[go: up one dir, main page]

RU2010105921A - Инсулин-олигомерные конъюгаты, их препараты и применения - Google Patents

Инсулин-олигомерные конъюгаты, их препараты и применения Download PDF

Info

Publication number
RU2010105921A
RU2010105921A RU2010105921/10A RU2010105921A RU2010105921A RU 2010105921 A RU2010105921 A RU 2010105921A RU 2010105921/10 A RU2010105921/10 A RU 2010105921/10A RU 2010105921 A RU2010105921 A RU 2010105921A RU 2010105921 A RU2010105921 A RU 2010105921A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
insulin
conjugate
insulin compound
complex
compound
Prior art date
Application number
RU2010105921/10A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2527893C2 (ru
Inventor
Баласингам РАДХАКРИШНАН (US)
Баласингам РАДХАКРИШНАН
Дити АГГАРВАЛ (US)
Дити Аггарвал
Мишель ФЕРРО (US)
Мишель Ферро
Кеннет Д. ДЖЕЙМС (US)
Кеннет Д. Джеймс
Навдип Б. МАЛКАР (US)
Навдип Б. Малкар
Марк А. МИЛЛЕР (US)
Марк А. Миллер
Лео ПАВЛИВ (US)
Лео Павлив
Карен ПОЛОВИ (US)
Карен Полови
Карен ПУСКАС (US)
Карен ПУСКАС
Нночири Н. ЭКВУРИБЕ (US)
Нночири Н. Эквурибе
Original Assignee
Биокон Лимитед (In)
Биокон Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Биокон Лимитед (In), Биокон Лимитед filed Critical Биокон Лимитед (In)
Publication of RU2010105921A publication Critical patent/RU2010105921A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2527893C2 publication Critical patent/RU2527893C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/62—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/28—Mercury; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/30—Zinc; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

1. Комплекс, содержащий: ! конъюгат соединения инсулина, содержащий соединение инсулин или его аналог, конъюгированное с модифицирующей группировкой, имеющей формулу: ! , ! где X, Y и Z представляют собой независимо выбранные связывающие группы, и каждая из них возможно присутствует, и X, когда присутствует, связан с соединением инсулином ковалентной связью, где X, Y, Z независимо могут быть выбраны из -S-, -О-, -N- и -С(О)-, ! по меньшей мере один из R1 и R2 присутствует и представляет собой низший алкил, возможно включающий карбонильную группу, и, когда R1 представляет собой низший алкил, тогда R2 представляет собой блокирующую группу, и ! PAG представляет собой линейную или разветвленную углеродную цепь, включающую одну или более алкаленгликолевых группировок, где алкиленгликолевая группировка представляет собой молекулу PEG (полиэтиленгликоль), содержащую от 2 до 10 PEG-субъединиц, имеющих формулу (CH2CH2O), и возможно включающую одну или более дополнительных группировок, выбранных из группы, состоящей из -S-, -О-, -N- и -С(О)-, и ! где модифицирующая группировка имеет максимальное число от 3 до 25 тяжелых атомов, и где тяжелые атомы включают в себя один или более атомов углерода и один или более неуглеродных тяжелых атомов, выбранных из группы, состоящей из -О-, -S-, -N- и =O, ! и ! катион, где конъюгат соединения инсулина образует комплекс с одновалентным или мультивалентным катионом металла. ! 2. Комплекс по п.1, где аналог соединения инсулина выбран из группы, состоящей из соединения нативного проинсулина, соединения искусственного проинсулина, соединения препроинсулина, содержащего соединение проинсулин и лидерный пептид или белок-носитель, сое�

Claims (51)

1. Комплекс, содержащий:
конъюгат соединения инсулина, содержащий соединение инсулин или его аналог, конъюгированное с модифицирующей группировкой, имеющей формулу:
Figure 00000001
,
где X, Y и Z представляют собой независимо выбранные связывающие группы, и каждая из них возможно присутствует, и X, когда присутствует, связан с соединением инсулином ковалентной связью, где X, Y, Z независимо могут быть выбраны из -S-, -О-, -N- и -С(О)-,
по меньшей мере один из R1 и R2 присутствует и представляет собой низший алкил, возможно включающий карбонильную группу, и, когда R1 представляет собой низший алкил, тогда R2 представляет собой блокирующую группу, и
PAG представляет собой линейную или разветвленную углеродную цепь, включающую одну или более алкаленгликолевых группировок, где алкиленгликолевая группировка представляет собой молекулу PEG (полиэтиленгликоль), содержащую от 2 до 10 PEG-субъединиц, имеющих формулу (CH2CH2O), и возможно включающую одну или более дополнительных группировок, выбранных из группы, состоящей из -S-, -О-, -N- и -С(О)-, и
где модифицирующая группировка имеет максимальное число от 3 до 25 тяжелых атомов, и где тяжелые атомы включают в себя один или более атомов углерода и один или более неуглеродных тяжелых атомов, выбранных из группы, состоящей из -О-, -S-, -N- и =O,
и
катион, где конъюгат соединения инсулина образует комплекс с одновалентным или мультивалентным катионом металла.
2. Комплекс по п.1, где аналог соединения инсулина выбран из группы, состоящей из соединения нативного проинсулина, соединения искусственного проинсулина, соединения препроинсулина, содержащего соединение проинсулин и лидерный пептид или белок-носитель, соединенный с С-концом или N-концом соединения проинсулина; и соединения минипроинсулина.
3. Комплекс по п.2, где аналог соединения инсулина имеет лидерный пептид, который является отщепляемым или неотщепляемым.
4. Комплекс по п.1, где аналог соединения инсулина представляет собой одноцепочечный предшественник соединения инсулина, содержащий А-цепь-В-цепь соединения инсулина, где модифицирующая группировка связана с лизином на С-конце В-цепи, тем самым давая моноконъюгат.
5. Комплекс по п.1, где модифицирующая группировка выбрана так, чтобы сделать конъюгат соединения инсулина более гидрофильным или более амфифильным, чем соответствующее неконъюгированное соединение инсулин.
6. Комплекс по п.1, где гидрофильность конъюгата соединения инсулина уменьшена путем добавления цинка.
7. Комплекс по п.6, где:
модифицирующая группировка выбрана так, чтобы сделать конъюгат соединения инсулина таким же или более растворимым, чем соответствующее неконъюгированное соединение инсулин; и
растворимость в воде конъюгата соединения инсулина уменьшена путем добавления цинка.
8. Комплекс по п.1, где относительная липофильность конъюгата соединения инсулина по отношению к соответствующему исходному соединению инсулину равна 1 или меньше 1.
9. Комплекс по п.1, который представляет собой твердое вещество или жидкость.
10. Комплекс по п.1, где:
(а) растворимость комплекса конъюгата соединения инсулина с катионом при рН приблизительно 7,4 по существу меньше растворимости конъюгата соединения инсулина в растворе при рН приблизительно 7,4, и
(б) конъюгат соединения инсулина с катионом остается растворимым при концентрации более чем приблизительно 1 г/л в водном растворе в диапазоне рН от 5,8 до 8,5.
11. Комплекс по п.1, где:
(а) конъюгат соединения инсулина представляет собой моноконъюгат; и
(б) комплекс образует кристаллы в водном растворе при рН от 4 до менее 6,5.
12. Комплекс по п.1, где конъюгат соединения инсулина образует кристаллы в водном растворе при рН, равном pl плюс или минус 2,5.
13. Комплекс по п.1, где катионный компонент содержит катион металла, выбранный из группы, состоящей из Na+, Li+, K+, Zn++, Mn++, Са++, Fe++, Ni++, Cu++, Co++ и/или Mg++.
14. Комплекс по п.1, где катионный компонент содержит Zn++.
15. Комплекс по п.1, где молярное отношение конъюгата соединения инсулина к катионному компоненту составляет от 1:2 до 1:12.
16. Комплекс по п.1, где устойчивость к расщеплению химотрипсином находящегося в комплексе конъюгата соединения инсулина выше, чем устойчивость к расщеплению химотрипсином соответствующего не находящегося в комплексе конъюгата соединения инсулина.
17. Комплекс по п.1, где устойчивость к расщеплению химотрипсином находящегося в комплексе конъюгата соединения инсулина выше, чем устойчивость к расщеплению химотрипсином соответствующего находящегося в комплексе, но неконъюгированного соединения инсулина.
18. Комплекс по п.1, где композиция представляет собой сокристалл по меньшей мере двух компонентов, выбранных из группы, состоящей из HIM2, соединения инсулина и IN105.
19. Комплекс по п.9, где в сухом состоянии твердое вещество содержит: более чем 71% (масс/масс.) конъюгата соединения инсулина, и
от 0,5 до 4% (масс/масс.) Zn++ и возможно от 0,1 до 5% (масс/масс.) фенола.
20. Способ получения комплекса конъюгата соединения инсулина с катионом по п.1, включающий объединение в водном растворе конъюгата соединения инсулина и катиона.
21. Комплекс по п.1, где модифицирующая группировка выбрана так, чтобы сделать конъюгат соединения инсулина таким же или более растворимым, чем соответствующее неконъюгированное соединение инсулин.
22. Комплекс по п.1, где растворимость в воде конъюгата соединения инсулина уменьшена путем добавления цинка.
23. Комплекс по п.1, где конъюгат инсулина состоит из инсулина человека, связанного в положении А1, В1 и/или В29 с модифицирующей группировкой, имеющей структуру, выбранную из группы, состоящей из:
Figure 00000002
;
Figure 00000003
;
Figure 00000004
,
где m равно от 1 до 20, и n равно от 1 до 20;
Figure 00000005
,
где PAG представляет собой PAG-группировку, имеющую m субъединиц, и m равно от 1 до 20, и n равно от 1 до 20;
Figure 00000006
,
где n равно от 1 до 4, и m равно от 1 до 4;
Figure 00000007
;
Figure 00000008
;
Figure 00000009
;
Figure 00000010
;
Figure 00000011
;
Figure 00000012
;
Figure 00000013
;
Figure 00000014
;
Figure 00000015
;
Figure 00000016
;
Figure 00000017
;
Figure 00000018
и
Figure 00000019
.
24. Комплекс по п.1, где модифицирующая группировка имеет формулу, выбранную из группы, состоящей из:
Figure 00000020
где n равно от 1 до 4, и m равно от 1 до 5;
Figure 00000021
,
где n равно 1,2,3 или 4, и m равно 1, 2, 3, 4 или 5;
где модифицирующая группировка связана с лизином пределах 5 аминокислот С-конца В-цепи на С-конце В-цепи инсулина или аналога инсулина, где лизин находится в положении, выбранном из группы, состоящей из положений В26, В27, В28, В29 и В30 инсулина, тем самым давая моноконъюгат.
25. Композиция для лечения недостаточности инсулина у человека, содержащая терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного из комплексов по пп.1-19, 21-24 и фармацевтически приемлемый носитель.
26. Композиция по п.25, дополнительно содержащая второй компонент, содержащий конъюгат инсулина или неконъюгированный инсулин.
27. Композиция по п.26, где комплекс представляет собой форму, выбранную из группы, состоящей из кристаллического твердого вещества, аморфного твердого вещества и сокристалла, содержащего по меньшей мере два конъюгата инсулинов, причем данные конъюгаты инсулинов являются одинаковыми или разными.
28. Композиция по п.25, представленная в виде лиофилизованного порошка, твердой смеси или гибридного комплекса.
29. Композиция по п.25, содержащая более одного комплекса, где конъюгаты инсулина данных комплексов содержат разные инсулины или разные конъюгаты инсулина.
30. Композиция по п.29, где разные конъюгаты инсулина имеют разные характеристики, выбранные из группы, состоящей из разных растворимостей, разных периодов полувыведения из кровотока и разных модифицирующих группировок.
31. Композиция по п.30, где один из комплексов имеет профиль быстрого действия; а другой из комплексов имеет профиль от среднего до длительного действия.
32. Композиция по п.30, где один из комплексов имеет профиль, подходящий для базального контроля инсулина, а другой из комплексов имеет профиль, подходящий для постпрандиального контроля глюкозы.
33. Композиция по п.26, представляющая собой сокристалл по меньшей мере двух компонентов, выбранных из группы, состоящей из HIM2, инсулина и IN105.
34. Композиция по п.26, представляющая собой сокристалл, имеющий PK/PD (фармакокинетический/фармакодинамический) профиль, подходящий для постпрандиального контроля глюкозы или для ночного базального контроля инсулина.
35. Композиция по п.26, содержащая неконъюгированный инсулин, выбранный из группы, состоящей из инсулина человека или лизпроинсулина.
36. Композиция по п.25, дополнительно содержащая комплексообразующий агент.
37. Композиция по п.36, где комплексообразующий агент выбран из группы, состоящей из протаминов, сурфена, глобиновых белков, спермина, спермидина, альбумина, аминокислот, карбоновых кислот, поликатионных полимерных соединений, катионных полипептидов, полилизина, анионных полипептидов, нуклеотидов и антисмысловых последовательностей.
38. Композиция по п.25, по существу не содержащая протамина.
39. Композиция по п.27, где комплекс находится в форме кристаллического твердого вещества, палочковидного кристалла, кристалла, имеющего нерегулярную морфологию, смеси аморфных и кристаллических твердых веществ или порошка.
40. Композиция по п.25 в форме порошка, содержащего твердый конъюгат инсулина с катионом и один или более дополнительных фармацевтически приемлемых компонентов.
41. Композиция по п.25, где в сухом состоянии твердое вещество содержит:
более чем приблизительно 71% (масс/масс.) конъюгата инсулина, и
от приблизительно 0,5 до приблизительно 4% (масс/масс.) Zn++, и возможно от приблизительно 0,1 до приблизительно 5% (масс/масс.) фенола.
42. Композиция по п.40, содержащая стабилизирующий агент, выбранный из группы, состоящей из фенола, мета-крезола и парабена.
43. Комплекс по п.1, дополнительно содержащий от приблизительно 40 до приблизительно 60% (масс/масс.) жирнокислотного компонента, который содержит насыщенные или ненасыщенные С4-12 жирные кислоты и/или соли таких жирных кислот.
44. Комплекс по п.1, который включен в твердую или жидкую фармацевтическую композицию, приготовленную в виде препарата для перорального введения путем проглатывания внутрь.
45. Комплекс по п.43, где жирнокислотный компонент представляет собой каприновую кислоту и/или лауриновую кислоту, и/или соли каприновой кислоты и/или лауриновой кислоты.
46. Комплекс по п.1, присутствующий в виде компонента сокристалла, содержащего гидрофильный конъюгат соединения инсулина и липофильный конъюгат соединения инсулина.
47. Комплекс по п.1, присутствующий в виде компонента сокристалла, содержащего гидрофильный конъюгат соединения инсулина и неконъюгированное соединение инсулина.
48. Комплекс по п.1, присутствующий в виде компонента сокристалла, содержащего HIM2, кристаллизованный вместе с неконъюгированным соединением инсулина.
49. Комплекс по п.1, присутствующий в виде компонента сокристалла, содержащего IN105, кристаллизованный вместе с неконъюгированным соединением инсулина.
50. Применение комплексов или композиций по пп.1-19, 21-49 в изготовлении лекарства для лечения диабета.
51. Применение по п.50, где композицию приготавливают для доставки путем, выбранным из группы, состоящей из перорального, перорального проглатывания внутрь, парентерального, трансбуккального, сублингвального, назального, ингаляционного и трансдермального.
RU2010105921/10A 2004-07-19 2005-07-19 Инсулин-олигомерные конъюгаты, их препараты и применения RU2527893C2 (ru)

Applications Claiming Priority (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US58905804P 2004-07-19 2004-07-19
US60/589,058 2004-07-19
US61915304P 2004-10-15 2004-10-15
US60/619,153 2004-10-15
US63257804P 2004-12-02 2004-12-02
US60/632,578 2004-12-02
US65580305P 2005-02-24 2005-02-24
US65583805P 2005-02-24 2005-02-24
US60/655,838 2005-02-24
US60/655,803 2005-02-24

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2007105824/04A Division RU2393168C2 (ru) 2004-07-19 2005-07-19 Инсулин-олигомерные конъюгаты, их препараты и применения

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2010105921A true RU2010105921A (ru) 2011-08-27
RU2527893C2 RU2527893C2 (ru) 2014-09-10

Family

ID=35787693

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2010105921/10A RU2527893C2 (ru) 2004-07-19 2005-07-19 Инсулин-олигомерные конъюгаты, их препараты и применения
RU2007105824/04A RU2393168C2 (ru) 2004-07-19 2005-07-19 Инсулин-олигомерные конъюгаты, их препараты и применения

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2007105824/04A RU2393168C2 (ru) 2004-07-19 2005-07-19 Инсулин-олигомерные конъюгаты, их препараты и применения

Country Status (20)

Country Link
US (6) US7872095B2 (ru)
EP (2) EP2626368B1 (ru)
JP (3) JP5220410B2 (ru)
KR (2) KR101276754B1 (ru)
CN (3) CN101027318B (ru)
AU (1) AU2005269753B2 (ru)
BR (1) BRPI0513508B1 (ru)
CA (2) CA2910494C (ru)
DK (2) DK2626368T3 (ru)
ES (2) ES2618028T3 (ru)
IL (3) IL180762A (ru)
MX (1) MX2007000883A (ru)
NO (2) NO345613B1 (ru)
NZ (1) NZ553263A (ru)
PL (2) PL2626368T3 (ru)
PT (2) PT2626368T (ru)
RU (2) RU2527893C2 (ru)
UA (2) UA91512C2 (ru)
WO (1) WO2006014673A2 (ru)
ZA (1) ZA200701446B (ru)

Families Citing this family (110)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7658938B2 (en) 1999-02-22 2010-02-09 Merrion Reasearch III Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
US7060675B2 (en) * 2001-02-15 2006-06-13 Nobex Corporation Methods of treating diabetes mellitus
US7635463B2 (en) * 2002-02-27 2009-12-22 Pharmain Corporation Compositions for delivery of therapeutics and other materials
DE60335608D1 (de) * 2002-02-27 2011-02-17 Pharmain Corp Zusammensetzungen zur abgabe von therapeutika und anderen materialien und verfahren zu ihrer herstellung und verwendung
US20060241019A1 (en) * 2003-07-25 2006-10-26 Bridon Dominique P Long lasting insulin derivatives and methods thereof
WO2005112977A2 (en) * 2004-04-23 2005-12-01 Pharmain, Ltd. Compositions for treatment with glucagon-like peptide, and methods of making and using the same
JP5222727B2 (ja) * 2005-09-06 2013-06-26 オーラメッド・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテッド タンパク質を経口投与するための方法及び組成物
JP5096363B2 (ja) 2005-12-16 2012-12-12 ネクター セラピューティックス Ｇｌｐ−１のポリマ複合体
CA2633070C (en) 2005-12-19 2016-03-08 Pharmain Corporation Hydrophobic core carrier compositions for delivery of therapeutic agents, methods of making and using the same
BRPI0710503A2 (pt) * 2006-04-07 2011-08-16 Merrion Res Iii Ltd uso de uma composição farmacêutica, composição farmacêutica, e, forma de dosagem oral
WO2008015099A2 (en) * 2006-07-31 2008-02-07 Novo Nordisk A/S Pegylated, extended insulins
JP5864834B2 (ja) * 2006-09-22 2016-02-17 ノボ・ノルデイスク・エー／エス プロテアーゼ耐性のインスリンアナログ
WO2008049711A1 (en) 2006-10-27 2008-05-02 Novo Nordisk A/S Peptide extended insulins
ES2563038T3 (es) * 2007-04-30 2016-03-10 Novo Nordisk A/S Método para secar una composición proteica, una composición proteica seca y una composición farmacéutica que comprende la proteína seca
EP2164458A1 (en) * 2007-06-01 2010-03-24 Novo Nordisk A/S Stable non-aqueous pharmaceutical compositions
EP2017288A1 (en) * 2007-07-16 2009-01-21 Novo Nordisk A/S Protease stabilized, pegylated insulin analogues
WO2009010428A1 (en) 2007-07-16 2009-01-22 Novo Nordisk A/S Protease stabilized, pegylated insulin analogues
WO2009017802A1 (en) 2007-08-01 2009-02-05 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Nitro-fattyacid modulation of type ii diabetes
US7960336B2 (en) 2007-08-03 2011-06-14 Pharmain Corporation Composition for long-acting peptide analogs
US8563527B2 (en) * 2007-08-20 2013-10-22 Pharmain Corporation Oligonucleotide core carrier compositions for delivery of nucleic acid-containing therapeutic agents, methods of making and using the same
CN101939023B (zh) * 2007-10-16 2016-08-03 百康有限公司 可经口给药的固体药物组合物及其方法
MX2010005245A (es) * 2007-11-16 2010-06-01 Novo Nordisk As Composiciones farmaceuticas que comprenden peptidos glp-1 o exendin-4 y un peptido de insulina basal.
ES2632504T3 (es) * 2007-11-20 2017-09-13 Ambrx, Inc. Polipéptidos de insulina modificados y sus usos
WO2009070234A2 (en) * 2007-11-21 2009-06-04 The University Of The Sciences In Philadelphia Complexation of fatty acid-conjugated molecules with albumin
FR2925333B1 (fr) * 2007-12-19 2012-04-13 Farid Bennis Compositions pharmaceutiques renfermant au moins un principe actif proteinique protege des enzymes digestives
US20090176892A1 (en) * 2008-01-09 2009-07-09 Pharmain Corporation Soluble Hydrophobic Core Carrier Compositions for Delivery of Therapeutic Agents, Methods of Making and Using the Same
CN101970477B (zh) * 2008-03-14 2014-12-31 诺沃-诺迪斯克有限公司 蛋白酶稳定的胰岛素类似物
JP5749155B2 (ja) 2008-03-18 2015-07-15 ノボ・ノルデイスク・エー／エス プロテアーゼ安定化アシル化インスリンアナログ
AU2009230718B2 (en) 2008-03-26 2013-07-11 Oramed Ltd. Methods and compositions for oral administration of proteins
US20090326070A1 (en) 2008-05-01 2009-12-31 Complexa Inc. Vinyl substituted fatty acids
RU2566063C2 (ru) 2008-05-05 2015-10-20 ОРАМЕД Лтд. Композиции и способы перорального введения эксенатида
JP5671451B2 (ja) * 2008-05-07 2015-02-18 メリオン・リサーチ・Ｉｉｉ・リミテッド ＧｎＲＨ関連化合物の組成物および調製プロセス
JP5265762B2 (ja) 2008-05-13 2013-08-14 ユニバーシティ・オブ・カンザス 金属抽出ペプチド（ｍａｐ）タグおよび関連する方法
US20140024713A1 (en) 2008-06-19 2014-01-23 University Of Utah Research Foundation Use of nitrated lipids for treatment of side effects of toxic medical therapies
WO2009155439A2 (en) 2008-06-19 2009-12-23 University Of Utah Research Foundation Use of nitrated lipids for treatment of side effects of toxic medical therapies
DK2300514T3 (en) * 2008-07-14 2016-06-27 Biocon Ltd A method of synthesizing a substantially monodispersed mixture of oligomers
EP2334335A1 (en) * 2008-09-19 2011-06-22 Nektar Therapeutics Polymer conjugates of cd-np peptides
WO2010088268A1 (en) 2009-01-28 2010-08-05 Smartcells, Inc. Exogenously triggered controlled release materials and uses thereof
EP2391218B1 (en) 2009-01-28 2020-03-18 Smartcells, Inc. Conjugate based systems for controlled drug delivery
CN102341409A (zh) * 2009-01-28 2012-02-01 斯马特塞尔斯公司 结晶胰岛素-缀合物
JP2012516340A (ja) 2009-01-28 2012-07-19 スマートセルズ・インコーポレイテツド 合成コンジュゲートおよびその使用
WO2010099255A1 (en) * 2009-02-25 2010-09-02 Merrion Research Iii Limited Composition and drug delivery of bisphosphonates
EP2408808A4 (en) * 2009-03-20 2015-05-06 Smartcells Inc TERMINAL-FUNCTIONALIZED CONJUGATES AND THEIR USE
EP2408470A4 (en) 2009-03-20 2012-08-29 Smartcells Inc SOLUBLE NONDEPOT INSULIN CONJUGATE AND ITS USE
US9095623B2 (en) * 2009-03-20 2015-08-04 Smartcells, Inc. Terminally-functionalized conjugates and uses thereof
US20100330033A1 (en) * 2009-04-16 2010-12-30 Nian Wu Protein-carrier conjugates
US20120241356A1 (en) * 2009-07-06 2012-09-27 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Heat- and vibration-stable insulin preparations
EP2459189A4 (en) 2009-07-31 2013-01-16 Univ Pittsburgh FATTY ACIDS AS ANTI-INFLAMMATORY AGENTS
EP2483233A4 (en) 2009-10-02 2013-08-14 Complexa Inc HETEROATOMA CONTAINING SUBSTITUTED FATTY ACIDS
EP2488195A2 (en) 2009-10-13 2012-08-22 F. Hoffmann-La Roche AG Neuropeptide-2 receptor (y-2r) agonists
CN102665676B (zh) * 2009-11-02 2015-04-01 诺沃-诺迪斯克有限公司 非共价结合的白蛋白和酰化胰岛素的药物溶液
US20110142889A1 (en) * 2009-12-16 2011-06-16 Nod Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for oral drug delivery
JP2013514976A (ja) 2009-12-16 2013-05-02 ノッド ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 経口薬物送達のための組成物および方法
US20110182985A1 (en) * 2010-01-28 2011-07-28 Coughlan David C Solid Pharmaceutical Composition with Enhancers and Methods of Preparing thereof
WO2011120033A1 (en) 2010-03-26 2011-09-29 Merrion Research Iii Limited Pharmaceutical compositions of selective factor xa inhibitors for oral administration
WO2012006014A2 (en) * 2010-06-28 2012-01-12 Complexa, Inc. Multi-component pharmaceuticals for treating diabetes
US9068013B2 (en) 2010-07-28 2015-06-30 Smart Cells, Inc. Recombinant lectins, binding-site modified lectins and uses thereof
CA2805739A1 (en) 2010-07-28 2012-02-02 Smartcells, Inc. Drug-ligand conjugates, synthesis thereof, and intermediates thereto
US9074015B2 (en) 2010-07-28 2015-07-07 Smartcells, Inc. Recombinantly expressed insulin polypeptides and uses thereof
JP2014501784A (ja) 2011-01-07 2014-01-23 メリオン・リサーチ・Ｉｉｉ・リミテッド 経口投与用の鉄の医薬組成物
CN102614498B (zh) * 2011-01-28 2014-12-17 四川科伦药物研究有限公司 一种胰岛素纳米粒及其制备方法
CN102675452B (zh) * 2011-03-17 2015-09-16 重庆富进生物医药有限公司 具持续降血糖和受体高结合的人胰岛素及类似物的偶联物
WO2012165916A2 (en) * 2011-06-02 2012-12-06 Hanmi Science Co., Ltd. Non-peptidyl polymer-insulin multimer and method for producing the same
WO2012171994A1 (en) 2011-06-15 2012-12-20 Novo Nordisk A/S Multi substituted insulins
EP2744491B1 (en) 2011-08-19 2020-07-29 The University of Utah Research Foundation Combination therapy with nitrated lipids and inhibitors of the renin-angiotensin-aldosterone system
CN108904810A (zh) 2012-01-03 2018-11-30 奥拉姆德有限公司 治疗糖尿病的方法和组合物
EP4082530B1 (en) 2012-02-01 2024-04-10 Oramed Ltd. Protease inhibitor-containing compositions, compositions comprising same, and methods for producing and using same
BR112014025132A2 (pt) 2012-04-11 2017-07-11 Novo Nordisk As formulações de insulina
WO2013181461A2 (en) 2012-06-01 2013-12-05 University Of Kansas Metal abstraction peptide with superoxide dismutase activity
UA116217C2 (uk) 2012-10-09 2018-02-26 Санофі Пептидна сполука як подвійний агоніст рецепторів glp1-1 та глюкагону
US9096679B2 (en) 2012-12-03 2015-08-04 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Peptide compounds and methods of production and use thereof
DK2925341T3 (en) 2012-12-03 2018-05-07 Univ Oklahoma PEPTIME RELATIONS AND PROCEDURES FOR PREPARING AND USING THEREOF
SG11201503526UA (en) 2012-12-21 2015-06-29 Sanofi Sa Dual glp1/gip or trigonal glp1/gip/glucagon agonists
CN104902921A (zh) 2013-01-03 2015-09-09 奥拉姆德有限公司 用于治疗nafld、肝性脂肪变性及其后遗症的方法和组合物
AU2014254016B2 (en) 2013-04-16 2018-02-22 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Peptide compounds and methods of production and use thereof
US20200157159A1 (en) 2013-04-16 2020-05-21 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Peptide compounds and compositions thereof
BR112016007176A2 (pt) 2013-10-04 2018-01-23 Merck Sharp & Dohme conjugado, composição, usos de um conjugado e de uma composição, e, método para tratar um indivíduo que tem diabete
ES2676065T3 (es) 2013-10-07 2018-07-16 Novo Nordisk A/S Nuevo derivado de un análogo de la insulina
WO2015084694A2 (en) 2013-12-04 2015-06-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Method for preparing crystalline insulin
EP3080150B1 (en) 2013-12-13 2018-08-01 Sanofi Exendin-4 peptide analogues as dual glp-1/gip receptor agonists
WO2015086733A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Sanofi Dual glp-1/glucagon receptor agonists
WO2015086730A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Sanofi Non-acylated exendin-4 peptide analogues
WO2015086729A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Sanofi Dual glp-1/gip receptor agonists
AR099569A1 (es) 2014-02-28 2016-08-03 Novo Nordisk As Derivados de insulina y los usos médicos de estos
TW201625669A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 衍生自艾塞那肽－４（Ｅｘｅｎｄｉｎ－４）之肽類雙重ＧＬＰ－１／升糖素受體促效劑
TW201625668A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 作為胜肽性雙重ｇｌｐ－１／昇糖素受體激動劑之艾塞那肽－４衍生物
TW201625670A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 衍生自ｅｘｅｎｄｉｎ－４之雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑
US9932381B2 (en) 2014-06-18 2018-04-03 Sanofi Exendin-4 derivatives as selective glucagon receptor agonists
JP6574556B2 (ja) * 2014-08-27 2019-09-11 日東電工株式会社 口腔内フィルム状基剤及び製剤
DK3006045T3 (en) 2014-10-07 2017-07-17 Cyprumed Gmbh Pharmaceutical formulations for oral administration of peptide or protein drugs
CN104447981B (zh) * 2014-12-25 2015-07-08 重庆浦诺维生物科技有限公司 端羟基聚乙二醇化的人胰岛素及其类似物的偶联物
US20180000742A1 (en) * 2015-01-29 2018-01-04 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical Composition for Oral Insulin Administration Comprising a Tablet Core and a Polyvinyl Alcohol Coating
US10265384B2 (en) 2015-01-29 2019-04-23 Novo Nordisk A/S Tablets comprising GLP-1 agonist and enteric coating
AR105319A1 (es) 2015-06-05 2017-09-27 Sanofi Sa Profármacos que comprenden un conjugado agonista dual de glp-1 / glucagón conector ácido hialurónico
EP4335497A3 (en) 2015-07-07 2024-05-01 H. Lundbeck A/S Pde9 inhibitor with imidazo pyrazinone backbone for treatment of peripheral diseases
TW201706291A (zh) 2015-07-10 2017-02-16 賽諾菲公司 作為選擇性肽雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑之新毒蜥外泌肽（ｅｘｅｎｄｉｎ－４）衍生物
US10537541B2 (en) 2015-10-02 2020-01-21 Complexa Inc. Treatment of focal segmental glomerular sclerosis (FSGS) using therapeutically effective oral doses of 10-nitro-9(E)-octadec-9-enoic acid
JP2018529749A (ja) 2015-10-07 2018-10-11 シプルメット・ゲーエムベーハー ペプチド薬物を経口送達するための医薬製剤
WO2017083619A1 (en) 2015-11-13 2017-05-18 The University Of Massachusetts Bifunctional molecules containing peg for use in inhibiting cataracts and presbyopia
WO2017095201A1 (ko) * 2015-12-02 2017-06-08 한미약품 주식회사 지방산 유도체를 이용한 단백질 결합체 및 이의 제조방법
WO2017175522A1 (ja) * 2016-04-05 2017-10-12 株式会社Moresco オキサ酸化合物
US10458409B2 (en) * 2016-06-06 2019-10-29 Emerson Climate Technologies, Inc. Compressor having a sleeve guide assembly
HUE060149T2 (hu) 2016-12-16 2023-02-28 Novo Nordisk As Inzulint tartalmazó gyógyászati készítmények
CA3075670C (en) * 2017-09-19 2022-05-31 Immunwork Inc. Pharmaceutical constructs with enhanced binding affinity with albumin
MX2020012636A (es) 2018-05-25 2021-01-29 Imara Inc Formas de monohidrato y cristalinas de 6-[(3s,4s)-4-metil-1-(pirim idin-2- ilmetil)pirrolidin-3-il]-3-tetrahidropiran-4-il-7h-imidazo [1,5-a]pirazin-8- ona.
WO2019243980A1 (en) * 2018-06-18 2019-12-26 Biocon Limited Method and use of controlling postprandial glucose levels in a subject
BR112021003686A2 (pt) 2018-08-31 2021-05-18 Imara Inc. inibidores de pde9 para tratar doença falciforme
EP3908599A4 (en) * 2019-01-10 2022-11-09 Biocon Limited PREPARATIVE CRYSTALLIZATION OF RECOMBINANT HUMAN INSULIN
CN114887039B (zh) * 2022-05-13 2026-01-30 西北工业大学 一种锌离子介导的自组装胰岛素纳米药物、制备方法和应用
WO2024079739A1 (en) * 2022-10-14 2024-04-18 Bhami's Research Laboratory, Pvt. Ltd. Polypeptide formulations for oral delivery

Family Cites Families (292)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2626228A (en) 1945-05-17 1953-01-20 Novo Terapeutisk Labor As Method of producing crystalline insulin
US2882203A (en) 1951-06-26 1959-04-14 Novo Terapeutisk Labor As Injectable insulin preparation with protracted effect
DK78069C (da) 1952-06-23 1954-09-06 Novo Terapeutisk Labor As Fremgangsmåde til fremstilling af krystallinsk insulin.
US2789080A (en) 1952-08-14 1957-04-16 Christensen Henry Marinus Insulin-albumin compositions
US2849370A (en) 1953-06-04 1958-08-26 Novo Terapeutisk Labortorium A Injectable insulin preparations with protracted effect and process of producing same
US3102077A (en) 1953-08-19 1963-08-27 Christensen Henry Marinus Preparation of insulin containing 2.75 to 8 percent zinc content
US2819999A (en) 1953-11-13 1958-01-14 Novo Terapeutisk Labor As Process for crystallization of insulin using freeze dried insulin as seeding material
US2799622A (en) 1953-11-14 1957-07-16 Novo Terapeutisk Labor As Process of producing insulin crystals of substantially uniform size and compositions thereof
US3058885A (en) 1957-06-08 1962-10-16 Novo Terapeutisk Labor As Process for treatment of insulin crystals and for production of insulin preparationstherefrom
US3060093A (en) 1957-07-18 1962-10-23 Nordisk Insulinlab Slowly acting insulin preparation in crystalline form and method of preparation
US3014842A (en) 1957-08-10 1961-12-26 Novo Terapeutish Lab A S Injectable bovine insulin crystal suspensions and process of producing same
US3091573A (en) 1958-05-12 1963-05-28 Novo Terapeutisk Labor As Quick acting insulin preparation
US3256153A (en) 1963-02-08 1966-06-14 Smith Kline French Lab Method of stabilizing wax-fat coating materials and product thereof
US4003792A (en) 1967-07-01 1977-01-18 Miles Laboratories, Inc. Conjugates of acid polysaccharides and complex organic substances
US3950517A (en) 1970-05-08 1976-04-13 National Research Development Corporation Insulin derivatives
GB1381274A (en) 1971-01-28 1975-01-22 Nat Res Dev Insulin derivatives
US3919411A (en) 1972-01-31 1975-11-11 Bayvet Corp Injectable adjuvant and compositions including such adjuvant
US4044196A (en) 1972-03-30 1977-08-23 Bayer Aktiengesellschaft Crosslinked copolymers of α,β-olefinically unsaturated dicarboxylic anhydrides
US4179337A (en) 1973-07-20 1979-12-18 Davis Frank F Non-immunogenic polypeptides
FR2408387A2 (fr) 1975-06-30 1979-06-08 Oreal Compositions a base de dispersions aqueuses de spherules lipidiques
US4093574A (en) 1977-02-02 1978-06-06 Eli Lilly And Company Somatostatin analogs and intermediates thereto
US4087390A (en) 1977-02-02 1978-05-02 Eli Lilly And Company Somatostatin analogs and intermediates thereto
US4087930A (en) * 1976-10-20 1978-05-09 O. F. Mossberg & Sons, Inc. Magazine cap retaining means for tubular magazine firearms
US4223163A (en) 1976-12-10 1980-09-16 The Procter & Gamble Company Process for making ethoxylated fatty alcohols with narrow polyethoxy chain distribution
JPS53116315A (en) 1977-03-17 1978-10-11 Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Kk Powder or granular containing improved sorbinic acid
US4100117A (en) 1977-04-21 1978-07-11 Eli Lilly And Company Somatostatin analogs and intermediates thereto
US4253998A (en) 1979-03-09 1981-03-03 American Home Products Corporation Peptides related to somatostatin
JPS54148722A (en) 1978-05-12 1979-11-21 Takeda Chem Ind Ltd Nonapeptide and its preparation
US4277394A (en) 1979-04-23 1981-07-07 Takeda Chemical Industries, Ltd Tetrapeptidehydrazide derivatives
GB2051574B (en) 1979-05-10 1984-01-18 Kyoto Pharma Ind Adjuvant for promoting absorption of pharmacologically active substances through the rectum
US4469681A (en) 1979-07-31 1984-09-04 The Rockefeller University Method and system for the controlled release of biologically active substances to a body fluid
US4348387A (en) 1979-07-31 1982-09-07 The Rockefeller University Method and system for the controlled release of biologically active substances to a body fluid
FR2465486A1 (fr) 1979-09-21 1981-03-27 Roussel Uclaf Nouvelle application utilisant la lh-rh ou des agonistes
JPS5692846A (en) 1979-12-27 1981-07-27 Takeda Chem Ind Ltd Tetrapeptide derivative and its preparation
US4554101A (en) 1981-01-09 1985-11-19 New York Blood Center, Inc. Identification and preparation of epitopes on antigens and allergens on the basis of hydrophilicity
IT1144743B (it) 1981-07-09 1986-10-29 Mario Cane Apparecchio infusore di insulina perfezionato
US4654324A (en) 1981-08-27 1987-03-31 Eli Lilly And Company Human proinsulin pharmaceutical formulations
US4476113A (en) 1981-10-27 1984-10-09 Union Oil Company Of California Stabilized fumigant composition comprising an aqueous solution of ammonia, hydrogen sulfide, carbon disulfide and sulfur
FI78616C (fi) 1982-02-05 1989-09-11 Novo Industri As Foerfarande foer framstaellning av en foer infusionsaendamaol avsedd stabiliserad insulinloesning, som har en foerhoejd zinkhalt.
US4698264A (en) 1982-08-02 1987-10-06 Durkee Industrial Foods, Corp. Particulate composition and process for making same
IL68769A (en) 1983-05-23 1986-02-28 Hadassah Med Org Pharmaceutical compositions containing insulin for oral administration
US4602043A (en) 1983-07-18 1986-07-22 Technology Unlimited Inc. Treatment for hypoglycemia
JPS6032714A (ja) * 1983-08-01 1985-02-19 Teijin Ltd 鼻腔粘膜に適用するための安定化された粉末状薬学的組成物
JPS60130003A (ja) 1983-12-16 1985-07-11 日本特殊陶業株式会社 高周波用誘電体磁器組成物
US4717566A (en) 1984-03-19 1988-01-05 Alza Corporation Dosage system and method of using same
US4684524A (en) 1984-03-19 1987-08-04 Alza Corporation Rate controlled dispenser for administering beneficial agent
US4704394A (en) 1984-04-25 1987-11-03 Technology Unlimited, Inc. Treatment for hyperactivity
US4849405A (en) 1984-05-09 1989-07-18 Synthetic Blood Corporation Oral insulin and a method of making the same
US4963367A (en) 1984-04-27 1990-10-16 Medaphore, Inc. Drug delivery compositions and methods
US4863896A (en) 1984-05-03 1989-09-05 Technology Unlimited, Inc. Diabetic control by combined insulin forms
US4761287A (en) 1984-05-03 1988-08-02 Technology Unlimited, Inc. Diabetes control by serotonin
US4963526A (en) 1984-05-09 1990-10-16 Synthetic Blood Corporation Oral insulin and a method of making the same
US4839341A (en) 1984-05-29 1989-06-13 Eli Lilly And Company Stabilized insulin formulations
US4622392A (en) 1984-06-21 1986-11-11 Health Research Inc. (Roswell Park Division) Thiophospholipid conjugates of antitumor agents
US4629621A (en) 1984-07-23 1986-12-16 Zetachron, Inc. Erodible matrix for sustained release bioactive composition
US4797288A (en) 1984-10-05 1989-01-10 Warner-Lambert Company Novel drug delivery system
US4946828A (en) 1985-03-12 1990-08-07 Novo Nordisk A/S Novel insulin peptides
US5157021A (en) 1985-03-15 1992-10-20 Novo Nordisk A/S Insulin derivatives and pharmaceutical preparations containing these derivatives
US4917888A (en) 1985-06-26 1990-04-17 Cetus Corporation Solubilization of immunotoxins for pharmaceutical compositions using polymer conjugation
PH25772A (en) 1985-08-30 1991-10-18 Novo Industri As Insulin analogues, process for their preparation
SE457326B (sv) 1986-02-14 1988-12-19 Lejus Medical Ab Foerfarande foer framstaellning av en snabbt soenderfallande kaerna innehaallande bl a mikrokristallin cellulosa
CA1257199A (en) * 1986-05-20 1989-07-11 Paul Y. Wang Preparation containing bioactive macromolecular substance for multi-months release in vivo
US4801575A (en) 1986-07-30 1989-01-31 The Regents Of The University Of California Chimeric peptides for neuropeptide delivery through the blood-brain barrier
CA1339955C (en) 1986-10-14 1998-07-14 Richard Eugene Heiney Process for transforming a human insulin precursor to human insulin
GB8706313D0 (en) 1987-03-17 1987-04-23 Health Lab Service Board Treatment & prevention of viral infections
US4764592A (en) 1987-04-23 1988-08-16 Eli Lilly And Company Crystalline human proinsulin and process for its production
US5093198A (en) 1987-06-19 1992-03-03 Temple University Adjuvant-enhanced sustained release composition and method for making
US4822337A (en) 1987-06-22 1989-04-18 Stanley Newhouse Insulin delivery method and apparatus
DE3721721C1 (de) 1987-07-01 1988-06-09 Hoechst Ag Verfahren zur Umhuellung von Granulaten
US5080891A (en) 1987-08-03 1992-01-14 Ddi Pharmaceuticals, Inc. Conjugates of superoxide dismutase coupled to high molecular weight polyalkylene glycols
US5034415A (en) * 1987-08-07 1991-07-23 Century Laboratories, Inc. Treatment of diabetes mellitus
JPH01308231A (ja) 1988-06-03 1989-12-12 Takeda Chem Ind Ltd 安定化された医薬組成物および製造法
US5055300A (en) 1988-06-17 1991-10-08 Basic Bio Systems, Inc. Time release protein
DK336188D0 (da) 1988-06-20 1988-06-20 Nordisk Gentofte Propeptider
DE3827533A1 (de) 1988-08-13 1990-02-15 Hoechst Ag Pharmazeutische zubereitung zur behandlung des diabetes mellitus
US5349052A (en) 1988-10-20 1994-09-20 Royal Free Hospital School Of Medicine Process for fractionating polyethylene glycol (PEG)-protein adducts and an adduct for PEG and granulocyte-macrophage colony stimulating factor
US5306500A (en) 1988-11-21 1994-04-26 Collagen Corporation Method of augmenting tissue with collagen-polymer conjugates
US5162430A (en) 1988-11-21 1992-11-10 Collagen Corporation Collagen-polymer conjugates
JPH04502465A (ja) 1988-12-23 1992-05-07 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ ヒトインシュリン類似物質
US4994439A (en) 1989-01-19 1991-02-19 California Biotechnology Inc. Transmembrane formulations for drug administration
US5089261A (en) 1989-01-23 1992-02-18 Cetus Corporation Preparation of a polymer/interleukin-2 conjugate
IL93282A (en) 1989-02-09 1995-08-31 Lilly Co Eli Insulin analogues
US5182258A (en) 1989-03-20 1993-01-26 Orbon Corporation Systemic delivery of polypeptides through the eye
US5324844A (en) 1989-04-19 1994-06-28 Enzon, Inc. Active carbonates of polyalkylene oxides for modification of polypeptides
US5286637A (en) 1989-08-07 1994-02-15 Debiopharm, S.A. Biologically active drug polymer derivatives and method for preparing same
US5013556A (en) 1989-10-20 1991-05-07 Liposome Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
US5312808A (en) 1989-11-22 1994-05-17 Enzon, Inc. Fractionation of polyalkylene oxide-conjugated hemoglobin solutions
US5650388A (en) 1989-11-22 1997-07-22 Enzon, Inc. Fractionated polyalkylene oxide-conjugated hemoglobin solutions
CA2030174C (en) 1990-01-10 1996-12-24 Anthony H. Cincotta Process for the long term reduction of body fat stores, insulin resistance, hyperinsulinemia and hypoglycemia in vertebrates
US5545618A (en) 1990-01-24 1996-08-13 Buckley; Douglas I. GLP-1 analogs useful for diabetes treatment
US5126324A (en) 1990-06-07 1992-06-30 Genentech, Inc. Method of enhancing growth in patients using combination therapy
IE912365A1 (en) 1990-07-23 1992-01-29 Zeneca Ltd Continuous release pharmaceutical compositions
IL99699A (en) 1990-10-10 2002-04-21 Autoimmune Inc Drug with the option of oral, intra-intestinal, or inhaled dosing for suppression of autoimmune response associated with type I diabetes
US5468727A (en) 1990-12-13 1995-11-21 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods of normalizing metabolic parameters in diabetics
US5595732A (en) 1991-03-25 1997-01-21 Hoffmann-La Roche Inc. Polyethylene-protein conjugates
US5321009A (en) 1991-04-03 1994-06-14 American Home Products Corporation Method of treating diabetes
CA2108266C (en) 1991-04-19 2003-06-03 Albert J. Owen Convertible microemulsion formulations
FR2675807B1 (fr) 1991-04-23 1994-07-01 Medgenix Group Sa Conjugue de calcitonine et de polyethylene glycol.
US5304473A (en) 1991-06-11 1994-04-19 Eli Lilly And Company A-C-B proinsulin, method of manufacturing and using same, and intermediates in insulin production
ES2141108T3 (es) 1991-07-02 2000-03-16 Inhale Inc Metodo y dispositivo para proporcionar medicamentos en aerosol.
CH683149A5 (fr) 1991-07-22 1994-01-31 Debio Rech Pharma Sa Procédé pour la préparation de microsphères en matériau polymère biodégradable.
MX9204379A (es) 1991-07-26 1993-02-01 Smithkline Beecham Corp Microemulsiones de agua en aceite auto-emulsificables, estables, farmaceuticamente aceptables.
US5206219A (en) 1991-11-25 1993-04-27 Applied Analytical Industries, Inc. Oral compositions of proteinaceous medicaments
US5693769A (en) 1991-12-13 1997-12-02 Transcell Technologies, Inc. Glycosylated steroid derivatives for transport across biological membranes and process for making and using same
US5320094A (en) 1992-01-10 1994-06-14 The Johns Hopkins University Method of administering insulin
EP0621777B1 (de) 1992-01-17 1996-09-11 ALFATEC-PHARMA GmbH Wirkstoff-enthaltende festkörper mit einem gerüst aus hydrophilen makromolekülen und verfahren zu ihrer herstellung
US5876754A (en) 1992-01-17 1999-03-02 Alfatec-Pharma Gmbh Solid bodies containing active substances and a structure consisting of hydrophilic macromolecules, plus a method of producing such bodies
GB9212511D0 (en) 1992-06-12 1992-07-22 Cortecs Ltd Pharmaceutical compositions
US5262172A (en) 1992-06-19 1993-11-16 Digestive Care Inc. Compositions of gastric acid-resistant microspheres containing buffered bile acids
US5415872A (en) 1992-06-22 1995-05-16 Digestive Care Inc. Compositions of gastric acid-resistant microspheres containing salts of bile acids
US6582728B1 (en) 1992-07-08 2003-06-24 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders
US6509006B1 (en) 1992-07-08 2003-01-21 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Devices compositions and methods for the pulmonary delivery of aerosolized medicaments
US5785049A (en) 1994-09-21 1998-07-28 Inhale Therapeutic Systems Method and apparatus for dispersion of dry powder medicaments
US5420108A (en) 1992-09-14 1995-05-30 Shohet; Isaac H. Method of controlling diabetes mellitus
ES2179831T3 (es) 1992-09-29 2003-02-01 Inhale Therapeutic Syst Liberacion en los pulmones de fragmentos activos de hormona paratiroidiana.
US6093391A (en) 1992-10-08 2000-07-25 Supratek Pharma, Inc. Peptide copolymer compositions
GB9316895D0 (en) 1993-08-13 1993-09-29 Guy S And St Thomas Hospitals Hepatoselective insulin analogues
US5298643A (en) 1992-12-22 1994-03-29 Enzon, Inc. Aryl imidate activated polyalkylene oxides
US5349001A (en) 1993-01-19 1994-09-20 Enzon, Inc. Cyclic imide thione activated polyalkylene oxides
US5364838A (en) 1993-01-29 1994-11-15 Miris Medical Corporation Method of administration of insulin
US5321095A (en) 1993-02-02 1994-06-14 Enzon, Inc. Azlactone activated polyalkylene oxides
US5298410A (en) 1993-02-25 1994-03-29 Sterling Winthrop Inc. Lyophilized formulation of polyethylene oxide modified proteins with increased shelf-life
US6191105B1 (en) * 1993-05-10 2001-02-20 Protein Delivery, Inc. Hydrophilic and lipophilic balanced microemulsion formulations of free-form and/or conjugation-stabilized therapeutic agents such as insulin
US5681811A (en) 1993-05-10 1997-10-28 Protein Delivery, Inc. Conjugation-stabilized therapeutic agent compositions, delivery and diagnostic formulations comprising same, and method of making and using the same
US5359030A (en) 1993-05-10 1994-10-25 Protein Delivery, Inc. Conjugation-stabilized polypeptide compositions, therapeutic delivery and diagnostic formulations comprising same, and method of making and using the same
US5849535A (en) 1995-09-21 1998-12-15 Genentech, Inc. Human growth hormone variants
US5621039A (en) 1993-06-08 1997-04-15 Hallahan; Terrence W. Factor IX- polymeric conjugates
US5830853A (en) 1994-06-23 1998-11-03 Astra Aktiebolag Systemic administration of a therapeutic preparation
IS1796B (is) 1993-06-24 2001-12-31 Ab Astra Fjölpeptíð lyfjablanda til innöndunar sem einnig inniheldur eykjaefnasamband
US5747445A (en) 1993-06-24 1998-05-05 Astra Aktiebolag Therapeutic preparation for inhalation
US5506203C1 (en) 1993-06-24 2001-02-06 Astra Ab Systemic administration of a therapeutic preparation
US20010003739A1 (en) * 1993-06-24 2001-06-14 Astrazeneca Ab Systemic administration of a therapeutic preparation
TW402506B (en) 1993-06-24 2000-08-21 Astra Ab Therapeutic preparation for inhalation
US6342225B1 (en) 1993-08-13 2002-01-29 Deutshces Wollforschungsinstitut Pharmaceutical active conjugates
US5534488A (en) * 1993-08-13 1996-07-09 Eli Lilly And Company Insulin formulation
HU217684B (hu) 1993-09-17 2000-03-28 Novo Nordisk A/S Acilezett inzulinszármazékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények és előállításuk
US5643575A (en) 1993-10-27 1997-07-01 Enzon, Inc. Non-antigenic branched polymer conjugates
US5605976A (en) 1995-05-15 1997-02-25 Enzon, Inc. Method of preparing polyalkylene oxide carboxylic acids
US5919455A (en) 1993-10-27 1999-07-06 Enzon, Inc. Non-antigenic branched polymer conjugates
US5951974A (en) 1993-11-10 1999-09-14 Enzon, Inc. Interferon polymer conjugates
EP0736041B1 (en) 1993-11-17 2006-02-08 Athena Neurosciences, Inc. Transparent liquid for encapsulated drug delivery
WO1995024183A1 (en) 1994-03-07 1995-09-14 Inhale Therapeutic Systems Methods and compositions for pulmonary delivery of insulin
US6051256A (en) 1994-03-07 2000-04-18 Inhale Therapeutic Systems Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use
GB9406094D0 (en) 1994-03-28 1994-05-18 Univ Nottingham And University Polymer microspheres and a method of production thereof
BR9507634A (pt) 1994-05-10 1997-09-23 Nicox Sa Compostos ou suas composições e uso dos mesmos
EP0761683B1 (en) 1994-05-20 2005-02-02 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Protein or polypeptide, process for producing the same, and intermediate compound tehrefor
US5474978A (en) 1994-06-16 1995-12-12 Eli Lilly And Company Insulin analog formulations
US5504188A (en) * 1994-06-16 1996-04-02 Eli Lilly And Company Preparation of stable zinc insulin analog crystals
US5461031A (en) 1994-06-16 1995-10-24 Eli Lilly And Company Monomeric insulin analog formulations
US6165976A (en) 1994-06-23 2000-12-26 Astra Aktiebolag Therapeutic preparation for inhalation
US5730990A (en) 1994-06-24 1998-03-24 Enzon, Inc. Non-antigenic amine derived polymers and polymer conjugates
PE32296A1 (es) * 1994-07-28 1996-08-07 Hoffmann La Roche Ester de l-monovalina derivado de 2-(2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-purin-9-il) metoxi-1,3-propandiol y sus sales farmaceuticamente aceptables
US5840891A (en) 1994-07-28 1998-11-24 Syntex (U.S.A.) Inc. 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) methoxy-1,3-propanediol derivative
US5543414A (en) 1994-07-28 1996-08-06 Syntex (Usa) Inc. Achiral amino acid acyl esters of ganciclovir and its derivatives
GB9417524D0 (en) 1994-08-31 1994-10-19 Cortecs Ltd Pharmaceutical compositions
JP3706136B2 (ja) 1994-09-21 2005-10-12 ネクター セラピューティクス 乾燥粉末薬剤の分散装置及び方法
CN1080575C (zh) * 1994-10-14 2002-03-13 蛋白质传送股份有限公司 结合稳定的多肽组合物、其治疗、诊断制剂及其制备和使用方法
US5738846A (en) 1994-11-10 1998-04-14 Enzon, Inc. Interferon polymer conjugates and process for preparing the same
US5693609A (en) 1994-11-17 1997-12-02 Eli Lilly And Company Acylated insulin analogs
US5646242A (en) 1994-11-17 1997-07-08 Eli Lilly And Company Selective acylation of epsilon-amino groups
FI972443A0 (fi) 1994-12-07 1997-06-09 Novo Nordisk As Polypeptidi, jonka allergeenisuus on vähentynyt
GB9424902D0 (en) 1994-12-09 1995-02-08 Cortecs Ltd Solubilisation Aids
SE9404468D0 (sv) 1994-12-22 1994-12-22 Astra Ab Powder formulations
US5843866A (en) 1994-12-30 1998-12-01 Hampshire Chemical Corp. Pesticidal compositions comprising solutions of polyurea and/or polyurethane
US5932462A (en) 1995-01-10 1999-08-03 Shearwater Polymers, Inc. Multiarmed, monofunctional, polymer for coupling to molecules and surfaces
US5907030A (en) 1995-01-25 1999-05-25 University Of Southern California Method and compositions for lipidization of hydrophilic molecules
KR0150565B1 (ko) 1995-02-15 1998-08-17 김정재 유전자 조환에 의한 사람 인슐린 전구체의 제조 및 이를 이용한 인슐린의 제조방법
US6251856B1 (en) 1995-03-17 2001-06-26 Novo Nordisk A/S Insulin derivatives
YU18596A (sh) 1995-03-31 1998-07-10 Eli Lilly And Company Analogne formulacije monomernog insulina
US5606038A (en) 1995-04-10 1997-02-25 Competitive Technologies, Inc. Amphiphilic polyene macrolide antibiotic compounds
US5780014A (en) 1995-04-14 1998-07-14 Inhale Therapeutic Systems Method and apparatus for pulmonary administration of dry powder alpha 1-antitrypsin
US6019968A (en) 1995-04-14 2000-02-01 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Dispersible antibody compositions and methods for their preparation and use
US6165463A (en) 1997-10-16 2000-12-26 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Dispersible antibody compositions and methods for their preparation and use
US6258341B1 (en) 1995-04-14 2001-07-10 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Stable glassy state powder formulations
US6309671B1 (en) 1995-04-14 2001-10-30 Inhale Therapeutic Systems Stable glassy state powder formulations
ES2093593T1 (es) 1995-05-05 1997-01-01 Hoffmann La Roche Proteinas obesas (ob) recombinantes.
US5824638A (en) 1995-05-22 1998-10-20 Shire Laboratories, Inc. Oral insulin delivery
US5704910A (en) 1995-06-05 1998-01-06 Nephros Therapeutics, Inc. Implantable device and use therefor
US5631347A (en) 1995-06-07 1997-05-20 Eli Lilly And Company Reducing gelation of a fatty acid-acylated protein
US5714519A (en) 1995-06-07 1998-02-03 Ergo Science Incorporated Method for regulating glucose metabolism
US20010041786A1 (en) 1995-06-07 2001-11-15 Mark L. Brader Stabilized acylated insulin formulations
US5700904A (en) 1995-06-07 1997-12-23 Eli Lilly And Company Preparation of an acylated protein powder
US5654007A (en) 1995-06-07 1997-08-05 Inhale Therapeutic Systems Methods and system for processing dispersible fine powders
WO1997002043A1 (en) 1995-06-30 1997-01-23 Novo Nordisk A/S Prevention of a disease having the characteristics of diabetes
GB9516268D0 (en) * 1995-08-08 1995-10-11 Danbiosyst Uk Compositiion for enhanced uptake of polar drugs from the colon
EP0856026A1 (en) 1995-10-19 1998-08-05 Receptagen Corporation Discrete-length polyethylene glycols
US5766620A (en) 1995-10-23 1998-06-16 Theratech, Inc. Buccal delivery of glucagon-like insulinotropic peptides
DE19545257A1 (de) 1995-11-24 1997-06-19 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von morphologisch einheitlichen Mikrokapseln sowie nach diesem Verfahren hergestellte Mikrokapseln
US6451970B1 (en) 1996-02-21 2002-09-17 Novo Nordisk A/S Peptide derivatives
FR2746035B1 (fr) 1996-03-15 1998-06-12 Microparticules de gel composite susceptibles d'etre utilisees comme vecteur(s) de principe(s) actif(s), l'un de leurs procedes de preparation et leurs applications
US5826633A (en) 1996-04-26 1998-10-27 Inhale Therapeutic Systems Powder filling systems, apparatus and methods
US6103270A (en) 1996-06-07 2000-08-15 Inhale Therapeutic Systems Methods and system for processing dispersible fine powders
US5948751A (en) 1996-06-20 1999-09-07 Novo Nordisk A/S X14-mannitol
US5866538A (en) 1996-06-20 1999-02-02 Novo Nordisk A/S Insulin preparations containing NaCl
GB9613858D0 (en) 1996-07-02 1996-09-04 Cortecs Ltd Hydrophobic preparations
US5905140A (en) 1996-07-11 1999-05-18 Novo Nordisk A/S, Novo Alle Selective acylation method
ATE264871T1 (de) 1996-07-26 2004-05-15 Aventis Pharma Gmbh Insulinderivate mit erhöhter zinkbindung
US5856369A (en) 1996-07-30 1999-01-05 Osi Specialties, Inc. Polyethers and polysiloxane copolymers manufactured with double metal cyanide catalysts
DE19632440A1 (de) 1996-08-12 1998-02-19 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von aus Polykationen aufgebauten, geformten Mischhydroxiden
US6180604B1 (en) 1996-08-21 2001-01-30 Micrologix Biotech Inc. Compositions and methods for treating infections using analogues of indolicidin
US5874111A (en) 1997-01-07 1999-02-23 Maitra; Amarnath Process for the preparation of highly monodispersed polymeric hydrophilic nanoparticles
US6011008A (en) 1997-01-08 2000-01-04 Yissum Research Developement Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Conjugates of biologically active substances
US5830918A (en) 1997-01-15 1998-11-03 Terrapin Technologies, Inc. Nonpeptide insulin receptor agonists
NZ336755A (en) 1997-02-05 2001-06-29 F Use of gastrointestinal lipase inhibitors in particular tetrahydrolipstatin (orlistat)
US6043214A (en) 1997-03-20 2000-03-28 Novo Nordisk A/S Method for producing powder formulation comprising an insulin
US6310038B1 (en) 1997-03-20 2001-10-30 Novo Nordisk A/S Pulmonary insulin crystals
US5898028A (en) * 1997-03-20 1999-04-27 Novo Nordisk A/S Method for producing powder formulation comprising an insulin
KR19980075132A (ko) * 1997-03-28 1998-11-05 민병무 중간사슬지방산(medium-chain fatty acids)을 유효성분으로 하는 치아우식증 및 치주질환 치료제용 의약조성물
ZA984697B (en) 1997-06-13 1999-12-01 Lilly Co Eli Stable insulin formulations.
JPH1112177A (ja) 1997-06-25 1999-01-19 Teikoku Seiyaku Co Ltd 安定なアスピリン含有外用製剤
US6068993A (en) 1997-07-02 2000-05-30 Biobras Sa Vector for expression of heterologous protein and methods for extracting recombinant protein and for purifying isolated recombinant insulin
US20020115609A1 (en) 1997-07-14 2002-08-22 Hayat Onyuksel Materials and methods for making improved micelle compositions
KR20010022007A (ko) 1997-07-18 2001-03-15 추후보정 생물학적 활성 물질의 서방용 생분해성 마크로머
US6182712B1 (en) 1997-07-21 2001-02-06 Inhale Therapeutic Systems Power filling apparatus and methods for their use
GB9715444D0 (en) * 1997-07-22 1997-09-24 Scotia Holdings Plc Therapeutic and dietary compositions
RU2117488C1 (ru) * 1997-07-30 1998-08-20 Институт нефтехимического синтеза им.А.В.Топчиева РАН Твердое инсулинсодержащее лекарственное средство
US6309623B1 (en) 1997-09-29 2001-10-30 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Stabilized preparations for use in metered dose inhalers
US6433040B1 (en) 1997-09-29 2002-08-13 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Stabilized bioactive preparations and methods of use
US6565885B1 (en) 1997-09-29 2003-05-20 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Methods of spray drying pharmaceutical compositions
US6444641B1 (en) 1997-10-24 2002-09-03 Eli Lilly Company Fatty acid-acylated insulin analogs
KR20010024556A (ko) * 1997-10-24 2001-03-26 피터 지. 스트링거 불용성 인슐린 조성물
PT1025125E (pt) * 1997-10-24 2003-11-28 Novo Nordisk As Derivativos agregados da insulina humana
ZA989744B (en) 1997-10-31 2000-04-26 Lilly Co Eli Method for administering acylated insulin.
US5955459A (en) 1997-11-26 1999-09-21 Neuromedica, Inc. Fatty acid-antipsychotic compositions and uses thereof
US6197764B1 (en) 1997-11-26 2001-03-06 Protarga, Inc. Clozapine compositions and uses thereof
US5981709A (en) 1997-12-19 1999-11-09 Enzon, Inc. α-interferon-polymer-conjugates having enhanced biological activity and methods of preparing the same
US5985263A (en) 1997-12-19 1999-11-16 Enzon, Inc. Substantially pure histidine-linked protein polymer conjugates
US6531448B1 (en) 1997-12-23 2003-03-11 Eli Lilly And Company Insoluble compositions for controlling blood glucose
KR100253916B1 (ko) 1997-12-29 2000-05-01 김충환 사람 인슐린 전구체의 제조방법
EP1044016B1 (en) 1998-01-09 2005-03-16 Novo Nordisk A/S Stabilised insulin compositions
US6495514B1 (en) 1998-01-21 2002-12-17 Mercer University Method for reducing inflammation and inducing an analgesic effect and compounds thereof
US6153655A (en) * 1998-04-17 2000-11-28 Enzon, Inc. Terminally-branched polymeric linkers and polymeric conjugates containing the same
US6192887B1 (en) * 1998-05-19 2001-02-27 The Pennsylvania State University Broad spectrum microbicidal and spermicidal compositions and methods having activity against sexually transmitted agents including papillomaviruses
US6257233B1 (en) 1998-06-04 2001-07-10 Inhale Therapeutic Systems Dry powder dispersing apparatus and methods for their use
DE19825447A1 (de) 1998-06-06 1999-12-09 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue Insulinanaloga mit erhöhter Zinkbildung
RU2205188C2 (ru) 1998-06-30 2003-05-27 Ново Нордиск А/С Затравочные кристаллы для получения пептидов или протеинов
US5968554A (en) 1998-07-07 1999-10-19 Cascade Development, Inc. A Subsidiary Of Cardinal Health, Inc. Sustained release pharmaceutical preparation
US6211144B1 (en) 1998-10-16 2001-04-03 Novo Nordisk A/S Stable concentrated insulin preparations for pulmonary delivery
US20030049654A1 (en) 1998-10-16 2003-03-13 Xencor Protein design automation for protein libraries
JP2002529514A (ja) 1998-11-18 2002-09-10 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ フェノール及びクレゾールを要さない安定なインスリン水性調製物
PT1146896E (pt) * 1999-01-26 2002-10-31 Lilly Co Eli Formulacoes monodispersas de analogo acilado e hexamerico insulina
GB9901809D0 (en) 1999-01-27 1999-03-17 Scarista Limited Highly purified ethgyl epa and other epa derivatives for psychiatric and neurological disorderes
US7658938B2 (en) 1999-02-22 2010-02-09 Merrion Reasearch III Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
JP2002537321A (ja) * 1999-02-22 2002-11-05 エラン コーポレイション ピーエルスィー 促進剤を含む固体経口剤形
DE19908041A1 (de) 1999-02-24 2000-08-31 Hoecker Hartwig Kovalent verbrückte Insulindimere
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6451974B1 (en) 1999-03-17 2002-09-17 Novo Nordisk A/S Method of acylating peptides and novel acylating agents
US6630169B1 (en) 1999-03-31 2003-10-07 Nektar Therapeutics Particulate delivery systems and methods of use
US6444223B1 (en) 1999-05-28 2002-09-03 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Method of producing submicron particles of a labile agent and use thereof
EP1223986A2 (en) 1999-06-11 2002-07-24 Shearwater Corporation Hydrogels derived from chitosan and poly(ethylene glycol)
US6309633B1 (en) 1999-06-19 2001-10-30 Nobex Corporation Amphiphilic drug-oligomer conjugates with hydroyzable lipophile components and methods for making and using the same
ES2569916T3 (es) 1999-06-29 2016-05-13 Mannkind Corporation Formulaciones farmacéuticas que comprenden insulina complejada con una dicetopiperazina
KR100345214B1 (ko) 1999-08-17 2002-07-25 이강춘 생체적합성 고분자가 수식된 펩타이드의 비점막 전달
US6323311B1 (en) 1999-09-22 2001-11-27 University Of Utah Research Foundation Synthesis of insulin derivatives
DK1223915T3 (da) 1999-10-29 2006-03-06 Nektar Therapeutics Törpulverpræparater med forbedret dispersivitet
US6734162B2 (en) 2000-01-24 2004-05-11 Minimed Inc. Mixed buffer system for stabilizing polypeptide formulations
CA2337484A1 (en) * 2000-02-18 2001-08-18 Jin-Emon Konishi Fatty acid-containing composition
EP1296660A4 (en) 2000-06-27 2005-04-13 Mi Tech Company Ltd PREPARATION FOR THE CONTROLLED RELEASE OF INSULIN AND ITS MANUFACTURING METHOD
US6479065B2 (en) 2000-08-10 2002-11-12 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Process for the preparation of polymer-based sustained release compositions
US6824822B2 (en) 2001-08-31 2004-11-30 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Residual solvent extraction method and microparticles produced thereby
JP2004534721A (ja) 2000-10-31 2004-11-18 ピーアール ファーマシューティカルズ，インク． 生理活性分子の向上した送達のための方法及び組成物
TWI246524B (en) 2001-01-19 2006-01-01 Shearwater Corp Multi-arm block copolymers as drug delivery vehicles
DK1772464T3 (da) 2001-02-09 2009-12-14 Genentech Inc Fremgangsmåder til identificering af indirekte agonister af IGF-1
US6867183B2 (en) 2001-02-15 2005-03-15 Nobex Corporation Pharmaceutical compositions of insulin drug-oligomer conjugates and methods of treating diseases therewith
US7060675B2 (en) 2001-02-15 2006-06-13 Nobex Corporation Methods of treating diabetes mellitus
DE10114178A1 (de) 2001-03-23 2002-10-10 Aventis Pharma Gmbh Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität
US6558702B2 (en) 2001-04-13 2003-05-06 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Method of modifying the release profile of sustained release compositions
BR0209896A (pt) * 2001-05-21 2004-08-17 Nektar Therapeutics Composição de insulina para administração pulmonar, e, métodos para suprir insulina a um indivìduo mamìfero, para prover uma composição de insulina não-imunogênica e uma composição de insulina de efeito prolongado para administração ao pulmão de um indivìduo
US6828305B2 (en) 2001-06-04 2004-12-07 Nobex Corporation Mixtures of growth hormone drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same
US6858580B2 (en) * 2001-06-04 2005-02-22 Nobex Corporation Mixtures of drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same
US6828297B2 (en) * 2001-06-04 2004-12-07 Nobex Corporation Mixtures of insulin drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same
US6713452B2 (en) 2001-06-04 2004-03-30 Nobex Corporation Mixtures of calcitonin drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same
US6835802B2 (en) 2001-06-04 2004-12-28 Nobex Corporation Methods of synthesizing substantially monodispersed mixtures of polymers having polyethylene glycol moieties
US20030040601A1 (en) 2001-06-08 2003-02-27 Ivan Diers Method for making insulin precursors and insulin analog precursors
US6913903B2 (en) 2001-09-07 2005-07-05 Nobex Corporation Methods of synthesizing insulin polypeptide-oligomer conjugates, and proinsulin polypeptide-oligomer conjugates and methods of synthesizing same
DE60234198D1 (de) * 2001-09-07 2009-12-10 Biocon Ltd Verfahren zur synthese von insulinpolypeptid-oligomer-konjugaten und proinsulinpolypeptid-oligomer-konjugaten und verfahren zu deren synthese
US7196059B2 (en) * 2001-09-07 2007-03-27 Biocon Limited Pharmaceutical compositions of insulin drug-oligomer conjugates and methods of treating diseases therewith
US6770625B2 (en) * 2001-09-07 2004-08-03 Nobex Corporation Pharmaceutical compositions of calcitonin drug-oligomer conjugates and methods of treating diseases therewith
CN1170851C (zh) * 2001-09-27 2004-10-13 华中科技大学 治疗糖尿病的口服药脂肪二酰氨基酸胰岛素及其合成方法
CA2469718A1 (en) 2001-12-10 2003-06-19 Spherics, Inc. Methods and products useful in the formation and isolation of microparticles
JP2005513057A (ja) 2001-12-15 2005-05-12 スフェリックス， インコーポレイテッド 胃保持が増加する生体接着性薬物送達システム
HUP0402451A3 (en) * 2001-12-19 2008-04-28 Alza Corp Formulation and dosage form for increasing oral bioavailability of hydrophilic macromolecules
WO2004060347A2 (en) 2002-09-03 2004-07-22 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions
WO2003086361A1 (en) 2002-04-18 2003-10-23 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Rapidly dispersing solid oral compositions
WO2004004780A1 (en) 2002-07-09 2004-01-15 Sandoz Ag Liquid formulations with high concentration of human growth hormone (hgh) comprising phenol
DE10250297A1 (de) 2002-10-29 2004-05-19 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Kristalle von Insulinanaloga und Verfahren zu ihrer Herstellung
US20040235948A1 (en) * 2003-03-05 2004-11-25 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Treatment of diabetic patients with omega-3-fatty acids
BRPI0408490A (pt) * 2003-03-18 2006-04-04 Novartis Ag composições que compreendem ácidos graxos e aminoácidos
CN102552917A (zh) 2003-08-13 2012-07-11 比奥孔有限公司 用于治疗剂的微-粒子脂肪酸盐固体剂量制剂
US20050113449A1 (en) * 2003-10-08 2005-05-26 Renshaw Perry F. Enhanced efficacy of omega-3 fatty acid therapy in the treatment of psychiatric disorders and other indications
US7192919B2 (en) * 2004-01-07 2007-03-20 Stelios Tzannis Sustained release compositions for delivery of pharmaceutical proteins
EP1570752B1 (en) * 2004-03-06 2008-07-02 Cognis IP Management GmbH Verwendung von ungesättigten Fettsäuren zur Verringerung des Appetits oder der Essensaufnahme

Also Published As

Publication number Publication date
WO2006014673A2 (en) 2006-02-09
RU2527893C2 (ru) 2014-09-10
IL209494A0 (en) 2011-01-31
DK1773878T3 (en) 2015-05-11
JP2008506782A (ja) 2008-03-06
US9102758B2 (en) 2015-08-11
AU2005269753A1 (en) 2006-02-09
EP2626368A3 (en) 2013-10-16
CA2580313A1 (en) 2006-02-09
NO20170341A1 (no) 2007-01-22
US8563685B2 (en) 2013-10-22
CN103223160A (zh) 2013-07-31
US20110124553A1 (en) 2011-05-26
CA2580313C (en) 2016-03-15
BRPI0513508B1 (pt) 2021-06-01
CN101027318A (zh) 2007-08-29
UA91512C2 (ru) 2010-08-10
CN101027318B (zh) 2016-05-25
ZA200701446B (en) 2008-09-25
US20100105605A1 (en) 2010-04-29
US20060019874A1 (en) 2006-01-26
CA2910494A1 (en) 2006-02-09
ES2618028T3 (es) 2017-06-20
AU2005269753B2 (en) 2011-08-18
DK2626368T3 (en) 2017-02-27
JP2014043470A (ja) 2014-03-13
CN103223160B (zh) 2015-02-18
KR101276754B1 (ko) 2013-06-19
MX2007000883A (es) 2007-04-02
EP1773878A4 (en) 2012-06-20
NO340825B1 (no) 2017-06-26
BRPI0513508A (pt) 2008-05-06
US20110118179A1 (en) 2011-05-19
US7605123B2 (en) 2009-10-20
JP2011236233A (ja) 2011-11-24
AU2005269753A2 (en) 2006-02-09
PT2626368T (pt) 2017-03-10
IL209494A (en) 2015-07-30
IL180762A0 (en) 2007-06-03
RU2007105824A (ru) 2008-08-27
JP5721266B2 (ja) 2015-05-20
US20060019873A1 (en) 2006-01-26
IL180762A (en) 2015-06-30
IL227117A (en) 2017-02-28
ES2535823T3 (es) 2015-05-18
CN105801686A (zh) 2016-07-27
US20060018874A1 (en) 2006-01-26
CN105801686B (zh) 2020-04-07
US7875700B2 (en) 2011-01-25
UA103758C2 (ru) 2013-11-25
PT1773878E (pt) 2015-06-05
PL1773878T3 (pl) 2015-07-31
NZ553263A (en) 2010-06-25
KR20070059060A (ko) 2007-06-11
CA2910494C (en) 2018-10-23
EP2626368A2 (en) 2013-08-14
US7872095B2 (en) 2011-01-18
HK1187826A1 (en) 2014-04-17
PL2626368T3 (pl) 2017-06-30
US9101596B2 (en) 2015-08-11
NO345613B1 (no) 2021-05-10
NO20070859L (no) 2007-04-12
JP5750494B2 (ja) 2015-07-22
RU2393168C2 (ru) 2010-06-27
WO2006014673A3 (en) 2006-08-17
EP1773878A2 (en) 2007-04-18
KR20120120985A (ko) 2012-11-02
EP2626368B1 (en) 2016-12-21
JP5220410B2 (ja) 2013-06-26
KR101309770B1 (ko) 2013-09-30
EP1773878B1 (en) 2015-03-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2010105921A (ru) Инсулин-олигомерные конъюгаты, их препараты и применения
AU2025279737A1 (en) PTH prodrugs
JP2008506782A5 (ru)
ES2943720T3 (es) Compuestos de PTH con bajas relaciones de pico a valle
ES2959995T3 (es) Pauta de dosificación para un compuesto de pth de liberación controlada
JP5908000B2 (ja) 長期間作用性ペプチド類似体のための組成物
ES3012647T3 (en) Controlled-release pth compounds
CA2843506C (en) Carrier-linked prodrugs having reversible carboxylic ester linkages
US20090074882A1 (en) Insulin compositions and method of making a composition
ES2490243T3 (es) Derivados de insulina
ES2340374T3 (es) Compuesto de oligopeptido policarboxilico polimerico hidrofilico y medicinas, composicion medica que comprende el compuesto mencionado y el uso del compuesto mencionado en medicinas.
EP2814461A1 (fr) Solution injectable a ph 7 comprenant au moins une insuline basale dont le pi est compris entre 5,8 et 8,5 et un co-polyaminoacide substitue
AU2009209565A1 (en) Prodrug comprising a self-cleavable linker
ZA200600846B (en) Novel insulin derivatives
RU2730848C2 (ru) Способы пэгилирования по аминогруппе для получения сайт-специфичных конъюгатов белков
WO2025249576A1 (ja) 担体および薬剤