RU2010133548A - Ингибиторы iap - Google Patents
Ингибиторы iap Download PDFInfo
- Publication number
- RU2010133548A RU2010133548A RU2010133548/04A RU2010133548A RU2010133548A RU 2010133548 A RU2010133548 A RU 2010133548A RU 2010133548/04 A RU2010133548/04 A RU 2010133548/04A RU 2010133548 A RU2010133548 A RU 2010133548A RU 2010133548 A RU2010133548 A RU 2010133548A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- alkyl
- heterocycle
- optionally substituted
- hydroxyl
- halogen
- Prior art date
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 52
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract 39
- -1 carbocycle Chemical group 0.000 claims abstract 37
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract 29
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 29
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract 29
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract 22
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract 14
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims abstract 14
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract 8
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims abstract 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract 5
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims abstract 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical group S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 125000005884 carbocyclylalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 13
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 9
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 claims 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 6
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 5
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims 4
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 3
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 claims 3
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 claims 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 claims 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 claims 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N (-)-demecolcine Chemical compound C1=C(OC)C(=O)C=C2[C@@H](NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims 1
- VTBOTOBFGSVRMA-UHFFFAOYSA-N 1-Methylcyclohexanol Chemical compound CC1(O)CCCCC1 VTBOTOBFGSVRMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- HCFRWBBJISAZNK-UHFFFAOYSA-N 4-Hydroxycyclohexylcarboxylic acid Chemical compound OC1CCC(C(O)=O)CC1 HCFRWBBJISAZNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 claims 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 claims 1
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 claims 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 claims 1
- NNJPGOLRFBJNIW-UHFFFAOYSA-N Demecolcine Natural products C1=C(OC)C(=O)C=C2C(NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 NNJPGOLRFBJNIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 claims 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 claims 1
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004471 alkyl aminosulfonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 claims 1
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 claims 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 claims 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 claims 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 claims 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 1
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 claims 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 claims 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 claims 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 claims 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 claims 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 claims 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 claims 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 claims 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 claims 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 claims 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 claims 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 claims 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 claims 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 claims 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 claims 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 claims 1
- 125000004496 thiazol-5-yl group Chemical group S1C=NC=C1* 0.000 claims 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 claims 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 claims 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 claims 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/0806—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
1. Соединение формулы (I) !! где ! Ra, Rb и Rc каждый независимо представляет собой гидроксил, галоген, алкил, алкокси, алкилтио или сульфонил; где указанные алкильные, алкокси, алкилтио и сульфонильные группы необязательно замещены амидо, карбамоилом и арилом, которые необязательно замещены гидроксилом, галогеном и алкокси; или два из Ra, Rb и Rc вместе образуют карбоцикл или гетероцикл, а другой из Ra, Rb и Rc представляет собой H, гидроксил, галоген, алкил, алкокси, алкилтио или сульфонил; или ! Ra представляет собой H, тогда как Rb и Rc каждый независимо представляет собой гидроксил, галоген, алкил, алкокси, алкилтио или сульфонил; где указанные алкильные, алкокси, алкилтио и сульфонильные группы необязательно замещены амидо, карбамоилом и арилом, которые необязательно замещены гидроксилом, галогеном и алкокси; или два из Ra, Rb и Rc вместе образуют карбоцикл или гетероцикл, а другой из Ra, Rb и Rc представляет собой H, гидроксил, галоген, алкил, алкокси, алкилтио или сульфонил; ! X1 и X2 каждый независимо представляет собой O или S; ! R1 представляет собой H или алкил; ! R2 представляет собой алкил, карбоцикл, карбоциклилалкил, гетероцикл или гетероциклилалкил, каждый необязательно замещен галогеном, гидроксилом, оксо, тионом, меркапто, карбоксилом, алкилом, галоалкилом, алкокси, алкилтио, сульфонилом, амино и нитро; ! R3 представляет собой H или алкил, необязательно замещенный галогеном или гидроксилом; или R3 и R4 вместе образуют 3-6 гетероцикл; ! R4 и R4' независимо представляют собой H, гидроксил, амино, алкил, карбоцикл, карбоциклоалкил, карбоциклоалкилокси, карбоциклоалкилоксикарбонил, гетероцикл, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилокси или гетероц
Claims (21)
1. Соединение формулы (I)
где
Ra, Rb и Rc каждый независимо представляет собой гидроксил, галоген, алкил, алкокси, алкилтио или сульфонил; где указанные алкильные, алкокси, алкилтио и сульфонильные группы необязательно замещены амидо, карбамоилом и арилом, которые необязательно замещены гидроксилом, галогеном и алкокси; или два из Ra, Rb и Rc вместе образуют карбоцикл или гетероцикл, а другой из Ra, Rb и Rc представляет собой H, гидроксил, галоген, алкил, алкокси, алкилтио или сульфонил; или
Ra представляет собой H, тогда как Rb и Rc каждый независимо представляет собой гидроксил, галоген, алкил, алкокси, алкилтио или сульфонил; где указанные алкильные, алкокси, алкилтио и сульфонильные группы необязательно замещены амидо, карбамоилом и арилом, которые необязательно замещены гидроксилом, галогеном и алкокси; или два из Ra, Rb и Rc вместе образуют карбоцикл или гетероцикл, а другой из Ra, Rb и Rc представляет собой H, гидроксил, галоген, алкил, алкокси, алкилтио или сульфонил;
X1 и X2 каждый независимо представляет собой O или S;
R1 представляет собой H или алкил;
R2 представляет собой алкил, карбоцикл, карбоциклилалкил, гетероцикл или гетероциклилалкил, каждый необязательно замещен галогеном, гидроксилом, оксо, тионом, меркапто, карбоксилом, алкилом, галоалкилом, алкокси, алкилтио, сульфонилом, амино и нитро;
R3 представляет собой H или алкил, необязательно замещенный галогеном или гидроксилом; или R3 и R4 вместе образуют 3-6 гетероцикл;
R4 и R4' независимо представляют собой H, гидроксил, амино, алкил, карбоцикл, карбоциклоалкил, карбоциклоалкилокси, карбоциклоалкилоксикарбонил, гетероцикл, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилокси или гетероциклоалкилоксикарбонил; где каждый алкил, карбоциклоалкил, карбоциклоалкилокси, карбоциклоалкилоксикарбонил, гетероцикл, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилокси и гетероциклоалкилоксикарбонил необязательно замещен галогеном, гидроксилом, меркапто, карбоксилом, алкилом, алкокси, амино, имино и нитро; или R4 и R4' вместе образуют гетероцикл;
R5 представляет собой H или алкил;
G выбран из группы, состоящей из IVa-IVd
где
R5' представляет собой Н или алкил;
R7 в каждом случае независимо представляет собой H, циано, гидроксил, меркапто, галоген, нитро, карбоксил, амидино, гуанидино, алкил, карбоцикл, гетероцикл или -U-V; где U представляет собой -O-, -S-, -S(O)-, S(O)2, -N(R8)-, -C(O)-, -C(O)-NR8-,
-NR8-C(O)-, -SO2-NR8-, -NR8-SO2-, -NR8-C(O)-NR8-, -NR8-C(NH)-NR8-, -NR8-C(NH)-, -C(O)-O- или -О-C(O)-, и V представляет собой алкил, карбоцикл или гетероцикл; и где одна или более CH2 или CH групп алкила необязательно замещены -О-, -S-, -S(O)-, S(O)2, -N(R8)-, -C(O)-, -C(O)-NR8-, -NR8-C(O)-, -SO2-NR8-, -NR8-SO2-, -NR8-C(O)-NR8-, -C(O)-O- или -O-C(O)-; и алкил, карбоцикл и гетероцикл необязательно замещен гидроксилом, алкокси, ацилом, галогеном, меркапто, оксо, карбоксилом, ацилом, гало-замещенным алкилом, амино, циано, нитро, амидино, гуанидино, необязательно замещенным карбоциклом или необязательно замещенным гетероциклом;
R8 представляет собой Н, алкил, карбоцикл или гетероцикл, где одна или более CH2 или CH групп указанного алкила необязательно замещена -О-, -S-, -S(O)-, S(O)2, -N(R8) или -C(O)-; и указанный алкил, карбоцикл и гетероцикл необязательно замещен гидроксилом, алкокси, ацилом, галогеном, меркапто, оксо (=О), карбоксилом, ацилом, гало-замещенным алкилом, амино, циано, нитро, амидино, гуанидино, необязательно замещенным карбоциклом или необязательно замещенным гетероциклом;
X3 представляет собой O или S;
A1 представляет собой 5-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, необязательно замещенных амино, гидроксилом, меркапто, галогеном, карбоксилом, амидино, гуанидино, алкилом, алкокси, арилом, арилокси, ацилом, ацилокси, ациламино, алкоксикарбониламино, циклоалкилом, алкилтио, алкилсульфинилом, алкилсульфонилом, аминосульфонилом, алкиламиносульфонилом, алкилсульфониламино или гетероциклом; где каждый алкил, алкокси, арил, арилокси, ацил, ацилокси, ациламино, циклоалкил и гетероцикл необязательно замещен гидроксилом, галогеном, меркапто, карбоксилом, алкилом, алкокси, галоалкилом, амино, нитро, циано, циклоалкилом, арилом или гетероциклом;
A2 представляет собой 5-членный ароматический гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов N, O или S, и необязательно замещен одной или более группами R7 и R8;
Q1 и Q2 независимо представляют собой H, алкил, карбоцикл, гетероцикл; где одна или более СН2 или СН групп алкила необязательно замещена -O-, -S-, -S(O)-, S(O)2, -N(R8)-, -C(O)-, -C(O)-NR8-, -NR8-C(O)-, -SO2-NR8-, -NR8-SO2-, -NR8-C(O)-NR8-,
-NR8-C(NH)-NR8-, -NR8-C(NH)-, -C(O)-O- или -O-C(O)-; и где любой из упомянутых выше алкила, карбоцикла и гетероцикла необязательно замещен одним или более гидроксилом, алкокси, ацилом, галогеном, меркапто, оксо, карбоксилом, ацилом, гало-замещенным алкилом, амино, циано, нитро, амидино, гуанидино, необязательно замещенным карбоциклом или необязательно замещенным гетероциклом;
Z1 представляет собой NR8, O, S, SO или SO2;
Z2, Z3 и Z4 независимо представляют собой CQ2 или N; и
n в каждом случае равно 1-4;
при условии, что когда Ra, Rb представляют собой H, Rc представляет собой OH, а G представляет собой IV, тогда A1 представляет собой иное, чем тиадиазол-5-ил;
при условии, что когда Ra, Rb представляют собой H, Rc представляет собой F, и G представляет собой IVb, тогда A1 представляет собой иное, чем тиазол-5-ил; и
при условии, что указанное соединение представляет собой иное, чем 2-ацетамидо-N-(1-(1-(фуран-2-ил)-2-метилпропиламино)-1-оксопропан-2-ил)пропанамид.
2. Соединение по п.1, где G представляет собой группу формулы IVd:
где
Q2 представляет собой карбоцикл или гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из IIIa-IIIs:
где n равно 1-4; T представляет собой O, S, NR8 или CR7R7; и W представляет собой O, NR8 или CR7R7; и
R7 представляет собой H, галоген, алкил, арил, аралкил, амино, ариламино, алкиламино, аралкиламино, алкокси, арилокси или аралкилокси.
3. Соединение по п.1, где G представляет собой группу формулы IVa:
где
R5' представляет собой H или алкил;
R7 в каждом случае независимо представляет собой H, циано, гидроксил, меркапто, галоген, нитро, карбоксил, амидино, гуанидино, алкил, карбоцикл, гетероцикл или -U-V; где U представляет собой -O-, -S-, -S(O)-, S(O)2, -N(R8)-, -C(O)-, -C(O)-NR8-,
-NR8-C(O)-, -SO2-NR8-, -NR8-SO2-, -NR8-C(O)-NR8-, -NR8-C(NH)-NR8-, -NR8-C(NH)-, -C(O)-O- или -O-C(O)-, и V представляет собой алкил, карбоцикл или гетероцикл; и где одна или более CH2 или CH групп алкила необязательно замещена -O-, -S-, -S(O)-, S(O)2,
-N(R8)-, -C(O)-, -C(O)-NR8-, -NR8-C(O)-, -SO2-NR8-, -NR8-SO2-, -NR8-C(O)-NR8-, -C(O)-O- или -O-C(O)-; и алкил, карбоцикл и гетероцикл необязательно замещен гидроксилом, алкокси, ацилом, галогеном, меркапто, оксо, карбоксилом, ацилом, гало-замещенным алкилом, амино, циано, нитро, амидино, гуанидино, необязательно замещенным карбоциклом или необязательно замещенным гетероциклом;
X3 представляет собой O или S;
n в каждом случае равно 1-4.
4. Соединение по п.1, где G представляет собой группу формулы IVc:
где A2 представляет собой ароматический гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из IIa-IIcc:
5. Соединение по п.1, где G представляет собой группу формулы IVb:
где A1 имеет формулу IIa или IIb:
где
R1, R5 и R5' каждый представляет собой H;
X3 представляет собой O;
Q'1 представляет собой NR8, O или S; Q'2, Q'3, Q'4, Q'5, Q'6, Q'7 и Q'8 независимо представляют собой CR9 или N; где R9 представляет собой H, амино, гидроксил, меркапто, галоген, карбоксил, амидино, гуанидино, алкил, алкокси, арил, арилокси, ацил, ацилокси, ациламино, циклоалкил или гетероцикл; где каждый алкил, алкокси, арил, арилокси, ацил, ацилокси, ациламино, циклоалкил и гетероцикл необязательно замещен гидроксилом, галогеном, меркапто, карбоксилом, алкилом, галоалкилом, амино, нитро, циклоалкилом, арилом или гетероциклом; R8 представляет собой H, алкил, ацил, арил, циклоалкил или гетероцикл; где каждый алкил, арил, циклоалкил и гетероцикл необязательно замещен гидроксилом, галогеном, меркапто, карбоксилом, алкилом, галоалкилом, амино, нитро, циклоалкилом, арилом или гетероциклом; и Q'9 представляет собой CH или N.
6. Соединение по п.1, где R1 представляет собой H.
7. Соединение по п.1, где R2 представляет собой алкил, циклоалкил или гетероцикл.
8. Соединение по п.1, где R2 выбран из группы, состоящей из трет-бутила, изопропила, циклогексила, тетрагидропиран-4-ила, N-метилсульфонилпиперидин-4-ила, тетрагидротиопиран-4-ила, тетрагидротиопиран-4-ила (в котором S находится в окисленной форме SO или SO2), циклогексан-4-она, 4-гидроксициклогексана, 4-гидрокси-4-метилциклогексана, 1-метилтетрагидропиран-4-ила, 2-гидроксипроп-2-ила, бут-2-ила, тиофен-3-ила, пиперидин-4-ила, N-ацетилпиперидин-4-ила, N-гидроксиэтилпиперидин-4-ила, N-(2-гидроксиацетил)пиперидин-4-ила, N-(2-метоксиацетил)пиперидин-4-ила, пиридин-3-ила, фенила и 1-гидроксиэт-1-ила.
9. Соединение по п.1, где R3 представляет собой метил.
10. Соединение по п.1, где R4 представляет собой H или метил, и R4' представляет собой H.
11. Соединение по п.1, где R5 представляет собой H или метил.
12. Соединение по п.1, где R2 представляет собой карбоцикл или гетероцикл.
13. Соединение по п.1, где X1 и X2 оба представляют собой O.
14. Соединение по п.2, где R1 представляет собой H; R2 представляет собой изопропил, трет-бутил, циклогексил или пиран; R3 представляет собой метил; R4 представляет собой метил, R4' представляет собой H; R5 представляет собой H; и X1 и X2 оба представляют собой O.
15. Способ индукции апоптоза в клетке, предусматривающий введение в указанную клетку соединения по п.1.
16. Способ повышения чувствительности клетки к апоптотическому сигналу, предусматривающий введение в указанную клетку соединения по п.1.
17. Способ по п.16, где указанный апоптотический сигнал индуцируется путем контактирования указанной клетки с соединением, выбранным из группы, состоящей из цитарабина, флударабина, 5-фтор-2′-дезоксиуридина, гемцитабина, метотрексата, блеомицина, цисплатина, циклофосфамида, адриамицина (доксорубицина), митоксантрона, камптотецина, топотекана, колцемида, колхицина, паклитаксела, винбластина, винкристина, тамоксифена, финастерида, таксотера и митомицина C или излучения.
18. Способ по п.16, где указанный апоптотический сигнал индуцируется путем контактирования указанной клетки с Apo2L/TRAIL.
19. Способ ингибирования связывания белка IAP с белком каспазы, предусматривающий контактирование указанного белка IAP с соединением по п.1.
20. Способ лечения заболевания или состояния, связанного со сверхэкспрессией IAP у млекопитающего, предусматривающий введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения по п.1.
21. Способ лечения злокачественного заболевания, предусматривающий введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения по п.1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2068208P | 2008-01-11 | 2008-01-11 | |
| US61/020,682 | 2008-01-11 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2010133548A true RU2010133548A (ru) | 2012-02-20 |
Family
ID=40352030
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2010133548/04A RU2010133548A (ru) | 2008-01-11 | 2009-01-09 | Ингибиторы iap |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20110046066A1 (ru) |
| EP (1) | EP2240506B1 (ru) |
| JP (1) | JP2011509938A (ru) |
| KR (1) | KR20100110870A (ru) |
| CN (1) | CN101970457A (ru) |
| AU (1) | AU2009203971A1 (ru) |
| BR (1) | BRPI0905664A2 (ru) |
| CA (1) | CA2711606A1 (ru) |
| DK (1) | DK2240506T3 (ru) |
| ES (1) | ES2398791T3 (ru) |
| IL (1) | IL206812A0 (ru) |
| MX (1) | MX2010007543A (ru) |
| NZ (1) | NZ586650A (ru) |
| PL (1) | PL2240506T3 (ru) |
| RU (1) | RU2010133548A (ru) |
| SI (1) | SI2240506T1 (ru) |
| WO (1) | WO2009089502A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201004765B (ru) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060167066A1 (en) * | 2004-12-20 | 2006-07-27 | Genentech, Inc. | Pyrrolidine inhibitors of IAP |
| PE20090211A1 (es) * | 2007-04-30 | 2009-04-02 | Genentech Inc | Inhibidores de las iap |
| CA2730448A1 (en) | 2008-08-02 | 2010-02-11 | Genentech, Inc. | Inhibitors of iap |
| UY33236A (es) | 2010-02-25 | 2011-09-30 | Novartis Ag | Inhibidores dimericos de las iap |
| UY33794A (es) | 2010-12-13 | 2012-07-31 | Novartis Ag | Inhibidores diméricos de las iap |
| US20140357706A1 (en) * | 2011-10-13 | 2014-12-04 | The Uab Research Foundation | Stearate Compounds |
| CN103435540A (zh) * | 2013-08-22 | 2013-12-11 | 南京华安药业有限公司 | 一种3,4-二氨基-2-羟基吡啶的合成方法 |
| US10441654B2 (en) | 2014-01-24 | 2019-10-15 | Children's Hospital Of Eastern Ontario Research Institute Inc. | SMC combination therapy for the treatment of cancer |
| CN104557589A (zh) * | 2014-12-24 | 2015-04-29 | 天津大学 | N-(1，1’-二芳基)取代的酰胺类衍生物的制备方法 |
Family Cites Families (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE430062B (sv) * | 1977-03-04 | 1983-10-17 | Pharmacia Fine Chemicals Ab | Kopplings- eller tioleringsreagens |
| DE2714880A1 (de) * | 1977-04-02 | 1978-10-26 | Hoechst Ag | Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| FR2575753B1 (fr) * | 1985-01-07 | 1987-02-20 | Adir | Nouveaux derives peptidiques a structure polycyclique azotee, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| CA1292840C (en) * | 1985-09-26 | 1991-12-03 | David Harry Hawke | Sequencing of peptides |
| US4935494A (en) * | 1988-11-15 | 1990-06-19 | City Of Hope | C-terminal peptide and protein sequencing |
| DK167813B1 (da) * | 1989-12-07 | 1993-12-20 | Carlbiotech Ltd As | Pentapeptidderivat, farmaceutisk acceptable salte heraf, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutisk praeparat indeholdende et saadant derivat |
| US5559209A (en) * | 1993-02-18 | 1996-09-24 | The General Hospital Corporation | Regulator regions of G proteins |
| SK56798A3 (en) * | 1995-10-30 | 1998-12-02 | Smithkline Beecham Corp | Protease inhibitors, pharmaceutical composition containing them and their use |
| WO1998046597A1 (en) * | 1997-04-14 | 1998-10-22 | Emory University | Serine protease inhibitors |
| US6472172B1 (en) * | 1998-07-31 | 2002-10-29 | Schering Aktiengesellschaft | DNA encoding a novel human inhibitor-of-apoptosis protein |
| US6608026B1 (en) * | 2000-08-23 | 2003-08-19 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Apoptotic compounds |
| US6992063B2 (en) * | 2000-09-29 | 2006-01-31 | The Trustees Of Princeton University | Compositions and method for regulating apoptosis |
| US20030157522A1 (en) * | 2001-11-09 | 2003-08-21 | Alain Boudreault | Methods and reagents for peptide-BIR interaction screens |
| US20060128632A1 (en) * | 2002-07-02 | 2006-06-15 | Sharma Sushil K | Peptide inhibitors of smac protein binding to inhibitor of apoptosis proteins (iap) |
| US20040171554A1 (en) * | 2003-02-07 | 2004-09-02 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for enhancing apoptosis |
| EP1687431A2 (en) * | 2003-11-13 | 2006-08-09 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for screening pro-apoptotic compounds |
| US7309792B2 (en) * | 2004-03-01 | 2007-12-18 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Dimeric small molecule potentiators of apoptosis |
| CN1964970B (zh) * | 2004-04-07 | 2011-08-03 | 诺瓦提斯公司 | Iap的抑制剂 |
| US7244851B2 (en) * | 2004-07-02 | 2007-07-17 | Genentech, Inc. | Inhibitors of IAP |
| US20060167066A1 (en) * | 2004-12-20 | 2006-07-27 | Genentech, Inc. | Pyrrolidine inhibitors of IAP |
| RU2418807C2 (ru) * | 2005-10-25 | 2011-05-20 | Аегера Терапьютикс Инк. | Соединения, связывающие bir домены iap |
| KR20080080203A (ko) * | 2005-12-19 | 2008-09-02 | 제넨테크, 인크. | Ｉａｐ의 억제제 |
| AU2007337104A1 (en) * | 2006-12-19 | 2008-07-03 | Genentech, Inc. | Imidazopyridine inhibitors of IAP |
| PE20090211A1 (es) * | 2007-04-30 | 2009-04-02 | Genentech Inc | Inhibidores de las iap |
| CA2730448A1 (en) * | 2008-08-02 | 2010-02-11 | Genentech, Inc. | Inhibitors of iap |
| WO2010021934A2 (en) * | 2008-08-16 | 2010-02-25 | Genentech, Inc. | Azaindole inhibitors of iap |
-
2009
- 2009-01-09 WO PCT/US2009/030674 patent/WO2009089502A1/en not_active Ceased
- 2009-01-09 DK DK09701124.1T patent/DK2240506T3/da active
- 2009-01-09 PL PL09701124T patent/PL2240506T3/pl unknown
- 2009-01-09 RU RU2010133548/04A patent/RU2010133548A/ru not_active Application Discontinuation
- 2009-01-09 CA CA2711606A patent/CA2711606A1/en not_active Abandoned
- 2009-01-09 SI SI200930527T patent/SI2240506T1/sl unknown
- 2009-01-09 BR BRPI0905664-5A patent/BRPI0905664A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-01-09 JP JP2010542392A patent/JP2011509938A/ja active Pending
- 2009-01-09 NZ NZ586650A patent/NZ586650A/xx not_active IP Right Cessation
- 2009-01-09 US US12/812,292 patent/US20110046066A1/en not_active Abandoned
- 2009-01-09 ES ES09701124T patent/ES2398791T3/es active Active
- 2009-01-09 MX MX2010007543A patent/MX2010007543A/es not_active Application Discontinuation
- 2009-01-09 CN CN2009801087917A patent/CN101970457A/zh active Pending
- 2009-01-09 EP EP09701124A patent/EP2240506B1/en active Active
- 2009-01-09 KR KR1020107017750A patent/KR20100110870A/ko not_active Withdrawn
- 2009-01-09 AU AU2009203971A patent/AU2009203971A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-07-05 IL IL206812A patent/IL206812A0/en unknown
- 2010-07-06 ZA ZA2010/04765A patent/ZA201004765B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2240506A1 (en) | 2010-10-20 |
| DK2240506T3 (da) | 2013-04-08 |
| MX2010007543A (es) | 2010-09-30 |
| JP2011509938A (ja) | 2011-03-31 |
| CA2711606A1 (en) | 2009-07-16 |
| WO2009089502A1 (en) | 2009-07-16 |
| PL2240506T3 (pl) | 2013-05-31 |
| IL206812A0 (en) | 2010-12-30 |
| AU2009203971A1 (en) | 2009-07-16 |
| KR20100110870A (ko) | 2010-10-13 |
| NZ586650A (en) | 2012-11-30 |
| US20110046066A1 (en) | 2011-02-24 |
| CN101970457A (zh) | 2011-02-09 |
| BRPI0905664A2 (pt) | 2015-07-07 |
| SI2240506T1 (sl) | 2013-04-30 |
| EP2240506B1 (en) | 2012-12-26 |
| ES2398791T3 (es) | 2013-03-21 |
| ZA201004765B (en) | 2011-09-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2009144094A (ru) | Ингибиторы iap | |
| RU2010133548A (ru) | Ингибиторы iap | |
| RU2007104028A (ru) | Ингибиторы iap | |
| RU2009127800A (ru) | Имидазопиридиновые ингибиторы iap | |
| RU2008129683A (ru) | Ингибиторы iap | |
| JP2010526079A5 (ru) | ||
| JP2011251990A5 (ru) | ||
| JP2010513561A5 (ru) | ||
| EA200401540A1 (ru) | Спироиндолинпиперидиновые производные | |
| JP2009520041A5 (ru) | ||
| JP2010509359A5 (ru) | ||
| JP2007530553A5 (ru) | ||
| RU2016103149A (ru) | Пестицидно-активные би-или трициклические гетероциклы с серосодержащими заместителями | |
| RU2017134973A (ru) | Бутиролактоны в качестве гербицидов | |
| DE69835430D1 (de) | Sulfonamidderivate, ihre herstellung und verwendung | |
| EA200700189A1 (ru) | Производные хиназолина в качестве ингибиторов parp | |
| ATE322264T1 (de) | Medizinische zusammensetzungen als begleittherapie gegen krebs | |
| EA200900066A1 (ru) | Кристаллические сольваты и комплексы производных (1s)-1,5-ангидро-1-c-(3-((фенил)метил)фенил) -d-глюцитола с аминокислотами в качестве ингибиторов sglt2 для лечения диабета | |
| UA110924C2 (uk) | Мезоіонні пестициди | |
| EA200700699A1 (ru) | Ингибиторы взаимодействия между mdm2 и p53 | |
| EA200700185A1 (ru) | Производные хиназолиндиона в качестве ингибиторов parp | |
| NO20031232L (no) | Pyridazinoner og triazinoner og medisinsk anvendelse derav | |
| EA200970124A1 (ru) | Производные 2-арилиндола в качестве ингибиторов npges-1 | |
| RU2019122791A (ru) | Гербициды на основе нитрона | |
| AR044930A1 (es) | Producto que comprende al menos un inhibidor de cdc25 fosfatasa en combinacion con al menos un agente anticancerigeno adicional |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FA94 | Acknowledgement of application withdrawn (non-payment of fees) |
Effective date: 20140111 |