[go: up one dir, main page]

RU2009121559A - Системы михаэля в качестве ингибиторов трансглутаминазы - Google Patents

Системы михаэля в качестве ингибиторов трансглутаминазы Download PDF

Info

Publication number
RU2009121559A
RU2009121559A RU2009121559/04A RU2009121559A RU2009121559A RU 2009121559 A RU2009121559 A RU 2009121559A RU 2009121559/04 A RU2009121559/04 A RU 2009121559/04A RU 2009121559 A RU2009121559 A RU 2009121559A RU 2009121559 A RU2009121559 A RU 2009121559A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
cyclo
group
alkyl
compound
methyl ester
Prior art date
Application number
RU2009121559/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2501806C2 (ru
Inventor
Кай ОЕРТЕЛЬ (DE)
Кай ОЕРТЕЛЬ
Original Assignee
Цедира Гмбх (De)
Цедира Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Цедира Гмбх (De), Цедира Гмбх filed Critical Цедира Гмбх (De)
Publication of RU2009121559A publication Critical patent/RU2009121559A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2501806C2 publication Critical patent/RU2501806C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1021—Tetrapeptides with the first amino acid being acidic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/02—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length in solution
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/04—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length on carriers
    • C07K1/042—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length on carriers characterised by the nature of the carrier
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/06—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents
    • C07K1/061—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents using protecting groups
    • C07K1/067—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents using protecting groups for sulfur-containing functions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0808—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0819—Tripeptides with the first amino acid being acidic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1016—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1024—Tetrapeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1027—Tetrapeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)

Abstract

1. Пептид или пептидомиметик следующей общей формулы (I), (II) или (III): ! ! где MS представляет собой замещенный акцептором олефин следующей структуры: ! ! Е представляет собой следующую группу -СН2-, -CF2-, -C2H4-, -CH2-CF2-, -CF2-CH2-, -СН=СН-, -СН(ОН)-СН2-, -С(=O)-СН2-, -CH2-NH-, -СН2-O-, -СН(ОН)-CH2-NH-, -Р(=O)(ОН)-NH-, -Р(=O)(ОН)-O-, Р(=O)(OH)-S-, -Р(=O)(ОН)-СН2-, -СН(ОН)-CH2-NH-, -C(=O)-NH-, -С(=O)-O- или -C(=O)-NX''-; ! m равно 0 или 1; ! остатки Z1, Z2, Z3, независимо друг от друга, представляют собой следующие группы: -Н, -СО-(C1-С6алкил), -CO-R6, -CO-R7, -СО-(C1-С6галогеналкил), -СО-(С3-С10гетероарил), -СО-(C6-C15арил), -COO-(C1-C6галогеналкил), -СОО-(С3-С10гетероарил), -СОО-(C6-C15арил), -COO-(C1-C6алкил), -COO-R8, -COO-R9, -CN, -F, -Cl, -СООН, -CO-NH(C1-C6алкил), -CO-N(C1-C6алкил)(C1-C6алкил), -CO-NR10R11, -CO-NH2, -CO-N(CR12R13R14)(CR15R16R17), -CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCF3, -CH2-CF3, -NO2, -CS-(C1-C6 алкил), -CS-R18, -CS-R19, -CS-O-(C1-C6 алкил), -CS-O-R20, -CS-O-R21, -CS-N(C1-C6 алкил)(C1-C6 алкил), -CS-NR22R23, -CS-NH2, -CS-N(CR24R25R26)(CR27R28R29), -SO-R30, -SO-R31, -SO2-R32, -SO2-R33, -SO-CR34R35R36, -SO-CR37R38R39, -SO2-CR40R41R42, -SO2-CR43R44R45, -SO-N(C1-C6 алкил)(C1-C6 алкил), -SO-NR46R47, -SO-NH2, -SO-N(CR48R49R50)(CR51R52R53), -SO2-N(C1-C6 алкил)(C1-C6 алкил), -SO2-NR54R55, -SO2-NH2, -SO2-N(CR56R57R58)(CR59R60R61), -SO2-OH, -SO2-OR62, -SO2-CR63R64R65, -SO2-OCR66R67R68, -О-P(O)(OH)2, -O-P(O)(OR69)(OR70), -О-P(O)(O-C1-C6 алкил)(O-C1-C6 алкил), -P(O)(OR71)(OR72), -P(O)(O-C1-C6 алкил)(O-C1-C6 алкил), -CF2-P(O)(OR73)(OR74), -CF2-P(O)(O-C1-C6 алкил)(O-C1-C6 алкил), где по меньшей мере один из остатков Z1, Z2, Z3 отличается от водорода; ! остатки Z1 и Z2 вместе могут также представлять собой остаток -CO-O-CO-CH2-, -CO-O-CH2-CH2-, ! остатки Z2 и Z3 вместе могут также представлять собой остаток -CO-Z'-CH2-, -CO-O-CH2-, -CO-CH2-CH2-, -CO-O-CO-, -CO-NH-CO- или -Z'-CH2-CH2-, где ! Z' представляет собой одну из следующих групп: -CH2-, -CF2-, -C2H4-, -CF2-CH2-, -CH2-CH2-, -O-, -О-CH2-, -NH- или -NH-CH2-; ! Q и Q' независимо друг от друга представляют собой остаток боковой цепи природной аминокислоты, или Q вместе с X' образует пропиленильный остаток, или Q' вместе с X” обр

Claims (23)

1. Пептид или пептидомиметик следующей общей формулы (I), (II) или (III):
Figure 00000001
Figure 00000002
Figure 00000003
где MS представляет собой замещенный акцептором олефин следующей структуры:
Figure 00000004
Е представляет собой следующую группу -СН2-, -CF2-, -C2H4-, -CH2-CF2-, -CF2-CH2-, -СН=СН-, -СН(ОН)-СН2-, -С(=O)-СН2-, -CH2-NH-, -СН2-O-, -СН(ОН)-CH2-NH-, -Р(=O)(ОН)-NH-, -Р(=O)(ОН)-O-, Р(=O)(OH)-S-, -Р(=O)(ОН)-СН2-, -СН(ОН)-CH2-NH-, -C(=O)-NH-, -С(=O)-O- или -C(=O)-NX''-;
m равно 0 или 1;
остатки Z1, Z2, Z3, независимо друг от друга, представляют собой следующие группы: -Н, -СО-(C1-С6алкил), -CO-R6, -CO-R7, -СО-(C1-С6галогеналкил), -СО-(С3-С10гетероарил), -СО-(C6-C15арил), -COO-(C1-C6галогеналкил), -СОО-(С3-С10гетероарил), -СОО-(C6-C15арил), -COO-(C1-C6алкил), -COO-R8, -COO-R9, -CN, -F, -Cl, -СООН, -CO-NH(C1-C6алкил), -CO-N(C1-C6алкил)(C1-C6алкил), -CO-NR10R11, -CO-NH2, -CO-N(CR12R13R14)(CR15R16R17), -CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCF3, -CH2-CF3, -NO2, -CS-(C1-C6 алкил), -CS-R18, -CS-R19, -CS-O-(C1-C6 алкил), -CS-O-R20, -CS-O-R21, -CS-N(C1-C6 алкил)(C1-C6 алкил), -CS-NR22R23, -CS-NH2, -CS-N(CR24R25R26)(CR27R28R29), -SO-R30, -SO-R31, -SO2-R32, -SO2-R33, -SO-CR34R35R36, -SO-CR37R38R39, -SO2-CR40R41R42, -SO2-CR43R44R45, -SO-N(C1-C6 алкил)(C1-C6 алкил), -SO-NR46R47, -SO-NH2, -SO-N(CR48R49R50)(CR51R52R53), -SO2-N(C1-C6 алкил)(C1-C6 алкил), -SO2-NR54R55, -SO2-NH2, -SO2-N(CR56R57R58)(CR59R60R61), -SO2-OH, -SO2-OR62, -SO2-CR63R64R65, -SO2-OCR66R67R68, -О-P(O)(OH)2, -O-P(O)(OR69)(OR70), -О-P(O)(O-C1-C6 алкил)(O-C1-C6 алкил), -P(O)(OR71)(OR72), -P(O)(O-C1-C6 алкил)(O-C1-C6 алкил), -CF2-P(O)(OR73)(OR74), -CF2-P(O)(O-C1-C6 алкил)(O-C1-C6 алкил), где по меньшей мере один из остатков Z1, Z2, Z3 отличается от водорода;
остатки Z1 и Z2 вместе могут также представлять собой остаток -CO-O-CO-CH2-, -CO-O-CH2-CH2-,
остатки Z2 и Z3 вместе могут также представлять собой остаток -CO-Z'-CH2-, -CO-O-CH2-, -CO-CH2-CH2-, -CO-O-CO-, -CO-NH-CO- или -Z'-CH2-CH2-, где
Z' представляет собой одну из следующих групп: -CH2-, -CF2-, -C2H4-, -CF2-CH2-, -CH2-CH2-, -O-, -О-CH2-, -NH- или -NH-CH2-;
Q и Q' независимо друг от друга представляют собой остаток боковой цепи природной аминокислоты, или Q вместе с X' образует пропиленильный остаток, или Q' вместе с X” образует пропиленильный остаток;
Y представляет собой гидроксильную группу, аминогруппу, C1-C6 алкиламиногруппу, C1-С6 диалкиламиногруппу, С1-C6 алкоксигруппу, С6-C19 арилкоксигруппу, C1-C6 алкильную группу, C1-C6 галогеналкильную группу, C3-C10 гетероарильную группу или C6-C15 арильную группу; или Y представляет собой остаток пептида, содержащий до 6 аминокислот, и связанный посредством амидной связи, причем С-концевая карбонильная функция указанного остатка пептида содержит гидроксильную группу, аминогруппу, C1-C6 алкиламиногруппу, C1-С6 диалкиламиногруппу, С1-C6 алкоксигруппу, C1-C6 алкильную группу, C1-C6 галогеналкильную группу, C3-C10 гетероарильную группу или C6-C15 арильную группу; или Y представляет собой остаток пептидомиметика, содержащий до 60 атомов углерода, и
X" представляет собой водород или C1-C6 алкильную группу; и
-NXX' представляет собой аминогруппу, C1-C10 алкиламиногруппу, C6-C12 аралкилоксикарбониламиногруппу, C1-C10 диалкиламиногруппу, C2-C6 азотсодержащий гетероцикл или C3-C5 азотсодержащую гетероарильную группу; или группа -NXX' представляет собой часть остатка пептидомиметика, содержащего до 60 атомов углерода;
или X' представляет собой водород или C1-C6 алкильную группу; и
Х представляет собой остаток пептида, содержащий до 6 аминокислот, и связанный посредством амидной связи, причем N-конец указанного остатка пептида содержит аминогруппу, C1-C10 алкиламиногруппу, C1-C8 алкилоксикарбониламиногруппу, C6-C12 аралкилоксикарбониламиногруппу, C1-C10 диалкиламиногруппу, C2-C6 азотсодержащий гетероцикл или C3-C5 азотсодержащую гетероарильную группу;
где любая из С1-С6 алкоксигрупп, С1-С6 алкильных групп, C1-C10 алкиламиногрупп, C1-C8 алкилоксикарбониламиногрупп, C6-C12 аралкилоксикарбониламиногруппы, C1-C10 диалкиламиногрупп, C2-C6 азотсодержащих гетероциклов, а также C3-C5 азотсодержащих гетероарильных групп может независимо содержать до 5 заместителей, выбранных из остатков R80, R81, R82, R83, R84,
где остатки R1-R84, независимо друг от друга, представляют собой следующие группы:
-H, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -O-цикло-C3H5, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3, -OC4H9, -OPh, -OCH2-Ph, -OCPh3, -SH, -SCH3, -SC2H5, -SC3H7, -S-цикло-C3H5, -SCH(CH3)2, -SC(CH3)3, -NO2, -F, -Cl, -Br, -I, -N3, -CN, -OCN, -NCO, -SCN, -NCS, -CHO, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -CO-цикло-C3H5, -COCH(CH3)2, -COC(CH3)3, -COOH, -COCN, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COO-цикло-C3H5, -COOCH(CH3)2, -COOC(CH3)3, -OOC-CH3, -OOC-C2H5, -OOC-C3H7, -OOC-цикло-C3H5, -OOC-CH(CH3)2, -OOC-C(CH3)3, -CONH2, -CONHCH3, -CONHC2H5, -CONHC3H7, -CONH-цикло-C3H5, -CONH[CH(CH3)2], -CONH[C(CH3)3], -CON(CH3)2, -CON(C2H5)2, -CON(C3H7)2, -CON(цикло-C3H5)2, -CON[CH(CH3)2]2, -CON[C(CH3)3]2, -NHCOCH3, -NHCOC2H5, -NHCOC3H7, -NHCO-цикло-C3H5, -NHCO-CH(CH3)2, -NHCO-C(CH3)3, -NHCO-OCH3, -NHCO-OC2H5, -NHCO-OC3H7, -NHCO-O-цикло-C3H5, -NHCO-OCH(CH3)2, -NHCO-OC(CH3)3, -NH2, -NHCH3, -NHC2H5, -NHC3H7, -NH-цикло-C3H5, -NHCH(CH3)2, -NHC(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(C3H7)2, -N(цикло-C3H5)2, -N[CH(CH3)2]2, -N[C(CH3)3]2, -SOCH3, -SOC2H5, -SOC3H7, -SO-цикло-C3H5, -SOCH(CH3)2, -SOC(CH3)3, -SO2CH3, -SO2C2H5, -SO2C3H7, -SO2-цикло-C3H5, -SO2CH(CH3)2, -SO2C(CH3)3, -SO3H, -SO3CH3, -SO3C2H5, -SO3C3H7, -SO3-цикло-C3H5, -SO3CH(CH3)2, -SO3C(CH3)3, -OCF3, -OC2F5, -O-COOCH3, -O-COOC2H5, -O-COOC3H7, -O-COO-цикло-C3H5, -O-COOCH(CH3)2, -O-COOC(CH3)3, -NH-CO-NH2, -NH-CO-NHCH3, -NH-CO-NHC2H5, -NH-CO-NHC3H7, -NH-CO-NH-цикло-C3H5, -NH-CO-NH[CH(CH3)2], -NH-CO-NH[C(CH3)3], -NH-CO-N(CH3)2, -NH-CO-N(C2H5)2, -NH-CO-N(C3H7)2, -NH-CO-N(цикло-C3H5)2, -NH-CO-N[CH(CH3)2]2, -NH-CO-N[C(CH3)3]2, -NH-CS-NH2, -NH-CS-NHCH3, -NH-CS-NHC2H5, -NH-CS-NHC3H7, -NH-CS-NH-цикло-C3H5, -NH-CS-NH[CH(CH3)2], -NH-CS-NH[C(CH3)3], -NH-CS-N(CH3)2, -NH-CS-N(C2H5)2, -NH-CS-N(C3H7)2, -NH-CS-N(цикло-C3H5)2, -NH-CS-N[CH(CH3)2]2, -NH-CS-N[C(CH3)3]2, -NH-C(=NH)-NH2, -NH-C(=NH)-NHCH3, -NH-C(=NH)-NHC2H5, -NH-C(=NH)-NHC3H7, -OC6H4-OCH3, -NH-C(=NH)-NH-цикло-C3H5, -NH-C(=NH)-NH[CH(CH3)2], -CF2Cl, -NH-C(=NH)-NH[C(CH3)3], -NH-C(=NH)-N(CH3)2, -NH-C(=NH)-N(C2H5)2, -NH-C(=NH)-N(C3H7)2, -NH-C(=NH)-N(цикло-C3H5)2, -OC6H4-CH3, -NH-C(=NH)-N[CH(CH3)2]2, -NH-C(=NH)-N[C(CH3)3]2, -O-CO-NH2, -O-CO-NHCH3, -O-CO-NHC2H5, -O-CO-NHC3H7, -O-CO-NH-цикло-C3H5, -O-CO-NH[CH(CH3)2], -O-CO-NH[C(CH3)3], -O-CO-N(CH3)2, -O-CO-N(C2H5)2, -O-CO-N(C3H7)2, -O-CO-N(цикло-C3H5)2, -O-CO-N[CH(CH3)2]2, -O-CO-N[C(CH3)3]2, -O-CO-OCH3, -O-CO-OC2H5, -O-CO-OC3H7, -O-CO-O-цикло-C3H5, -O-CO-OCH(CH3)2, -O-CO-OC(CH3)3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2I, цикло-C3H5, цикло-C4H7, цикло-C5H9, цикло-C6H11, цикло-C7H13, цикло-C8H15, -Ph, -CH2-Ph, -CPh3, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5H11, -CH(CH3)-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)2-C2H5, -CH2-C(CH3)3, -CH(C2H5)2, -C2H4-CH(CH3)2, -C6H13, -C3H6-CH(CH3)2, -C2H4-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-C4H9, -CH2-CH(CH3)-C3H7, -CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5, -CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2, -CH2-C(CH3)2-C2H5, -C(CH3)2-C3H7, -C(CH3)2-CH(CH3)2, -C2H4-C(CH3)3, -CH(CH3)-C(CH3)3, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH2, -C7H15, -C8H17, -CH2-CH=CH-CH3, -CH=CH-C2H5, -CH2-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH=CH, -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH-CH3, -CH=CH-CH=CH2, -C3H6-CH=CH2, -C2H4-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-C2H5, -CH=CH-C3H7, -CH2-CH=CH-CH=CH2, -CH=CH-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-C(CH3)=CH2, -C2H4-C(CH3)=CH2, -CH2-CH(CH3)-CH=CH2, -CH(CH3)-CH2-CH=CH2, -CH2-CH=C(CH3)2, -CH2-C(CH3)=CH-CH3, -CH(CH3)-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH(CH3)2, -CH=C(CH3)-C2H5, -C(CH3)=CH-C2H5, -C(CH3)=C(CH3)2, -C(CH3)2-CH=CH2, -CH(CH3)-C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-C(CH3)=CH2, -C4H8-CH=CH2, -C3H6-CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH-C2H5, -CH2-CH=CH-C3H7, -CH=CH-C4H9, -C3H6-C(CH3)=CH2, -CH2-CH2-CH2-OCH3, -C2H4-CH(CH3)-CH=CH2, -CH2-CH(CH3)-CH2-CH=CH2, -CH2NH2, -CH(CH3)-C2H4-CH=CH2, -C2H4-CH=C(CH3)2, -C2H4-C(CH3)=CH-CH3, -CH2-CH(CH3)-CH=CH-CH3, -CH(CH3)-CH2-CH=CH-CH3, -CH2OH, -CH2SH, -CH2-CH=CH-CH(CH3)2, -CH2-CH=C(CH3)-C2H5, -CH2-CH2-CH2NH2, -CH2-C(CH3)=CH-C2H5, -CH(CH3)-CH=CH-C2H5, -CH2-CH2NH2, -CH=CH-CH2-CH(CH3)2, -CH=CH-CH(CH3)-C2H5, -CH=C(CH3)-C3H7, -C(CH3)=CH-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C(CH3)=CH2, -CH2-CH2SH, -CH(CH3)-CH2-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH(CH3)-CH=CH2, -CH2-CH2-CH2OH, -CH2-C(CH3)2-CH=CH2, -C(CH3)2-CH2-CH=CH2, -CH2-C(CH3)=C(CH3)2, -CH(CH3)-CH=C(CH3)2, -C(CH3)2-CH=CH-CH3, -CH2-CH2-CH2SH, -CH(CH3)-C(CH3)=CH-CH3, -CH=C(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)=CH-CH(CH3)2, -C(CH3)=C(CH3)-C2H5, -CH=CH-C(CH3)3, -C(CH3)2-C(CH3)=CH2, -CH(C2H5)-C(CH3)=CH2, -C(CH3)(C2H5)-CH=CH2, -CH(CH3)-C(C2H5)=CH2, -CH2-C(C3H7)=CH2, -CH2-C(C2H5)=CH-CH3, -CH(C2H5)-CH=CH-CH3, -C(C4H9)=CH2, -C(C3H7)=CH-CH3, -C(C2H5)=CH-C2H5, -C(C2H5)=C(CH3)2, -C[C(CH3)3]=CH2, -C[CH(CH3)(C2H5)]=CH2, -C[CH2-CH(CH3)2]=CH2, -C2H4-CH=CH-CH=CH2, -C6H4-OCH3, -CH2-CH=CH-CH2-CH=CH2, -CH=CH-C2H4-CH=CH2, -C6H4-OH, -CH2-CH=CH-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2-CH=CH-CH3, -CH2-CH2-OCH3, -CH=CH-CH=CH-C2H5, -CH2-CH=CH-C(CH3)=CH2, -CH2-CH2OH, -CH2-CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH2-C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH2-OCH3, -CH(CH3)-CH=CH-CH=CH2, -CH=CH-CH2-C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH(CH3)-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH-CH2-CH=CH2, -CH=CH-CH=C(CH3)2, -CH2-C6H4-OCH3, -CH=CH-C(CH3)=CH-CH3, -CH=C(CH3)-CH=CH-CH3, -CH2-C6H4-OH, -C(CH3)=CH-CH=CH-CH3, -CH=C(CH3)-C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH-C(CH3)=CH2, -C(CH3)=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-CH=CH-CH=CH2, -C≡CH, -C≡C-CH3, -CH2-C≡CH, -C2H4-C≡CH, -CH2-C≡C-CH3, -C≡C-C2H5, -C3H6-C≡CH, -C2H4-C≡C-CH3, -CH2-C≡C-C2H5, -C≡C-C3H7, -CH(CH3)-C≡CH, -CH2-CH(CH3)-C≡CH, -CH(CH3)-CH2-C≡CH, -CH(CH3)-C≡C-CH3, -C4H8-C≡CH, -C3H6-C≡C-CH3, -C2H4-C≡C-C2H5, -CH2-C≡C-C3H7, -C≡C-C4H9, -C≡C-C(CH3)3, -C2H4-CH(CH3)-C≡CH, -CH2-CH(CH3)-CH2-C≡CH, -CH2-C≡C-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H4-C≡CH, -CH2-CH(CH3)-C≡C-CH3, -CH(CH3)-CH2-C≡C-CH3, -CH(CH3)-C≡C-C2H5, -C≡C-CH(CH3)-C2H5, -C≡C-CH2-CH(CH3)2, -CH(C2H5)-C≡C-CH3, -C(CH3)2-C≡C-CH3, -CH(C2H5)-CH2-C≡CH, -CH2-CH(C2H5)-C≡CH, -C(CH3)2-CH2-C≡CH, -CH2-C(CH3)2-C≡CH, -CH(CH3)-CH(CH3)-C≡CH, -CH(C3H7)-C≡CH, -C(CH3)(C2H5)-C≡CH, -C≡C-C≡CH, -CH2-C≡C-C≡CH, -C≡C-C≡C-CH3, -CH(C≡CH)2, -C2H4-C≡C-C≡CH, -CH2-C≡C-CH2-C≡CH, -C≡C-C2H4-C≡CH, -CH2-C≡C-C≡C-CH3, -C≡C-CH2-C≡C-CH3, -C≡C-C≡C-C2H5, -C≡C-CH(CH3)-C≡CH, -CH(CH3)-C≡C-C≡CH, -CH(C≡CH)-CH2-C≡CH, -C(C≡CH)2-CH3, -CH2-CH(C≡CH)2, -CH(C≡CH)-C≡C-CH3;
и стереоизомерные формы, E/Z-изомеры, энантиомеры, энантиомерные смеси, диастереомеры, диастереомерные смеси, рацематы, таутомеры, аномеры, кето-енольные формы, бетаиновые формы, пролекарства, сольваты, гидраты, а также фармакологически приемлемые соли вышеуказанных соединений,
за исключением соединений общей формулы (I), где X и X' представляют собой водород и Y представляет собой гидроксильную группу, и соединения, представляющие собой Н-фенилаланил-[2-(4-этоксикарбонил-3-бутен)глицил]лейцинамид.
2. Пептид или пептидомиметик по п.1 следующей общей формулы (IIB)
Figure 00000005
где остатки MS, Q, X, X', X" и Y имеют такие же значения, как в п.1.
3. Пептид или пептидомиметик по п.1 следующей общей формулы (IV)
Figure 00000006
где Q, Q' и Q", независимо, представляют собой остаток боковой цепи природной аминокислоты; или Q вместе с X" образует пропиленильный остаток, или Q' вместе X"' образует пропиленильный остаток, или Q" вместе с X"" образует пропиленильный остаток;
Y представляет собой гидроксильную группу, аминогруппу, C1-C6 алкиламиногруппу, C1-С6 диалкиламиногруппу, С1-C6 алкоксигруппу, C1-C6 алкильную группу, C1-C6 галогеналкильную группу, C3-C10 гетероарильную группу или C6-C15 арильную группу; или Y представляет собой остаток пептида, содержащий до 6 аминокислот, и связанный посредством амидной связи, причем С-концевая карбонильная функция указанного остатка пептида содержит гидроксильную группу, аминогруппу, C1-C6 алкиламиногруппу, C1-С6 диалкиламиногруппу, С1-C6 алкоксигруппу, C1-C6 алкильную группу, C1-C6 галогеналкильную группу, C3-C10 гетероарильную группу или C6-C15 арильную группу; или Y представляет собой остаток пептидомиметика, содержащий до 60 атомов углерода, и
X", X”', X”” независимо друг от друга представляют собой водород или C1-C6алкильную группу; и
-NXX' представляет собой аминогруппу, -NH-CHO, C1-C10 алкиламиногруппу, C6-C12 аралкилоксикарбониламиногруппу, C1-C10 диалкиламиногруппу, C2-C6 азотсодержащий гетероцикл или C3-C5 азотсодержащую гетероарильную группу, или группа -NXX' представляет собой часть остатка пептидомиметика, содержащего до 60 атомов углерода, или
X' представляет собой водород или C1-C6 алкильную группу; и
Х представляет собой остаток пептида, содержащий до 6 аминокислот и связанный посредством амидной связи, причем N-конец указанного остатка пептида содержит аминогруппу, C1-C10 алкиламиногруппу, C6-C12 аралкилоксикарбониламиногруппу, C1-C10 диалкиламиногруппу, C2-C6 азотсодержащий гетероцикл или C3-C5 азотсодержащую гетероарильную группу;
где любая из С1-С6 алкоксигрупп, С1-С6 алкильных групп, C1-C10 алкиламиногрупп, C6-C12 аралкилоксикарбониламиногруппы, C1-C10 диалкиламиногрупп, C2-C6 азотсодержащих гетероциклов, а также C3-C5 азотсодержащих гетероарильных групп может независимо содержать до 5 заместителей, выбранных из остатков R80, R81, R82, R83, R84,
где остатки MS, R80, R81, R82, R83, R84 независимо друг от друга имеют значения, как определено по п.1.
4. Пептид или пептидомиметик по п. 1 следующей общей формулы (V):
Figure 00000007
где MS, Q, Q', X, X' и Y имеют такие же значения, как в п.1.
5. Пептид или пептидомиметик по п. 1, где MS имеет следующую структуру:
Figure 00000008
где Z представляет собой гидроксигруппу, аминогруппу, C1-C6 алкиламиногруппу, C1-C6 диалкиламиногруппу, C1-C6 алкоксигруппу, C1-C6 алкильную группу, C1-C6 галогеналкильную группу, C3-C10 гетероарильную группу или C6-C15 арильную группу.
6. Пептид или пептидомиметик по п.1, выбранный из группы, состоящей из следующих соединений:
метиловый эфир Nα-бензилоксикарбонил-{[(E)-(L)-6-аминогепт-2-ендикарбоновая кислота]-1-этаноил}-L-валинил-L-пролинил-L-лейцина (соединение 1);
метиловый эфир Nα-бензилоксикарбонил-{[(E)-(L)-6-аминогепт-2-ендикарбоновая кислота]-1-этаноил}-L-глутаминил-L-пролинил-L-лейцина (соединение 2);
метиловый эфир Nα-бензилоксикарбонил-{[(E)-(L)-6-аминогепт-2-ендикарбоновая кислота]-1-этаноил}-L-фенилаланина (соединение 3);
метиловый эфир Nα-бензилоксикарбонил-{[(E)-(L)-6-аминогепт-2-ендикарбоновая кислота]-1-метаноил}-L-глутаминил-L-пролина (соединение 4);
Nα-бензилоксикарбонил-{[(E)-(L)-6-аминогепт-2-ендикарбоновая кислота]-1-этаноил}-L-глутаминил-L-пролинил-L-изопентиламид (соединение 5);
метиловый эфир [(E)-(L)-6-(2-оксопирролидон-1-ил)гепт-2-ендикарбоновая кислота-1-этаноил]-L-валинил-L-пролина (соединение 6);
метиловый эфир Nα-ацетил-L-аспарагинил-{[(E)-(L)-6-аминогепт-2-ендикарбоновая кислота]-1-метаноил}-L-глутамил-L-аланинил-L-валина (соединение 7);
метиловый эфир Nα-ацетил-L-лейцинил-глицинил-L-пролинил-глицинил-{[(E)-(L)-6-аминогепт-2-ендикарбоновая кислота]-1-этаноил}-L-серинил-L-лейцинил-L-валинил-L-изолейцинил-глицина (соединение 8);
метиловый эфир Nα-бензилоксикарбонил-{[L-7-амино-4-оксоокт-2-ендикарбоновая кислота]-1-этаноил}-L-валинил-L-пролинил-лейцина (соединение 9);
метиловый эфир Nα-ацетил-{[(E)-(L)-6-аминогепт-2-ендикарбоновая кислота]-1-метаноил}-L-глутаминил-L-глутамил-L-аланина (соединение 10);
Nα-ацетил-{[(E)-(L)-6-аминогепт-2-ендикарбоновая кислота]-1-метаноил}-L-глутаминил-L-глутамилметиловый эфир (соединение 11);
метиловый эфир Nα-ацетил-{[(E)-(L)-6-аминогепт-2-ендикарбоновая кислота]-1-метаноил}-L-фенилаланинил-L-пролинил-L-лейцина (соединение 12);
метиловый эфир Nα-бензилоксикарбонил-{[(E)-(L)-6-аминогепт-2-ендикарбоновая кислота]-1-метаноил}-L-фенилаланинил-L-пролинил-L-лейцина (соединение 13);
метиловый эфир Nα-ацетил-{[(E)-(L)-6-аминогепт-2-ендикарбоновая кислота]-1-метаноил}-L-(п-фтор)фенилаланинил-L-пролинил-L-лейцина (соединение 14);
метиловый эфир Nα-бензилоксикарбонил-{[(E)-(L)-6-аминогепт-2-ендикарбоновая кислота]-1-метаноил}-L-(п-фтор)фенилаланинил-L-пролинил-L-лейцина (соединение 15);
метиловый эфир [(E)-(L)-6-(2-оксопирролидон-1-ил)гепт-2-ендикарбоновая кислота-1-этаноил]-L-валинил-L-гомопролинил-L-лейцина (соединение 16);
метиловый эфир [(E)-(L)-6-(2-оксопирролидон-1-ил)гепт-2-ендикарбоновая кислота-1-этаноил]-L-циклогексилглицинил-L-гомопролинил-L-лейцина (соединение 17);
метиловый эфир [(E)-(L)-6-(2-оксопирролидон-1-ил)гепт-2-ендикарбоновая кислота-1-этаноил]-L-циклогексилглицинил-L-пролинил-L-лейцина (соединение 18);
метиловый эфир Nα-бензилоксикарбонил-{[(E)-(L)-6-аминогепт-2-ендикарбоновая кислота]-1-этаноил}-L-глутаминил-L-пролин-L-тирозина (соединение 19);
метиловый эфир Nα-бензилоксикарбонил-{[(E)-(L)-6-аминогепт-2-ендикарбоновая кислота]-1-этаноил}-L-глутаминил-L-пролинил-L-лейцина (соединение 20);
метиловый эфир Nα-бензилоксикарбонил-{[(E)-(L)-6-аминогепт-2-ендикарбоновая кислота]-1-этаноил}-L-лейцинил-L-пролинил-L-глутамина (соединение 21);
метиловый эфир Nα-ацетил-{[L-7-амино-4-оксоокт-2-ендикарбоновая кислота]-1-этаноил}-L-глутаминил-L-пролинил-L-лейцина (соединение 22);
метиловый эфир Nα-(5-метилизоксазол-3-карбонил)-{[L-7-амино4-оксоокт-2-ендикарбоновая кислота]-1-изопропаноил}-L-валинил-L-пролинил-лейцина (соединение 23);
изопропиловый эфир Nα-(2-фторбензоил)-{[L-7-амино-4-оксоокт-2-ендикарбоновая кислота]-1-метаноил}-L-валинил-L-4-фторпролинил-лейцина (соединение 24);
метиловый эфир Nα-бензилоксикарбонил-{[(E)-(L)-6-аминогепт-2-ендикарбоновая кислота]-1-этаноил}-L-фенилаланинил-L-пролинил-L-лейцина (соединение 25);
метиловый эфир Nα-бензилоксикарбонил-{[(E)-(L)-6-аминогепт-2-ендикарбоновая кислота]-1-этаноил}глицинил-L-пролинил-L-лейцина (соединение 26);
метиловый эфир Nα-бензилоксикарбонил-{[(E)-(L)-6-аминогепт-2-ендикарбоновая кислота]-1-этаноил}-L-аланинил-L-пролинил-L-лейцина (соединение 27);
метиловый эфир Nα-трет-бутилоксикарбонил-{[(E)-(L)-6-аминогепт-2-ендикарбоновая кислота]-1-этаноил}-L-глутаминил-L-пролинил-L-лейцина (соединение 28);
метиловый эфир Nα-тиофен-2-карбонил-{[(E)-(L)-6-аминогепт-2-ендикарбоновая кислота]-1-этаноил}-L-глутаминил-L-пролинил-L-лейцина (соединение 29);
метиловый эфир Nα-фуран-3-карбонил-{[(E)-(L)-6-аминогепт-2-ендикарбоновая кислота]-1-этаноил}-L-глутаминил-L-пролинил-L-лейцина (соединение 30);
метиловый эфир Nα-изоксазол-5-карбонил-{[(E)-(L)-6-аминогепт-2-ендикарбоновая кислота]-1-этаноил}-L-глутаминил-L-пролинил-L-лейцина (соединение 31);
метиловый эфир Nα-(5-метил-изоксазол-3-карбонил)-{[(E)-(L)-6-аминогепт-2-ендикарбоновая кислота]-1-этаноил}-L-глутаминил-L-пролинил-L-лейцина (соединение 33);
метиловый эфир Nα-(транс-3-(3-тиенил)акрилоил)-{[(E)-(L)-6-аминогепт-2-ендикарбоновая кислота]-1-этаноил}-L-глутаминил-L-пролинил-L-лейцина (соединение 34);
метиловый эфир Nα-ацетил-{[(E)-(L)-6-аминогепт-2-ендикарбоновая кислота]-1-этаноил}-L-глутаминил-L-пролинил-L-лейцина (соединение 35);
метиловый эфир Nα-(4-трифторметокси-бензолсульфонил)-{[(E)-(L)-6-аминогепт-2-ендикарбоновая кислота]-1-этаноил}-L-глутаминил-L-пролинил-L-лейцина (соединение 36);
метиловый эфир Nα-бензилоксикарбонил-{[(E)-(L)-6-аминогепт-2-ендикарбоновая кислота]-1-этаноил}-L-циклогексилглицин-L-пролинил-L-лейцина (соединение 37);
метиловый эфир Nα-бензилоксикарбонил-{[(E)-(L)-6-аминогепт-2-ендикарбоновая кислота]-1-этаноил}-L-валинил-L-гомопролинил-L-лейцина (соединение 38);
этиловый эфир (E)-(S)-6-бензилоксикарбониламино-6-[3-((R)-2-фенилкарбамоил-пирролидин-1-карбонил)фенилкарбамоил]гекс-2-еновой кислоты (соединение 39);
изопропиловый эфир (E)-(S)-6-бензилоксикарбониламино-6-{1-[(S)-3-карбокси-1-(3-метил-бутилкарбамоил)пропил]-2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-3-илкарбамоил}гекс-2-еноиловой кислоты (соединение 40);
метиловый эфир Nα-бензилоксикарбонил-{[(E)-(L)-2-амино-6-метансульфонил]гекс-5-енил}-L-глутаминил-L-пролинил-L-лейцина (соединение 3.2.1);
метиловый эфир Nα-бензилоксикарбонил-[(E)-(L)-2-амино-6-диметилсульфамоил)гекс-5-енил]-L-глутаминил-L-пролинил-L-лейцина (соединение 3.2.2);
метиловый эфир Nα-бензилоксикарбонил-[(L)-2-амино-4-(3)-оксо-циклопент-1-енил]бутирил-L-глутаминил-L-пролинил-L-лейцина (соединение 3.2.3);
метиловый эфир Nα-бензилоксикарбонил-[(L)-2-амино-5-(2-оксодигидрофуран-(3E)-илиден)]пентаноил-L-глутаминил-L-пролинил-L-лейцина (соединение 3.2.4);
метиловый эфир Nα-бензилоксикарбонил-[(E)-(L)-6-аминогепт-2-ендикарбоновая кислота]-L-глутаминил-L-пролинил-L-лейцина (соединение 3.2.5);
метиловый эфир Nα-ацетил-{[(E)-(L)-6-аминогепт-2-ендикарбоновая кислота]-1-пентиламидо}-L-глутаминил-L-аспаратил-L-пролина (соединение 3.2.6);
Nα-бензилоксикарбонил-{[(E)-(L)-6-аминогепт-2-ендикарбоновая кислота]-1-изопропаноил}-L-(п-фтор-фенилаланинил)-L-пролин (соединение 3.2.7);
Nα-бензилоксикарбонил-{[(E)-(L)-6-аминогепт-2-ендикарбоновая кислота]-1-бензоил}-L-фенилаланинил-L-гомопролинил-L-лейциниламид (соединение 3.2.8);
метиловый эфир Nα-бензилоксикарбонил-{[(E)-(L)-7-амино-2-оксоокт-3-ендикарбоновая кислота]-1-этаноил}-L-фенилаланина (соединение 3.2.9);
метиловый эфир Nα-бензилоксикарбонил-[(Z)-(L)-2-амино-7-оксоокт-5-ендикарбоновая кислота]-L-глутаминил-L-пролинил-L-лейцина (соединение 3.2.10);
метиловый эфир Nα-бензилоксикарбонил-[(Z)-(L)-2-амино-6-цианогекс-5-ендикарбоновая кислота]-L-глутаминил-L-пролинил-L-лейцина (соединение 3.2.11);
Nα-бензилоксикарбонил-{[(E)-(L)-6-аминогепт-2-ендикарбоновая кислота]-1-этаноил}-L-валинил-L-(октагидроиндол-2-карбоксил)-L-лейциниламид (соединение 4.1);
Nα-(пиперидинил-4-карбонил)-{[(E)-(L)-2-амино-6-фенилсульфонил]гекс-5-енил}-L-фенилаланинил-L-пролинил-L-1-циклопентилметил-2-оксо-2-(1H-тетразол-5-ил)этиламид (соединение 4.2);
Nα-бензилоксикарбонил-[(E)-(L)-2-амино-6-бензилоксисульфонил-гекс-5-енил]-L-валинил-L-пролинилбензилсульфонамид (соединение 4.3);
изопропиловый эфир (E)-(S)-6-[(S)-1-((S)-2-этилкарбамоил-пирролидин-1-карбонил)-2-метил-пропилкарбамоил]-6-(2-пиперидин-4-ил-этиламино)гекс-2-енкарбоновой кислоты (соединение 5.1);
метиловый эфир (S)-2-[((S)-1-{(E)-2R,5S)-2-(4-фторбензил)-9-метансульфонил-5-[(5-метил-изоксазол-3-карбонил)амино]-4-оксонон-8-еноил}пирролидин-2-карбонил)амино]-4-метил-валериановой кислоты (соединение 5.3.b);
изопропиловый эфир (E)-(6R,9S)-9-бензилоксикарбониламино-6-[2-(2-этилкарбамоил-октагидроиндол-1-ил)-1-метил-2-оксоэтилкарбамоил]-8-оксо-10-фенилдец-2-ениловой кислоты (соединение 5.4);
пиперидин-4-карбонил-((E)-(S)-5-бензилсульфонил-1-{2-[2-((S)-2-бензилсульфониламинокарбонил-октагидроиндол-1-ил)-2-оксоэтиламино]ацетил}-4-енил)амид (соединение 5.6);
метиловый эфир (E)-5-(N'-ацетил-N-карбокси-гидразино)-[пент-2-еноил)-1-этаноил]-L-валинил-L-пролинил-L-лейцина (соединение 5.7).
7. Соединения общей структуры [TGI1] для применения в медицине:
замещенная акцептором двойная связь-(CO)m-C2H4-основная цепь молекулы [TGI1]
где m равно 0 или 1, и
замещенная акцептором двойная связь содержит по меньшей мере один электроноакцепторный остаток, способный к сопряжению, с электроотрицательностью ≥2,20, и
основная цепь молекулы представляет собой пептид или пептидомиметик, образованный по меньшей мере двумя аминокислотами, или по меньшей мере дипептидомиметик, и/или основная цепь молекулы содержит по меньшей мере одну амидную связь и основная цепь молекулы, связанная с замещенной акцептором двойной связью, содержит по меньшей мере одну вицинальную карбонильную группу относительно атома углерода, который связан с боковой цепью, имеющей замещенную акцептором двойную связь.
8. Применение соединения общей структуры [TGI1] в качестве ингибитора трансглутаминазы:
замещенная акцептором двойная связь-(CO)m-C2H4-основная цепь молекулы [TGI1]
где m равно 0 или 1, и
замещенная акцептором двойная связь содержит по меньшей мере один электроноакцепторный остаток, способный к сопряжению, с электроотрицательностью ≥2,20, и
основная цепь молекулы представляет собой пептид или пептидомиметик, образованный по меньшей мере двумя аминокислотами, или по меньшей мере дипептидомиметик, и/или основная цепь молекулы содержит по меньшей мере одну амидную связь.
9. Применение в качестве ингибитора трансглутаминазы соединения общей структуры [А]:
Figure 00000009
где соединение содержит по меньшей мере один замещенный акцептором олефин с остатками Z1, Z2 и Z3, при этом указанный олефин связан с по меньшей мере вторично замещенной группой А посредством этиленовой группы с остатками R1, R2, R3 и R4 или посредством этиленкарбонильной группы с остатками R1, R2, R3 и R4, где
А представляет собой остаток пептида, остаток производного пептида или пептидомиметика;
m представляет собой 0 или 1;
остатки Z1, Z2, Z3, независимо друг от друга, представляют собой следующие группы:
-Н, -СО-(C1-С6-алкил), -CO-R6, -CO-R7, -CO-(C1-C6-галогеналкил), -СО-(С3-С10-гетероарил), -СО-(С6-С15-арил), -СОО-(C1-С6-галогеналкил), -СОО-(С3-С10-гетероарил), -СОО-(С6-С15-арил), -СОО-(C1-С6-алкил), -COO-R8, -COO-R9, -CN, -F, -Cl, -Br, -СООН, -СО-NH(С1-С6-алкил), -CO-N (C1-C6-алкил) (C1-С6-алкил), -CO-NR10R11, -CO-NH2, -CO-N(CR12R13R14) (CR15R16R17), -CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCF3, -СН2-CF3, -CF2-CF3, -NO2, -CS-(C1-С6-алкил), -CS-R18, -CS-R19, -CS-O-(С1-С6-алкил), -CS-O-R20, -CS-N(C1-С6-алкил) (C1-С6-алкил), -CS-O-R21, -CS-NR22R23, -CS-NH2, -CS-N(CR24R25R26)(CR27R28R29), -SO-R30, -SO-R31, -SO2-R32, -SO2-R33, -SO-CR34R35R36, -SO-CR37R38R39, -SO2-CR40R41R42, -SO2-CR43R44R45, -SO-N(C1-С6-алкил)(C1-С6-алкил), -SO-NR46R47, -SO-NH2, -SO-N(CR48R49R50)(CR51R52R53), -SO2-N(C1-C6-алкил)(C1-С6-алкил), -SO2-NR54R55, -SO2-NH2, -SO2-N(CR56R57R58)(CR59R60R61), -SO2-OH, -SO2-OR62, -SO2-CR63R64R65, -SO2-OCR66R67R68, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(OR69)(OR70), -O-P(O)(O-C1-C6-алкил)(O-C1-С6-алкил), -P(O)(OR71)(OR72), -P(O)(O-C1-С6-алкил) (O-C1-C6-алкил), -CF2-P(O)(OR73)(OR74), -CF2-P(O)(O-C1-C6-алкил)(O-C1-C6-алкил), где по меньшей мере один из остатков Z1, Z2, Z3 отличается от водорода,
остатки Z1 и Z2 вместе могут также образовывать остаток -CO-O-CO-CH2-, -CO-O-CH2-CH2-,
остатки Z2 и Z3 вместе могут также образовывать остаток -CO-Z'-CH2-, -CO-O-CH2-, -CO-CH2-CH2-, -CO-O-CO-, -CO-NH-CO- или -Z'-CH2-CH2-, где
Z' представляет собой одну из следующих групп: -CH2-, -CF2-, -C2H4-, -CF2-CH2-, -CH2-CH2-, -O-, -О-CH2-, -NH- или -NH-CH2-;
где остатки R1-R74 независимо друг от друга представляют собой одну из описанных ниже групп:
-H, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -O-цикло-C3H5, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3, -OC4H9, -OPh, -OCH2-Ph, -OCPh3, -SH, -SCH3, -SC2H5, -SC3H7, -S-цикло-C3H5, -SCH(CH3)2, -SC(CH3)3, -NO2, -F, -Cl, -Br, -I, -N3, -CN, -OCN, -NCO, -SCN, -NCS, -CHO, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -CO-цикло-C3H5, -COCH(CH3)2, -COC(CH3)3, -COOH, -COCN, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COO-цикло-C3H5, -COOCH(CH3)2, -COOC(CH3)3, -OOC-CH3, -OOC-C2H5, -OOC-C3H7, -OOC-цикло-C3H5, -OOC-CH(CH3)2, -OOC-C(CH3)3, -CONH2, -CONHCH3, -CONHC2H5, -CONHC3H7, -CONH-цикло-C3H5, -CONH[CH(CH3)2], -CONH[C(CH3)3], -CON(CH3)2, -CON(C2H5)2, -CON(C3H7)2, -CON(цикло-C3H5)2,
-CON[CH(CH3)2]2, -CON[C(CH3)3]2, -NHCOCH3, -NHCOC2H5, -NHCOC3H7, -NHCO-цикло-C3H5, -NHCO-CH(CH3)2, -NHCO-C(CH3)3, -NHCO-OCH3, -NHCO-OC2H5, -NHCO-OC3H7, -NHCO-O-цикло-C3H5, -NHCO-OCH(CH3)2, -NHCO-OC(CH3)3, -NH2, -NHCH3, -NHC2H5, -NHC3H7, -NH-цикло-C3H5, -NHCH(CH3)2, -NHC(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(C3H7)2, -N(цикло-C3H5)2, -N[CH(CH3)2]2, -N[C(CH3)3]2, -SOCH3, -SOC2H5, -SOC3H7, -SO-цикло-C3H5, -SOCH(CH3)2, -SOC(CH3)3, -SO2CH3, -SO2C2H5, -SO2C3H7, -SO2-цикло-C3H5, -SO2CH(CH3)2, -SO2C(CH3)3, -SO3H, -SO3CH3, -SO3C2H5, -SO3C3H7, -SO3-цикло-C3H5, -SO3CH(CH3)2, -SO3C(CH3)3, -OCF3, -OC2F5, -O-COOCH3, -O-COOC2H5, -O-COOC3H7, -O-COO-цикло-C3H5, -O-COOCH(CH3)2, -O-COOC(CH3)3, -NH-CO-NH2, -NH-CO-NHCH3, -NH-CO-NHC2H5, -NH-CO-NHC3H7, -NH-CO-NH-цикло-C3H5, -NH-CO-NH[CH(CH3)2], -NH-CO-NH[C(CH3)3], -NH-CO-N(CH3)2, -NH-CO-N(C2H5)2, -NH-CO-N(C3H7)2, -NH-CO-N(цикло-C3H5)2, -NH-CO-N[CH(CH3)2]2, -NH-CO-N[C(CH3)3]2, -NH-CS-NH2, -NH-CS-NHCH3, -NH-CS-NHC2H5, -NH-CS-NHC3H7, -NH-CS-NH-цикло-C3H5, -NH-CS-NH[CH(CH3)2], -NH-CS-NH[C(CH3)3], -NH-CS-N(CH3)2, -NH-CS-N(C2H5)2, -NH-CS-N(C3H7)2, -NH-CS-N(цикло-C3H5)2, -NH-CS-N[CH(CH3)2]2, -NH-CS-N[C(CH3)3]2, -NH-C(=NH)-NH2, -NH-C(=NH)-NHCH3, -NH-C(=NH)-NHC2H5, -NH-C(=NH)-NHC3H7, -OC6H4-OCH3, -NH-C(=NH)-NH-цикло-C3H5, -NH-C(=NH)-NH[CH(CH3)2], -CF2Cl, -NH-C(=NH)-NH[C(CH3)3], -NH-C(=NH)-N(CH3)2, -NH-C(=NH)-N(C2H5)2, -NH-C(=NH)-N(C3H7)2, -NH-C(=NH)-N(цикло-C3H5)2, -OC6H4-CH3, -NH-C(=NH)-N[CH(CH3)2]2, -NH-C(=NH)-N[C(CH3)3]2, -O-CO-NH2, -O-CO-NHCH3, -O-CO-NHC2H5, -O-CO-NHC3H7, -O-CO-NH-цикло-C3H5, -O-CO-NH[CH(CH3)2], -O-CO-NH[C(CH3)3], -O-CO-N(CH3)2, -O-CO-N(C2H5)2, -O-CO-N(C3H7)2, -O-CO-N(цикло-C3H5)2, -O-CO-N[CH(CH3)2]2, -O-CO-N[C(CH3)3]2, -O-CO-OCH3, -O-CO-OC2H5, -O-CO-OC3H7, -O-CO-O-цикло-C3H5, -O-CO-OCH(CH3)2, -O-CO-OC(CH3)3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2I, цикло-C3H5, цикло-C4H7, цикло-C5H9, цикло-C6H11, цикло-C7H13, цикло-C8H15, -Ph, -CH2-Ph, -CPh3, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5H11, -CH(CH3)-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)2-C2H5, -CH2-C(CH3)3, -CH(C2H5)2, -C2H4-CH(CH3)2, -C6H13, -C3H6-CH(CH3)2, -C2H4-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-C4H9, -CH2-CH(CH3)-C3H7, -CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5, -CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2, -CH2-C(CH3)2-C2H5, -C(CH3)2-C3H7, -C(CH3)2-CH(CH3)2, -C2H4-C(CH3)3, -CH(CH3)-C(CH3)3, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH2, -C7H15, -C8H17, -CH2-CH=CH-CH3, -CH=CH-C2H5, -CH2-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH=CH, -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH-CH3, -CH=CH-CH=CH2, -C3H6-CH=CH2, -C2H4-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-C2H5, -CH=CH-C3H7, -CH2-CH=CH-CH=CH2, -CH=CH-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-C(CH3)=CH2, -C2H4-C(CH3)=CH2, -CH2-CH(CH3)-CH=CH2, -CH(CH3)-CH2-CH=CH2, -CH2-CH=C(CH3)2, -CH2-C(CH3)=CH-CH3, -CH(CH3)-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH(CH3)2, -CH=C(CH3)-C2H5, -C(CH3)=CH-C2H5, -C(CH3)=C(CH3)2, -C(CH3)2-CH=CH2, -CH(CH3)-C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-C(CH3)=CH2, -C4H8-CH=CH2, -C3H6-CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH-C2H5, -CH2-CH=CH-C3H7, -CH=CH-C4H9, -C3H6-C(CH3)=CH2, -CH2-CH2-CH2-OCH3, -C2H4-CH(CH3)-CH=CH2, -CH2-CH(CH3)-CH2-CH=CH2, -CH2NH2, -CH(CH3)-C2H4-CH=CH2, -C2H4-CH=C(CH3)2, -C2H4-C(CH3)=CH-CH3, -CH2-CH(CH3)-CH=CH-CH3, -CH(CH3)-CH2-CH=CH-CH3, -CH2OH, -CH2SH, -CH2-CH=CH-CH(CH3)2, -CH2-CH=C(CH3)-C2H5, -CH2-CH2-CH2NH2, -CH2-C(CH3)=CH-C2H5, -CH(CH3)-CH=CH-C2H5, -CH2-CH2NH2, -CH=CH-CH2-CH(CH3)2, -CH=CH-CH(CH3)-C2H5, -CH=C(CH3)-C3H7, -C(CH3)=CH-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C(CH3)=CH2, -CH2-CH2SH, -CH(CH3)-CH2-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH(CH3)-CH=CH2, -CH2-CH2-CH2OH, -CH2-C(CH3)2-CH=CH2, -C(CH3)2-CH2-CH=CH2, -CH2-C(CH3)=C(CH3)2, -CH(CH3)-CH=C(CH3)2, -C(CH3)2-CH=CH-CH3, -CH2-CH2-CH2SH, -CH(CH3)-C(CH3)=CH-CH3, -CH=C(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)=CH-CH(CH3)2, -C(CH3)=C(CH3)-C2H5, -CH=CH-C(CH3)3, -C(CH3)2-C(CH3)=CH2, -CH(C2H5)-C(CH3)=CH2, -C(CH3)(C2H5)-CH=CH2, -CH(CH3)-C(C2H5)=CH2, -CH2-C(C3H7)=CH2, -CH2-C(C2H5)=CH-CH3, -CH(C2H5)-CH=CH-CH3, -C(C4H9)=CH2, -C(C3H7)=CH-CH3, -C(C2H5)=CH-C2H5, -C(C2H5)=C(CH3)2, -C[C(CH3)3]=CH2, -C[CH(CH3)(C2H5)]=CH2, -C[CH2-CH(CH3)2]=CH2, -C2H4-CH=CH-CH=CH2, -C6H4-OCH3, -CH2-CH=CH-CH2-CH=CH2, -CH=CH-C2H4-CH=CH2, -C6H4-OH, -CH2-CH=CH-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2-CH=CH-CH3, -CH2-CH2-OCH3, -CH=CH-CH=CH-C2H5, -CH2-CH=CH-C(CH3)=CH2, -CH2-CH2OH, -CH2-CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH2-C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH2-OCH3, -CH(CH3)-CH=CH-CH=CH2, -CH=CH-CH2-C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH(CH3)-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH-CH2-CH=CH2, -CH=CH-CH=C(CH3)2, -CH2-C6H4-OCH3, -CH=CH-C(CH3)=CH-CH3, -CH=C(CH3)-CH=CH-CH3, -CH2-C6H4-OH, -C(CH3)=CH-CH=CH-CH3, -CH=C(CH3)-C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH-C(CH3)=CH2, -C(CH3)=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-CH=CH-CH=CH2, -C≡CH, -C≡C-CH3, -CH2-C≡CH, -C2H4-C≡CH, -CH2-C≡C-CH3, -C≡C-C2H5, -C3H6-C≡CH, -C2H4-C≡C-CH3, -CH2-C≡C-C2H5, -C≡C-C3H7, -CH(CH3)-C≡CH, -CH2-CH(CH3)-C≡CH, -CH(CH3)-CH2-C≡CH, -CH(CH3)-C≡C-CH3, -C4H8-C≡CH, -C3H6-C≡C-CH3, -C2H4-C≡C-C2H5, -CH2-C≡C-C3H7, -C≡C-C4H9, -C≡C-C(CH3)3, -C2H4-CH(CH3)-C≡CH, -CH2-CH(CH3)-CH2-C≡CH, -CH2-C≡C-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H4-C≡CH, -CH2-CH(CH3)-C≡C-CH3, -CH(CH3)-CH2-C≡C-CH3, -CH(CH3)-C≡C-C2H5, -C≡C-CH(CH3)-C2H5, -C≡C-CH2-CH(CH3)2, -CH(C2H5)-C≡C-CH3, -C(CH3)2-C≡C-CH3, -CH(C2H5)-CH2-C≡CH, -CH2-CH(C2H5)-C≡CH, -C(CH3)2-CH2-C≡CH, -CH2-C(CH3)2-C≡CH, -CH(CH3)-CH(CH3)-C≡CH, -CH(C3H7)-C≡CH, -C(CH3)(C2H5)-C≡CH, -C≡C-C≡CH, -CH2-C≡C-C≡CH, -C≡C-C≡C-CH3, -CH(C≡CH)2, -C2H4-C≡C-C≡CH, -CH2-C≡C-CH2-C≡CH, -C≡C-C2H4-C≡CH, -CH2-C≡C-C≡C-CH3, -C≡C-CH2-C≡C-CH3, -C≡C-C≡C-C2H5, -C≡C-CH(CH3)-C≡CH, -CH(CH3)-C≡C-C≡CH, -CH(C≡CH)-CH2-C≡CH, -C(C≡CH)2-CH3, -CH2-CH(C≡CH)2, -CH(C≡CH)-C≡C-CH3;
и стереоизомерных форм, E/Z-изомеров, энантиомеров, энантиомерных смесей, диастереомеров, диастереомерных смесей, рацематов, таутомеров, аномеров, кето-енольных форм, бетаиновых форм, пролекарств, сольватов, гидратов, а также фармакологически приемлемых солей вышеуказанных соединений.
10. Применение по п.9, где соединение имеет следующую общую формулу [B]:
Figure 00000010
где Z представляет собой гидроксильную группу, аминогруппу, C1-C6 алкиламиногруппу, C1-C6 диалкиламиногруппу, C1-C6 алкоксигруппу, C1-C6 алкильную группу, C1-C6 галогеналкильную группу, C3-C10 гетероарильную группу или C6-C15 арильную группу, и
m представляет собой 0 или 1; и
А представляет собой остаток пептида, остаток производного пептида или пептидомиметика.
11. Применение по п.10, где соединение имеет следующую общую структуру [C],
[D], [E] или [F]:
Figure 00000011
Figure 00000012
12. Применение по любому из пп.9-11, где А представляет собой остаток пептида, остаток производного пептида или остаток пептидомиметика, имеющий по меньшей мере одну карбонильную группу и до 80 атомов углерода.
13. Применение по любому из пп.9-11, где А представляет собой одну из следующих групп: -S-CR75R76R77, -S-CO-CR75R76R77, -S-CO-Y, -S-E-X, -S-E-CHQ-X, -S-E-CHQ-R75, -S-E-CHQ-NXX', -S-CHQ-X, -S-CHQ-R75, -S-CHQ-NXX', -S-CR75R76-NXX', -NH-CR75R76R77, -NR78-CR75R76R77, -NH-CO-CR75R76R77, -NR78-CO-CR75R76R77, -NH-CO-Y, -NR78-CO-Y, -NH-E-X, -NR78-E-X, -NH-E-CHQ-X, -NR78-E-CHQ-X, -NH-E-CHQ-R75, -NR78-E-CHQ-R75, -NH-E-CHQ-NXX', -NR78-E-CHQ-NXX', -NH-CHQ-X, -NR78-CHQ-X, -NH-CHQ-R75, -NR78-CHQ-R75, -NH-CHQ-NXX', -NR78-CHQ-NXX', -NH-CR75R76-NXX', -NR78-CR75R76-NXX', -CR75R76R77, -CR78R79-CO-CR75R76R77, -CR78R79-CO-Y, -CR78R79-X, -CR78R79-NXX', -CR78R79-E-X, -CR78R79-E-NXX', -CR78R79(-E-CHQ-X), -CR78R79(-E-CHQ-R75), -CR78R79(-E-CHQ-NXX'), -CR78R79(-CHQ-X), -CR78R79(-CHQ-R75), -CR78R79(-CHQ-NXX'), -CR78R79(-CR75R76-NXX'), -CR78(-CO-Y)(-X), -CR78(-CO-Y)(-NXX'), -CR78(-CO-Y)(-E-X), -CR78(-CO-Y)(-E-NXX'), -CR78(-CO-Y)(-E-CHQ-X), -CR78(-CO-Y)(-E-CHQ-R75), -CR78(-CO-Y)(-E-CHQ-NXX'), -CR78(-CO-Y)(-CHQ-X), -CR78(-CO-Y)(-CHQ-R75), -CR78(-CO-Y)(-CHQ-NXX'), -CR78(-CO-Y)(-CR75R76-NXX'), -CR78(-X)(-CO-NX”-CR79Q'-CO-Y), -CR78(-NXX')(-CO-NX”-CR79Q'-CO-Y);
E представляет собой следующую группу -CH2-, -CF2-, -C2H4-, -CH2-CF2-, -CF2-CH2, -CH=CH-, -CH(OH)-CH2-, -C(=O)-CH2-, -CH2-NH-, -CH2-O-, -CH(OH)-CH2-NH-, -P(=O)(OH)-NH-, -P(=O)(OH)-О-, -P(=O)(OH)-S-, -P(=O)(OH)-CH2-, -CH(OH)-CH2-NH-, -C(=O)-NH-, -C(=О)-О- или -C(=O)- NX”-;
Q и Q' независимо друг от друга представляют собой остаток боковой цепи природной аминокислоты, или Q вместе с X' образует пропиленильный остаток, или Q' вместе с X” образует пропиленильный остаток;
Y представляет собой гидроксильную группу, аминогруппу, C1-C6 алкиламиногруппу, C1-С6 диалкиламиногруппу, С1-C6 алкоксигруппу, C1-C6 алкильную группу, C1-C6 галогеналкильную группу, C3-C10 гетероарильную группу или C6-C15 арильную группу; или Y представляет собой остаток пептида, содержащий до 6 аминокислот, и связанный посредством амидной связи, причем С-концевая карбонильная функция указанного остатка пептида содержит гидроксильную группу, аминогруппу, C1-C6 алкиламиногруппу, C1-С6 диалкиламиногруппу, С1-C6 алкоксигруппу, C1-C6 алкильную группу, C1-C6 галогеналкильную группу, C3-C10 гетероарильную группу или C6-C15 арильную группу; или Y представляет собой остаток пептидомиметика, содержащий до 30 атомов углерода, и
X" представляет собой водород или C1-C6 алкильную группу; и
-NXX' представляет собой аминогруппу, -NH-CHO, C1-C10 алкиламиногруппу, C1-C8 алкоксикарбониламиногруппу, C6-C12 аралкилоксикарбониламиногруппу, C1-C10 диалкиламиногруппу, C2-C6 азотсодержащий гетероцикл или C3-C5 азотсодержащую гетероарильную группу; или группа -NXX' представляет собой часть остатка пептидомиметика, включающего до 30 атомов углерода; или
X' представляет собой водород или C1-C6 алкильную группу; и
Х представляет собой остаток пептида, включающего до 6 аминокислот, и связанный посредством амидной связи, причем N-конец указанного остатка пептида содержит аминогруппу, -NH-CHO, C1-C10 алкиламиногруппу, C1-C8 алкоксикарбониламиногруппу, C6-C12 аралкилоксикарбониламиногруппу, C1-C10 диалкиламиногруппу, C2-C6 азотсодержащий гетероцикл или C3-C5 азотсодержащую гетероарильную группу;
где любая из С1-С6 алкоксигрупп, С1-С6 алкильных групп, C1-C10 алкиламиногрупп, C1-C8 алкоксикарбониламиногрупп, C6-C12 аралкилоксикарбониламиногруппы, C1-C10 диалкиламиногрупп, C2-C6 азотсодержащих гетероциклов, а также C3-C5 азотсодержащих гетероарильных групп может независимо содержать до 5 заместителей, выбранных из остатков R80, R81, R82, R83, R84,
где остатки R75-R84, независимо друг от друга, представляют собой следующие группы:
-H, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -O-цикло-C3H5, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3, -OC4H9, -OPh, -OCH2-Ph, -OCPh3, -SH, -SCH3, -SC2H5, -SC3H7, -S-цикло-C3H5, -SCH(CH3)2, -SC(CH3)3, -NO2, -F, -Cl, -Br, -I, -N3, -CN, -OCN, -NCO, -SCN, -NCS, -CHO, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -CO-цикло-C3H5, -COCH(CH3)2, -COC(CH3)3, -COOH, -COCN, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COO-цикло-C3H5, -COOCH(CH3)2, -COOC(CH3)3, -OOC-CH3, -OOC-C2H5, -OOC-C3H7, -OOC-цикло-C3H5, -OOC-CH(CH3)2, -OOC-C(CH3)3, -CONH2, -CONHCH3, -CONHC2H5, -CONHC3H7, -CONH-цикло-C3H5, -CONH[CH(CH3)2], -CONH[C(CH3)3], -CON(CH3)2, -CON(C2H5)2, -CON(C3H7)2, -CON(цикло-C3H5)2,
-CON[CH(CH3)2]2, -CON[C(CH3)3]2, -NHCOCH3, -NHCOC2H5, -NHCOC3H7, -NHCO-цикло-C3H5, -NHCO-CH(CH3)2, -NHCO-C(CH3)3, -NHCO-OCH3, -NHCO-OC2H5, -NHCO-OC3H7, -NHCO-O-цикло-C3H5, -NHCO-OCH(CH3)2, -NHCO-OC(CH3)3, -NH2, -NHCH3, -NHC2H5, -NHC3H7, -NH-цикло-C3H5, -NHCH(CH3)2, -NHC(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(C3H7)2, -N(цикло-C3H5)2, -N[CH(CH3)2]2, -N[C(CH3)3]2, -SOCH3, -SOC2H5, -SOC3H7, -SO-цикло-C3H5, -SOCH(CH3)2, -SOC(CH3)3, -SO2CH3, -SO2C2H5, -SO2C3H7, -SO2-цикло-C3H5, -SO2CH(CH3)2, -SO2C(CH3)3, -SO3H, -SO3CH3, -SO3C2H5, -SO3C3H7, -SO3-цикло-C3H5, -SO3CH(CH3)2, -SO3C(CH3)3, -OCF3, -OC2F5, -O-COOCH3, -O-COOC2H5, -O-COOC3H7, -O-COO-цикло-C3H5, -O-COOCH(CH3)2, -O-COOC(CH3)3, -NH-CO-NH2, -NH-CO-NHCH3, -NH-CO-NHC2H5, -NH-CO-NHC3H7, -NH-CO-NH-цикло-C3H5, -NH-CO-NH[CH(CH3)2], -NH-CO-NH[C(CH3)3], -NH-CO-N(CH3)2, -NH-CO-N(C2H5)2, -NH-CO-N(C3H7)2, -NH-CO-N(цикло-C3H5)2, -NH-CO-N[CH(CH3)2]2, -NH-CO-N[C(CH3)3]2, -NH-CS-NH2, -NH-CS-NHCH3, -NH-CS-NHC2H5, -NH-CS-NHC3H7, -NH-CS-NH-цикло-C3H5, -NH-CS-NH[CH(CH3)2], -NH-CS-NH[C(CH3)3], -NH-CS-N(CH3)2, -NH-CS-N(C2H5)2, -NH-CS-N(C3H7)2, -NH-CS-N(цикло-C3H5)2, -NH-CS-N[CH(CH3)2]2, -NH-CS-N[C(CH3)3]2, -NH-C(=NH)-NH2, -NH-C(=NH)-NHCH3, -NH-C(=NH)-NHC2H5, -NH-C(=NH)-NHC3H7, -OC6H4-OCH3, -NH-C(=NH)-NH-цикло-C3H5, -NH-C(=NH)-NH[CH(CH3)2], -CF2Cl, -NH-C(=NH)-NH[C(CH3)3], -NH-C(=NH)-N(CH3)2, -NH-C(=NH)-N(C2H5)2, -NH-C(=NH)-N(C3H7)2, -NH-C(=NH)-N(цикло-C3H5)2, -OC6H4-CH3, -NH-C(=NH)-N[CH(CH3)2]2, -NH-C(=NH)-N[C(CH3)3]2, -O-CO-NH2, -O-CO-NHCH3, -O-CO-NHC2H5, -O-CO-NHC3H7, -O-CO-NH-цикло-C3H5, -O-CO-NH[CH(CH3)2], -O-CO-NH[C(CH3)3], -O-CO-N(CH3)2, -O-CO-N(C2H5)2, -O-CO-N(C3H7)2, -O-CO-N(цикло-C3H5)2, -O-CO-N[CH(CH3)2]2, -O-CO-N[C(CH3)3]2, -O-CO-OCH3, -O-CO-OC2H5, -O-CO-OC3H7, -O-CO-O-цикло-C3H5, -O-CO-OCH(CH3)2, -O-CO-OC(CH3)3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2I, цикло-C3H5, цикло-C4H7, цикло-C5H9, цикло-C6H11, цикло-C7H13, цикло-C8H15, -Ph, -CH2-Ph, -CPh3, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5H11, -CH(CH3)-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)2-C2H5, -CH2-C(CH3)3, -CH(C2H5)2, -C2H4-CH(CH3)2, -C6H13, -C3H6-CH(CH3)2, -C2H4-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-C4H9, -CH2-CH(CH3)-C3H7, -CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5, -CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2, -CH2-C(CH3)2-C2H5, -C(CH3)2-C3H7, -C(CH3)2-CH(CH3)2, -C2H4-C(CH3)3, -CH(CH3)-C(CH3)3, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH2, -C7H15, -C8H17, -CH2-CH=CH-CH3, -CH=CH-C2H5, -CH2-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH=CH, -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH-CH3, -CH=CH-CH=CH2, -C3H6-CH=CH2, -C2H4-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-C2H5, -CH=CH-C3H7, -CH2-CH=CH-CH=CH2, -CH=CH-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-C(CH3)=CH2, -C2H4-C(CH3)=CH2, -CH2-CH(CH3)-CH=CH2, -CH(CH3)-CH2-CH=CH2, -CH2-CH=C(CH3)2, -CH2-C(CH3)=CH-CH3, -CH(CH3)-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH(CH3)2, -CH=C(CH3)-C2H5, -C(CH3)=CH-C2H5, -C(CH3)=C(CH3)2, -C(CH3)2-CH=CH2, -CH(CH3)-C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-C(CH3)=CH2, -C4H8-CH=CH2, -C3H6-CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH-C2H5, -CH2-CH=CH-C3H7, -CH=CH-C4H9, -C3H6-C(CH3)=CH2, -CH2-CH2-CH2-OCH3, -C2H4-CH(CH3)-CH=CH2, -CH2-CH(CH3)-CH2-CH=CH2, -CH2NH2, -CH(CH3)-C2H4-CH=CH2, -C2H4-CH=C(CH3)2, -C2H4-C(CH3)=CH-CH3, -CH2-CH(CH3)-CH=CH-CH3, -CH(CH3)-CH2-CH=CH-CH3, -CH2OH, -CH2SH, -CH2-CH=CH-CH(CH3)2, -CH2-CH=C(CH3)-C2H5, -CH2-CH2-CH2NH2, -CH2-C(CH3)=CH-C2H5, -CH(CH3)-CH=CH-C2H5, -CH2-CH2NH2, -CH=CH-CH2-CH(CH3)2, -CH=CH-CH(CH3)-C2H5, -CH=C(CH3)-C3H7, -C(CH3)=CH-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C(CH3)=CH2, -CH2-CH2SH, -CH(CH3)-CH2-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH(CH3)-CH=CH2, -CH2-CH2-CH2OH, -CH2-C(CH3)2-CH=CH2, -C(CH3)2-CH2-CH=CH2, -CH2-C(CH3)=C(CH3)2, -CH(CH3)-CH=C(CH3)2, -C(CH3)2-CH=CH-CH3, -CH2-CH2-CH2SH, -CH(CH3)-C(CH3)=CH-CH3, -CH=C(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)=CH-CH(CH3)2, -C(CH3)=C(CH3)-C2H5, -CH=CH-C(CH3)3, -C(CH3)2-C(CH3)=CH2, -CH(C2H5)-C(CH3)=CH2, -C(CH3)(C2H5)-CH=CH2, -CH(CH3)-C(C2H5)=CH2, -CH2-C(C3H7)=CH2, -CH2-C(C2H5)=CH-CH3, -CH(C2H5)-CH=CH-CH3, -C(C4H9)=CH2, -C(C3H7)=CH-CH3, -C(C2H5)=CH-C2H5, -C(C2H5)=C(CH3)2, -C[C(CH3)3]=CH2, -C[CH(CH3)(C2H5)]=CH2, -C[CH2-CH(CH3)2]=CH2, -C2H4-CH=CH-CH=CH2, -C6H4-OCH3, -CH2-CH=CH-CH2-CH=CH2, -CH=CH-C2H4-CH=CH2, -C6H4-OH, -CH2-CH=CH-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2-CH=CH-CH3, -CH2-CH2-OCH3, -CH=CH-CH=CH-C2H5, -CH2-CH=CH-C(CH3)=CH2, -CH2-CH2OH, -CH2-CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH2-C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH2-OCH3, -CH(CH3)-CH=CH-CH=CH2, -CH=CH-CH2-C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH(CH3)-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH-CH2-CH=CH2, -CH=CH-CH=C(CH3)2, -CH2-C6H4-OCH3, -CH=CH-C(CH3)=CH-CH3, -CH=C(CH3)-CH=CH-CH3, -CH2-C6H4-OH, -C(CH3)=CH-CH=CH-CH3, -CH=C(CH3)-C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH-C(CH3)=CH2, -C(CH3)=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-CH=CH-CH=CH2, -C≡CH, -C≡C-CH3, -CH2-C≡CH, -C2H4-C≡CH, -CH2-C≡C-CH3, -C≡C-C2H5, -C3H6-C≡CH, -C2H4-C≡C-CH3, -CH2-C≡C-C2H5, -C≡C-C3H7, -CH(CH3)-C≡CH, -CH2-CH(CH3)-C≡CH, -CH(CH3)-CH2-C≡CH, -CH(CH3)-C≡C-CH3, -C4H8-C≡CH, -C3H6-C≡C-CH3, -C2H4-C≡C-C2H5, -CH2-C≡C-C3H7, -C≡C-C4H9, -C≡C-C(CH3)3, -C2H4-CH(CH3)-C≡CH, -CH2-CH(CH3)-CH2-C≡CH, -CH2-C≡C-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H4-C≡CH, -CH2-CH(CH3)-C≡C-CH3, -CH(CH3)-CH2-C≡C-CH3, -CH(CH3)-C≡C-C2H5, -C≡C-CH(CH3)-C2H5, -C≡C-CH2-CH(CH3)2, -CH(C2H5)-C≡C-CH3, -C(CH3)2-C≡C-CH3, -CH(C2H5)-CH2-C≡CH, -CH2-CH(C2H5)-C≡CH, -C(CH3)2-CH2-C≡CH, -CH2-C(CH3)2-C≡CH, -CH(CH3)-CH(CH3)-C≡CH, -CH(C3H7)-C≡CH, -C(CH3)(C2H5)-C≡CH, -C≡C-C≡CH, -CH2-C≡C-C≡CH, -C≡C-C≡C-CH3, -CH(C≡CH)2, -C2H4-C≡C-C≡CH, -CH2-C≡C-CH2-C≡CH, -C≡C-C2H4-C≡CH, -CH2-C≡C-C≡C-CH3, -C≡C-CH2-C≡C-CH3, -C≡C-C≡C-C2H5, -C≡C-CH(CH3)-C≡CH, -CH(CH3)-C≡C-C≡CH, -CH(C≡CH)-CH2-C≡CH, -C(C≡CH)2-CH3, -CH2-CH(C≡CH)2, -CH(C≡CH)-C≡C-CH3.
14. Применение по любому из пп.9-11, где остаток А включает по меньшей мере две природных или синтетических аминокислоты, связанных друг с другом.
15. Применение по любому из пп.9-11, где соединение имеет одну из следующих общих формул (I), (II) или (III):
Figure 00000013
где MS представляет собой систему Михаэля следующей структуры:
Figure 00000014
и где m, E, R1, R2, R3, R4, Q, Q', X, X', X", Y, Z1, Z2 и Z3 имеют такие же значения, как в п.1.
16. Применение по п.15, где MS имеет следующее значение:
Figure 00000015
и где Z представляет собой гидроксильную группу, аминогруппу, C1-C6 алкиламиногруппу, C1-C6 диалкиламиногруппу, C1-C6 алкоксигруппу, C1-C6 алкильную группу, C1-C6 галогеналкильную группу, C3-C10 гетероарильную группу или C6-C15 арильную группу.
17. Применение по любому из пп.9-11 для лечения или профилактики целиакии, фиброзов, тромбозов, нейродегенеративных заболеваний, болезни Хангтингтона, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, катаракты, угрей, псориаза, старения кожи, кандидоза и других зависимых от трансглутаминазы заболеваний.
18. Фармацевтическая композиция, включающая по меньшей мере одно соединение общей формулы (I), (II), (III), (IV), (V), [A], [B], [C], [D], [E], [F] и/или их фармакологически приемлемые соли и по меньшей мере одни фармакологически приемлемый носитель, эксципиент или растворитель.
19. Фармацевтическая композиция по п.18 в виде капель, спрея для полости рта, спрея для носа, пилюль, таблеток, покрытых пленкой таблеток, многослойных таблеток, суппозиториев, гелей, мазей, сиропов, порошков для ингаляции, гранулятов, эмульсий, дисперсий, микрокапсул, капсул, порошков или растворов для инъекций.
20. Фармацевтическая композиция по п.18 или 19, подходящая для ингаляции или для перорального, парентерального, кожного, интрадермального, внутрижелудочного, внутрикожного, внутрисосудистого, внутривенного, внутримышечного, внутрибрюшинного, интраназального, внутривлагалищного, интрабуккального, подкожного, ректального, подкожного, сублингвального, местного или чрескожного введения.
21. Фармацевтическая композиция по любому из пп.18 и 19, дополнительно включающая активный ингредиент, выбранный из группы, содержащей витамины, минералы, микроэлементы, пептидазу, цитокины, моноклональные антитела и зонулин.
22. Способ получения пептидов или пептидомиметиков по п.1, в которых m=0, имеющий следующую синтетическую схему:
Figure 00000016
(0) предоставление глутаминовой кислоты,
(1) присоединение защитной группы (PG1 и PG2) по С- и N-концам глутаминовой кислоты,
(2) восстановление карбоксильной функции боковой цепи глутаминовой кислоты до альдегида,
(3) преобразование полученного альдегида в замещенную акцептором электрофильную двойную связь,
(4) удаление защитных групп и
(5) удлинение С-конца и/или N-конца с помощью пептидного фрагмента или пептидомиметика; или
в соответствии со следующей синтетической схемой
Figure 00000017
(1) получение защищенного по С-концу и N-концу пептида или пептидомиметика, содержащего глутаминовую кислоту,
(2) восстановление карбоксильной функции боковой цепи глутаминовой кислоты до альдегида,
(3) преобразование полученного альдегида в замещенную акцептором электрофильную двойную связь, и
(4) необязательно удаление защитных групп.
23. Способ получения пептидов или пептидомиметиков по п.1, в которых m=1, имеющий следующую синтетическую схему:
Figure 00000018
(0) предоставление глутаминовой кислоты,
(1) присоединение защитной группы (PG1 и PG2) по С- и N- концам глутаминовой кислоты,
(2) восстановление карбоксильной функции боковой цепи глутаминовой кислоты до дикетогруппы,
(3) преобразование терминальной карбонильной функциональной группы полученной дикетогруппы в замещенную акцептором электрофильную двойную связь,
(4) удаление защитных групп и
(5) удлинение С-конца и/или N-конца с помощью пептидного фрагмента или пептидомиметика;
или в соответствии со следующей синтетической схемой
Figure 00000019
(1) получение защищенного по С-концу и N-концу пептида или пептидомиметика, содержащего глутаминовую кислоту,
(2) восстановление карбоксильной функции боковой цепи глутаминовой кислоты до дикетогруппы,
(3) преобразование терминальной карбонильной функциональной группы полученной дикетогруппы в замещенную акцептором электрофильную двойную связь, и
(4) необязательно удаление защитных групп.
RU2009121559/04A 2006-11-08 2007-11-08 Системы михаэля в качестве ингибиторов трансглутаминазы RU2501806C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102006052755A DE102006052755A1 (de) 2006-11-08 2006-11-08 Michaelsysteme als Transglutaminaseinhibitoren
DE102006052755.0 2006-11-08
US87424606P 2006-12-12 2006-12-12
US60/874,246 2006-12-12
PCT/DE2007/002014 WO2008055488A1 (de) 2006-11-08 2007-11-08 Michaelsysteme als transglutaminaseinhibitoren

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2009121559A true RU2009121559A (ru) 2010-12-20
RU2501806C2 RU2501806C2 (ru) 2013-12-20

Family

ID=39277495

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2009121559/04A RU2501806C2 (ru) 2006-11-08 2007-11-08 Системы михаэля в качестве ингибиторов трансглутаминазы

Country Status (16)

Country Link
US (1) US8471063B2 (ru)
EP (1) EP2086993B1 (ru)
JP (1) JP5528113B2 (ru)
CN (2) CN105218632A (ru)
AU (1) AU2007317045B2 (ru)
CA (1) CA2662876C (ru)
DE (1) DE102006052755A1 (ru)
DK (1) DK2086993T3 (ru)
ES (1) ES2538262T3 (ru)
HK (1) HK1219745A1 (ru)
IL (1) IL198588A (ru)
PL (1) PL2086993T3 (ru)
PT (1) PT2086993E (ru)
RU (1) RU2501806C2 (ru)
SI (1) SI2086993T1 (ru)
WO (1) WO2008055488A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2652987C2 (ru) * 2012-07-17 2018-05-04 Цедира Гмбх Производные пиридинона в качестве ингибиторов трансглутаминазы тканей

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2009210570B2 (en) 2008-01-30 2014-11-20 Indiana University Research And Technology Corporation Ester-based insulin prodrugs
US20110237493A1 (en) * 2008-12-19 2011-09-29 Indiana University Research And Technology Corporation Dipeptide linked medicinal agents
SG172291A1 (en) 2008-12-19 2011-07-28 Univ Indiana Res & Tech Corp Amide based glucagon superfamily peptide prodrugs
EP2322926A1 (en) 2009-11-11 2011-05-18 Zedira GmbH Stabilized open form transglutaminase as a diagnostic indicator for autoimmune diseases
EP2462439B1 (en) 2009-11-11 2016-08-10 Zedira GmbH Stabilized open form transglutaminase as a diagnostic indicator for autoimmune diseases
WO2011060321A1 (en) 2009-11-16 2011-05-19 Chdi, Inc. Transglutaminase tg2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
JP5604948B2 (ja) * 2010-04-09 2014-10-15 独立行政法人科学技術振興機構 トランスグルタミナーゼによるｉｐ３レセプターの修飾
JP5912112B2 (ja) 2010-06-24 2016-04-27 インディアナ ユニバーシティー リサーチ アンド テクノロジー コーポレーションＩｎｄｉａｎａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ アミド系インスリンプロドラッグ
US8889716B2 (en) * 2011-05-10 2014-11-18 Chdi Foundation, Inc. Transglutaminase TG2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
SG187271A1 (en) * 2011-07-07 2013-02-28 Agency Science Tech & Res Anti-amyloidogenic, alpha-helix breaking ultra-small peptide therapeutic
ES2613826T3 (es) 2011-12-20 2017-05-26 Sanofi Isotiazolopiridin-2-carboxamidas y su uso como productos farmacéuticos
WO2015039758A1 (en) * 2013-09-19 2015-03-26 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Selective fkbp51 ligands for treatment of psychiatric disorders
EP3342779A1 (en) * 2016-12-27 2018-07-04 Zedira GmbH Inhibitors of transglutaminases
SE1751041A1 (en) 2017-08-30 2019-03-01 Jaywant Phopase Functionalized polypeptide for hair treatment
WO2019201432A1 (en) * 2018-04-17 2019-10-24 Zedira Gmbh Inhibitors of blood coagulation factor xiii
TWI825144B (zh) * 2018-08-10 2023-12-11 美商思達利醫藥公司 第二型轉麩醯胺酸酶(tg2)抑制劑
CN111171114B (zh) * 2020-01-17 2022-08-12 遵义医科大学 一种膦酸酯二肽类化合物及其应用
CA3173812C (en) * 2020-04-24 2024-11-05 Dr. Falk Pharma Gmbh SYSTEMIC FORMULATION OF A PYRIDINONE DERIVATIVE AGAINST CELIAC DISEASE
EP3900706A1 (en) * 2020-04-24 2021-10-27 Dr. Falk Pharma Gmbh Systemic formulation of a pyridinone derivate for coeliac disease
HUE068724T2 (hu) * 2021-06-30 2025-01-28 Zedira Gmbh Transzglutaminázok inhibitorai
DK4192813T3 (da) * 2021-06-30 2024-09-02 Zedira Gmbh Inhibitorer af transglutaminaser
WO2023072368A1 (en) * 2021-10-25 2023-05-04 Dr. Falk Pharma Gmbh Oral formulation of a pyridinone derivate and use thereof in prophylaxis and/or treatment of intestinal fibrosis

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GR890100827A (el) 1988-12-21 1991-03-15 Abbott Lab Μέ?οδος παραγωγής παραγώγων τετραπεπτιδίων ως ανταγωνιστών CCK.
WO2003096979A2 (en) * 2002-05-14 2003-11-27 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Drug therapy for celiac sprue
US20030236290A1 (en) * 2002-06-12 2003-12-25 Gabriel Fenteany Inhibitors of animal cell motility and growth
US20050203082A1 (en) * 2003-08-13 2005-09-15 Hsu Chung Y. Combination therapy with inhibitors of inducible nitric oxide synthase and alkylating agents
US7320805B2 (en) * 2003-10-01 2008-01-22 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale CB2 receptors blocks accumulation of human hepatic myofibroblasts: a novel artifibrogenic pathway in the liver
TW200526552A (en) * 2003-12-25 2005-08-16 Ishihara Sangyo Kaisha Haloalkene compounds, process for their production and pesticides containing them
JP3984283B2 (ja) * 2004-01-05 2007-10-03 ニコックス，ソシエテ アノニム プロスタグランヂンニトロオキシ誘導体
US7569594B2 (en) * 2005-02-07 2009-08-04 The University Of Chicago Analogs of leucascandrolide A

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2652987C2 (ru) * 2012-07-17 2018-05-04 Цедира Гмбх Производные пиридинона в качестве ингибиторов трансглутаминазы тканей

Also Published As

Publication number Publication date
EP2086993A1 (de) 2009-08-12
CN105218632A (zh) 2016-01-06
RU2501806C2 (ru) 2013-12-20
DE102006052755A1 (de) 2008-05-15
IL198588A0 (en) 2010-02-17
CN101563359A (zh) 2009-10-21
AU2007317045B2 (en) 2011-09-01
AU2007317045A1 (en) 2008-05-15
US20110229568A1 (en) 2011-09-22
US8471063B2 (en) 2013-06-25
SI2086993T1 (sl) 2015-06-30
DK2086993T3 (en) 2015-04-20
PL2086993T3 (pl) 2015-07-31
EP2086993B1 (de) 2015-03-11
ES2538262T3 (es) 2015-06-18
PT2086993E (pt) 2015-06-30
JP2010509195A (ja) 2010-03-25
CA2662876C (en) 2013-10-29
IL198588A (en) 2016-03-31
CA2662876A1 (en) 2008-05-15
WO2008055488A1 (de) 2008-05-15
JP5528113B2 (ja) 2014-06-25
HK1219745A1 (zh) 2017-04-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2009121559A (ru) Системы михаэля в качестве ингибиторов трансглутаминазы
AU2014259431B2 (en) Derivatives of dolastatin 10 and auristatins
US8183280B2 (en) FAP inhibitors
US8288385B2 (en) 6-(3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-3-yl)-2-phenyl-pyrimidines
KR101634656B1 (ko) 피롤리딘 유도체
FR2518088A1 (fr) Nouveaux derives d'aminoacides, et leur application therapeutique
JPH0381256A (ja) レニン阻害剤
JP2010509195A5 (ru)
KR20070054762A (ko) 헤테로시클릭 보론산 화합물
AU3010601A (en) Nitrile derivatives as cathepsin k inhibitors
HUP0001826A2 (hu) Új trombin inhibitorok
JP2022518743A (ja) 抗体－薬物コンジュゲート用のグリコシド含有ペプチドリンカー
CA3037369A1 (en) Yap1 inhibitors that target the interaction of yap1 with oct4
JPS6112911B2 (ru)
CA2266514A1 (en) Novel (alpha-aminophosphino) peptide derivatives, method for making same and therapeutic applications thereof
JP4942481B2 (ja) 凝固因子Ｘａ阻害剤として用いるための塩基−置換ベンジルアミン類似体、それらの製法および使用
US7217733B2 (en) ACE inhibitor derivatives
US9388129B2 (en) Mixed inhibitors of aminopeptidase N and neprilysin
CA3132613A1 (en) Caspase inhibitors and methods of use thereof
JPWO2019164987A5 (ru)
JPH0331278A (ja) レニン阻害性ペプチド、その製造方法及びその薬剤の使用
Ohkanda et al. Structure-based design of imidazole-containing peptidomimetic inhibitors of protein farnesyltransferase
PT91545A (pt) Processo para a preparacao de aminometil-peptideos, uteis como medicamentos
JP2009514809A (ja) レニン阻害剤のニトロ誘導体
SE544998C2 (en) Peptide conjugates of melphalan for the treatment of cancer