RU2008129630A - Комбинация органических соединений - Google Patents
Комбинация органических соединений Download PDFInfo
- Publication number
- RU2008129630A RU2008129630A RU2008129630/15A RU2008129630A RU2008129630A RU 2008129630 A RU2008129630 A RU 2008129630A RU 2008129630/15 A RU2008129630/15 A RU 2008129630/15A RU 2008129630 A RU2008129630 A RU 2008129630A RU 2008129630 A RU2008129630 A RU 2008129630A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- alkyl
- cycloalkyl
- het
- phenyl
- substituted
- Prior art date
Links
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 title 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract 37
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 29
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 28
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 25
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 21
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract 17
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 11
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract 11
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract 8
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract 7
- 125000004399 C1-C4 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract 6
- 101710156605 Diablo homolog, mitochondrial Proteins 0.000 claims abstract 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims abstract 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract 5
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 claims abstract 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract 3
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 claims abstract 3
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 claims abstract 3
- -1 -C2F5 Chemical group 0.000 claims abstract 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 30
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims 10
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 claims 7
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 claims 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 6
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 6
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 claims 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 claims 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims 2
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 claims 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims 2
- XKTYXVDYIKIYJP-UHFFFAOYSA-N 3h-dioxole Chemical compound C1OOC=C1 XKTYXVDYIKIYJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 claims 1
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 claims 1
- HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N epothilone A Chemical class C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@@H]2CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N 0.000 claims 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims 1
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 claims 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 claims 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
1. Фармацевтическая комбинация, включающая ! (а) соединение, которое ингибируют связывание белка Smac с ингибитором белков апоптоза (IAP), формулы (I) ! ! где ! R1 означает Н, С1-С4алкил, С1-С4алкенил, С1-С4алкинил или С3-С10циклоалкил, которые являются незамещенными или замещенными, ! R2 означает Н, С1-С4алкил, С1-С4алкенил, С1-С4алкинил или С3-С10циклоалкил, которые являются незамещенными или замещенными, ! R3 означает Н, -CF3, -C2F5, С1-С4алкил, С1-С4алкенил, С1-С4алкинил, -СН2-Z, ! где Z означает Н, -ОН, F, Cl, -CH3, -CF3, -CH2Cl, -CH2F или -СН2ОН, или ! R2 и R3 вместе с атомом азота образуют остаток het, ! R4 означает прямой или разветвленный С1-С16алкил, С1-С16алкенил, C1-С16алкинил или -С3-С10циклоалкил, -(CH2)1-6Z1, -(СН2)0-6арил или -(CH2)0-6het, где алкил, циклоалкил и фенил являются незамещенными или замещенными, ! где ! Z1 означает -N(R8)-C(O)-(C1-C10)алкил, -N(R8)-C(O)-(CH2)1-6(C3-С7)циклоалкил, -N(R8)-C(O)-(CH2)0-6фенил, -N(R8)-C(O)-(CH2)1-6het, -С(О)-N(R9)(R10), -С(O)-O-(С1-С10)алкил, С(O)-O-(СН2)1-6(С3-С7)циклоалкил, -С(O)-O-(СН2)0-6фенил, -C(O)-O-(CH2)1-6het, -О-С(О)(С1-С10)алкил, -O-C(O)-(CH2)1-6(C3-С7)циклоалкил, -O-С(O)-(СН2)0-6фенил, -O-C(O)-(CH2)1-6het, где алкил, циклоалкил и фенил являются незамещенными или замещенными, ! het означает 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, которые выбирают из N, О и S, или 8-12-членную конденсированную кольцевую систему, содержащую по крайней мере одно 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома, которые выбирают из N, О и S, где гетероциклическое кольцо или конденсированная кольцевая система является незамещенной или замещенной по атому углерода или азота, ! где ! R8 означает Н, -СН3, -CF3, -СН2ОН или -CH2Cl, ! R9 и R10 каждый независимо означают Н, С1-С4алкил, С3-С7циклоалкил, -(СН2)1-6(С3-С7)циклоалкил, -(СН2)0-6фенил, где алкил
Claims (11)
1. Фармацевтическая комбинация, включающая
(а) соединение, которое ингибируют связывание белка Smac с ингибитором белков апоптоза (IAP), формулы (I)
где
R1 означает Н, С1-С4алкил, С1-С4алкенил, С1-С4алкинил или С3-С10циклоалкил, которые являются незамещенными или замещенными,
R2 означает Н, С1-С4алкил, С1-С4алкенил, С1-С4алкинил или С3-С10циклоалкил, которые являются незамещенными или замещенными,
R3 означает Н, -CF3, -C2F5, С1-С4алкил, С1-С4алкенил, С1-С4алкинил, -СН2-Z,
где Z означает Н, -ОН, F, Cl, -CH3, -CF3, -CH2Cl, -CH2F или -СН2ОН, или
R2 и R3 вместе с атомом азота образуют остаток het,
R4 означает прямой или разветвленный С1-С16алкил, С1-С16алкенил, C1-С16алкинил или -С3-С10циклоалкил, -(CH2)1-6Z1, -(СН2)0-6арил или -(CH2)0-6het, где алкил, циклоалкил и фенил являются незамещенными или замещенными,
где
Z1 означает -N(R8)-C(O)-(C1-C10)алкил, -N(R8)-C(O)-(CH2)1-6(C3-С7)циклоалкил, -N(R8)-C(O)-(CH2)0-6фенил, -N(R8)-C(O)-(CH2)1-6het, -С(О)-N(R9)(R10), -С(O)-O-(С1-С10)алкил, С(O)-O-(СН2)1-6(С3-С7)циклоалкил, -С(O)-O-(СН2)0-6фенил, -C(O)-O-(CH2)1-6het, -О-С(О)(С1-С10)алкил, -O-C(O)-(CH2)1-6(C3-С7)циклоалкил, -O-С(O)-(СН2)0-6фенил, -O-C(O)-(CH2)1-6het, где алкил, циклоалкил и фенил являются незамещенными или замещенными,
het означает 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, которые выбирают из N, О и S, или 8-12-членную конденсированную кольцевую систему, содержащую по крайней мере одно 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома, которые выбирают из N, О и S, где гетероциклическое кольцо или конденсированная кольцевая система является незамещенной или замещенной по атому углерода или азота,
где
R8 означает Н, -СН3, -CF3, -СН2ОН или -CH2Cl,
R9 и R10 каждый независимо означают Н, С1-С4алкил, С3-С7циклоалкил, -(СН2)1-6(С3-С7)циклоалкил, -(СН2)0-6фенил, где алкил, циклоалкил и фенил являются незамещенными или замещенными, или
R9 и R10 вместе с атомом азота образуют het,
R5 означает Н, C1-С10алкил, арил, фенил, С3-С7циклоалил, -(CH2)1-6(C3-С7)циклоалил, -С1-С10алкиларил, -(СН2)0-6(С3-С7)циклоалкил-(СН2)0-6фенил, -(СН2)0-4СН-((СН2)1-4фенил)2, -(СН2)0-6СН(фенил)2, -инданил, -С(O)-(С1-С10)алкил, -С(O)-(СН2)1-6(С3-С7)циклоалкил, -С(О)-(СН2)0-6фенил, -(СН2)0-6С(O)-фенил, -(CH2)0-6het, -C(O)-(CH2)1-6het, или
R5 означает остаток аминокислоты, где заместители алкил, циклоалкил, фенил и арил являются незамещенными или замещенными, и
U означает остаток формулы (II):
где
n равно от 0 до 5,
X означает -СН или N,
Ra и Rb независимо означают атом О, S или N или С0-С8алкил, где один или более атомов углерода в алкильной цепи заменены на гетероатом, который выбирают из О, S или N, и где алкил является незамещенным или замещенным,
Rd выбирают из группы, включающей
а) -Re-Q-(Rf)p(Rg)q или
б) Ar1-D-Ar2,
где
p и q независимо равны 0 или 1,
Re означает С1-С8алкил или алкилиден или
Re является незамещенным или замещенным,
Q означает N, О, S, S(O) или S(O)2,
Ar1 и Ar2 означают замещенный или незамещенный арил или het,
Rf и Rg каждый независимо означает Н, -C1-С10алкил, C1-С10алкиларил, -ОН, -O-(С1-С10)алкил, -(СН2)0-6(С3-С7)циклоалкил, -O-(СН2)0-6арил, фенил, арил, фенилфенил, -(CH2)1-6het, -O-(CH2)1-6het, -OR11, -C(O)-R11, -C(O)-N(R11)(R12), -N(R11)(R12), -S-R11, -S(O)-R11, -S(O)2-Rl1, -S(O)2-NR11R12, -NR11-S(O)2-R12, S-(С1-С10)алкил, арил(С1-С4)алкил, het(С1-С4)алкил, где алкил, циклоалкил, het и арил являются незамещенными или замещенными, -SO2-(C1-С2)алкил, -SO2-(С1-С2)алкилфенил, -O-(С1-С4)алкил, или
Rg и Rf образуют кольцо, которое выбирают из het или арила,
D означает -СО-, -С(O)-(С1-С7)алкилен или арилен, -CF2-, -О-, -S(O)r, где r равно от 0 до 2, 1,3-диоксолан или C1-С7алкил-ОН, где алкил, алкилен или арилен являются незамещенными или замещенными одним или более атомов галогена, группами ОН, -O-(С1-С6)алкил, -S-(С1-С6)алкил или -CF3, или
D означает -N(Rh), где Rh означает Н, С1-С7алкил (незамещенный или замещенный), арил, -O(С1-С7циклоалкил) (незамещенный или замещенный), С(О)-(С1-С10)алкил, С(O)-(С0-С10)алкиларил, С-О-(С1-С10)алкил, С-О-(С0-С10)алкиларил или SO2-(С1-С10)алкил, SO2-(С0-С10алкиларил),
Rc означает Н, или
Rc и Rd вместе образуют циклоалкил или het, где если Rd и Rc образуют циклоалкил или het, то R5 присоединен к образованному кольцу через атом С или N,
R6, R7, R'6 и R'7 каждый независимо означает Н, -C1-С10алкил, -С1-С10алкокси, арил(С1-С10)алкокси, -ОН, -O-(С1-С10)алкил, -(СН2)0-6(С3-С7)циклоалкил, -О-(СН2)0-6арил, фенил, -(CH2)1-6het, -O-(CH2)1-6het, -OR11, -C(O)-Rl1, -C(O)-N(R11)(R12), -N(R11)(R12), -S-R11, -S(O)-Rl1, -S(O)2-Rl1, -S(O)2-NR11R12, -NR11-S(O)2-R12, где алкил, циклоалкил и арил являются незамещенными или замещенными, и
R6, R7, R'6 и R'7 вместе образуют циклическую систему,
где
R11 и R12 независимо означают Н, C1-С10алкил, -(СН2)0-6(С3-С7)циклоалкил, -(СН2)0-6(СН)0-1(арил)1-2, -С(O)-(С1-С10)алкил, -С(O)-(СН2)1-6(С3-С7)циклоалкил, -С(O)-O-(СН2)0-6арил, -С(О)-(СН2)0-6О-флуоренил, -С(O)-NH-(СН2)0-6арил, -С(О)-(СН2)0-6арил, -C(O)-(CH2)1-6het, -С(S)-(С1-С10)алкил, -C(S)-(CH2)1-6(C3-С7)циклоалкил, -C(S)-O-(CH2)0-6арил, -С(S)-(СН2)0-6О-флуоренил, -C(S)-NH-(СН2)0-6арил, -С(S)-(СН2)0-6арил, -C(S)-(CH2)1-6het, где алкил, циклоалкил и арил являются незамещенными или замещенными, или
R11 и R12 означают заместители, которые ускоряют перенос молекулы через клеточную мембрану, или
R11 и R12 вместе с атомом азота образуют het,
где
алкильные заместители в составе R11 и R12 являются незамещенными или замещенными одним или более заместителями, которые выбирают из группы, включающей C1-С10алкил, галоген, ОН, -O-(С1-С6)алкил, -S-(С1-С6)алкил или -CF3,
замещенные циклоалкильные заместители в составе R11 и R12 замещены одним или более заместителей, которые выбирают из группы, включающей С1-С10алкен, С1-С6алкил, галоген, ОН, -O-(С1-С6)алкил, -S-(С1-С6)алкил или -CF3, и
замещенные фенильные и арильные заместители в составе R11 и R12 замещены одним или более заместителей, которые выбирают из группы, включающей галоген, гидрокси, С1-С4алкил, С1-С4алкокси, нитро, -CN, -О-С(О)-(С1-С4)алкил и -C(O)-O-(C1-С4)арил,
или их фармацевтически приемлемые соли,
или формулы (IV)
где
R1 означает Н,
R2 означает Н, С1-С4алкил, который является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, которые выбирают из группы, включающей галоген, -ОН, -SH, -ОСН3, -SCH3, -CN, -SCN и нитро,
R3 означает Н, -CF3, -C2F5, -CH2-Z, где Z означает Н, -ОН, F, Cl, -СН3, -CF3, -CH2Cl, -CH2F или -СН2ОН, или
R2 и R3 вместе с атомом азота образуют С3-С6гетероалифатическое кольцо,
R4 означает прямой С1-С16алкил, разветвленный С3-С10алкил, -(СН2)0-6(С3-С7)циклоалкил, -(CH2)1-6Z1, -(СН2)0-6фенил и -(CH2)0-6het, где алкил, циклоалкил и фенил являются незамещенными или замещенными,
где
Z1 означает -N(R9)-C(O)-(C1-C10)алкил, -N(R9)-C(O)-(CH2)1-6(C3-С7)циклоалкил, -N(R9)-С(O)-(СН2)0-6фенил, -N(R9)-C(O)-(CH2)1-6het, -С(О)-N(R10)(R11), -С(O)-O-(С1-С10)алкил, -С(O)-O-(СН2)1-6(С3-С7)циклоалкил, -С(О)-О-(СН2)0-6фенил, -C(O)-O-(CH2)1-6het, -О-С(О)(С1-С10)алкил, -O-С(O)-(СН2)1-6(С3-С7)циклоалкил, -O-С(O)-(СН2)0-6фенил, -O-C(O)-(CH2)1-6het, где алкил, циклоалкил и фенил являются незамещенными или замещенными,
где
R9 означает Н, -СН3, -CF3, -СН2ОН или -CH2Cl,
R10 и R11 каждый независимо означают Н, С1-С4алкил, С3-С7циклоалкил, -(СН2)1-6(С3-С7)циклоалкил, -(СН2)0-6фенил, где алкил, циклоалкил и фенил являются незамещенными или замещенными, или
R10 и R11 вместе с атомом азота образуют het,
het означает 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома, которые выбирают из N, О и S, или 8-12-членную конденсированную кольцевую систему, содержащую по крайней мере одно 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома, которые выбирают из N, О и S, где гетероциклическое кольцо или конденсированная система является незамещенной или замещенной по атому углерода группами галоген, гидрокси, С1-С4алкил, С1-С4алкокси, нитро, -O-С(O)-(С1-С4)алкил или -С(O)-O-(С1-С4)алкил, или по атому азота группами С1-С4алкил, -O-C(O)-(C1-С4)алкил или -С(O)-O-(С1-С4)алкил,
X означает СН или N,
R5 означает Н, С1-С10алкил, С3-С7циклоалкил, -(СН2)1-6(С3 _С7)циклоалкил, -C1-С10алкиларил, -(СН2)0-6(С3-С7)циклоалкил(СН2)0-6фенил, -(СН2)0-4СН-((СН2)1-4фенил)2, -(СН2)0-6СН(фенил)2, -С(О)-(С1-С10)алкил, -C(O)-(CH2)1-6(C3-С7)циклоалкил, -С(O)-(СН2)0-6фенил, -(CH2)1-6het, -C(O)-(CH2)1-6het, или
R5 означает остаток аминокислоты, где заместители алкил, циклоалкил, фенил и арил являются замещенными или незамещенными,
R6 означает Н, метил, этил, -CF3, -СН2ОН или -CH2Cl, или
R5 и R6 вместе с атомом азота образуют het,
R7 и R8 находятся в цис-положении в отношении к ацильному заместителю в положении 1 в цикле и каждый независимо означает Н, -C1-С10алкил, -ОН, -O-(С1-С10)алкил, -(СН2)0-6(С3-С7)циклоалкил, -O-(СН2)0-6арил, фенил, -(CH2)1-6het, -O-(CH2)1-6het, -N(R12)(R13), -S-R12, -S(O)-R12, -S(O)2-R12, -S(O)2-NR12R13, где заместители алкил, циклоалкил и арил являются замещенными или незамещенными,
где
R12 и R13 независимо означают Н, С1-С10алкил, -(СН2)0-6(С3-С7)циклоалкил, -(СН2)0-6(СН)0-1(арил)1-2, -С(O)-(С1-С10)алкил, -С(O)-(СН2)1-6(С3-С7)циклоалкил, -С(O)-O-(СН2)0-6арил, -С(О)-(СН2)0-6О-флуоренил, -С(О)-NH-(СН2)0-6арил, -С(О)-(СН2)0-6арил, -C(O)-(CH2)1-6het, где заместители алкил, циклоалкил и арил являются замещенными или незамещенными, или заместитель, ускоряющий перенос молекул через клеточную мембрану, или
R12 и R13 вместе с атомом азота образуют het, и
арил означает фенил или нафтил, которые являются незамещенными или замещенными,
n равно 0, 1 или 2, и
(б) по крайней мере один таксан.
2. Способ лечения или профилактики пролиферативного заболевания у субъекта, нуждающегося в таком лечении, который заключается в совместном введении указанному субъекту терапевтически эффективного количества по крайней мере одного таксана и соединения, которое ингибирует связывание белка Smac с IAP, формулы (I) или (IV) по п.1.
3. Фармацевтическая комбинация по п.1, предназначенная для применения согласно способу по п.2.
4. Фармацевтическая комбинация по п.1 для применения при получении лекарственного средства, предназначенного для применения согласно способу по п.2.
5. Фармацевтическая комбинация по п.1, где агентом а) является N-[1-циклогексил-2-оксо-2-(6-фенетилоктагидропирроло[2,3-с]пиридин-1-илэтил]-2-метиламинопропионамид формулы (III)
6. Фармацевтическая комбинация по п.1, где агент б) выбирают из паклитакселя, доцетакселя, винорелбина и эпотилонов и их комбинаций.
7. Способ лечения пролиферативного заболевания, который заключается во введении комбинации таксана и соединения, которое ингибирует связывание белка Smac с IAP, формулы (I) или (IV).
8. Способ лечения пролиферативного заболевания, который заключается во введении комбинации таксана и соединения, которое выбирают из N-[1-циклогексил-2-оксо-2-(6-фенетилоктагидропирроло[2,3-с]пиридин-1-илэтил]-2-метиламинопропионамида формулы (III) и его фармацевтически приемлемых солей.
9. Способ лечения пролиферативного заболевания, который заключается во введении комбинации таксана и соединения, которое ингибирует связывание белка Smac с IAP, формулы (I) или (IV), где таксан выбирают из паклитакселя и доцитакселя и их комбинаций.
10. Способ лечения пролиферативного заболевания, которое выбирают из рака молочной железы, яичников и легких, где указанный способ заключается во введении комбинации таксана и соединения, которое ингибирует связывание белка Smac с ингибитором белков апоптоза (IAP), формулы (I) или (IV).
11. Способ лечения пролиферативного заболевания, которое выбирают из рака молочной железы, яичников и легких, где указанный способ заключается во введении комбинации таксана и соединения, которое выбирают из N-[1-циклогексил-2-оксо-2-(6-фенетилоктагидропирроло[2,3-с]пиридин-1-илэтил]-2-метиламинопропионамида формулы (III) и его фармацевтически приемлемых солей.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US75214605P | 2005-12-20 | 2005-12-20 | |
| US60/752,146 | 2005-12-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2008129630A true RU2008129630A (ru) | 2010-01-27 |
Family
ID=38015223
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2008129630/15A RU2008129630A (ru) | 2005-12-20 | 2006-12-18 | Комбинация органических соединений |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US20090005411A1 (ru) |
| EP (2) | EP1965865B1 (ru) |
| JP (2) | JP5227805B2 (ru) |
| KR (1) | KR20080080131A (ru) |
| CN (1) | CN101340947B (ru) |
| AU (1) | AU2006331964A1 (ru) |
| BR (1) | BRPI0620058A2 (ru) |
| CA (1) | CA2632256A1 (ru) |
| ES (1) | ES2684120T3 (ru) |
| MX (1) | MX2008008191A (ru) |
| RU (1) | RU2008129630A (ru) |
| WO (1) | WO2007075525A2 (ru) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5230865B2 (ja) | 2004-07-15 | 2013-07-10 | テトラロジック ファーマシューティカルズ コーポレーション | Ｉａｐ結合性化合物 |
| US7517906B2 (en) * | 2005-02-25 | 2009-04-14 | Tetralogic Pharmaceuticals Corporation | Dimeric IAP inhibitors |
| CA2607940C (en) | 2005-05-18 | 2009-12-15 | Aegera Therapeutics Inc. | Bir domain binding compounds |
| US20100256046A1 (en) * | 2009-04-03 | 2010-10-07 | Tetralogic Pharmaceuticals Corporation | Treatment of proliferative disorders |
| BRPI0617751A2 (pt) | 2005-10-25 | 2011-08-02 | Aegera Therapeutics Inc | compostos de ligação do domìnio iap bir |
| RU2008129630A (ru) * | 2005-12-20 | 2010-01-27 | Новартис АГ (CH) | Комбинация органических соединений |
| TWI504597B (zh) | 2006-03-16 | 2015-10-21 | Pharmascience Inc | 結合於細胞凋亡抑制蛋白（ｉａｐ）之桿狀病毒ｉａｐ重複序列（ｂｉｒ）區域之化合物 |
| EP2024362A4 (en) | 2006-05-16 | 2012-01-25 | Pharmascience Inc | BINDING COMPOUNDS TO THE IAP BIR DOMAIN |
| WO2008014240A2 (en) * | 2006-07-24 | 2008-01-31 | Tetralogic Pharmaceuticals Corporation | Dimeric iap inhibitors |
| WO2008014236A1 (en) * | 2006-07-24 | 2008-01-31 | Tetralogic Pharmaceuticals Corporation | Dimeric iap inhibitors |
| CL2007002166A1 (es) * | 2006-07-24 | 2008-01-25 | Tetralogic Pharm Corp | Compuestos derivados de heterociclos de nitrogeno, antagonistas de los inhibidores de las proteinas de la apoptosis; sus composiciones farmaceuticas; y uso de dichos compuestos para el tratamiento del cancer. |
| WO2008014238A2 (en) * | 2006-07-24 | 2008-01-31 | Tetralogic Pharmaceuticals Corporation | Dimeric iap inhibitors |
| WO2008014229A2 (en) * | 2006-07-24 | 2008-01-31 | Tetralogic Pharmaceuticals Corporation | Dimeric iap inhibitors |
| BRPI0715195A2 (pt) * | 2006-07-24 | 2013-06-11 | Tetralogic Pharm Corp | composto, mÉtodos para induzir e para estimular a apoptose em uma cÉlula, para intensificar a apoptose de cÉlulas patogÊnicas in vivo em um indivÍduo, e para tratar uma doenÇa, e, composiÇço farmacÊutica |
| KR20090087094A (ko) * | 2006-11-28 | 2009-08-14 | 노파르티스 아게 | Ｉａｐ 억제제 및 ｆｌｔ3 억제제의 조합물 |
| WO2008085610A1 (en) * | 2006-11-28 | 2008-07-17 | Novartis Ag | Use of iap inhibitors for the treatment of acute myeloid leukemia |
| JP2010528587A (ja) * | 2007-05-07 | 2010-08-26 | テトラロジック ファーマシューティカルズ コーポレーション | アポトーシス阻害タンパク質のアンタゴニストに対する感受性のバイオマーカーとしてＴＮＦα遺伝子の発現を用いる方法 |
| AU2008307572A1 (en) | 2007-10-04 | 2009-04-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted aryl sulfone derivatives as calcium channel blockers |
| WO2009140447A1 (en) * | 2008-05-16 | 2009-11-19 | Novartis Ag | Immunomodulation by iap inhibitors |
| US20100317593A1 (en) * | 2009-06-12 | 2010-12-16 | Astrazeneca Ab | 2,3-dihydro-1h-indene compounds |
| US8283372B2 (en) | 2009-07-02 | 2012-10-09 | Tetralogic Pharmaceuticals Corp. | 2-(1H-indol-3-ylmethyl)-pyrrolidine dimer as a SMAC mimetic |
| US9284350B2 (en) | 2010-02-12 | 2016-03-15 | Pharmascience Inc. | IAP BIR domain binding compounds |
| UY33236A (es) * | 2010-02-25 | 2011-09-30 | Novartis Ag | Inhibidores dimericos de las iap |
| UY33794A (es) | 2010-12-13 | 2012-07-31 | Novartis Ag | Inhibidores diméricos de las iap |
| EP2760446A1 (en) | 2011-09-30 | 2014-08-06 | Tetralogic Pharmaceuticals Corporation | Smac mimetic (birinapant) for use in the treatment of proliferative diseases (cancer) |
| ES2828642T3 (es) | 2013-06-25 | 2021-05-27 | Walter & Eliza Hall Inst Medical Res | Miméticos Smac para el tratamiento de una infección intracelular persistente de VHB |
| CA2974651A1 (en) | 2014-01-24 | 2015-07-30 | Children's Hospital Of Eastern Ontario Research Institute Inc. | Smc combination therapy for the treatment of cancer |
| CA3080943A1 (en) * | 2017-11-01 | 2019-05-09 | The Regents Of The University Of California | Novel agents targeting inhibitor of apoptosis proteins |
| US11198699B2 (en) | 2019-04-02 | 2021-12-14 | Aligos Therapeutics, Inc. | Compounds targeting PRMT5 |
| WO2021220178A1 (en) | 2020-04-29 | 2021-11-04 | Cominnex Zrt. | Iap antagonists and their therapeutic applications |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5565478A (en) * | 1994-03-14 | 1996-10-15 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health & Human Services | Combination therapy using signal transduction inhibitors with paclitaxel and other taxane analogs |
| US6608026B1 (en) * | 2000-08-23 | 2003-08-19 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Apoptotic compounds |
| CA2491041A1 (en) * | 2002-07-02 | 2004-01-15 | Novartis Ag | Peptide inhibitors of smac protein binding to inhibitor of apoptosis proteins (iap) |
| GB0215823D0 (en) | 2002-07-09 | 2002-08-14 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
| WO2005069894A2 (en) * | 2004-01-16 | 2005-08-04 | The Regents Of The University Of Michigan | Conformationally constrained smac mimetics and the uses thereof |
| CN1933847A (zh) * | 2004-01-16 | 2007-03-21 | 密歇根大学董事会 | Smac肽模拟物及其应用 |
| EP1740173A4 (en) * | 2004-03-23 | 2009-05-27 | Genentech Inc | AZABICYCLOOCTAN IAP INHIBITORS |
| SG152225A1 (en) * | 2004-04-07 | 2009-05-29 | Novartis Ag | Inhibitors of iap |
| RU2008129630A (ru) | 2005-12-20 | 2010-01-27 | Новартис АГ (CH) | Комбинация органических соединений |
| BRPI0717411A2 (pt) * | 2006-10-19 | 2013-11-12 | Novartis Ag | Uso de inibidores de iap |
-
2006
- 2006-12-18 RU RU2008129630/15A patent/RU2008129630A/ru not_active Application Discontinuation
- 2006-12-18 BR BRPI0620058-3A patent/BRPI0620058A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-12-18 JP JP2008547378A patent/JP5227805B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-12-18 KR KR1020087014834A patent/KR20080080131A/ko not_active Withdrawn
- 2006-12-18 AU AU2006331964A patent/AU2006331964A1/en not_active Abandoned
- 2006-12-18 MX MX2008008191A patent/MX2008008191A/es not_active Application Discontinuation
- 2006-12-18 US US12/158,130 patent/US20090005411A1/en not_active Abandoned
- 2006-12-18 EP EP06845684.7A patent/EP1965865B1/en not_active Not-in-force
- 2006-12-18 EP EP13156328.0A patent/EP2606933A3/en not_active Withdrawn
- 2006-12-18 CN CN2006800482099A patent/CN101340947B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-12-18 WO PCT/US2006/048163 patent/WO2007075525A2/en not_active Ceased
- 2006-12-18 ES ES06845684.7T patent/ES2684120T3/es active Active
- 2006-12-18 CA CA002632256A patent/CA2632256A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-08-25 US US12/862,979 patent/US20100324083A1/en not_active Abandoned
-
2012
- 2012-07-12 US US13/547,546 patent/US20130085153A1/en not_active Abandoned
- 2012-12-18 JP JP2012275649A patent/JP2013082724A/ja active Pending
-
2013
- 2013-02-07 US US13/761,634 patent/US8906936B2/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2006331964A1 (en) | 2007-07-05 |
| CA2632256A1 (en) | 2007-07-05 |
| EP2606933A2 (en) | 2013-06-26 |
| JP2013082724A (ja) | 2013-05-09 |
| MX2008008191A (es) | 2008-11-04 |
| US20090005411A1 (en) | 2009-01-01 |
| CN101340947B (zh) | 2012-09-05 |
| EP1965865A2 (en) | 2008-09-10 |
| US20130085153A1 (en) | 2013-04-04 |
| WO2007075525A2 (en) | 2007-07-05 |
| WO2007075525A3 (en) | 2007-11-15 |
| US8906936B2 (en) | 2014-12-09 |
| JP5227805B2 (ja) | 2013-07-03 |
| KR20080080131A (ko) | 2008-09-02 |
| US20130217719A1 (en) | 2013-08-22 |
| CN101340947A (zh) | 2009-01-07 |
| EP1965865B1 (en) | 2018-05-16 |
| JP2009520816A (ja) | 2009-05-28 |
| ES2684120T3 (es) | 2018-10-01 |
| BRPI0620058A2 (pt) | 2011-11-01 |
| EP2606933A3 (en) | 2014-10-15 |
| US20100324083A1 (en) | 2010-12-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2008129630A (ru) | Комбинация органических соединений | |
| RU2324687C2 (ru) | Производные бензотиазола, характеризующиеся агонистической активностью к бета-2-адренорецепторам | |
| JP2006501181A5 (ru) | ||
| RU2008152087A (ru) | Макроциклические оксимильные ингибиторы протеазы гепатита | |
| RU2009124590A (ru) | Комбинация ингибиторов iap и flt3 | |
| AR063165A1 (es) | Derivados de acido boronico como inhibidores de amidihidrolasa de acidos grasos. composiciones farmaceuticas. | |
| RU2006139010A (ru) | Ингибиторы iap | |
| RU2008142834A (ru) | Модуляция церамидкиназы | |
| AR015906A1 (es) | Compuesto derivado de fenilo o piridilo, composicion farmaceutica que lo contiene y su uso en la preparacion de un medicamento | |
| RU2010140627A (ru) | Производные пирролидина | |
| RU2015100901A (ru) | Производные эфира гетероарилкарбоновой кислоты | |
| EA200900066A1 (ru) | Кристаллические сольваты и комплексы производных (1s)-1,5-ангидро-1-c-(3-((фенил)метил)фенил) -d-глюцитола с аминокислотами в качестве ингибиторов sglt2 для лечения диабета | |
| JP2008508192A5 (ru) | ||
| AR044044A1 (es) | 2-hidroxi-3-diaminoalcanos de benzamida | |
| AR044043A1 (es) | Fenacilo 2-hidroxi-3-diaminoalcanos | |
| MX342806B (es) | Compuestos y método para reducir el ácido úrico. | |
| RU2010117585A (ru) | Способ лечения поликистозных заболеваний почек с помощью производных церамида | |
| WO2006083692A3 (en) | Methods of identifying modulators of bromodomains | |
| EP0455380B1 (en) | Tetra-aza macrocycles; processes for their preparation, and their use in magnetic resonance imaging | |
| RU2008129723A (ru) | Ингибиторы ccr9 активности | |
| AR045089A1 (es) | "proceso para la preparacion de inhibidores de la cpla2" | |
| AR018632A1 (es) | Compuestos derivados de acido 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-carboxilico, su uso en la fabricacion de medicamentos, composicion farmaceutica que los contiene, proceso para su preparacion. | |
| RU2005106863A (ru) | Противоопухолевые аналоги ламелларина | |
| EA200200041A1 (ru) | Новые четвертичные соединения аммония, способ их получения и фармацевтическое применение | |
| RU2014118574A (ru) | Производные фенилгуанидина |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FA92 | Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted) |
Effective date: 20110411 |