ID NO: 2, и кодирует полипептид, обладающий киназной активностью, резистентной по меньшей мере к одному низкомолекулярному киназному ингибитору киназы анапластической лимфомы (ALK);
г) нуклеотидной последовательности, имеющей по меньшей мере 90% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 7, или нуклеотидной последовательности, кодирующей аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 90% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 8, где полинуклеотид кодирует полипептид, имеющий остаток аланина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1123 в SEQ ID NO: 2, и кодирует полипептид, обладающий киназной активностью, резистентной по меньшей мере к одному низкомолекулярному ингибитору киназы ALK;
д) нуклеотидной последовательности, имеющей по меньшей мере 90% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 9, или нуклеотидной последовательности, кодирующей аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 90% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 10, где полинуклеотид кодирует полипептид, имеющий остаток валина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1129 в SEQ ID NO: 2, и кодирует полипептид, обладающий киназной активностью, резистентной по меньшей мере к одному низкомолекулярному ингибитору киназы ALK;
е) нуклеотидной последовательности, имеющей по меньшей мере 90% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 11, или нуклеотидной последовательности, кодирующей аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 90% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 12, где полинуклеотид кодирует полипептид, имеющий остаток лизина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1132 в SEQ ID NO: 2, и кодирует полипептид, обладающий киназной активностью, резистентной по меньшей мере к одному низкомолекулярному ингибитору киназы ALK;
ж) нуклеотидной последовательности, имеющей по меньшей мере 90% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 13, или нуклеотидной последовательности, кодирующей аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 90% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 14, где полинуклеотид кодирует полипептид, имеющий остаток метионина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1151 в SEQ ID NO: 2, и кодирует полипептид, обладающий киназной активностью, резистентной по меньшей мере к одному низкомолекулярному ингибитору киназы ALK;
з) нуклеотидной последовательности, имеющей по меньшей мере 90% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 15, или нуклеотидной последовательности, кодирующей аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 90% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 16, где полинуклеотид кодирует полипептид, имеющий остаток тирозина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1156 в SEQ ID NO: 2, и кодирует полипептид, обладающий киназной активностью, резистентной по меньшей мере к одному низкомолекулярному ингибитору киназы ALK;
и) нуклеотидной последовательности, имеющей по меньшей мере 90% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 17, или нуклеотидной последовательности, кодирующей аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 90% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 18, где полинуклеотид кодирует полипептид, имеющий остаток цистеина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1174 в SEQ ID NO: 2, и кодирует полипептид, обладающий киназной активностью, резистентной по меньшей мере к одному низкомолекулярному ингибитору киназы ALK;
к) нуклеотидной последовательности, имеющей по меньшей мере 90% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 19, или нуклеотидной последовательности, кодирующей аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 90% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 20, где полинуклеотид кодирует полипептид, имеющий остаток изолейцина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1174 в SEQ ID NO: 2, и кодирует полипептид, обладающий киназной активностью, резистентной по меньшей мере к одному низкомолекулярному ингибитору киназы ALK;
л) нуклеотидной последовательности, имеющей по меньшей мере 90% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 21, или нуклеотидной последовательности, кодирующей аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 90% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 22, где полинуклеотид кодирует полипептид, имеющий остаток валина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1174 в SEQ ID NO: 2, и кодирует полипептид, обладающий киназной активностью, резистентной по меньшей мере к одному низкомолекулярному ингибитору киназы ALK;
м) нуклеотидной последовательности, имеющей по меньшей мере 90% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 25, или нуклеотидной последовательности, кодирующей аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 90% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 26, где полинуклеотид кодирует полипептид, имеющий остаток аргинина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1202 в SEQ ID NO: 2, и кодирует полипептид, обладающий киназной активностью, резистентной по меньшей мере к одному низкомолекулярному ингибитору киназы ALK;
н) нуклеотидной последовательности, имеющей по меньшей мере 90% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 27, или нуклеотидной последовательности, кодирующей аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 90% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 28, где полинуклеотид кодирует полипептид, имеющий остаток аспарагина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1203 в SEQ ID NO: 2, и кодирует полипептид, обладающий киназной активностью, резистентной по меньшей мере к одному низкомолекулярному ингибитору киназы ALK;
о) нуклеотидной последовательности, имеющей по меньшей мере 90% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 29, или нуклеотидной последовательности, кодирующей аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 90% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 30, где полинуклеотид кодирует полипептид, имеющий остаток лизина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1210 в SEQ ID NO: 2, и кодирует полипептид, обладающий киназной активностью, резистентной по меньшей мере к одному низкомолекулярному ингибитору киназы ALK;
п) нуклеотидной последовательности, имеющей по меньшей мере 90% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 31, или нуклеотидной последовательности, кодирующей аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 90% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 32, где полинуклеотид кодирует полипептид, имеющий остаток аланина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1269 в SEQ ID NO: 2, и кодирует полипептид, обладающий киназной активностью, резистентной по меньшей мере к одному низкомолекулярному ингибитору киназы ALK;
р) нуклеотидной последовательности, имеющей по меньшей мере 90% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 98, или нуклеотидной последовательности, кодирующей аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 90% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 99, где полинуклеотид кодирует полипептид, имеющий остаток лизина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1406 в SEQ ID NO: 2, и кодирует полипептид, обладающий киназной активностью, резистентной по меньшей мере к одному низкомолекулярному ингибитору киназы ALK;
с) нуклеотидной последовательности, имеющей по меньшей мере 90% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 100, или нуклеотидной последовательности, кодирующей аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 90% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 101, где полинуклеотид кодирует полипептид, имеющий остаток лизина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1408 в SEQ ID NO: 2, и кодирует полипептид, обладающий киназной активностью, резистентной по меньшей мере к одному низкомолекулярному ингибитору киназы ALK; и
т) нуклеотидной последовательности, имеющей по меньшей мере 90% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 102, или нуклеотидной последовательности, кодирующей аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 90% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 103, где полинуклеотид кодирует полипептид, имеющий остаток лейцина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1174 в SEQ ID NO: 2, и кодирует полипептид, обладающий киназной активностью, резистентной по меньшей мере к одному низкомолекулярному ингибитору киназы ALK.
2. Изолированный полинуклеотид по п. 1, где указанный полинуклеотид включает нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, состоящей из:
a) нуклеотидной последовательности, имеющей по меньшей мере 95% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 5, или нуклеотидной последовательности, кодирующей аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 95% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 6, где полинуклеотид кодирует полипептид, имеющий остаток серина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1123 в SEQ ID NO: 2, и кодирует полипептид, обладающий киназной активностью, резистентной по меньшей мере к одному низкомолекулярному киназному ингибитору киназы анапластической лимфомы (ALK);
б) нуклеотидной последовательности, имеющей по меньшей мере 95% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 7, или нуклеотидной последовательности, кодирующей аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 95% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 8, где полинуклеотид кодирует полипептид, имеющий остаток аланина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1123 в SEQ ID NO: 2, и кодирует полипептид, обладающий киназной активностью, резистентной по меньшей мере к одному низкомолекулярному ингибитору киназы ALK;
в) нуклеотидной последовательности, имеющей по меньшей мере 95% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 9, или нуклеотидной последовательности, кодирующей аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 95% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 10, где полинуклеотид кодирует полипептид, имеющий остаток валина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1129 в SEQ ID NO: 2, и кодирует полипептид, обладающий киназной активностью, резистентной по меньшей мере к одному низкомолекулярному ингибитору киназы ALK;
г) нуклеотидной последовательности, имеющей по меньшей мере 95% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 11, или нуклеотидной последовательности, кодирующей аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 95% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 12, где полинуклеотид кодирует полипептид, имеющий остаток лизина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1132 в SEQ ID NO: 2, и кодирует полипептид, обладающий киназной активностью, резистентной по меньшей мере к одному низкомолекулярному ингибитору киназы ALK;
д) нуклеотидной последовательности, имеющей по меньшей мере 95% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 13, или нуклеотидной последовательности, кодирующей аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 95% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 14, где полинуклеотид кодирует полипептид, имеющий остаток метионина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1151 в SEQ ID NO: 2, и кодирует полипептид, обладающий киназной активностью, резистентной по меньшей мере к одному низкомолекулярному ингибитору киназы ALK;
е) нуклеотидной последовательности, имеющей по меньшей мере 95% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 15, или нуклеотидной последовательности, кодирующей аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 95% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 16, где полинуклеотид кодирует полипептид, имеющий остаток тирозина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1156 в SEQ ID NO: 2, и кодирует полипептид, обладающий киназной активностью, резистентной по меньшей мере к одному низкомолекулярному ингибитору киназы ALK;
ж) нуклеотидной последовательности, имеющей по меньшей мере 95% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 17, или нуклеотидной последовательности, кодирующей аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 95% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 18, где полинуклеотид кодирует полипептид, имеющий остаток цистеина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1174 в SEQ ID NO: 2, и кодирует полипептид, обладающий киназной активностью, резистентной по меньшей мере к одному низкомолекулярному ингибитору киназы ALK;
з) нуклеотидной последовательности, имеющей по меньшей мере 95% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 19, или нуклеотидной последовательности, кодирующей аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 95% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 20, где полинуклеотид кодирует полипептид, имеющий остаток изолейцина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1174 в SEQ ID NO: 2, и кодирует полипептид, обладающий киназной активностью, резистентной по меньшей мере к одному низкомолекулярному ингибитору киназы ALK;
и) нуклеотидной последовательности, имеющей по меньшей мере 95% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 21, или нуклеотидной последовательности, кодирующей аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 95% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 22, где полинуклеотид кодирует полипептид, имеющий остаток валина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1174 в SEQ ID NO: 2, и кодирует полипептид, обладающий киназной активностью, резистентной по меньшей мере к одному низкомолекулярному ингибитору киназы ALK;
к) нуклеотидной последовательности, имеющей по меньшей мере 95% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 25, или нуклеотидной последовательности, кодирующей аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 95% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 26, где полинуклеотид кодирует полипептид, имеющий остаток аргинина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1202 в SEQ ID NO: 2, и кодирует полипептид, обладающий киназной активностью, резистентной по меньшей мере к одному низкомолекулярному ингибитору киназы ALK;
л) нуклеотидной последовательности, имеющей по меньшей мере 95% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 27, или нуклеотидной последовательности, кодирующей аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 95% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 28, где полинуклеотид кодирует полипептид, имеющий остаток аспарагина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1203 в SEQ ID NO: 2, и кодирует полипептид, обладающий киназной активностью, резистентной по меньшей мере к одному низкомолекулярному ингибитору киназы ALK;
м) нуклеотидной последовательности, имеющей по меньшей мере 95% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 29, или нуклеотидной последовательности, кодирующей аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 95% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 30, где полинуклеотид кодирует полипептид, имеющий остаток лизина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1210 в SEQ ID NO: 2, и кодирует полипептид, обладающий киназной активностью, резистентной по меньшей мере к одному низкомолекулярному ингибитору киназы ALK;
н) нуклеотидной последовательности, имеющей по меньшей мере 95% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 31, или нуклеотидной последовательности, кодирующей аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 95% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 32, где полинуклеотид кодирует полипептид, имеющий остаток аланина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1269 в SEQ ID NO: 2, и кодирует полипептид, обладающий киназной активностью, резистентной по меньшей мере к одному низкомолекулярному ингибитору киназы ALK;
о) нуклеотидной последовательности, имеющей по меньшей мере 95% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 98, или нуклеотидной последовательности, кодирующей аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 95% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 99, где полинуклеотид кодирует полипептид, имеющий остаток лизина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1406 в SEQ ID NO: 2, и кодирует полипептид, обладающий киназной активностью, резистентной по меньшей мере к одному низкомолекулярному ингибитору киназы ALK;
п) нуклеотидной последовательности, имеющей по меньшей мере 95% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 100, или нуклеотидной последовательности, кодирующей аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 95% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 101, где полинуклеотид кодирует полипептид, имеющий остаток лизина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1408 в SEQ ID NO: 2, и кодирует полипептид, обладающий киназной активностью, резистентной по меньшей мере к одному низкомолекулярному ингибитору киназы ALK; и
р) нуклеотидной последовательности, имеющей по меньшей мере 95% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 102, или нуклеотидной последовательности, кодирующей аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 95% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 103, где полинуклеотид кодирует полипептид, имеющий остаток лейцина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1174 в SEQ ID NO: 2, и кодирует полипептид, обладающий киназной активностью, резистентной по меньшей мере к одному низкомолекулярному ингибитору киназы ALK.
3. Изолированный полинуклеотид по п.1, отличающийся тем, что указанный полинуклеотид включает нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, состоящей из:
a) нуклеотидной последовательности, приведенной в SEQ ID NO: 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 53, 55, 57, 59, 61, 63 или 104;
б) нуклеотидной последовательности, кодирующей аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 54, 56, 58, 60, 62, 64 или 105;
в) нуклеотидной последовательности, имеющей по меньшей мере 90% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 53, 55, 57, 59, 61, 63 или 104, где полинуклеотид кодирует полипептид, обладающий киназной активностью, резистентной по меньшей мере к одному низкомолекулярному ингибитору киназы ALK; и
г) нуклеотидной последовательности, кодирующей полипептид, имеющий аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную последовательности SEQ ID NO: 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 54, 56, 58, 60, 62, 64 или 105, где полинуклеотид кодирует полипептид, обладающий киназной активностью, резистентной по меньшей мере к одному низкомолекулярному ингибитору киназы ALK.
4. Изолированный полинуклеотид по п.3, где указанный полинуклеотид дополнительно включает нуклеотидную последовательность, кодирующую партнера по слиянию - онкогенный белок ALK, и где указанный полипептид кодирует слитый онкогенный белок ALK.
5. Изолированный полинуклеотид по п.4, где указанный партнер по слиянию - онкогенный белок ALK выбран из группы, состоящей из нуклеофозмина (NPM), немышечного тропомиозина 3 (TPM3), 5-аминоимидазол-4-карбоксамид рибонуклеотид формилтрансферазы/IMP циклогидролазы (ATIC), тяжелой цепи клатрина (CLTC), TRK-слитого гена (TFG), немышечного тропомиозина 4 (TPM4), моезина (MSN), Ran-связывающего белка 2 (RanBP2), белка, схожего с белком, ассоциированным с микротрубочками у иглокожих 4 (EML4), цистеинил-тРНК синтетазы (CARS), члена семейства кинезинов 5B (KIF5B), тяжелой цепи немышечного миозина 9 (MYH9), SEC31 гомолога A (SEC31L1), и белка ring finger 213 (RNF213)/партнера олигомеризации ALK в лимфоме на хромосоме 17 (ALO17).
6. Изолированный полинуклеотид по п.5, где указанный партнер по слиянию - онкогенный белок ALK имеет аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 97.
7. Изолированный полинуклеотид по п.1, где указанный полинуклеотид включает нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, состоящей из:
a) нуклеотидной последовательности, приведенной в SEQ ID NO: 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 81, 85, 87, 89, 91, 93, 95 или 106;
б) нуклеотидной последовательности, кодирующей аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78, 80, 82, 86, 88, 90, 92, 94, 96 или 107;
в) нуклеотидной последовательности, имеющей по меньшей мере 90% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 81, 85, 87, 89, 91, 93, 95 или 106, где полинуклеотид кодирует полипептид, обладающий киназной активностью, резистентной по меньшей мере к одному низкомолекулярному ингибитору киназы ALK; и
г) нуклеотидной последовательности, кодирующей полипептид, имеющий аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную последовательности SEQ ID NO: 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78, 80, 82, 86, 88, 90, 92, 94, 96 или 107, где полинуклеотид кодирует полипептид, обладающий киназной активностью, резистентной по меньшей мере к одному низкомолекулярному ингибитору киназы ALK.
8. Изолированный полинуклеотид по любому из пп.1-7, где указанный низкомолекулярный киназный ингибитор ALK выбран из группы, состоящей из PF-0234166, NVP-TAE684, стауроспорина, 7-гидроксистауроспорина, CEP-14083, CEP-14513, CEP-28122, пиридона 14, пиридона 15, CRL151104A и WZ-5-126.
9. Изолированный полинуклеотид по п.8, где указанным низкомолекулярным киназным ингибитором ALK является PF-02341066.
10. Кассета экспрессии, включающая изолированный полинуклеотид по любому из пп.1-9, функционально связанный с промотором.
11. Клетка-хозяин, включающая кассету экспрессии по п.10.
12. Изолированный полипептид, включающий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из:
a) аминокислотной последовательности, приведенной в SEQ ID NO: 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 26, 28, 30, 32, 99, 101, 103;
б) аминокислотной последовательности, имеющей по меньшей мере 90% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 6, где полипептид имеет остаток серина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1123 в SEQ ID NO: 2, и обладает киназной активностью, резистентной по меньшей мере к одному низкомолекулярному киназному ингибитору анапластической лимфомы (ALK);
в) аминокислотной последовательности, имеющей по меньшей мере 90% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 8, где полипептид имеет остаток аланина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1123 в SEQ ID NO: 2, и обладает киназной активностью, резистентной по меньшей мере к одному низкомолекулярному ингибитору киназы ALK;
г) аминокислотной последовательности, имеющей по меньшей мере 90% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 10, где полипептид имеет остаток валина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1129 в SEQ ID NO: 2, и обладает киназной активностью, резистентной по меньшей мере к одному низкомолекулярному ингибитору киназы ALK;
д) аминокислотной последовательности, имеющей по меньшей мере 90% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 12, где полипептид имеет остаток лизина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1132 в SEQ ID NO: 2, и обладает киназной активностью, резистентной по меньшей мере к одному низкомолекулярному ингибитору киназы ALK;
е) аминокислотной последовательности, имеющей по меньшей мере 90% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 14, где полипептид имеет остаток метионина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1151 в SEQ ID NO: 2, и обладает киназной активностью, резистентной по меньшей мере к одному низкомолекулярному ингибитору киназы ALK;
ж) аминокислотной последовательности, имеющей по меньшей мере 90% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 16, где полипептид имеет остаток тирозина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1156 в SEQ ID NO: 2, и обладает киназной активностью, резистентной по меньшей мере к одному низкомолекулярному ингибитору киназы ALK;
з) аминокислотной последовательности, имеющей по меньшей мере 90% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 18, где полипептид имеет остаток цистеина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1174 в SEQ ID NO: 2, и обладает киназной активностью, резистентной по меньшей мере к одному низкомолекулярному ингибитору киназы ALK;
и) аминокислотной последовательности, имеющей по меньшей мере 90% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 20, где полипептид имеет остаток изолейцина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1174 в SEQ ID NO: 2, и обладает киназной активностью, резистентной по меньшей мере к одному низкомолекулярному ингибитору киназы ALK;
к) аминокислотной последовательности, имеющей по меньшей мере 90% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 22, где полипептид имеет остаток валина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1174 в SEQ ID NO: 2, и и обладает киназной активностью, резистентной по меньшей мере к одному низкомолекулярному ингибитору киназы ALK;
л) аминокислотной последовательности, имеющей по меньшей мере 90% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 26, где полипептид имеет остаток аргинина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1202 в SEQ ID NO: 2, и и обладает киназной активностью, резистентной по меньшей мере к одному низкомолекулярному ингибитору киназы ALK;
м) аминокислотной последовательности, имеющей по меньшей мере 90% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 28, где полипептид имеет остаток аспарагина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1203 в SEQ ID NO: 2, и обладает киназной активностью, резистентной по меньшей мере к одному низкомолекулярному ингибитору киназы ALK;
н) аминокислотной последовательности, имеющей по меньшей мере 90% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 30, где полипептид имеет остаток лизина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1210 в SEQ ID NO: 2, и обладает киназной активностью, резистентной по меньшей мере к одному низкомолекулярному ингибитору киназы ALK;
о) аминокислотной последовательности, имеющей по меньшей мере 90% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 32, где полипептид имеет остаток аланина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1269 в SEQ ID NO: 2, и обладает киназной активностью, резистентной по меньшей мере к одному низкомолекулярному ингибитору киназы ALK;
п) аминокислотной последовательности, имеющей по меньшей мере 90% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 99, где полипептид имеет остаток лизина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1406 в SEQ ID NO: 2, и обладает киназной активностью, резистентной по меньшей мере к одному низкомолекулярному ингибитору киназы ALK;
р) аминокислотной последовательности, имеющей по меньшей мере 90% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 101, где полипептид имеет остаток лизина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1408 в SEQ ID NO: 2, и обладает киназной активностью, резистентной по меньшей мере к одному низкомолекулярному ингибитору киназы ALK; и
с) аминокислотной последовательности, имеющей по меньшей мере 90% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 103, где полипептид имеет остаток лейцина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1174 в SEQ ID NO: 2, и обладает киназной активностью, резистентной по меньшей мере к одному низкомолекулярному ингибитору киназы ALK.
13. Изолированный полипептид по п.12, где указанный полипептид включает аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из:
a) аминокислотной последовательности, имеющей по меньшей мере 95% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 6, где полипептид имеет остаток серина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1123 в SEQ ID NO: 2, и обладает киназной активностью, резистентной по меньшей мере к одному низкомолекулярному киназному ингибитору киназы анапластической лимфомы (ALK);
б) аминокислотной последовательности, имеющей по меньшей мере 95% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 8, где полипептид имеет остаток аланина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1123 в SEQ ID NO: 2, и обладает киназной активностью, резистентной по меньшей мере к одному низкомолекулярному ингибитору киназы ALK;
в) аминокислотной последовательности, имеющей по меньшей мере 95% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 10, где полипептид имеет остаток валина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1129 в SEQ ID NO: 2, и обладает киназной активностью, резистентной по меньшей мере к одному низкомолекулярному ингибитору киназы ALK;
г) аминокислотной последовательности, имеющей по меньшей мере 95% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 12, где полипептид имеет остаток лизина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1132 в SEQ ID NO: 2, и обладает киназной активностью, резистентной по меньшей мере к одному низкомолекулярному ингибитору киназы ALK;
д) аминокислотной последовательности, имеющей по меньшей мере 95% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 14, где полипептид имеет остаток метионина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1151 в SEQ ID NO: 2, и обладает киназной активностью, резистентной по меньшей мере к одному низкомолекулярному ингибитору киназы ALK;
е) аминокислотной последовательности, имеющей по меньшей мере 95% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 16, где полипептид имеет остаток тирозина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1156 в SEQ ID NO: 2, и обладает киназной активностью, резистентной по меньшей мере к одному низкомолекулярному ингибитору киназы ALK;
ж) аминокислотной последовательности, имеющей по меньшей мере 95% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 18, где полипептид имеет остаток цистеина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1174 в SEQ ID NO: 2, и обладает киназной активностью, резистентной по меньшей мере к одному низкомолекулярному ингибитору киназы ALK;
з) аминокислотной последовательности, имеющей по меньшей мере 95% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 20, где полипептид имеет остаток изолейцина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1174 в SEQ ID NO: 2, и обладает киназной активностью, резистентной по меньшей мере к одному низкомолекулярному ингибитору киназы ALK;
и) аминокислотной последовательности, имеющей по меньшей мере 95% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 22, где полипептид имеет остаток валина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1174 в SEQ ID NO: 2, и обладает киназной активностью, резистентной по меньшей мере к одному низкомолекулярному ингибитору киназы ALK;
к) аминокислотной последовательности, имеющей по меньшей мере 95% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 26, где полипептид имеет остаток аргинина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1202 в SEQ ID NO: 2, и обладает киназной активностью, резистентной по меньшей мере к одному низкомолекулярному ингибитору киназы ALK;
л) аминокислотной последовательности, имеющей по меньшей мере 95% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 28, где полипептид имеет остаток аспарагина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1203 в SEQ ID NO: 2, и где полипептид обладает киназной активностью, резистентной по меньшей мере к одному низкомолекулярному ингибитору киназы ALK;
м) аминокислотной последовательности, имеющей по меньшей мере 95% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 30, где полипептид имеет остаток лизина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1210 в SEQ ID NO: 2, и где полипептид обладает киназной активностью, резистентной по меньшей мере к одному низкомолекулярному ингибитору киназы ALK;
н) аминокислотной последовательности, имеющей по меньшей мере 95% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 32, где полипептид имеет остаток аланина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1269 в SEQ ID NO: 2, и где полипептид обладает киназной активностью, резистентной по меньшей мере к одному низкомолекулярному ингибитору киназы ALK;
о) аминокислотной последовательности, имеющей по меньшей мере 95% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 99, где полипептид имеет остаток лизина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1406 в SEQ ID NO: 2, и где полипептид обладает киназной активностью, резистентной по меньшей мере к одному низкомолекулярному ингибитору киназы ALK;
п) аминокислотной последовательности, имеющей по меньшей мере 95% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 101, где полипептид имеет остаток лизина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1408 в SEQ ID NO: 2, и где полипептид обладает киназной активностью, резистентной по меньшей мере к одному низкомолекулярному ингибитору киназы ALK; и
р) аминокислотной последовательности, имеющей по меньшей мере 95% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 103, где полипептид имеет остаток лейцина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1174 в SEQ ID NO: 2, и где полипептид обладает киназной активностью, резистентной по меньшей мере к одному низкомолекулярному ингибитору киназы ALK.
14. Изолированный полипептид по п.12, где указанный полипептид включает аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из:
a) аминокислотной последовательности, приведенной в SEQ ID NO: 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 54, 56, 58, 60, 62, 64 или 105; и
б) аминокислотной последовательности, имеющей по меньшей мере 90% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 54, 56, 58, 60, 62, 64 или 105, где полипептид обладает киназной активностью, резистентной по меньшей мере к одному низкомолекулярному ингибитору киназы ALK.
15. Изолированный полипептид по п.14, где указанный полипептид дополнительно включает партнера по слиянию - онкогенный белок ALK, тем самым образуя слитый онкогенный белок ALK.
16. Изолированный полипептид по п.15, где указанный партнер по слиянию - онкогенный белок ALK выбран из группы, состоящей из нуклеофозмина (NPM), немышечного тропомиозина 3 (TPM3), 5-аминоимидазол-4-карбоксамид рибонуклеотид формилтрансферазы/IMP циклогидролазы (ATIC), тяжелой цепи клатрина (CLTC), TRK-слитого гена (TFG), немышечного тропомиозина 4 (TPM4), моезина (MSN), Ran-связывающего белка 2 (RanBP2), белка, схожего с белком, ассоциированным с микротрубочками у иглокожих 4 (EML4), цистеинил-тРНК синтетазы (CARS), члена семейства кинезинов 5B (KIF5B), тяжелой цепи немышечного миозина 9 (MYH9), SEC31 гомолога A (SEC31L1) и белка ring finger 213 (RNF213)/партнера олигомеризации ALK в лимфоме на хромосоме 17 (ALO17).
17. Изолированный полипептид по п.16, где указанный партнер по слиянию - онкогенный белок ALK имеет аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 97.
18. Изолированный полипептид по п.12, где указанный полипептид включает аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из:
a) аминокислотной последовательности, приведенной в SEQ ID NO: 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78, 80, 82, 86, 88, 90, 92, 94, 96 или 107; и
б) аминокислотной последовательности, имеющей по меньшей мере 90% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78, 80, 82, 86, 88, 90, 92, 94, 96 или 107, где полипептид обладает киназной активностью, резистентной по меньшей мере к одному низкомолекулярному ингибитору киназы ALK.
19. Изолированный полипептид по любому из пп.12-18, где указанный низкомолекулярный киназный ингибитор ALK выбран из группы, состоящей из PF-0234166, NVP-TAE684, стауроспорина, 7-гидроксистауроспорина, CEP-14083, CEP-14513, CEP-28122, пиридона 14, пиридона 15, CRL151104A и WZ-5-126.
20. Изолированный полипептид по п.19, где указанным низкомолекулярным киназным ингибитором ALK является PF-02341066.
21. Трансгенное животное, не относящееся к человеку, измененное для экспрессии мутантного полипептида резистентности ALK, который резистентен по меньшей мере к одному низкомолекулярному ингибитору киназы ALK, где указанный полипептид резистентности ALK имеет по меньшей мере один остаток мутанта резистентности к ингибитору киназы ALK, выбранный из группы, состоящей из:
a) остатка серина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1123 в SEQ ID NO: 2;
б) остатка аланина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1123 в SEQ ID NO: 2;
в) остатка валина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1129 в SEQ ID NO: 2;
г) остатка лизина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1132 в SEQ ID NO: 2;
д) остатка метионина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1151 в SEQ ID NO: 2;
е) остатка тирозина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1156 в SEQ ID NO: 2;
ж) остатка цистеина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1174 в SEQ ID NO: 2;
з) остатка изолейцина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1174 в SEQ ID NO: 2;
и) остатка валина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1174 в SEQ ID NO: 2;
к) остатка лейцина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1174 в SEQ ID NO: 2;
л) остатка аргинина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1202 в SEQ ID NO: 2;
м) остатка аспарагина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1203 в SEQ ID NO: 2;
н) остатка лизина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1210 в SEQ ID NO: 2;
о) остатка аланина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1269 в SEQ ID NO: 2;
п) остатка лизина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1406 в SEQ ID NO: 2; и
р) остатка лизина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1408 в SEQ ID NO: 2.
22. Антитело, специфически связывающееся с мутантным полипептидом резистентности ALK, который резистентен по меньшей мере к одному низкомолекулярному ингибитору киназы ALK, где указанный мутантный полипептид резистентности ALK имеет по меньшей мере один остаток мутанта резистентности к ингибитору киназы ALK, выбранный из группы, состоящей из:
a) остатка серина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1123 в SEQ ID NO: 2;
б) остатка аланина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1123 в SEQ ID NO: 2;
в) остатка валина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1129 в SEQ ID NO: 2;
г) остатка лизина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1132 в SEQ ID NO: 2;
д) остатка метионина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1151 в SEQ ID NO: 2;
е) остатка тирозина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1156 в SEQ ID NO: 2;
ж) остатка цистеина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1174 в SEQ ID NO: 2;
з) остатка изолейцина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1174 в SEQ ID NO: 2;
и) остатка валина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1174 в SEQ ID NO: 2;
к) остатка лейцина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1174 в SEQ ID NO: 2;
л) остатка аргинина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1202 в SEQ ID NO: 2;
м) остатка аспарагина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1203 в SEQ ID NO: 2;
н) остатка лизина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1210 в SEQ ID NO: 2;
о) остатка аланина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1269 в SEQ ID NO: 2;
п) остатка лизина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1406 в SEQ ID NO: 2; и
p) остатка лизина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1408 в SEQ ID NO: 2.
23. Антитело по п.22, где мутантный полипептид резистентности ALK включает изолированный полипептид по любому из пп.12-20.
24. Набор для детекции в биологическом образце мутации резистентности ALK к ингибитору, включающий антитело по п.22 или 23.
25. Набор по п.24, дополнительно включающий химические реагенты для детекции связывания антитела с ALK.
26. Набор для детекции в биологическом образце мутации резистентности ALK к ингибитору, включающий реагент, содержащий по меньшей мере один полинуклеотид, способный специфически обнаруживать или специфически амплифицировать мутантный полинуклеотид резистентности ALK, имеющий мутацию резистентности ALK к ингибитору, где указанный мутантный полинуклеотид резистентности ALK кодирует мутантный полипептид резистентности ALK, резистентный по меньшей мере к одному низкомолекулярному ингибитору киназы ALK, и указанный мутантный полипептид резистентности ALK имеет по меньшей мере один остаток мутанта резистентности к ингибитору киназы ALK, выбранный из группы, состоящей из:
a) остатка серина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1123 в SEQ ID NO: 2;
б) остатка аланина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1123 в SEQ ID NO: 2;
в) остатка валина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1129 в SEQ ID NO: 2;
г) остатка лизина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1132 в SEQ ID NO: 2;
д) остатка метионина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1151 в SEQ ID NO: 2;
е) остатка тирозина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1156 в SEQ ID NO: 2;
ж) остатка цистеина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1174 в SEQ ID NO: 2;
з) остатка изолейцина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1174 в SEQ ID NO: 2;
и) остатка валина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1174 в SEQ ID NO: 2;
к) остатка лейцина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1174 в SEQ ID NO: 2;
л) остатка аргинина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1202 в SEQ ID NO: 2;
м) остатка аспарагина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1203 в SEQ ID NO: 2;
н) остатка лизина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1210 в SEQ ID NO: 2;
о) остатка аланина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1269 в SEQ ID NO: 2;
п) остатка лизина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1406 в SEQ ID NO: 2; и
p) остатка лизина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1408 в SEQ ID NO: 2.
27. Набор по п.26, отличающийся тем, что указанный по меньшей мере один полинуклеотид, способный специфически обнаруживать или специфически амплифицировать мутантный полинуклеотид резистентности ALK, способен специфически обнаруживать или специфически амплифицировать полинуклеотид по любому из пп.1-9.
28. Набор по п.26, отличающийся тем, что указанный реагент содержит пару праймеров, амплифицирующих ампликон, содержащий указанную мутацию резистентности ALK к ингибитору.
29. Набор по п.26, отличающийся тем, что указанный реагент содержит по меньшей мере один зонд, содержащий полинуклеотидную последовательность, которая в строгих условиях гибридизируется с указанным мутантным полинуклеотидом резистентности ALK и, тем самым, выявляет мутацию резистентности ALK к ингибитору.
30. Способ анализа биологического образца на наличие мутации резистентности ALK к ингибитору, включающий приведение указанного биологического образца в контакт с антителом по п.22 и обнаружение связывания указанного антитела с ALK, имеющей мутацию резистентности ALK к ингибитору.
31. Способ диагностики рака, резистентного или с возможным развитием резистентности по меньшей мере к одному низкомолекулярному ингибитору киназы ALK, у пациента с раком, ассоциированным с аберрантной активностью ALK, включающий тестирование биологического образца от указанного пациента на наличие мутации резистентности ALK к ингибитору, где указанный способ включает приведение указанного биологического образца в контакт с антителом по п.22 и обнаружение связывания указанного антитела с ALK, имеющей указанную мутацию резистентности ALK к ингибитору, где наличие указанной ALK, имеющей указанную мутацию резистентности ALK к ингибитору, является признаком того, что указанный пациент имеет рак, резистентный или с возможным развитием резистентности по меньшей мере к одному низкомолекулярному ингибитору киназы ALK.
32. Способ тестирования биологического образца на наличие мутации резистентности ALK к ингибитору, включающий приведение указанного биологического образца в контакт с реагентом, включающим по меньшей мере один полинуклеотид, способный специфически обнаруживать или специфически амплифицировать мутантный полинуклеотид резистентности ALK, имеющий мутацию резистентности ALK к ингибитору, где указанный мутантный полинуклеотид резистентности ALK кодирует мутантный полипептид резистентности ALK, резистентный по меньшей мере к одному низкомолекулярному ингибитору киназы ALK, и указанный мутантный полипептид резистентности ALK имеет по меньшей мере один остаток мутанта резистентности к ингибитору киназы ALK, выбранный из группы, состоящей из:
a) остатка серина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1123 в SEQ ID NO: 2;
б) остатка аланина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1123 в SEQ ID NO: 2;
в) остатка валина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1129 в SEQ ID NO: 2;
г) остатка лизина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1132 в SEQ ID NO: 2;
д) остатка метионина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1151 в SEQ ID NO: 2;
е) остатка тирозина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1156 в SEQ ID NO: 2;
ж) остатка цистеина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1174 в SEQ ID NO: 2;
з) остатка изолейцина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1174 в SEQ ID NO: 2;
и) остатка валина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1174 в SEQ ID NO: 2;
к) остатка лейцина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1174 в SEQ ID NO: 2;
л) остатка аргинина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1202 в SEQ ID NO: 2;
м) остатка аспарагина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1203 в SEQ ID NO: 2;
н) остатка лизина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1210 в SEQ ID NO: 2;
о) остатка аланина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1269 в SEQ ID NO: 2;
п) остатка лизина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1406 в SEQ ID NO: 2; и
p) остатка лизина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1408 в SEQ ID NO: 2.
33. Способ диагностики рака, резистентного или с возможным развитием резистентности по меньшей мере к одному низкомолекулярному ингибитору киназы ALK, у пациента с раком, ассоциированным с аберрантной активностью ALK, включающий тестирование биологического образца от указанного пациента на наличие мутации резистентности ALK к ингибитору, и приведение указанного биологического образца в контакт с реагентом, включающим по меньшей мере один полинуклеотид, способный специфически обнаруживать или специфически амплифицировать мутантный полинуклеотид резистентности ALK, имеющий мутацию резистентности ALK к ингибитору, где указанный мутантный полинуклеотид резистентности ALK кодирует мутантный полипептид резистентности ALK, резистентный по меньшей мере к одному низкомолекулярному ингибитору киназы ALK, и указанный мутантный полипептид резистентности ALK имеет по меньшей мере один остаток мутанта резистентности к ингибитору киназы ALK, выбранный из группы, состоящей из:
a) остатка серина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1123 в SEQ ID NO: 2;
б) остатка аланина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1123 в SEQ ID NO: 2;
в) остатка валина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1129 в SEQ ID NO: 2;
г) остатка лизина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1132 в SEQ ID NO: 2;
д) остатка метионина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1151 в SEQ ID NO: 2;
е) остатка тирозина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1156 в SEQ ID NO: 2;
ж) остатка цистеина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1174 в SEQ ID NO: 2;
з) остатка изолейцина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1174 в SEQ ID NO: 2;
и) остатка валина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1174 в SEQ ID NO: 2;
к) остатка лейцина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1174 в SEQ ID NO: 2;
л) остатка аргинина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1202 в SEQ ID NO: 2;
м) остатка аспарагина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1203 в SEQ ID NO: 2;
н) остатка лизина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1210 в SEQ ID NO: 2;
о) остатка аланина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1269 в SEQ ID NO: 2;
п) остатка лизина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1406 в SEQ ID NO: 2; и
p) остатка лизина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1408 в SEQ ID NO: 2;
и обнаружение наличия или отсутствия указанной мутации резистентности ALK к ингибитору в указанном биологическом образце, где наличие указанной мутации резистентности ALK к ингибитору является признаком того, что указанный пациент имеет рак, резистентный или с возможным развитием резистентности по меньшей мере к одному низкомолекулярному ингибитору киназы ALK.
34. Способ по п.32 или 33, отличающийся тем, что указанный по меньшей мере один полинуклеотид, который способен специфически обнаруживать или специфически амплифицировать мутантный полинуклеотид резистентности ALK, способен специфически обнаруживать или специфически амплифицировать полинуклеотид по любому из пп.1-9.
35. Способ диагностики рака, резистентного или с возможным развитием резистентности по меньшей мере к одному низкомолекулярному ингибитору киназы ALK, у субъекта, включающий тестирование биологического образца от указанного субъекта на наличие онкогенного гибридного белка ALK, имеющего мутацию резистентности ALK к ингибитору, и приведение указанного биологического образца в контакт с антителом, которое специфически связывается с полипептидом по любому из пп.15-17; и обнаружение связывания указанного антитела с указанным слитым онкогенным белком ALK, имеющим мутацию резистентности ALK к ингибитору; где наличие слитого онкогенного белка ALK, имеющего мутацию резистентности ALK к ингибитору, является признаком того, что указанный субъект имеет рак, резистентный или с возможным развитием резистентности по меньшей мере к одному низкомолекулярному ингибитору киназы ALK.
36. Способ диагностики рака, резистентного или с возможным развитием резистентности по меньшей мере к одному низкомолекулярному ингибитору киназы ALK, у субъекта, включающий тестирование биологического образца от указанного субъекта на наличие полинуклеотида, кодирующего слитый онкогенный белок ALK, имеющий мутацию резистентности ALK к ингибитору, и приведение указанного биологического образца в контакт с реагентом, включающим по меньшей мере один полинуклеотид, способный специфически обнаруживать или специфически амплифицировать полинуклеотид, кодирующий слитый онкогенный белок ALK, имеющий мутацию резистентности ALK к ингибитору, где указанный по меньшей мере один полинуклеотид способен специфически обнаруживать или специфически амплифицировать полинуклеотид в соответствии с любым из пп.4-6; и обнаружение наличия или отсутствия указанного полинуклеотида, кодирующего слитый онкогенный белок ALK, имеющий указанную мутацию резистентности ALK к ингибитору, в указанном биологическом образце; и наличие указанного полинуклеотида, кодирующего указанный слитый онкогенный белок ALK, имеющий указанную мутацию резистентности ALK к ингибитору, является признаком того, что указанный субъект имеет рак, резистентный или с возможным развитием резистентности по меньшей мере к одному низкомолекулярному ингибитору киназы ALK.
37. Способ по любому из пп.32, 33, 35 и 36, отличающийся тем, что указанный низкомолекулярный киназный ингибитор ALK выбран из группы, состоящей из PF-0234166, NVP-TAE684, стауроспорина, 7-гидроксистауроспорина, CEP-14083, CEP-14513, CEP-28122, пиридона 14, пиридона 15, CRL151104A и WZ-5-126.
38. Способ по п.37, отличающийся тем, что указанным низкомолекулярным киназным ингибитором ALK является PF-02341066.
39. Способ диагностики рака, резистентного или с возможным развитием резистентности к PF-02341066, у пациента с раком, ассоциированным с аберрантной активностью ALK, включающий тестирование биологического образца от указанного пациента на наличие мутации резистентности ALK к ингибитору, и приведение указанного биологического образца в контакт с антителом, специфически связывающимся с мутантным полипептидом резистентности ALK, который резистентен к PF-02341066, где указанный мутантный полипептид резистентности ALK имеет остаток метионина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1196 в SEQ ID NO: 2; и обнаружение связывания указанного антитела с ALK, имеющей указанную мутацию резистентности ALK к ингибитору, а наличие указанной ALK, имеющей указанную мутацию резистентности ALK к ингибитору, является признаком того, что указанный пациент имеет рак, резистентный или с возможным развитием резистентности к PF-02341066.
40. Способ по п.39, отличающийся тем, что указанный мутантный полипептид резистентности ALK включает аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из:
a) аминокислотной последовательности, приведенной в SEQ ID NO: 24; и
б) аминокислотной последовательности, имеющей по меньшей мере 90% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 24, где полипептид имеет остаток метионина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1196 в SEQ ID NO: 2, и отличающийся тем, что полипептид обладает киназной активностью, резистентной к PF-02341066.
41. Способ по п.39, отличающийся тем, что указанный мутантный полипептид резистентности ALK включает аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из:
a) аминокислотной последовательности, приведенной в SEQ ID NO: 52; и
б) аминокислотной последовательности, имеющей по меньшей мере 90% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 52, где полипептид обладает киназной активностью, резистентной к PF-02341066.
42. Способ по п.41, отличающийся тем, что указанный мутантный полипептид резистентности ALK дополнительно включает партнера по слиянию - онкогенный белок ALK, тем самым включая слитый онкогенный белок ALK.
43. Способ по п.39, отличающийся тем, что указанный мутантный полипептид резистентности ALK включает аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из:
a) аминокислотной последовательности, приведенной в SEQ ID NO: 84; и
б) аминокислотной последовательности, имеющей по меньшей мере 90% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 84, где полипептид обладает киназной активностью, резистентной к PF-02341066.
44. Способ диагностики рака, резистентного или с возможным развитием резистентности к PF-02341066, у пациента с раком, ассоциированным с аберрантной активностью ALK, включающий тестирование биологического образца от указанного субъекта на наличие мутации резистентности ALK к ингибитору, где указанный способ включает:
a) приведение указанного биологического образца в контакт с реагентом, включающим по меньшей мере один полинуклеотид, способный специфически обнаруживать или специфически амплифицировать мутантный полинуклеотид резистентности ALK, имеющий мутацию резистентности ALK к ингибитору, где указанный мутантный полинуклеотид резистентности ALK кодирует мутантный полипептид резистентности ALK, резистентный к PF-02341066, и указанный мутантный полипептид резистентности ALK имеет остаток метионина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1196 в SEQ ID NO: 2; и
б) обнаружение наличия или отсутствия указанной мутации резистентности ALK к ингибитору в указанном биологическом образце, где наличие указанной мутации резистентности ALK к ингибитору является признаком того, что указанный пациент имеет рак, резистентный или с возможным развитием резистентности к PF-02341066.
45. Способ по п.44, отличающийся тем, что указанный мутантный полинуклеотид резистентности ALK включает полинуклеотид, выбранный из группы, состоящей из:
a) полинуклеотида, имеющего нуклеотидную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 23, 51 или 83;
б) полинуклеотида, кодирующего аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 24, 52 или 84; и
в) полинуклеотида, имеющего по меньшей мере 90% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 23, 51 или 83, или полинуклеотида, кодирующего аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 90% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 24, 52 или 84, где указанный полинуклеотид кодирует полипептид, имеющий остаток метионина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1123 в SEQ ID NO: 2, и кодирует полипептид, обладающий киназной активностью, резистентной к PF-02341066.
46. Способ диагностики рака, резистентного или с возможным развитием резистентности к PF-02341066, у субъекта, включающий тестирование биологического образца на наличие слитого онкогенного белка ALK, имеющего мутацию резистентности ALK к ингибитору, где указанный способ включает:
a) приведение указанного биологического образца в контакт с антителом, которое специфически связывается со слитым онкогенным белком ALK, содержащим полипептид, выбранный из группы, состоящей из:
i) аминокислотной последовательности, приведенной в SEQ ID NO: 52; и
ii) аминокислотной последовательности, имеющей по меньшей мере 90% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 52, где полипептид обладает киназной активностью, резистентной к PF-02341066; и
б) обнаружение связывания указанного антитела с указанным слитым онкогенным белком ALK, имеющим мутацию резистентности ALK; где наличие слитого онкогенного белка ALK, имеющего мутацию резистентности ALK к ингибитору, является признаком того, что указанный субъект имеет рак, резистентный или с возможным развитием резистентности к PF-02341066.
47. Способ диагностики рака, резистентного или с возможным развитием резистентности к PF-02341066, у субъекта, включающий тестирование биологического образца от указанного субъекта на наличие полинуклеотида, кодирующего слитый онкогенный белок ALK, имеющий мутацию резистентности ALK к ингибитору, где указанный способ включает:
a) приведение указанного биологического образца в контакт с реагентом, включающим по меньшей мере один полинуклеотид, способный специфически обнаруживать или специфически амплифицировать полинуклеотид, кодирующий слитый онкогенный белок ALK, где указанный полинуклеотид, кодирующий слитый онкогенный белок ALK, включает полинуклеотид, выбранный из группы, состоящей из:
i) полинуклеотида, имеющего нуклеотидную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 51;
ii) полинуклеотида, кодирующего аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 52; и
iii) полинуклеотида, имеющего по меньшей мере 90% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 51, или полинуклеотида, кодирующего аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 90% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 52, где указанный полинуклеотид кодирует полипептид, имеющий остаток метионина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1123 в SEQ ID NO: 2, и кодирует полипептид, обладающий киназной активностью, резистентной к PF-02341066; и
б) обнаружение наличия или отсутствия указанного полинуклеотида, кодирующего слитый онкогенный белок ALK, имеющий указанную мутацию резистентности ALK к ингибитору, в указанном биологическом образце, где наличие указанного полинуклеотида, кодирующего указанный слитый онкогенный белок ALK, имеющий мутацию резистентности ALK к ингибитору, является признаком того, что указанный субъект имеет рак, резистентный или с возможным развитием резистентности к PF-02341066.
48. Способ по п.46 или 47, отличающийся тем, что указанный слитый онкогенный белок ALK включает партнера по слиянию - онкогенный белок ALK, выбранный из группы, состоящей из нуклеофозмина (NPM), немышечного тропомиозина 3 (TPM3), 5-аминоимидазол-4-карбоксамид рибонуклеотид формилтрансферазы/IMP циклогидролазы (ATIC), тяжелой цепи клатрина (CLTC), TRK-слитого гена (TFG), немышечного тропомиозина 4 (TPM4), моезина (MSN), Ran-связывающего белка 2 (RanBP2), белка, схожего с белком, ассоциированным с микротрубочками у иглокожих 4 (EML4), цистеинил-тРНК синтетазы (CARS), члена семейства кинезинов 5B (KIF5B), тяжелой цепь немышечного миозина 9 (MYH9), SEC31 гомолога A (SEC31L1) и белка ring finger 213 (RNF213)/партнера олигомеризации ALK в лимфоме на хромосоме 17 (ALO17).
49. Способ по п.48, отличающийся тем, что указанный партнер по слиянию - онкогенный белок имеет аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 97.
50. Способ по любому из пп.32, 33, 36, 44, 45 и 47, отличающийся тем, что обнаружение указанного полинуклеотида включает технику секвенирования нуклеиновой кислоты, способ амплификации нуклеиновой кислоты или технику гибридизации нуклеиновой кислоты.
51. Способ по любому из пп.31, 33, 35, 36 и 39-47, отличающийся тем, что указанный рак выбран из группы, состоящей из крупноклеточной В-клеточной лимфомы, анапластической крупноклеточной лимфомы (ALCL), злокачественного гистиоцитоза, воспалительной миофибробластной опухолевой саркомы, плоскоклеточного рака пищевода, рака молочной железы, колоректальной карциномы, немелкоклеточного рака легкого, нейробластомы, рака мочевого пузыря, рака почки и глиобластомы.
52. Способ по любому из пп.31, 33, 35, 36 и 39-47, отличающийся тем, что дополнительно включает выбор терапии для указанного пациента.
53. Способ специфического снижения экспрессии мутанта резистентности ALK, резистентного по меньшей мере к одному низкомолекулярному ингибитору киназы ALK, включающий введение в клетку, экспрессирующую указанный мутант резистентности ALK, выключающего элемента, направленного против гена, кодирующего указанный мутант резистентности ALK, где введение или экспрессия указанного выключающего элемента специфически снижает экспрессию указанного мутанта резистентности ALK, и указанный мутант резистентности ALK является полипептидом по любому из пп.12-20.
54. Способ лечения рака, ассоциированного с аберрантной активностью ALK, являющейся резистентной по меньшей мере к одному низкомолекулярному ингибитору киназы ALK, включающий введение эффективного количества выключающего элемента, направленного против гена, кодирующего мутант резистентности ALK, резистентного к указанному по меньшей мере одному низкомолекулярному ингибитору киназы ALK, где введение или экспрессия указанного выключающего элемента снижает экспрессию указанного мутанта резистентности ALK, где указанный мутант резистентности ALK является полипептидом по любому из пп.12-20.
55. Способ лечения рака, ассоциированного с аберрантной активностью ALK, являющейся резистентной к PF-02341066, включающий введение эффективного количества выключающего элемента, направленного против гена, кодирующего мутант резистентности ALK, резистентного к PF-02341066, где введение или экспрессия указанного выключающего элемента снижает экспрессию указанного мутанта резистентности ALK, и указанный мутант резистентности ALK является полипептидом, включающим аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из:
a) аминокислотной последовательности, приведенной в SEQ ID NO: 24; и
б) аминокислотной последовательности, имеющей по меньшей мере 90% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 24, где полипептид имеет остаток метионина в положении, соответствующем положению аминокислотного остатка 1196 в SEQ ID NO: 2, и обладает киназной активностью, резистентной к PF-02341066.
56. Способ по п.55, отличающийся тем, что указанный полипептид включает аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из:
a) аминокислотной последовательности, приведенной в SEQ ID NO: 52; и
б) аминокислотной последовательности, имеющей по меньшей мере 90% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 52, где полипептид обладает киназной активностью, резистентной к PF-02341066.
57. Способ по п.56, отличающийся тем, что указанный полипептид дополнительно включает партнера по слиянию - онкогенный белок ALK, тем самым включая слитый онкогенный белок ALK.
58. Способ по п.55, отличающийся тем, что указанный полипептид включает аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из:
a) аминокислотной последовательности, приведенной в SEQ ID NO: 84; и
б) аминокислотной последовательности, имеющей по меньшей мере 90% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 84, где полипептид обладает киназной активностью, резистентной к PF-02341066.
59. Способ по любому из пп.54-58, отличающийся тем, что указанный рак выбран из группы, состоящей из крупноклеточной В-клеточной лимфомы, анапластической крупноклеточной лимфомы (ALCL), злокачественного гистиоцитоза, воспалительной миофибробластной опухолевой саркомы, плоскоклеточного рака пищевода, рака молочной железы, колоректальной карциномы, немелкоклеточного рака легкого, нейробластомы, рака мочевого пузыря, рака почки и глиобластомы.
60. Способ идентификации агента, способного подавлять киназную активность мутанта резистентности ALK или слитого белка ALK, включающий:
a) приведение возможного агента в контакт с полипептидом по любому из пп.12-20; и
б) определение того, ингибирует ли возможный агент киназную активность указанного полипептида.
61. Способ по п.60, отличающийся тем, что указанный полипептид экспрессируется в эукариотической клетке, где указанный полипептид является полипептидом по любому из пп.15-17, где определение того, ингибирует ли указанный агент киназную активность указанного полипептида, включает мониторинг указанной клетки на предмет по меньшей мере одного изменения в клеточной активности, выбранной из группы, состоящей из:
a) ингибирования клеточного роста;
б) стимулирования гибели клеток;
в) ингибирования «безъякорного» роста клеток; и
г) ингибирования клеточной миграции или инвазии;
где агент, индуцирующий по меньшей мере одно из указанных изменений в клеточной активности, идентифицируют как ингибитор мутанта резистентности ALK.
62. Способ по п.60, отличающийся тем, что животное, не относящееся к человеку, было изменено для экспрессии указанного полипептида или тем, что эукариотические клетки, экспрессирующие указанный полипептид, были введены в животное, не относящееся к человеку, где указанным полипептидом является полипептид по любому из пп.15-17, где определение того, ингибирует ли указанный агент киназную активность указанного полипептида, включает мониторинг указанного животного, не относящегося к человеку, на предмет опухолевого роста, а уменьшение опухолевого роста является признаком агента, ингибирующего киназную активность указанного полипептида.
63. Способ по п.60, отличающийся тем, что указанный полипептид экспрессируется в эукариотической клетке, где указанный полипептид является изолированным полипептидом по пункту 12 или 18, киназная активность указанного полипептида является активированной, и определение того, ингибирует ли указанный агент киназную активность указанного полипептида, включает мониторинг указанной клетки на предмет по меньшей мере одного изменения в клеточной активности, выбранной из группы, состоящей из:
a) ингибирования клеточного роста;
б) стимулирования гибели клеток;
в) ингибирования «безъякорного» роста клеток; и
г) ингибирования клеточной миграции или инвазии;
где агент, индуцирующий по меньшей мере одно из указанных изменений в клеточной активности, идентифицируют как ингибитор мутанта резистентности ALK.
64. Способ идентификации агента, способного специфически связываться с полипептидом по любому из пп.12-20, включающий этапы:
a) приведения возможного агента в контакт с указанным полипептидом по любому из пп.13-21; и
б) определения того, связывается ли возможный агент специфически с указанным полипептидом.
65. Способ по п.64, отличающийся тем, что указанный полипептид находится в активном или неактивном состоянии.
RU2012148450/10A 2010-04-15 2011-04-13 Способы и композиции для диагностики и лечения рака, резистентного к ингибиторам киназы анапластической лимфомы (alk) RU2012148450A (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12/761,050 2010-04-15
US12/761,050 US8383793B2 (en) 2010-04-15 2010-04-15 Methods and compositions for the diagnosis and treatment of cancer resistant to anaplastic lymphoma kinase (ALK) kinase inhibitors
PCT/US2011/032204 WO2011130340A1 (en) 2010-04-15 2011-04-13 Methods and compositions for the diagnosis and treatment of cancer resistant to anaplastic lymphoma kinase (alk) kinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2012148450A true RU2012148450A (ru) 2014-05-20

Family

ID=44314994

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012148450/10A RU2012148450A (ru) 2010-04-15 2011-04-13 Способы и композиции для диагностики и лечения рака, резистентного к ингибиторам киназы анапластической лимфомы (alk)

Country Status (10)

Country Link
US (2) US8383793B2 (ru)
EP (1) EP2558490B1 (ru)
JP (2) JP6223822B2 (ru)
KR (1) KR20130064067A (ru)
CN (1) CN103201286B (ru)
AU (1) AU2011240636B2 (ru)
BR (1) BR112012026239A2 (ru)
CA (1) CA2796306A1 (ru)
RU (1) RU2012148450A (ru)
WO (1) WO2011130340A1 (ru)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110206691A1 (en) * 2008-02-15 2011-08-25 Mosse Yael P Methods and Compositions for Treating Neuroblastoma
WO2009103061A2 (en) * 2008-02-15 2009-08-20 The Children's Hospital Of Philadelphia Methods and compositions for identifying, diagnosing, and treating neuroblastoma
US9273077B2 (en) 2008-05-21 2016-03-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
EA029131B1 (ru) 2008-05-21 2018-02-28 Ариад Фармасьютикалз, Инк. Фосфорсодержащие производные в качестве ингибиторов киназы
CA2952692C (en) 2008-09-22 2020-04-28 Array Biopharma Inc. Substituted imidazo[1,2b]pyridazine compounds
PT3372605T (pt) 2008-10-22 2021-12-09 Array Biopharma Inc Compostos de pirazolo[1,5-a]pirimidina substituídos como inibidores de quinase trk
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
EP3534128A3 (en) 2009-08-13 2020-01-08 Teleflex Life Sciences Unlimited Company Pressure indicator
SMT201900203T1 (it) 2010-05-20 2019-05-10 Array Biopharma Inc Composti macrociclici come inibitori di trk chinasi
WO2011146945A2 (en) * 2010-05-21 2011-11-24 Cell Signaling Technology, Inc. Alk and ros kinase in cancer
AU2012212399B2 (en) 2011-02-02 2015-12-03 Berg, John Improved artificial airway
CA2832504C (en) 2011-05-04 2019-10-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Compounds for inhibiting cell proliferation in egfr-driven cancers
CA2863892C (en) 2012-03-06 2016-08-30 Pfizer Inc. Macrocyclic derivatives for the treatment of proliferative diseases
AU2013204563B2 (en) 2012-05-05 2016-05-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Compounds for inhibiting cell proliferation in EGFR-driven cancers
JP6205216B2 (ja) * 2012-09-24 2017-09-27 アークレイ株式会社 変異検出用プローブ、変異検出方法、薬効判定方法及び変異検出用キット
US9611283B1 (en) 2013-04-10 2017-04-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers
CN104513253A (zh) 2013-10-01 2015-04-15 南京波尔泰药业科技有限公司 用于治疗增殖性疾病的大环化合物
EP3129477B1 (en) 2014-04-10 2020-05-20 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center A novel isoform of anaplastic lymphoma kinase and its uses
US9428812B2 (en) * 2014-04-28 2016-08-30 Insight Genetics, Inc. Kit comprising primers for amplifying ALK kinase domain nucleic acids
CA2967951C (en) 2014-11-16 2023-11-07 Array Biopharma, Inc. Crystalline form of (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide hydrogen sulfate
US20180000906A1 (en) * 2015-01-16 2018-01-04 Vedantra Pharmaceuticals, Inc. Multilamellar lipid vesicle compositions including a conjugated anaplastic lymphoma kinase (alk) variant and uses thereof
US20180177792A1 (en) * 2015-05-29 2018-06-28 Ignyta, Inc. Compositions and methods for treating patients with rtk mutant cells
CA3003153A1 (en) 2015-10-26 2017-05-04 Loxo Oncology, Inc. Point mutations in trk inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same
US10045991B2 (en) 2016-04-04 2018-08-14 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
PH12018502124B1 (en) 2016-04-04 2024-04-12 Loxo Oncology Inc Liquid formulations of (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide
PT3458456T (pt) 2016-05-18 2020-12-07 Array Biopharma Inc Preparação de (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidino-1-carboxamida
CN107885972B (zh) * 2016-09-30 2021-07-27 广州华大基因医学检验所有限公司 一种基于单端测序的融合基因检测方法及其应用
JOP20190092A1 (ar) 2016-10-26 2019-04-25 Array Biopharma Inc عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
CN110716042A (zh) * 2019-10-23 2020-01-21 郑州大学 一种用于卵巢癌早期筛查和诊断的血清蛋白标志物、试剂盒及检测方法
CN111235272B (zh) * 2020-01-10 2023-07-07 厦门艾德生物医药科技股份有限公司 一次性检测肺癌多重基因突变的组合物及其应用
US12159700B2 (en) 2020-04-22 2024-12-03 Iovance Biotherapeutics, Inc. Systems and methods for coordinating manufacturing of cells for patient-specific immunotherapy
CN112391390A (zh) * 2020-11-19 2021-02-23 山西大学 飞蝗网格蛋白重链基因及其靶向dsRNA的合成与应用

Family Cites Families (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4873191A (en) 1981-06-12 1989-10-10 Ohio University Genetic transformation of zygotes
NZ201918A (en) 1981-09-18 1987-04-30 Genentech Inc N-terminal methionyl analogues of bovine growth hormone
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
US4870009A (en) 1982-11-22 1989-09-26 The Salk Institute For Biological Studies Method of obtaining gene product through the generation of transgenic animals
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US4736866B1 (en) 1984-06-22 1988-04-12 Transgenic non-human mammals
US4683195A (en) 1986-01-30 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying, detecting, and/or-cloning nucleic acid sequences
US4683202A (en) 1985-03-28 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying nucleic acid sequences
US4965188A (en) 1986-08-22 1990-10-23 Cetus Corporation Process for amplifying, detecting, and/or cloning nucleic acid sequences using a thermostable enzyme
ATE88761T1 (de) 1986-01-10 1993-05-15 Amoco Corp Kompetitiver homogener test.
US4800159A (en) 1986-02-07 1989-01-24 Cetus Corporation Process for amplifying, detecting, and/or cloning nucleic acid sequences
US5225539A (en) 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
US5107065A (en) 1986-03-28 1992-04-21 Calgene, Inc. Anti-sense regulation of gene expression in plant cells
US5260203A (en) 1986-09-02 1993-11-09 Enzon, Inc. Single polypeptide chain binding molecules
US4946778A (en) 1987-09-21 1990-08-07 Genex Corporation Single polypeptide chain binding molecules
US4873192A (en) 1987-02-17 1989-10-10 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Process for site specific mutagenesis without phenotypic selection
US5080891A (en) 1987-08-03 1992-01-14 Ddi Pharmaceuticals, Inc. Conjugates of superoxide dismutase coupled to high molecular weight polyalkylene glycols
US5225326A (en) 1988-08-31 1993-07-06 Research Development Foundation One step in situ hybridization assay
US5223409A (en) 1988-09-02 1993-06-29 Protein Engineering Corp. Directed evolution of novel binding proteins
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
FR2646438B1 (fr) 1989-03-20 2007-11-02 Pasteur Institut Procede de remplacement specifique d'une copie d'un gene present dans le genome receveur par l'integration d'un gene different de celui ou se fait l'integration
US5800992A (en) 1989-06-07 1998-09-01 Fodor; Stephen P.A. Method of detecting nucleic acids
US6040138A (en) 1995-09-15 2000-03-21 Affymetrix, Inc. Expression monitoring by hybridization to high density oligonucleotide arrays
EP0950707B1 (en) 1989-07-25 2009-02-18 Cell Genesys, Inc. Homologous recombination for universal donor cells and chimeric mammalian hosts
US5859205A (en) 1989-12-21 1999-01-12 Celltech Limited Humanised antibodies
US6075181A (en) 1990-01-12 2000-06-13 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
DK0463151T3 (da) 1990-01-12 1996-07-01 Cell Genesys Inc Frembringelse af xenogene antistoffer
FI930077L (fi) 1990-07-10 1993-01-08 Smithkline Beecham Corp Oxamider
US5877397A (en) 1990-08-29 1999-03-02 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
GB9022543D0 (en) 1990-10-17 1990-11-28 Wellcome Found Antibody production
KR100236506B1 (ko) 1990-11-29 2000-01-15 퍼킨-엘머시터스인스트루먼츠 폴리머라제 연쇄 반응 수행 장치
US5455166A (en) 1991-01-31 1995-10-03 Becton, Dickinson And Company Strand displacement amplification
AU645915B2 (en) 1991-07-23 1994-01-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Improvements in the in situ PCR
US5756096A (en) 1991-07-25 1998-05-26 Idec Pharmaceuticals Corporation Recombinant antibodies for human therapy
IE922437A1 (en) 1991-07-25 1993-01-27 Idec Pharma Corp Recombinant antibodies for human therapy
WO1993004169A1 (en) 1991-08-20 1993-03-04 Genpharm International, Inc. Gene targeting in animal cells using isogenic dna constructs
US5270184A (en) 1991-11-19 1993-12-14 Becton, Dickinson And Company Nucleic acid target generation
US5545524A (en) 1991-12-04 1996-08-13 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for chromosome region-specific probes
US5397703A (en) 1992-07-09 1995-03-14 Cetus Oncology Corporation Method for generation of antibodies to cell surface molecules
DE69333366T2 (de) 1992-10-30 2004-09-16 The General Hospital Corp., Boston Ein neues zellzyklus kontrollprotein
AU5670194A (en) 1992-11-20 1994-06-22 Enzon, Inc. Linker for linked fusion polypeptides
CA2115811A1 (en) 1993-02-17 1994-08-18 Claus Krebber A method for in vivo selection of ligand-binding proteins
US5925517A (en) 1993-11-12 1999-07-20 The Public Health Research Institute Of The City Of New York, Inc. Detectably labeled dual conformation oligonucleotide probes, assays and kits
US6696548B2 (en) * 1993-12-03 2004-02-24 St. Jude Children's Research Hospital Antibodies for recognition of alk protein tyrosine/kinase receptor
US5837458A (en) 1994-02-17 1998-11-17 Maxygen, Inc. Methods and compositions for cellular and metabolic engineering
US5605793A (en) 1994-02-17 1997-02-25 Affymax Technologies N.V. Methods for in vitro recombination
JP3189000B2 (ja) 1994-12-01 2001-07-16 東ソー株式会社 特定核酸配列の検出方法
US6091001A (en) 1995-03-29 2000-07-18 Abgenix, Inc. Production of antibodies using Cre-mediated site-specific recombination
US5710029A (en) 1995-06-07 1998-01-20 Gen-Probe Incorporated Methods for determining pre-amplification levels of a nucleic acid target sequence from post-amplification levels of product
GB9517780D0 (en) 1995-08-31 1995-11-01 Roslin Inst Edinburgh Biological manipulation
GB9517779D0 (en) 1995-08-31 1995-11-01 Roslin Inst Edinburgh Biological manipulation
US5612473A (en) 1996-01-16 1997-03-18 Gull Laboratories Methods, kits and solutions for preparing sample material for nucleic acid amplification
EP0880598A4 (en) 1996-01-23 2005-02-23 Affymetrix Inc RAPID EVALUATION OF NUCLEIC ACID ABUNDANCE DIFFERENCE, WITH A HIGH-DENSITY OLIGONUCLEOTIDE SYSTEM
US6121489A (en) 1996-03-05 2000-09-19 Trega Biosciences, Inc. Selectively N-alkylated peptidomimetic combinatorial libraries and compounds therein
AU713667B2 (en) 1996-04-12 1999-12-09 Phri Properties, Inc. Detection probes, kits and assays
US5830698A (en) 1997-03-14 1998-11-03 Idec Pharmaceuticals Corporation Method for integrating genes at specific sites in mammalian cells via homologous recombination and vectors for accomplishing the same
WO1999023254A1 (en) 1997-10-31 1999-05-14 Affymetrix, Inc. Expression profiles in adult and fetal organs
US6020135A (en) 1998-03-27 2000-02-01 Affymetrix, Inc. P53-regulated genes
ATE440963T1 (de) 1998-07-02 2009-09-15 Gen Probe Inc Molekulare fackeln
US6573043B1 (en) 1998-10-07 2003-06-03 Genentech, Inc. Tissue analysis and kits therefor
US6453242B1 (en) 1999-01-12 2002-09-17 Sangamo Biosciences, Inc. Selection of sites for targeting by zinc finger proteins and methods of designing zinc finger proteins to bind to preselected sites
US6303305B1 (en) 1999-03-30 2001-10-16 Roche Diagnostics, Gmbh Method for quantification of an analyte
US6541205B1 (en) 1999-05-24 2003-04-01 Tosoh Corporation Method for assaying nucleic acid
US20030198627A1 (en) 2001-09-01 2003-10-23 Gert-Jan Arts siRNA knockout assay method and constructs
CA2524572C (en) 2003-05-01 2018-07-10 Gen-Probe Incorporated Oligonucleotides comprising a molecular switch having enhanced sensitivity to the presence of a mismatch
US20080051419A1 (en) 2006-07-26 2008-02-28 Pfizer Inc. Amine derivatives useful as anticancer agents
US8063225B2 (en) 2006-08-14 2011-11-22 Chembridge Corporation Tricyclic compound derivatives useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory disorders and immunomodulatory disorders
CA2598893C (en) 2006-10-11 2012-04-10 Astellas Pharma Inc. Eml4-alk fusion gene
EP2042191B1 (en) * 2007-09-28 2013-01-02 Roberto Chiarle Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK) as oncoantigen for lymphoma vaccination
WO2009103061A2 (en) * 2008-02-15 2009-08-20 The Children's Hospital Of Philadelphia Methods and compositions for identifying, diagnosing, and treating neuroblastoma
TWI518325B (zh) * 2010-02-04 2016-01-21 自治醫科大學 對ａｌｋ抑制劑具有先抗性或後抗性癌症的識別、判斷和治療

Also Published As

Publication number Publication date
CA2796306A1 (en) 2011-10-20
CN103201286B (zh) 2017-05-03
AU2011240636A1 (en) 2012-11-15
AU2011240636B2 (en) 2014-10-02
WO2011130340A1 (en) 2011-10-20
JP2013534804A (ja) 2013-09-09
BR112012026239A2 (en) 2018-06-26
CN103201286A (zh) 2013-07-10
JP2017018141A (ja) 2017-01-26
EP2558490B1 (en) 2016-12-14
US20110256546A1 (en) 2011-10-20
EP2558490A1 (en) 2013-02-20
US20130244893A1 (en) 2013-09-19
US8383793B2 (en) 2013-02-26
KR20130064067A (ko) 2013-06-17
JP6223822B2 (ja) 2017-11-01
US9458508B2 (en) 2016-10-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2012148450A (ru) Способы и композиции для диагностики и лечения рака, резистентного к ингибиторам киназы анапластической лимфомы (alk)
Alkarain et al. Deregulation of p27 by oncogenic signaling and its prognostic significance in breast cancer
Arvand et al. EWS/FLI1 up regulates mE2-C, a cyclin-selective ubiquitin conjugating enzyme involved in cyclin B destruction
Bertrand et al. cIAP1/2 are direct E3 ligases conjugating diverse types of ubiquitin chains to receptor interacting proteins kinases 1 to 4 (RIP1–4)
JP2013534804A5 (ru)
KR102123963B1 (ko) 폐암에서 ｒｏｓ 키나아제
JP5937017B2 (ja) Ａｌｋ阻害剤に対する自然耐性または獲得耐性を有する癌の同定、評価および治療法
KR20170132859A (ko) 암 치료를 위한 ｆｇｆｒ/ｐｄ-1 조합 요법
JP2004528810A (ja) 癌組織でディファレンシャルに発現される核酸配列
US20090148834A1 (en) Methods of use of alpha-methylacyl-CoA racemase in hormone refractory and metastatic prostate cancers
US7741048B2 (en) MN/CA IX and cancer prognosis
KR100876327B1 (ko) 진단에서의, 그리고 암에서 치료 표적으로서의 ｔｔｋ
EP2764121A2 (en) E1 enzyme mutants and uses thereof
JP2010131022A5 (ru)
AU2018322286B2 (en) Fusion protein of DCTN1 protein with RET protein
US7258973B2 (en) Method for detecting a differentially expressed sequence
KR20060116825A (ko) 바이러스 감염에 대한 저항성과 관련된 유전자인ｏａｓ1에서의 돌연변이의 검출
CA2425643A1 (en) Cancer-linked genes as targets for chemotherapy
WO2005019472A1 (ja) シノビオリン活性調節作用の検出方法
Weeks et al. Genetically encodable biosensors for Ras activity
RU2813996C2 (ru) Слитый белок из белка dctn1 с белком ret
ES2350089T3 (es) Un miembro de la familia de las proteína quinasas humanas y usos de la misma.
US6331390B1 (en) Cell-cycle regulatory proteins, and uses related thereto
JP7237064B2 (ja) 単一免疫グロブリンインターロイキン－１受容体関連（ｓｉｇｉｒｒ）変異型及びその使用
US20070212705A1 (en) Pseudomonas aeruginosa l-d carboxypeptidase a, expression and activity

Legal Events

Date Code Title Description
FA92 Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted)

Effective date: 20150721