[go: up one dir, main page]

RU2008113836A - Бициклические производные в качестве модуляторов потенциалозависимых ионных каналов - Google Patents

Бициклические производные в качестве модуляторов потенциалозависимых ионных каналов Download PDF

Info

Publication number
RU2008113836A
RU2008113836A RU2008113836/04A RU2008113836A RU2008113836A RU 2008113836 A RU2008113836 A RU 2008113836A RU 2008113836/04 A RU2008113836/04 A RU 2008113836/04A RU 2008113836 A RU2008113836 A RU 2008113836A RU 2008113836 A RU2008113836 A RU 2008113836A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
optionally substituted
ring
compound
aliphatic group
halogen
Prior art date
Application number
RU2008113836/04A
Other languages
English (en)
Inventor
Тимоти НЬЮБЕРТ (US)
Тимоти НЬЮБЕРТ
Николе ЦИММЕРМАНН (US)
Николе ЦИММЕРМАНН
Артис КАВАТКАР (US)
Артис КАВАТКАР
Эстер МАРТИНБОРО (US)
Эстер МАРТИНБОРО
Андреас ТЕРМИН (US)
Андреас ТЕРМИН
Original Assignee
Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us)
Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us), Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед filed Critical Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us)
Publication of RU2008113836A publication Critical patent/RU2008113836A/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/50—Nitrogen atoms bound to hetero atoms
    • C07D277/52—Nitrogen atoms bound to hetero atoms to sulfur atoms, e.g. sulfonamides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

1. Соединение формулы I: ! ! или его фармацевтически приемлемые соли; ! где один из Х и W является N или СН, а другой из Х и W является СН; ! кольцо Z является 5-7-членным ненасыщенным или ароматическим кольцом, имеющим, по меньшей мере, один кольцевой гетероатом, выбранный из О, S, N или NH, где Z является необязательно замещенным до z раз RZ; ! z равно 0-4; ! каждый RZ независимо выбран из R1, R2, R3, R4 или R5; ! группа SO2 присоединена к одному из углеродов 1 или 2; ! кольцо, содержащее W и Х, необязательно замещено до 4 заместителями, выбранными из галогена, CN, NO2, CF3, OCF3, OR6, SR6, S(О)R2, SО2R2, NH2, N(R2)2, COOR2 или С1-С6 с прямой или разветвленной алкилидиновой цепью, причем до двух не соседних метиленовых групп указанного алкилидина необязательно и независимо заменены -СО-, -CS-, -СОСО-, -CONR2-, -СОNR2NR2-, -СО2-, -ОСО-, -NR2СО2-, -О-, -NR2СОNR2-, -OCONR2-, -NR2NR2, -NR2NR2СО-, -NR2СО-, -S-, -SO, -SO2-, -NR2-, -SО2NR2-, NR2SО2- или -NR2SО2NR2-; ! Q является связью или представляет С1-С6 с прямой или разветвленной алкилидиновой цепью, причем до двух не соседних метиленовых групп у Q необязательно и независимо заменены -СО-, -CS-, -СОСО-, -CONR2-, -СОNR2NR2-, -СО2-, -ОСО-, -NR2СО2-, -О-, -NR2СОNR2-, -OCONR2-, -NR2NR2, -NR2NR2СО-, -NR2СО-, -S-, -SO, -SO2-, -NR2-, -SО2NR2-, NR2SО2- или -NR2SО2NR2-, или спироциклоалкиленовую группу; ! RQ представляет С1-6 алифатическую группу, 3-8-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, имеющее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из О, S, N или NH, или 8-12-членную насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную бициклическую кольцевую систему, имеющую 0-5 гетероатомов, независимо выбранных из О, S, N или NH; ! где RQ необязательно замещен до 4 заместителями, выбранными из R1, R2, R3, R4 или R5; ! RM и RN независимо представл�

Claims (73)

1. Соединение формулы I:
Figure 00000001
или его фармацевтически приемлемые соли;
где один из Х и W является N или СН, а другой из Х и W является СН;
кольцо Z является 5-7-членным ненасыщенным или ароматическим кольцом, имеющим, по меньшей мере, один кольцевой гетероатом, выбранный из О, S, N или NH, где Z является необязательно замещенным до z раз RZ;
z равно 0-4;
каждый RZ независимо выбран из R1, R2, R3, R4 или R5;
группа SO2 присоединена к одному из углеродов 1 или 2;
кольцо, содержащее W и Х, необязательно замещено до 4 заместителями, выбранными из галогена, CN, NO2, CF3, OCF3, OR6, SR6, S(О)R2, SО2R2, NH2, N(R2)2, COOR2 или С1-С6 с прямой или разветвленной алкилидиновой цепью, причем до двух не соседних метиленовых групп указанного алкилидина необязательно и независимо заменены -СО-, -CS-, -СОСО-, -CONR2-, -СОNR2NR2-, -СО2-, -ОСО-, -NR2СО2-, -О-, -NR2СОNR2-, -OCONR2-, -NR2NR2, -NR2NR2СО-, -NR2СО-, -S-, -SO, -SO2-, -NR2-, -SО2NR2-, NR2SО2- или -NR2SО2NR2-;
Q является связью или представляет С1-С6 с прямой или разветвленной алкилидиновой цепью, причем до двух не соседних метиленовых групп у Q необязательно и независимо заменены -СО-, -CS-, -СОСО-, -CONR2-, -СОNR2NR2-, -СО2-, -ОСО-, -NR2СО2-, -О-, -NR2СОNR2-, -OCONR2-, -NR2NR2, -NR2NR2СО-, -NR2СО-, -S-, -SO, -SO2-, -NR2-, -SО2NR2-, NR2SО2- или -NR2SО2NR2-, или спироциклоалкиленовую группу;
RQ представляет С1-6 алифатическую группу, 3-8-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, имеющее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из О, S, N или NH, или 8-12-членную насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную бициклическую кольцевую систему, имеющую 0-5 гетероатомов, независимо выбранных из О, S, N или NH;
где RQ необязательно замещен до 4 заместителями, выбранными из R1, R2, R3, R4 или R5;
RM и RN независимо представляют собой R2;
R1 является оксо, =NN(R6)2, =NN(R7)2, =NN(R6R7), R6 или (СН2)n-Y;
n равно 0, 1 или 2;
Y представляет галоген, CN, NO2, CF3, OCF3, ОН, SR6, S(О)R6, SО2R6, NH2, NHR6, N(R6)2, NR6R8, СООН, COOR6 или OR6; или
два R1 у соседних атомов в кольце, взятые вместе, образуют 1,2-метилендиокси или 1,2-этилендиокси;
R2 представляет водород или С1-С6 алифатическую группу, где каждый R2 является необязательно замещенным до 2 заместителями, независимо выбранными из R1, R4 или R5;
R3 представляет С3-С8 циклоалифатическую группу, С6-С10 арил, С3-С8 гетероциклическую группу или С5-С10 гетероарильное кольцо, необязательно замещенное до 3 заместителями, независимо выбранными из R1, R2, R4 или R5;
R4 представляет OR5, OR6, OC(O)R6, OC(O)R5, OC(O)OR6, OC(O)OR5, OC(O)N(R6)2, OC(O)N(R5)2, OC(O)N(R6R5), OP(O)(OR6)2, OP(O)(OR5)2, OP(O)(OR6)(OR5), SR6, SR5, S(O)R6, S(O)R5, SO2R6, SO2R5, SO2N(R6)2, SO2N(R5)2, SO2NR5R6, SO3R6, SO3R5, C(O)R5, C(O)OR5, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)N(R6)2, C(O)N(R5)2, C(O)N(R5R6), C(O)N(OR6)R6, C(O)N(OR5)R6, C(O)N(OR6)R5, C(O)N(OR5)R5, C(NOR6)R6, C(NOR6)R5, C(NOR5)R6, C(NOR5)R5, N(R6)2, N(R5)2, N(R5R6), NR5C(O)R5, NR6C(O)R6, NR6C(O)R5, NR6C(O)OR6, NR5C(O)OR6, NR6C(O)OR5, NR5C(O)OR5, NR6C(O)N(R6)2, NR6C(O)NR5R6, NR6C(O)N(R5)2, NR5C(O)N(R6)2, NR5C(O)NR5R6, NR5C(O)N(R5)2, NR6SO2R6, NR6SO2R5, NR5SO2R5, NR6SO2N(R6)2, NR6SO2NR5R6, NR6SO2N(R5)2, NR5SO2NR5R6, NR5SO2N(R5)2, N(OR6)R6, N(OR6)R5, N(OR5)R5, N(OR5)R6, P(O)(OR6)N(R6)2, P(O)(OR6)N(R5R6), P(O)(OR6)N(R5)2, P(O)(OR5)N(R5R6), P(O)(OR5)N(R6)2, P(O)(OR5)N(R5)2, P(O)(OR6)2, P(O)(OR5)2 или P(O)(OR6)(OR5);
R5 представляет С3-С8 циклоалифатическую группу, С6-С10 арил, С3-С8 гетероциклическое или С5-С10 гетероарильное кольцо, необязательно замещенное до 3 раз R1 заместителями;
R6 представляет Н или С1-С6 алифатическую группу, причем R6 является необязательно замещенным R7 заместителем;
R7 представляет С3-С8 циклоалифатическую группу, С6-С10 арил, С3-С8 гетероциклическое или С5-С10 гетероарильное кольцо, и каждый R7 является необязательно замещенным до 2 заместителями, независимо выбранными из Н, С1-С6 алифатической группы, или (СН2)m-Z', где m равно 0-2;
Z' выбран из галогена, CN, NO2, С(галоген)3, СН(галоген)2, СН2(галоген), -ОС(галоген)3, -ОСН(галоген)2, -ОСН2(галоген), ОН, S-(С1-С6)алифатической группы, S(О)-(С1-С6)алифатической группы, SO2-(С1-С6)алифатической группы, NH2, NH-(С1-С6)алифатической группы, N((С1-С6)алифатическая группа)2, N((С1-С6)алифатическая группа)R8, СООН, С(О)О((С1-С6)алифатическая группа) или О-(С1-С6) алифатической группы; и
R8 представляет ацетил, С6-С10 арилсульфонил или С1-С6 алкилсульфонил;
при условии, что
(i) когда кольцо Z является необязательно замещенным пиридилом, W является С и Х является СН, то Q-RQ, взятые вместе, не являются необязательно замещенным фенилом;
(ii) когда W является СН и Х является СН, то Q-RQ, взятые вместе, не являются метилом.
2. Соединение по п.1, Z является необязательно замещенным циклом, выбранным из
Figure 00000002
Figure 00000003
Figure 00000004
3. Соединение по п.2, в котором Z выбирают из
Figure 00000005
4. Соединение по п.1, в котором Z равно 0-2.
5. Соединение по п.1, в котором каждый RZ независимо выбран из R1, R2 или R5.
6. Соединение по п.1, в котором каждый RZ независимо выбран из водорода, галогена, OR6, С1-С6 алифатических групп или необязательно замещенной группы, независимо выбранной из С3-С8 циклоалифатического, С6-С10 арильного, С3-С8 гетероциклического или С5-С10 гетероарильного кольца; причем указанная циклоалифатическая группа, указанный арил, указанный гетероцикл или указанный гетероарил необязательно замещен до 3 заместителями, независимо выбранными из R1, R2, R4 и R5.
7. Соединение по п.6, в котором каждый RZ независимо выбран из водорода, галогена, О(С1-С6-алкил), С1-С6 алкила, С3-С8 циклоалкила или фенила.
8. Соединение по п.1, в котором Х является N и W является СН.
9. Соединение по п.1, в котором Х является СН и W является N.
10. Соединение по п.1, в котором каждый Х и W независимо представляет СН.
11. Соединение по п.1, в котором RM является водородом.
12. Соединение по п.1, в котором RN является водородом.
13. Соединение по п.1, в котором Q выбран из связи или С1-С6 прямой или разветвленной алкилиденовой цепи, причем до двух метиленовых элементов указанного алкилидена независимо заменено О, S, ОСО, NH, N(С1-С4 алкил) или спироциклоалкиленовой группой.
14. Соединение по п.13, в котором Q представляет -Х2-(Х1)р-, где
Х2 является связью или С1-С6 алифатической группой, необязательно замещенной до двух заместителями, выбранными из R1, R4 или R5;
р равно 0 или 1; и
Х1 является О, S или NR2.
15. Соединение по п.14, в котором Х2 представляет связь, С1-С6 алкил или С2-С6 алкилиден, а указанный алкил и алкилиден независимо и необязательно замещены R1 или R4.
16. Соединение по п.15, причем Х2 выбран из связи, -СН2-, -СН2-СН2-, -(СН2)3-, -С(Ме)2-, -СН(Ме)-, -С(Ме)=СН-, -СН=СН-, -СН(Ph)-, -СН2-СН(Ме)-, -СН(Et)- или -СН(i-Pr)-.
17. Соединение по п.1, в котором RQ является необязательно замещенной С1-6 алифатической группой.
18. Соединение по п.17, в котором RQ является необязательно замещенным до трех заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, трифторметила, ОН, С1-С4 алкила, С2-С4 алкенила, С1-С4 алкокси, трифторметокси, С(О)NH2, NH2, NH(С1-4 алкил), NH(С1-4 алкил)2, NHC(О)С1-4-алкила или С(О)С1-4 алкила.
19. Соединение по п.1, в котором RQ является необязательно замещенным фенилом или нафтилом.
20. Соединение по п.17, в котором RQ является необязательно замещенным до 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, трифторметила, ОН, С1-С4 алкила, С2-С4 алкенила, С1-С4 алкокси, трифторметокси, С(О)NH2, NH2, NH(С1-4 алкил), N(С1-4 алкил)2, NHC(О)С1-4 алкила или С(О)С1-4 алкила.
21. Соединение по п.20, в котором RQ выбран из
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
22. Соединение по п.1, в котором RQ является необязательно замещенным 3-8-членным циклоалифатическим кольцом.
23. Соединение по п.22, в котором RQ является необязательно замещенным циклом, выбранным из циклопропила, циклобутила, циклопентила или циклогексила.
24. Соединение по п.1, в котором RQ является необязательно замещенным 5-6-членным моноциклическим, ненасыщенным, частично замещенным или ароматическим кольцом, содержащим до 3 гетероатомов, независимо выбранных из О, S, N или NH.
25. Соединение по п.24, в котором RQ является необязательно замещенным циклом, выбранным из
Figure 00000009
26. Соединение по п.25, в котором RQ является необязательно сконденсированным с необязательно замещенным фенильным кольцом.
27. Соединение по п.1, в котором RQ является необязательно замещенным 8-10-членным бициклическим, гетероциклическим или гетероароматическим кольцом.
28. Соединение по п.27, в котором RQ является необязательно замещенным циклом, выбранным из
Figure 00000010
29. Соединение по п.1, в котором RQ выбран из 2-фторфен-1-ила, фенила, 3-хлорфен-1-ила, 4-хлорфен-1-ила, 4-трет-бутилфен-1-ила, 2,5-дифторфен-1-ила, 3,4-дихлорфен-1-ила, 3-хлор-4-фторфен-1-ила или индол-1-ила.
30. Соединение по п.1, в котором указанное соединение выбрано из соединений формулы I-А или формулы I-В:
Figure 00000011
в котором кольцо Z, RM, RN, W, Х, Q и RQ определены выше.
31. Соединение по п.30, в котором Х является N, а W является СН.
32. Соединение по п.30, в котором Х является СН, а W является N.
33. Соединение по п.30, в котором каждый Х и W независимо является СН.
34. Соединение формулы II:
Figure 00000012
или его фармацевтически приемлемая соль;
где кольцо Z представляет 5-7-членное ненасыщенное или ароматическое кольцо, имеющее, по меньшей мере, один кольцевой гетероатом, выбранный из О, S, N или NH, где Z является необязательно замещенным до z раз RZ;
z равно 0-4;
каждый RZ независимо выбран из R1, R2, R3, R4 или R5;
SO2 группа присоединена к одному из атомов углерода 1 или 2;
NR2C(О) группа присоединена к одному из атомов углерода 5 или 6;
причем кольцо, содержащее углероды 5 и 6, необязательно замещено до 4 заместителями, выбранными из галогена, CN, NO2, CF3, OCF3, OR6, SR6, S(О)R2, SО2R2, NH2, N(R2)2, COOR2 или С1-С6 с прямой или разветвленной алкилидиновой цепью, причем до двух не соседних метиленовых групп указанного алкилидина необязательно и независимо заменены -СО-, -CS-, -СОСО-, -CONR2-, -СОNR2NR2-, -СО2-, -ОСО-, -NR2СО2-, -О-, -NR2СОNR2-, -OCONR2-, -NR2NR2, -NR2NR2СО-, -NR2СО-, -S-, -SO, -SO2-, -NR2-, -SО2NR2-, NR2SО2- или -NR2SО2NR2-;
Q является связью или представляет С1-С6 прямую или разветвленную алкилидиновую цепь, причем до двух не соседних метиленовых групп у Q необязательно и независимо заменены -СО-, -CS-, -СОСО-, -CONR2-, -СОNR2NR2-, -СО2-, -ОСО-, -NR2СО2-, -О-, -NR2СОNR2-, -OCONR2-, -NR2NR2, -NR2NR2СО-, -NR2СО-, -S-, -SO, -SO2-, -NR2-, -SО2NR2-, NR2SО2- или -NR2SО2NR2-, или спироциклоалкиленовую группу;
RQ представляет С1-6 алифатическую группу, 3-8-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, имеющее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из О, S, N или NH, или 8-12-членную насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную бициклическую кольцевую систему, имеющую 0-5 гетероатомов, независимо выбранных из О, S, N или NH;
где RQ необязательно замещен до 4 заместителями, выбранными из R1, R2, R3, R4 или R5;
RM и RN независимо представляют собой R2;
R1 является оксо, =NN(R6)2, =NN(R7)2, =NN(R6R7), R6 или (СН2)n-Y;
n равно 0, 1 или 2;
Y представляет галоген, CN, NO2, CF3, OCF3, ОН, SR6, S(О)R6, SО2R6, NH2, NHR6, N(R6)2, NR6R8, СООН, COOR6 или OR6; или
два R1 у соседних атомов в кольце, взятые вместе, образуют 1,2-метилендиокси или 1,2-этилендиокси;
R2 представляет водород или С1-С6 алифатическую группу, причем каждый R2 является необязательно замещенным до 2 заместителями, независимо выбранными из R1, R4 или R5;
R3 представляет С3-С8 циклоалифатическую группу, С6-С10 арил, С3-С8 гетероциклическую группу или С5-С10 гетероарильное кольцо, необязательно замещенное до 3 заместителями, независимо выбранными из R1, R2, R4 или R5;
R4 представляет OR5, OR6, OC(O)R6, OC(O)R5, OC(O)OR6, OC(O)OR5, OC(O)N(R6)2, OC(O)N(R5)2, OC(O)N(R6R5), OP(O)(OR6)2, OP(O)(OR5)2, OP(O)(OR6)(OR5), SR6, SR5, S(O)R6, S(O)R5, SO2R6, SO2R5, SO2N(R6)2, SO2N(R5)2, SO2NR5R6, SO3R6, SO3R5, C(O)R5, C(O)OR5, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)N(R6)2, C(O)N(R5)2, C(O)N(R5R6), C(O)N(OR6)R6, C(O)N(OR5)R6, C(O)N(OR6)R5, C(O)N(OR5)R5, C(NOR6)R6, C(NOR6)R5, C(NOR5)R6, C(NOR5)R5, N(R6)2, N(R5)2, N(R5R6), NR5C(O)R5, NR6C(O)R6, NR6C(O)R5, NR6C(O)OR6, NR5C(O)OR6, NR6C(O)OR5, NR5C(O)OR5, NR6C(O)N(R6)2, NR6C(O)NR5R6, NR6C(O)N(R5)2, NR5C(O)N(R6)2, NR5C(O)NR5R6, NR5C(O)N(R5)2, NR6SO2R6, NR6SO2R5, NR5SO2R5, NR6SO2N(R6) 2, NR6SO2NR5R6, NR6SO2N(R5)2, NR5SO2NR5R6, NR5SO2N(R5)2, N(OR6)R6, N(OR6)R5, N(OR5)R5, N(OR5)R6, P(O)(OR6)N(R6)2, P(O)(OR6)N(R5R6), P(O)(OR6)N(R5)2, P(O)(OR5)N(R5R6), P(O)(OR5)N(R6)2, P(O)(OR5)N(R5)2, P(O)(OR6)2, P(O)(OR5)2, или P(O)(OR6)(OR5);
R5 представляет С3-С8 циклоалифатическую группу, С6-С10 арил, С3-С8 гетероциклическое или С5-С10 гетероарильное кольцо, необязательно замещенное до 3 раз R1 заместителями;
R6 представляет Н или С1-С6 алифатическую группу, причем R6 является необязательно замещенным R7 заместителем;
R7 представляет С3-С8 циклоалифатическую группу, С6-С10 арил, С3-С8 гетероциклическое или С5-С10 гетероарильное кольцо, и каждый R7 является необязательно замещенным до 2 заместителями, независимо выбранными из Н, С1-С6 алифатической группы, или (СН2)m-Z', где m равно 0-2;
Z' выбран из галогена, CN, NO2, С(галоген)3, СН(галоген)2, СН2(галоген), -ОС(галоген)3, -ОСН(галоген)2, -ОСН2(галоген), ОН, S-(С1-С6)алифатической группы, S(О)-(С1-С6)алифатической группы, SO2-(С1-С6)алифатической группы, NH2, NH-(С1-С6)алифатической группы, N((С1-С6)алифатическая группа)2, N((С1-С6)алифатической группа)R8, СООН, С(О)О(-(С1-С6)алифатическая группа) или О-(С1-С6) алифатической группы; и
R8 представляет ацетил, С6-С10 арилсульфонил или С1-С6 алкилсульфонил;
при условии, что
(i) Q-RQ, взятые вместе, не являются метилом или изопропилом;
(ii) кольцо Z не является необязательно замещенным изоксазолилом,
(iii) когда кольцо Z является необязательно замещенным пиперазинилом, то R2 не является метилом; и
(iv) когда кольцо Z является необязательно замещенным пиперазинилом, Q является О, то RQ не является бензилом.
35. Соединение по п.34, в котором Z является необязательно замещенным циклом, выбранным из
Figure 00000013
36. Соединение по п.34, в котором Z выбирают из
Figure 00000014
37. Соединение по п.34, в котором Z равно 0-2.
38. Соединение по п.34, в котором каждый RZ независимо выбран из R1, R2 или R5.
39. Соединение по п.34, в котором каждый RZ независимо выбран из водорода, галогена, OR6, С1-С6алифатической группы или необязательно замещенной группы, независимо выбранной из С3-С8 циклоалифатического, С6-С10 арильного, С3-С8 гетероциклического или С5-С10 гетероарильного кольца; причем указанные циклоалифатическая группа, указанный арил, указанный гетероцикл или указанный гетероарил являются необязательно замещенными до 3 заместителями, независимо выбранными из R1, R2, R4 или R5.
40. Соединение по п.39, в котором RZ независимо выбран из водорода, галогена, О(С1-С6алкил), С1-С6 алкила, С3-С8 циклоалкила или фенила.
41. Соединение по п.34, в котором RM является водородом.
42. Соединение по п.34, в котором RN является водородом.
43. Соединение по п.34, в котором Q выбран из связи или С1-С6 линейной или разветвленной алкилиденовой цепи, у которой до двух метиленовых фрагментов указанного алкилидена независимо заменены О, S, ОСО, NH, N(С1-С4 алкил) или спироциклоалкиленовой группой.
44. Соединение по п.34, в котором Q является -Х2-(Х1)р-,
где Х2 является связью или С1-С6 алифатической группой, необязательно замещенной до двух заместителями, независимо выбранными из R1, R4 или R5;
р равно 0 или 1; и
Х1 представляет О, S или NR2.
45. Соединение по п.44, в котором Х2 является связью, С1-С6 алкилом или С2-С6 алкилиденом, и указанный алкил или алкилиден независимо и необязательно замещены R1 или R4.
46. Соединение по п.45, в котором Х2 выбран из связи, -СН2-, -СН2-СН2-, -(СН2)3-, -С(Ме)2-, -СН(Ме)-, -С(Ме)=СН-, -СН=СН-, СН(Ph)-, -СН2-СН(Ме)-, -СН(Et)- или -СН(i-Pr)-.
47. Соединение по п.34, в котором RQ является необязательно замещенной С1-6 алифатической группой.
48. Соединение по п.47, в котором RQ необязательно замещен до 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, трифторметила, ОН, С1-С4 алкила, С2-С4 алкенила, С1-С4 алкокси, трифторметокси, С(О)NH2, NH2, NH(С1-4алкил), N(С1-4алкил)2, NHC(О)С1-4алкила или С(О)С1-4алкила.
49. Соединение по п.34, в котором RQ является необязательно замещенным фенилом или нафтилом.
50. Соединение по п.46, в котором RQ необязательно замещен до 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, трифторметила, ОН, С1-С4 алкила, С2-С4 алкенила, С1-С4 алкокси, трифторметокси, С(О)NH2, NH2, NH(С1-4алкил), N(С1-4алкил)2, NHC(О)С1-4алкила или С(О)С1-4алкила.
51. Соединение по п. 46, в котором RQ независимо выбран из
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
52. Соединение по п.34, в котором RQ является необязательно замещенным 3-8-членным циклоалифатическим кольцом.
53. Соединение по п.52, в котором RQ является необязательно замещенным циклом, выбранным из циклопропила, циклобутила, циклопентила или циклогексила.
54. Соединение по п.34, в котором RQ является необязательно замещенным 5-6 членным моноциклическим, ненасыщенным, частично замещенным или ароматическим кольцом, содержащим до 3 гетероатомов, независимо выбранных из О, S, N или NH.
55. Соединение по п.54, в котором RQ является необязательно замещенным циклом, выбранным из
Figure 00000019
Figure 00000020
56. Соединение по п.55, в котором RQ является необязательно сконденсированным с необязательно замещенным фенильным циклом.
57. Соединение по п.34, в котором RQ является необязательно замещенным 8-10-членным бициклическим, гетероциклическим или гетероароматическим кольцом.
58. Соединение по п.57, в котором RQ является необязательно замещенным циклом, выбранным из
Figure 00000021
Figure 00000022
59. Соединение по п.34, в котором RQ выбран из 2-фторфен-1-ила, фенила, 3-хлорфен-1-ила, 4-хлорфен-1-ила, 4-трет-бутилфен-1-ила, 2,5-дифторфен-1-ила, 3,4-дихлорфен-1-ила, 3-хлор-4-фторфен-1-ила или индол-1-ила.
60. Соединение по п.34, в котором указанное соединение имеет формулу II-А:
Figure 00000023
где кольцо Z, RM, RN, Q и RQ определено выше.
61. Соединение, выбранное из таблицы 1.
62. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому одному из пп.1, 34 и 61 и фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель.
63. Способ ингибирования одной или более NaV1.1, NaV1.2, NaV1.3, NaV1.4, NaV1.5, NaV1.6, NaV1.7, NaV1.8, NaV1.9 или CaV2.2 активностей:
(а) у пациента, или
(b) в биологическом образце;
включающий введение указанному пациенту или контактирование указанного биологического образца с соединением формулы I:
Figure 00000001
или его фармацевтически приемлемой солью;
где один из Х и W является N или СН, а другой из Х и W является СН;
кольцо Z является 5-7-членным ненасыщенным или ароматическим кольцом, имеющим, по меньшей мере, один кольцевой гетероатом, выбранный из О, S, N или NH, где Z является необязательно замещенным до z раз RZ;
z равно 0-4;
каждый RZ независимо выбран из R1, R2, R3, R4 или R5;
группа SO2 присоединена к одному из углеродов 1 или 2;
кольцо, содержащее W и Х, необязательно замещено до 4 заместителями, выбранными из галогена, CN, NO2, CF3, OCF3, OR6, SR6, S(О)R2, SО2R2, NH2, N(R2)2, COOR2 или С1-С6 с прямой или разветвленной алкилидиновой цепью, причем до двух не соседних метиленовых групп указанного алкилидина необязательно и независимо заменены -СО-, -CS-, -СОСО-, -CONR2-, -СОNR2NR2-, -СО2-, -ОСО-, -NR2СО2-, -О-, -NR2СОNR2-, -OCONR2-, -NR2NR2, -NR2NR2СО-, -NR2СО-, -S-, -SO, -SO2-, -NR2-, -SО2NR2-, NR2SО2- или -NR2SО2NR2-;
Q является связью или представляет С1-С6 с прямой или разветвленной алкилидиновой цепью, причем до двух не соседних метиленовых групп указанного алкилидина необязательно и независимо заменены -СО-, -CS-, -СОСО-, -CONR2-, -СОNR2NR2-, -СО2-, -ОСО-, -NR2СО2-, -О-, -NR2СОNR2-, -OCONR2-, -NR2NR2, -NR2NR2СО-, -NR2СО-, -S-, -SO, -SO2-, -NR2-, -SО2NR2-, NR2SО2- или -NR2SО2NR2- или спироциклоалкиленовую группу;
RQ представляет С1-6 алифатическую группу, 3-8-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, имеющее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из О, S, N или NH, или 8-12-членную насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную бициклическую кольцевую систему, имеющую 0-5 гетероатомов, независимо выбранных из О, S, N или NH;
где RQ необязательно замещен до 4 заместителями, выбранными из R1, R2, R3, R4 или R5;
RM и RN независимо представляют собой R2;
R1 является оксо, =NN(R6)2, =NN(R7)2, =NN(R6R7), R6 или (СН2)n-Y;
n равно 0, 1 или 2;
Y представляет галоген, CN, NO2, CF3, OCF3, ОН, SR6, S(О)R6, SО2R6, NH2, NHR6, N(R6)2, NR6R8, СООН, COOR6 или OR6; или
два R1 у соседних атомов в кольце, взятые вместе, образуют 1,2-метилендиокси или 1,2-этилендиокси;
R2 представляет водород или С1-С6 алифатическую группу, где каждый R2 является необязательно замещенным до 2 заместителями, независимо выбранными из R1, R4 или R5;
R3 представляет С3-С8 циклоалифатическую группу, С6-С10 арил, С3-С8 гетероциклическую группу или С5-С10 гетероарильное кольцо, необязательно замещенное до 3 заместителями, независимо выбранными из R1, R2, R4 или R5;
R4 представляет OR5, OR6, OC(O)R6, OC(O)R5, OC(O)OR6, OC(O)OR5, OC(O)N(R6)2, OC(O)N(R5)2, OC(O)N(R6R5), OP(O)(OR6)2, OP(O)(OR5)2, OP(O)(OR6)(OR5), SR6, SR5, S(O)R6, S(O)R5, SO2R6, SO2R5, SO2N(R6)2, SO2N(R5)2, SO2NR5R6, SO3R6, SO3R5, C(O)R5, C(O)OR5, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)N(R6)2, C(O)N(R5)2, C(O)N(R5R6), C(O)N(OR6)R6, C(O)N(OR5)R6, C(O)N(OR6)R5, C(O)N(OR5)R5, C(NOR6)R6, C(NOR6)R5, C(NOR5)R6, C(NOR5)R5, N(R6)2, N(R5)2, N(R5R6), NR5C(O)R5, NR6C(O)R6, NR6C(O)R5, NR6C(O)OR6, NR5C(O)OR6, NR6C(O)OR5, NR5C(O)OR5, NR6C(O)N(R6)2, NR6C(O)NR5R6, NR6C(O)N(R5)2, NR5C(O)N(R6)2, NR5C(O)NR5R6, NR5C(O)N(R5)2, NR6SO2R6, NR6SO2R5, NR5SO2R5, NR6SO2N(R6)2, NR6SO2NR5R6, NR6SO2N(R5)2, NR5SO2NR5R6, NR5SO2N(R5)2, N(OR6)R6, N(OR6)R5, N(OR5)R5, N(OR5)R6, P(O)(OR6)N(R6)2, P(O)(OR6)N(R5R6), P(O)(OR6)N(R5)2, P(O)(OR5)N(R5R6), P(O)(OR5)N(R6)2, P(O)(OR5)N(R5)2, P(O)(OR6)2, P(O)(OR5)2 или P(O)(OR6)(OR5);
R5 представляет С3-С8 циклоалифатическую группу, С6-С10 арил, С3-С8 гетероциклическое или С5-С10 гетероарильное кольцо, необязательно замещенное до 3 раз R1 заместителями;
R6 представляет Н или С1-С6 алифатическую группу, причем R6 является необязательно замещенным R7 заместителем;
R7 представляет С3-С8 циклоалифатическую группу, С6-С10 арил, С3-С8 гетероциклическое или С5-С10 гетероарильное кольцо, и каждый R7 является необязательно замещенным до 2 заместителями, независимо выбранными из Н, С1-С6 алифатической группы, или (СН2)m-Z', где m равно 0-2;
Z' выбран из галогена, CN, NO2, С(галоген)3, СН(галоген)2, СН2(галоген), -ОС(галоген)3, -ОСН(галоген)2, -ОСН2(галоген), ОН, S-(С1-С6)алифатической группы, S(О)-(С1-С6)алифатической группы, SO2-(С1-С6)алифатической группы, NH2, NH-(С1-С6)алифатической группы, N((С1-С6)алифатическая группа)2, N((С1-С6)алифатическая группа)R8, СООН, С(О)О((С1-С6)алифатическая группа) или О-(С1-С6) алифатической группы; и
R8 представляет ацетил, С6-С10 арилсульфонил или С1-С6 алкилсульфонил.
64. Способ по п.63, в котором указанное соединение имеет формулу I-А или формулу I-В.
65. Способ ингибирования одной или более NaV1.1, NaV1.2, NaV1.3, NaV1.4, NaV1.5, NaV1.6, NaV1.7, NaV1.8, NaV1.9 или CaV2.2 активностей:
(а) у пациента, или
(b) в биологическом образце;
включающий введение указанному пациенту или контактирование указанного биологического образца с соединением формулы II:
Figure 00000012
или его фармацевтически приемлемой солью;
где кольцо Z представляет 5-7-членное ненасыщенное или ароматическое кольцо, имеющее, по меньшей мере, один кольцевой гетероатом, выбранный из О, S, N или NH, где Z является необязательно замещенным до z раз RZ;
z равно 0-4;
каждый RZ независимо выбран из R1, R2, R3, R4 или R5;
SO2 группа присоединена к одному из атомов углерода 1 или 2;
NR2C(О) группа присоединена к одному из атомов углерода 5 или 6;
причем кольцо, содержащее углероды 5 и 6, необязательно замещено до 4 заместителями, выбранными из галогена, CN, NO2, CF3, OCF3, OR6, SR6, S(О)R2, SО2R2, NH2, N(R2)2, COOR2 или С1-С6 с прямой или разветвленной алкилидиновой цепью, причем до двух не соседних метиленовых групп указанного алкилидина необязательно и независимо заменены -СО-, -CS-, -СОСО-, -CONR2-, -СОNR2NR2-, -СО2-, -ОСО-, -NR2СО2-, -О-, -NR2СОNR2-, -OCONR2-, -NR2NR2, -NR2NR2СО-, -NR2СО-, -S-, -SO, -SO2-, -NR2-, -SО2NR2-, NR2SО2- или -NR2SО2NR2-;
Q является связью или представляет С1-С6 прямую или разветвленную алкилидиновую цепь, причем до двух не соседних метиленовых групп у Q необязательно и независимо заменены -СО-, -CS-, -СОСО-, -CONR2-, -СОNR2NR2-, -СО2-, -ОСО-, -NR2СО2-, -О-, -NR2СОNR2-, -OCONR2-, -NR2NR2, -NR2NR2СО-, -NR2СО-, -S-, -SO, -SO2-, -NR2-, -SО2NR2-, NR2SО2- или -NR2SО2NR2-, или спироциклоалкиленовую группу;
RQ представляет С1-6 алифатическую группу, 3-8-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, имеющее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из О, S, N или NH, или 8-12-членную насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную бициклическую кольцевую систему, имеющую 0-5 гетероатомов, независимо выбранных из О, S, N или NH;
где RQ необязательно замещен до 4 заместителями, выбранными из R1, R2, R3, R4 или R5;
RM и RN независимо представляют собой R2;
R1 является оксо, =NN(R6)2, =NN(R7)2, =NN(R6R7), R6 или (СН2)n-Y;
n равно 0, 1 или 2;
Y представляет галоген, CN, NO2, CF3, OCF3, ОН, SR6, S(О)R6, SО2R6, NH2, NHR6, N(R6)2, NR6R8, СООН, COOR6 или OR6; или
два R1 у соседних атомов в кольце, взятые вместе, образуют 1,2-метилендиокси или 1,2-этилендиокси;
R2 представляет водород или С1-С6 алифатическую группу, причем каждый R2 является необязательно замещенным до 2 заместителями, независимо выбранными из R1, R4 или R5;
R3 представляет С3-С8 циклоалифатическую группу, С6-С10 арил, С3-С8 гетероциклическую группу или С5-С10 гетероарильное кольцо, необязательно замещенное до 3 заместителями, независимо выбранными из R1, R2, R4 или R5;
R4 представляет OR5, OR6, OC(O)R6, OC(O)R5, OC(O)OR6, OC(O)OR5, OC(O)N(R6)2, OC(O)N(R5)2, OC(O)N(R6R5), OP(O)(OR6)2, OP(O)(OR5)2, OP(O)(OR6)(OR5), SR6, SR5, S(O)R6, S(O)R5, SO2R6, SO2R5, SO2N(R6)2, SO2N(R5)2, SO2NR5R6, SO3R6, SO3R5, C(O)R5, C(O)OR5, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)N(R6)2, C(O)N(R5)2, C(O)N(R5R6), C(O)N(OR6)R6, C(O)N(OR5)R6, C(O)N(OR6)R5, C(O)N(OR5)R5, C(NOR6)R6, C(NOR6)R5, C(NOR5)R6, C(NOR5)R5, N(R6)2, N(R5)2, N(R5R6), NR5C(O)R5, NR6C(O)R6, NR6C(O)R5, NR6C(O)OR6, NR5C(O)OR6, NR6C(O)OR5, NR5C(O)OR5, NR6C(O)N(R6)2, NR6C(O)NR5R6, NR6C(O)N(R5)2, NR5C(O)N(R6)2, NR5C(O)NR5R6, NR5C(O)N(R5)2, NR6SO2R6, NR6SO2R5, NR5SO2R5, NR6SO2N(R6)2, NR6SO2NR5R6, NR6SO2N(R5)2, NR5SO2NR5R6, NR5SO2N(R5)2, N(OR6)R6, N(OR6)R5, N(OR5)R5, N(OR5)R6, P(O)(OR6)N(R6)2, P(O)(OR6)N(R5R6), P(O)(OR6)N(R5)2, P(O)(OR5)N(R5R6), P(O)(OR5)N(R6)2, P(O)(OR5)N(R5)2, P(O)(OR6)2, P(O)(OR5)2 или P(O)(OR6)(OR5);
R5 представляет С3-С8 циклоалифатическую группу, С6-С10 арил, С3-С8 гетероциклическое или С5-С10 гетероарильное кольцо, необязательно замещенное до 3 раз R1 заместителями;
R6 представляет Н или С1-С6 алифатическую группу, причем R6 является необязательно замещенным R7 заместителем;
R7 представляет С3-С8 циклоалифатическую группу, С6-С10 арил, С3-С8 гетероциклическое или С5-С10 гетероарильное кольцо, и каждый R7 является необязательно замещенным до 2 заместителями, независимо выбранными из Н, С1-С6 алифатической группы, или (СН2)m-Z', где m равно 0-2;
Z' выбран из галогена, CN, NO2, С(галоген)3, СН(галоген)2, -СН2(галоген), -ОС(галоген)3, -ОСН(галоген)2, -ОСН2(галоген), ОН, S-(С1-С6)алифатической группы, S(О)-(С1-С6)алифатической группы, SO2-(С1-С6)алифатической группы, NH2, NH-(С1-С6)алифатической группы, N((С1-С6)алифатическая группа)2, N((С1-С6)алифатическая группа)R8, СООН, С(О)О(-(С1-С6)алифатическая группа) или О-(С1-С6) алифатической группы; и
R8 представляет ацетил, С6-С10 арилсульфонил или С1-С6 алкилсульфонил.
66. Способ по п.65, в котором указанное соединение имеет формулу IIA.
67. Способ лечения или облегчения тяжести заболевания, нарушения или патологического состояния, выбранного из острой, хронической, нейропатической или воспалительной боли, артрита, мигрени, приступов головной боли, невралгии тройничного нерва, герпетической невралгии, общих невралгий, эпилепсии или эпилептических состояний, нейродегенеративных нарушений, психических расстройств, таких как необоснованные беспокойство и депрессия, миотонии, аритмии, расстройств движения, нейроэндокринных нарушений, атаксии, рассеянного склероза, синдрома раздраженного толстого кишечника, недержания, висцеральной боли, боли при остеоартрите, постгерпетической невралгии, диабетической нейропатии, корешковой боли, ишиаса, боли в спине, боли головы и шеи, сильной или неопределимой боли, ноцицептивной боли, проникающей боли, постоперационной боли, удара, биполярных расстройств или боли при раке, включающий введение указанному пациенту эффективного количества соединения формулы I, формулы I-А, формулы I-В, формулы II, формулы II-А или композиции по п.62.
68. Способ по п.67, в котором указанное соединение является соединением по любому одному из пп.1, 34 и 61.
69. Способ по п.67, в котором заболевание, патологическое состояние или расстройство связаны с активацией или гиперактивностью потенциалозависимых натриевых каналов.
70. Способ по п.69, в котором заболевание, патологическое состояние или расстройство представляет собой корешковую боль, ишиас, боль в спине, головную боль, боль в шее или нейропатии.
71. Способ по п.69, в котором заболевание, патологическое состояние или расстройство представляет собой сильную или неопределимую боль, острую боль, постоперационную боль, боль в спине или боль при раке.
72. Способ по п.67, в котором заболевание, патологическое состояние или расстройство связано с активацией или гиперактивностью потенциалозависимых кальциевых каналов.
73. Способ по п.72, в котором заболевание, патологическое состояние или расстройство представляет собой острую, хроническую, нейропатическую, воспалительную боль или воспалительную проникающую боль.
RU2008113836/04A 2005-09-09 2006-09-08 Бициклические производные в качестве модуляторов потенциалозависимых ионных каналов RU2008113836A (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US71598005P 2005-09-09 2005-09-09
US60/715,980 2005-09-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2008113836A true RU2008113836A (ru) 2009-10-20

Family

ID=37686027

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2008113836/04A RU2008113836A (ru) 2005-09-09 2006-09-08 Бициклические производные в качестве модуляторов потенциалозависимых ионных каналов

Country Status (14)

Country Link
US (4) US7855220B2 (ru)
EP (1) EP1928871A2 (ru)
JP (1) JP2009507851A (ru)
KR (1) KR20080044910A (ru)
CN (1) CN101300253B (ru)
AU (1) AU2006287480B2 (ru)
CA (1) CA2622076A1 (ru)
IL (1) IL190017A0 (ru)
MX (1) MX2008003337A (ru)
NO (1) NO20081725L (ru)
NZ (1) NZ567132A (ru)
RU (1) RU2008113836A (ru)
WO (1) WO2007030618A2 (ru)
ZA (1) ZA200802977B (ru)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7491827B2 (en) * 2002-12-23 2009-02-17 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Aryl sulfonamides useful as inhibitors of chemokine receptor activity
US7615563B2 (en) * 2003-08-08 2009-11-10 Gonzalez Iii Jesus E Compositions useful as inhibitors of voltage-gated sodium channels
CN101218235A (zh) * 2005-05-10 2008-07-09 沃泰克斯药物股份有限公司 作为离子通道调控剂的二环衍生物
US7745629B2 (en) * 2005-05-16 2010-06-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic derivatives as modulators of ion channels
CA2622076A1 (en) * 2005-09-09 2007-03-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic derivatives as modulators of voltage gated ion channels
CA2626190A1 (en) * 2005-10-21 2007-05-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Derivatives for modulation of ion channels
US7799822B2 (en) 2005-12-21 2010-09-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Phenyl sulfonamides as modulators of ion channels
CA2687764A1 (en) 2007-05-25 2008-12-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Ion channel modulators and methods of use
US7994174B2 (en) * 2007-09-19 2011-08-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyridyl sulfonamides as modulators of ion channels
CN101910166A (zh) * 2007-11-13 2010-12-08 沃泰克斯药物股份有限公司 用作钠离子通道调节剂的杂环衍生物
EP2231655B1 (en) * 2007-11-13 2011-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 4(-3-(-2-(phenyl)morpholino)-2-oxopyrrolidin-1-yl)-n-(thiazol-2-yl)benzenesulfonamide derivatives and related compounds as modulators of ion channels for the treatment of pain
US20110031892A1 (en) * 2008-04-30 2011-02-10 Sharp Kabushiki Kaisha Lighting device and display device
MX2010014193A (es) * 2008-07-01 2011-02-22 Vertex Pharma Derivados heterociclicos como mioduladores de canales ionicos.
AU2009265813B2 (en) * 2008-07-02 2014-04-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel phenylpyrazinones as kinase inhibitors
CA2732757A1 (en) * 2008-08-06 2010-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted dihydroisoquinolinone and isoquinolinedione derivatives as calcium channel blockers
AU2014212509B2 (en) 2013-01-31 2018-05-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyridone amides as modulators of sodium channels
AU2019301628C1 (en) 2018-07-09 2025-02-06 Lieber Institute, Inc. Pyridine carboxamide compounds for inhibiting NaV1.8
US11993581B2 (en) 2018-07-09 2024-05-28 Lieber Institue, Inc Pyridazine compounds for inhibiting Nav1.8
CA3163440A1 (en) * 2019-12-30 2021-07-08 Jun LOU Fused ring compound and application thereof

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5378715A (en) * 1992-02-24 1995-01-03 Bristol-Myers Squibb Co. Sulfonamide endothelin antagonists
TWI234557B (en) * 1999-05-26 2005-06-21 Telik Inc Novel naphthalene ureas as glucose uptake enhancers
JP2003055209A (ja) * 2001-07-31 2003-02-26 Bayer Ag フェニルナフチル尿素誘導体
CA2486092A1 (en) * 2002-05-17 2003-11-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Aminotetralin-derived urea modulators of vanilloid vr1 receptor
US7491827B2 (en) * 2002-12-23 2009-02-17 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Aryl sulfonamides useful as inhibitors of chemokine receptor activity
NZ545710A (en) * 2003-08-08 2010-02-26 Vertex Pharma Heteroarylaminosulfonylphenyl derivatives for use as sodium or calcium channel blockers in the treatment of pain
US7615563B2 (en) 2003-08-08 2009-11-10 Gonzalez Iii Jesus E Compositions useful as inhibitors of voltage-gated sodium channels
CN101218235A (zh) 2005-05-10 2008-07-09 沃泰克斯药物股份有限公司 作为离子通道调控剂的二环衍生物
US7745629B2 (en) 2005-05-16 2010-06-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic derivatives as modulators of ion channels
KR20080019693A (ko) 2005-06-09 2008-03-04 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 이온 채널 조절인자로서의 인단 유도체
CA2622076A1 (en) 2005-09-09 2007-03-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic derivatives as modulators of voltage gated ion channels
EP1934191B1 (en) 2005-10-12 2012-03-28 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Biphenyl derivatives as modulators of voltage gated ion channels
CA2626190A1 (en) 2005-10-21 2007-05-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Derivatives for modulation of ion channels
US7799822B2 (en) 2005-12-21 2010-09-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Phenyl sulfonamides as modulators of ion channels
US8293450B2 (en) * 2006-11-28 2012-10-23 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Laser imaging coating and methods for imaging
CA2687764A1 (en) 2007-05-25 2008-12-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Ion channel modulators and methods of use
US7994174B2 (en) 2007-09-19 2011-08-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyridyl sulfonamides as modulators of ion channels
EP2231655B1 (en) 2007-11-13 2011-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 4(-3-(-2-(phenyl)morpholino)-2-oxopyrrolidin-1-yl)-n-(thiazol-2-yl)benzenesulfonamide derivatives and related compounds as modulators of ion channels for the treatment of pain
CN101910166A (zh) 2007-11-13 2010-12-08 沃泰克斯药物股份有限公司 用作钠离子通道调节剂的杂环衍生物
MX2010014193A (es) 2008-07-01 2011-02-22 Vertex Pharma Derivados heterociclicos como mioduladores de canales ionicos.

Also Published As

Publication number Publication date
AU2006287480A1 (en) 2007-03-15
EP1928871A2 (en) 2008-06-11
US7855220B2 (en) 2010-12-21
CN101300253B (zh) 2012-08-22
US8357702B2 (en) 2013-01-22
KR20080044910A (ko) 2008-05-21
NZ567132A (en) 2011-12-22
AU2006287480A8 (en) 2012-02-02
IL190017A0 (en) 2008-08-07
US8492403B2 (en) 2013-07-23
US20070203130A1 (en) 2007-08-30
JP2009507851A (ja) 2009-02-26
US20110112156A1 (en) 2011-05-12
ZA200802977B (en) 2009-08-26
NO20081725L (no) 2008-06-09
WO2007030618A3 (en) 2007-05-31
US20130131109A1 (en) 2013-05-23
US20120308606A1 (en) 2012-12-06
MX2008003337A (es) 2008-09-26
WO2007030618A2 (en) 2007-03-15
AU2006287480B2 (en) 2012-07-05
CN101300253A (zh) 2008-11-05
US8236829B2 (en) 2012-08-07
CA2622076A1 (en) 2007-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2008113836A (ru) Бициклические производные в качестве модуляторов потенциалозависимых ионных каналов
RU2007145434A (ru) Бициклические производные в качестве модуляторов ионных каналов
RU2007148504A (ru) Индановые производные в качестве модуляторов ионных каналов
RU2007146769A (ru) Бициклические производные и их применение в качестве модуляторов ионых каналов
RU2008118350A (ru) Бифенильные производные в качестве модуляторов потенциалзависимых ионных каналов
AU2012255759C1 (en) Kinase inhibitors
JP2008540661A5 (ru)
JP2008543785A5 (ru)
CO6220931A2 (es) Inhibidores de serina proteasas para el tratamiento de infecciones de vhc
RU2008129821A (ru) Гетероциклические производные в качестве модуляторов ионных каналов
AR016307A1 (es) Imidazopirimidinas e imidazopiridinas, metodo para el tratamiento de afecciones neurologicas, y composicion farmaceutica.
JP2009511599A5 (ru)
HRP20160253T1 (hr) Inhibitor benzodiazepinske bromodomene
AR041268A1 (es) Derivados de la 1h -1,2,4- triazol-3-carboxamida que tienen actividad agonista, agonista parcial, agonista inversa o antagonista del receptor cb 1 de cannabinoide y composiciones farmaceuticas que los contienen
ES2616114T3 (es) Derivados de amida heterocíclica como antagonistas del receptor P2X7
EA201000101A1 (ru) Производные пиримидина 934
BRPI0608732A2 (pt) composto ou um sal, hidrato, solvato, complexo ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo, sal de um composto, processo para a preparação de um composto, uso de um composto, composição farmacêutica, e, produto
AR079496A1 (es) Derivados de aril triazol heteroaromaticos como inhibidores de enzima pde10a
EA200801828A2 (ru) Соединения 1,2,4,5-тетрагидро-3h-бензазепина, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие эти соединения
NZ715847A (en) New indole and pyrrole derivatives useful as bcl-2 inhibitors, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EA200300103A1 (ru) НОВАЯ β КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА ТРЕТ-БУТИЛАМИНОВОЙ СОЛИ ПЕРИНДОПРИЛА, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И СОДЕРЖАЩИЕ ЕЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ
NZ563124A (en) Synthesis of bis(thio-hydrazide amide) salts
BRPI0515081B8 (pt) composto, processo para a preparação de um sal de guanidino trifluormetilaroil amida, processo para a preparação de um fenil amino pirido pirimidina, composições farmacêuticas e processos para preparar (3,5-bis trifluormetil)-n-[4-metil-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-benzamida
JP2009507851A5 (ru)
AR069607A1 (es) Inhibidores de la estearoil-coa desaturasa

Legal Events

Date Code Title Description
FA93 Acknowledgement of application withdrawn (no request for examination)

Effective date: 20100908