RU2009120582A

RU2009120582A - Новые тетрациклические ингибиторы цистеиновых протеаз, их фармацевтические композиции и области их терапевтического применения

Info

Publication number: RU2009120582A
Application number: RU2009120582/04A
Authority: RU
Inventors: Филипп ГЕДА (FR); Филипп ГЕДА; Ксавье ЖАК (FR); Ксавье Жак; Фредерик КОЛЛАН (FR); Фредерик Коллан; Лоран ДАВЬЕ (FR); Лоран Давье; Этьенн ФОРМСТЕШЕР (FR); Этьенн ФОРМСТЕШЕР; Жан-Кристоф РЭН (FR); Жан-Кристоф РЭН; Маттео КОЛОМБО (IT); Маттео Коломбо
Original assignee: Ибриженикс Са (Fr); Ибриженикс Са
Priority date: 2006-10-30
Filing date: 2007-10-25
Publication date: 2010-12-10
Also published as: IL198446A0; IL198446A; JP5543209B2; ES2633095T3; CA2667839A1; WO2008053301A2; EP2084163A2; MX2009004517A; JP2010508258A; NZ576606A; UA99116C2; AU2007315885A1; CA2667839C; EP2084163B1; NO20091619L; AU2007315885B2; WO2008053301A3

Abstract

1. ! ! где ! в зависимости от ситуации представляет собой или одинарную, или двойную связь; ! в зависимости от ситуации обозначает или отсутствие связи, или одинарную связь; ! представляет собой 5-7-членный гетеропикл, предпочтительно гетероарил, включающий от 1 до 5 гетероатомов необязательно замещенных одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из Н, CN,=O, Hal, Alk, OAlk, ОН, NRCN, C(CN)=C(OH)(OAlk), SR, NRR', C(O)NRR', гетероцикла, арила, гетероарила, где Alk, арил, гетероарил, гетероцикл необязательно замещены Hal, NRR', CN, ОН, СF3, арилом, гетероарилом, OAlk; ! где и конденсированы вместе с помощью Т и X; ! Т, U, V, W, Х являются одинаковыми или разными, и их выбирают из С, N, О, S; ! Y представляет собой N-OR1, NR'1, CR2R'2; ! R1 представляет собой Н, алкил, алкенил, алкоксиалкил, арилоксиалкил, арилалкил, алкоксикарбопилалкил, карбоксиалкил; ! R'1 представляет собой Н, алкил, арил или арилалкил; ! каждый из R2, R'2 является одной и той же или разными группами, и их независимо выбирают из Н, алкила, арила или арилалкила; ! Ru, Rv, Rw являются одинаковыми или разными, и их выбирают из группы, состоящей из Н, CN,=O, Hal, Alk, OAlk, OH, NRCN, C(CN)=C(OH)(OAlk), SR, NRR', C(O)NRR', гетероцикла, арила, гетероарила, циклоалкила, где Alk, арил, гетероарил, гетброцикл, циклоалкил необязательно замещены Hal, NRR', CN, ОН, СF3, арилом, гетероарилом, OAlk; ! R3, R4, R5, R6 являются одинаковыми или разными, и их независимо выбирают из группы, состоящей из Н, OAlk, Alk, Hal, NRR', CN, ОН, ОСF3, СF3, арила, гетероарила; ! R и R' являются одинаковыми или разными, и их независимо выбирают из группы, состоящей из Н, Alk, где Alk необязательно замещен Hal, NRR', CN, ОН, СF3, арилом, гетероарилом; ! или его фармацевтически приемлемые соли, гидраты или гидратир

Claims

1.

где

в зависимости от ситуации представляет собой или одинарную, или двойную связь;

в зависимости от ситуации обозначает или отсутствие связи, или одинарную связь;

представляет собой 5-7-членный гетеропикл, предпочтительно гетероарил, включающий от 1 до 5 гетероатомов необязательно замещенных одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из Н, CN,=O, Hal, Alk, OAlk, ОН, NRCN, C(CN)=C(OH)(OAlk), SR, NRR', C(O)NRR', гетероцикла, арила, гетероарила, где Alk, арил, гетероарил, гетероцикл необязательно замещены Hal, NRR', CN, ОН, СF₃, арилом, гетероарилом, OAlk;

где

и

конденсированы вместе с помощью Т и X;

Т, U, V, W, Х являются одинаковыми или разными, и их выбирают из С, N, О, S;

Y представляет собой N-OR1, NR'1, CR2R'2;

R1 представляет собой Н, алкил, алкенил, алкоксиалкил, арилоксиалкил, арилалкил, алкоксикарбопилалкил, карбоксиалкил;

R'1 представляет собой Н, алкил, арил или арилалкил;

каждый из R2, R'2 является одной и той же или разными группами, и их независимо выбирают из Н, алкила, арила или арилалкила;

Ru, Rv, Rw являются одинаковыми или разными, и их выбирают из группы, состоящей из Н, CN,=O, Hal, Alk, OAlk, OH, NRCN, C(CN)=C(OH)(OAlk), SR, NRR', C(O)NRR', гетероцикла, арила, гетероарила, циклоалкила, где Alk, арил, гетероарил, гетброцикл, циклоалкил необязательно замещены Hal, NRR', CN, ОН, СF₃, арилом, гетероарилом, OAlk;

R3, R4, R5, R6 являются одинаковыми или разными, и их независимо выбирают из группы, состоящей из Н, OAlk, Alk, Hal, NRR', CN, ОН, ОСF₃, СF₃, арила, гетероарила;

R и R' являются одинаковыми или разными, и их независимо выбирают из группы, состоящей из Н, Alk, где Alk необязательно замещен Hal, NRR', CN, ОН, СF₃, арилом, гетероарилом;

или его фармацевтически приемлемые соли, гидраты или гидратированные соли, или полиморфные кристаллические структуры этих соединений, или их оптические изомеры, рацематы, диастереомеры или энантиомеры, или их региоизомеры, геометрические изомеры (Е и Z), или их смеси.

2. Соединение формулы (I), по п.1, где Т, U, V, W, Х независимо представляют собой С или N.

3. Соединение формулы (I), по п.1, где

содержит 2 или 3 гетероатома.

4. Соединение формулы (I), по п.1, где, по меньшей мере, одну из групп Ru, Rv, Rw выбирают из Н, арила, Alk, NRR', Hal, Alk-арила, -AlkOH, -AlkOAlk, циклоалкила.

5. Соединение по п.1, где каждая из R3, R4, R5, R6 является одинаковой или разными группами, и их выбирают из группы, состоящей из Н, Hal, Alk, OAlk, ОСF₃.

6. Соединение по п.1, где Rv, Rw либо независимо являются Н, либо отсутствуют.

7. Соединение формулы (I), по п.1 формулы (Iа):

где R3, R4, R5, R6, Y, Т, U, V, W, X, Ru определяют так же, как в предшествующих пунктах.

8. Соединение по п.1, выбираемое из группы, состоящей из:

3-метил-1,2,3а,4,10-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она O-метил-оксима

3-метил-1,2,3а,4,10-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она O-аллил-оксима

1-метил-2,3,4,10,10а-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она O-аллил-оксима

3-бутил-1,2,3а,4,10-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она O-аллил-оксима

1-бутил-2,3,4,10,10а-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она O-аллил-оксима

1,2,3,3а,4,10-гексааза-циклопента[b]флуорен-9-она О-аллил-оксима

1,2,3,3а,4,10-гексааза-циклопента[b]флуорен-9-она оксима

1,2,3,3а,4,10-гексааза-циклопента[b] флуорен-9-она O-децил-оксима

1,2,3,3а,4,10-гексааза-циклопента[b] флуорен-9-она O-(2-метокси-этил)-оксима

1,2,3,3а,4,10-гексааза-циклопента[b]флуорен-9-она O-(3-фенокси-пропил)-оксима

1-этил-2,3,4,10,10а-пентааза-циклопента[b] флуорен-9-она O-метил-оксима

3-этил-1,2,3а,4,10-пентааза-цикпопента[b]флуорен-9-она O-метил-оксима

1-этил-2,3,4,10,10а-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она O-этил-оксима

3-этил-1,2,3а,4,10-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она O-этил-оксима

1-этил-2,3,4,10,10а-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она O-аллил-оксима

3-этил-1,2,3а,4,10-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она O-аллил-оксима

1-этил-2,3,4,10,10а-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она O-бензил-оксима

3-этил-1,2,3а,4,10-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она O-бензил-оксима

[1-этил-2,3,4,10,10а-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-илиден]-фенил-амина

этилового эфира (1,2,3,3а,4,10-гексааза-циклопента[b]флуорен-9-илиденаминоокси)-уксусной кислоты

(1,2,3,3а,4,10-гексааза-циклопента[b]флуорен-9-илиденаминоокси)-ацетата лития,

или их фармацевтически приемлемых солей, гидратов или гидратированных солей, или полиморфных кристаллических структур этих соединений, или их оптических изомеров, рацематов, диастереомеров или энантиомеров, или их региоизомеров, геометрических изомеров (Е и Z), или их смесей.

9. Способ получения соединения формулы (I), по любому из предшествующих пп.1-8, включающий стадию превращения соответствующего соединения формулы (I')

где R3, R4, R5, R6, Het1, Т, U, V, W, X, Ru, Rv, Rw определяют так же, как в пп.1-7, и где каждая из групп Ru', Rv', Rw' идентична группам Ru, Rv, Rw или является предшествующей группой для соответствующих Ru, Rv, Rw, с помощью одной или нескольких стадий, обеспечивающих превращение предшествующей группы в желаемую группу Ru, Rv или Rw, и необязательно получение соединения формулы (I), в чистом виде.

10. Способ получения соединения по любому из предшествующих пп.1-8, включающий стадию взаимодействия соединений формул (II) и (III)

где R3, R4, R5, R6, Т, U, V, W, X, Ru, Rv, Rw определяют так же, как в пп.1-7.

11. Фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы (I)

где R3, R4, R5, R6, Т, U, V, W, X, Het1, Ru, Rv и Rw определяют так же, как в пп.1-8.

12. Соединение формулы (I), как определено в п.11, для ингибирования одной или нескольких цистеиновых протеаз.

13. Соединение по п.12, где указанные цистеиновые протеазы принадлежат к одной или нескольким группам ферментов деубиквитинилирования, каспаз, катепсинов, кальпаинов, а также цистеиновых протеаз вирусов, бактерий, грибов или паразитов.

14. Соединение формулы (I), как определено в п.11, для лечения и/или профилактики рака и метастазирования, нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона, воспалительных нарушений, сердечно-сосудистых заболеваний и/или инфекционности и/или латентности, в частности, для вируса простого герпеса 1, вируса Эпштейна-Бара или коронавируса SARS, нейродегенеративных нарушений, предпочтительно поражения нервных клеток, вызываемого инсультом, повреждения печени и печеночной недостаточности, возникшей в результате острого или хронического инфекционного, ишемического или химического повреждения печени, повреждения почек и почечной недостаточности, возникшей в результате острого или хронического инфекционного, ишемического или химического повреждения почек, повреждения сердца и сердечной недостаточности, возникшей в результате острого или хронического инфекционного, ишемического или химического повреждения сердца, диабета, возникшего в результате острого или хронического аутоиммунного, химического, окислительного или метаболического повреждения инсулиновых бета-клеток панкреатических островков, иммунологических нарушений, заболеваний костей и суставов, остеопороза и артрита, нарушений, связанных со старением, диабета с поздним началом и катаракты, вирусных инфекций и заболеваний, включающих гепатит А, гепатит С, инфекцию и заболевание, вызываемые коронавирусом SARS, риновирусные инфекции и заболевания, аденовирусные инфекции и заболевания, полиомиелит; бактериальных инфекций и заболеваний, включающих стрептококковые инфекции и заболевания, инфекции и заболевания, вызываемые бактериями вида Clostridium sp., стафилококковые инфекции и заболевания; гингивита и периодонтальных заболеваний, грибковых инфекций и заболеваний, протозойных паразитарных инфекций и заболеваний, паразитарных инфекций и заболеваний, вызываемых плоскими червями, паразитарных инфекций и заболеваний, вызываемых круглыми червями.

15. Комбинация, включающая соединение формулы (I), как определено в п.11, с одним или несколькими методами лечения, выбираемыми из антираковых методов лечения, нейрологических методов лечения, тромболитических методов лечения, антиоксидантных методов лечения, противоинфекционных, противогипертонических методов лечения, диуретических методов лечения, иммуноподавляющих методов лечения, сердечно-сосудистых методов лечения, иммуномодуляторных методов лечения, противовоспалительных методов лечения, антивирусных методов лечения, антибактериальных методов лечения, противогрибковых методов лечения, антипротозойных методов лечения, противопаразитарных методов лечения.