RU2006121341A - Кристаллические формы дигидрохлорида (6r)-l-эритро-тетрагидробиоптерина - Google Patents
Кристаллические формы дигидрохлорида (6r)-l-эритро-тетрагидробиоптерина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2006121341A RU2006121341A RU2006121341/04A RU2006121341A RU2006121341A RU 2006121341 A RU2006121341 A RU 2006121341A RU 2006121341/04 A RU2006121341/04 A RU 2006121341/04A RU 2006121341 A RU2006121341 A RU 2006121341A RU 2006121341 A RU2006121341 A RU 2006121341A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- crystalline
- erythro
- temperature
- dihydrochloride
- tetrahydrobiopterin
- Prior art date
Links
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 26
- RKSUYBCOVNCALL-NTVURLEBSA-N sapropterin dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N1=C(N)NC(=O)C2=C1NC[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O)C)N2 RKSUYBCOVNCALL-NTVURLEBSA-N 0.000 claims 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims 11
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims 9
- FNKQXYHWGSIFBK-RPDRRWSUSA-N sapropterin Chemical compound N1=C(N)NC(=O)C2=C1NC[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O)C)N2 FNKQXYHWGSIFBK-RPDRRWSUSA-N 0.000 claims 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 8
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims 8
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 claims 5
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 claims 5
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims 4
- 229940014144 folate Drugs 0.000 claims 4
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 claims 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 claims 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims 2
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- QYNUQALWYRSVHF-OLZOCXBDSA-N (6R)-5,10-methylenetetrahydrofolic acid Chemical compound C([C@H]1CNC=2N=C(NC(=O)C=2N1C1)N)N1C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QYNUQALWYRSVHF-OLZOCXBDSA-N 0.000 claims 1
- MSTNYGQPCMXVAQ-RYUDHWBXSA-N (6S)-5,6,7,8-tetrahydrofolic acid Chemical compound C([C@H]1CNC=2N=C(NC(=O)C=2N1)N)NC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 MSTNYGQPCMXVAQ-RYUDHWBXSA-N 0.000 claims 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AUFGTPPARQZWDO-YPMHNXCESA-N 10-formyltetrahydrofolic acid Chemical compound C([C@H]1CNC=2N=C(NC(=O)C=2N1)N)N(C=O)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 AUFGTPPARQZWDO-YPMHNXCESA-N 0.000 claims 1
- MSTNYGQPCMXVAQ-KIYNQFGBSA-N 5,6,7,8-tetrahydrofolic acid Chemical compound N1C=2C(=O)NC(N)=NC=2NCC1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 MSTNYGQPCMXVAQ-KIYNQFGBSA-N 0.000 claims 1
- 229940105150 5-methyltetrahydrofolic acid Drugs 0.000 claims 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims 1
- -1 C 4 alcohols Chemical class 0.000 claims 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 108010020346 Polyglutamic Acid Proteins 0.000 claims 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 claims 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 claims 1
- 125000003929 folic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 claims 1
- 229920000370 gamma-poly(glutamate) polymer Polymers 0.000 claims 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims 1
- ZNOVTXRBGFNYRX-ABLWVSNPSA-N levomefolic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 ZNOVTXRBGFNYRX-ABLWVSNPSA-N 0.000 claims 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 1
- 239000005460 tetrahydrofolate Substances 0.000 claims 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 claims 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
- C07D475/02—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4
- C07D475/04—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4 with a nitrogen atom directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Claims (27)
1. Кристаллическая форма дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина, которая имеет характеристическую рентгенограмму дифракционных полос на порошке с характеристическими пиками, выраженными в значениях d (Е):
для формы А, которая представляет собой кристаллический полиморф:
15,5 (vs), 12,0 (m), 4,89 (m), 3,70 (s), 3,33 (s), 3,26 (s), 3,18 (m); или для формы F, которая представляет собой кристаллический полиморф:
17,1 (vs), 4,92 (m), 4,68 (m), 3,49 (s), 3,46 (vs), 3,39 (s), 3,21 (m), 3,19 (m); или для формы J, которая представляет собой кристаллический полиморф:
14,6 (m), 3,29 (vs), 3,21 (vs); или для формы К, которая представляет собой кристаллический полиморф:
14,0 (s), 6,6 (w), 4,73 (m), 4,64 (m), 3,54 (m), 3,49 (vs), 3,39 (m), 3,33 (vs), 3,13 (s), 3,10 (m), 3,05 (m), 3,01 (m), 2,99 (m), 2,90 (m); или для формы С, которая представляет собой кристаллический гидрат:
13,9 (vs), 8,8 (m), 6,8 (m), 6,05 (m), 4,25 (m), 4,00 (m), 3,88 (m), 3,80 (m), 3,59 (s), 3,50 (m), 3,44 (m), 3,26 (s), 3,19 (vs), 3,17 (s), 3,11 (m), 2,97 (m), 2,93 (vs); или для формы D, которая представляет собой кристаллический гидрат:
8,6 (s), 5,56 (m), 4,99 (m), 4,67 (s), 4,32 (m), 3,93 (vs), 3,17 (m), 3,05 (s), 2,88 (m), 2,79 (m); или для формы Е, которая представляет собой кристаллический гидрат:
15,4 (s), 4,87 (w), 3,69 (m), 3,33 (s), 3,26 (vs), 3,08 (m), 2,95 (m), 2,87 (m); или для формы Н, которая представляет собой кристаллический гидрат:
15,8 (vs), 3,87 (m), 3,60 (m), 3,27 (m), 3,21 (m), 2,96 (m), 2,89 (m), 2,67 (m); или для формы О, которая представляет собой кристаллический гидрат:
8,8 (m), 6,3 (m), 5,65 (m), 5,06 (m), 4,00 (m), 3,88 (m), 3,69 (s), 3,64 (s), 3,52 (vs), 3,49 (s), 3,46 (s), 3,42 (s), 3,32 (m), 3,27 (m), 3,23 (s), 3,18 (s), 3,15 (vs), 3,12 (m), 3,04 (vs); или для формы G, которая представляет собой кристаллический этанольный сольват:
14,5 (vs), 7,0 (w), 4,41 (w), 3,63 (m), 3,57 (m), 3,49 (w), 3,41 (m), 3,26 (m), 3,17 (m), 3,07 (m), 2,97 (m), 2,95 (m), 2,87 (w), 2,61 (w); или для формы I, которая представляет собой кристаллический сольват уксусной кислоты:
14,5 (m), 3,67 (vs), 3,61 (m), 3,44 (m), 3,11 (s), 3,00 (m); или для формы L, которая представляет собой кристаллический смешанный этанольный сольват/гидрат:
14,1 (vs), 10,4 (w), 6,9 (w), 6,5 (w), 6,1 (w), 4,71 (w), 3,46 (m), 3,36 (m), 2,82 (w); или для формы M, которая представляет собой кристаллический этанольный сольват:
18,9 (s), 6,4 (m), 3,22 (vs); или для формы N, которая представляет собой кристаллический полиморф:
19,5 (m), 6,7 (w), 3,56 (m), 3,33 (vs), 3,15 (w).
2. Кристаллическая форма дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина в соответствии с п.1, которая имеет характеристическую рентгенограмму дифракционных полос на порошке с характеристическими пиками, выраженными в значениях d (Е)
для формы А: 15,5 (vs), 12,0 (m), 6,7 (m), 6,5 (m), 6,3 (w), 6,1 (w), 5,96 (w), 5,49 (m), 4,89 (m), 3,79 (m), 3,70 (s), 3,48 (m), 3,45 (m), 3,33 (s), 3,26 (s), 3,22 (m), 3,18 (m), 3,08 (m), 3,02 (w), 2,95 (w), 2,87 (m), 2,79 (w), 2,70 (w); или для формы F: 17,1 (vs), 12,1 (w), 8,6 (w), 7,0 (w), 6,5 (w), 6,4 (w), 5,92 (w), 5,72 (w), 5,11 (w), 4,92 (m), 4,86 (w), 4,68 (m), 4,41 (w), 4,12 (w), 3,88 (w), 3,83 (w), 3,70 (m), 3,64 (w), 3,55 (m), 3,49 (s), 3,46 (vs), 3,39 (s), 3,33 (m), 3,31 (m), 3,27 (m), 3,21 (m), 3,19 (m), 3,09 (m), 3,02 (m), 2,96 (m); или для формы J: 14,6 (m), 6,6 (w), 6,4 (w), 5,47 (w), 4,84 (w), 3,29 (vs), 3,21 (vs); или для формы К: 14,0 (s), 9,4 (w), 6,6 (w), 6,4 (w), 6,3 (w), 6,1 (w), 6,0 (w), 5,66 (w), 5,33 (w), 5,13 (vw), 4,73 (m), 4,64 (m), 4,48 (w), 4,32 (vw), 4,22 (w), 4,08 (w), 3,88 (w), 3,79 (w), 3,54 (m), 3,49 (vs), 3,39 (m), 3,33 (vs), 3,13 (s), 3,10 (m), 3,05 (m), 3,01 (m), 2,99 (m), 2,90 (m); или для формы С: 18,2 (m), 15,4 (w), 13,9 (vs), 10,4 (w), 9,6 (w), 9,1 (w), 8,8 (m), 8,2 (w), 8,0 (w), 6,8 (m), 6,5 (w), 6,05 (m), 5,77 (w), 5,64 (w), 5,44 (w), 5,19 (w), 4,89 (w), 4,76 (w), 4,70 (w), 4,41 (w), 4,25 (m), 4,00 (m), 3,88 (m), 3,80 (m), 3,59 (s), 3,50 (m), 3,44 (m), 3,37 (m), 3,26 (s), 3,19 (vs), 3,17 (s), 3,11 (m), 3,06 (m), 3,02 (m), 2,97 (vs), 2,93 (m), 2,89 (m), 2,83 (m), 2,43 (m); или для формы D: 8,6 (s), 6,8 (w), 5,56 (m), 4,99 (m), 4,67 (s), 4,32 (m), 3,93 (vs), 3,88 (w), 3,64 (w), 3,41 (w), 3,25 (w), 3,17 (m), 3,05 (s), 2,94 (w), 2,92 (w), 2,88 (m), 2,85 (w), 2,80 (w), 2,79 (m), 2,68 (w), 2,65 (w), 2,52 (vw), 2,35 (w), 2,34 (w), 2,30 (w), 2,29 (w); или для формы Е: 15,4 (s), 6,6 (w), 6,5 (w), 5,95 (vw), 5,61 (vw), 5,48 (w), 5,24 (w), 4,87 (w), 4,50 (vw), 4,27 (w), 3,94 (w), 3,78 (w), 3,69 (m), 3,60 (w), 3,33 (s), 3,26 (vs), 3,16 (w), 3,08 (m), 2,98 (w), 2,95 (m), 2,91 (w), 2,87 (m), 2,79 (w), 2,74 (w), 2,69 (w), 2,62 (w); или для формы Н: 15,8 (vs), 10,3 (w), 8,0 (w), 6,6 (w), 6,07 (w), 4,81 (w), 4,30 (w), 3,87 (m), 3,60 (m), 3,27 (m), 3,21 (m), 3,13 (w), 3,05 (w), 2,96 (m), 2,89 (m), 2,82 (w), 2,67 (m); или для формы О: 15,9 (w), 14,0 (w), 12,0 (w), 8,8 (m), 7,0 (w), 6,5 (w), 6,3 (m), 6,00 (w), 5,75 (w), 5,65 (m), 5,06 (m), 4,98 (m), 4,92 (m), 4,84 (w), 4,77 (w), 4,42 (w), 4,33 (w), 4,00 (m), 3,88 (m), 3,78 (w), 3,69 (s), 3,64 (s), 3,52 (vs), 3,49 (s), 3,46 (s), 3,42 (s), 3,32 (m), 3,27 (m), 3,23 (s), 3,18 (s), 3,15 (vs), 3,12 (m), 3,04 (vs), 2,95 (m), 2,81 (s), 2,72 (m), 2,67 (m), 2,61 (m); или для формы G: 14,5 (vs), 10,9 (w), 9,8 (w), 7,0 (w), 6,3 (w), 5,74 (w), 5,24 (vw), 5,04 (vw), 4,79 (w), 4,41 (w), 4,02 (w), 3,86 (w), 3,77 (w), 3,69 (w), 3,63 (m), 3,57 (m), 3,49 (m), 3,41 (m), 3,26 (m), 3,17 (m), 3,07 (m), 2,97 (m), 2,95 (m), 2,87 (w), 2,61 (w); или для формы I: 14,5 (m), 14,0 (w), 11,0 (w), 7,0 (vw), 6,9 (vw), 6,2 (vw), 5,30 (w), 4,79 (w), 4,44 (w), 4,29 (w), 4,20 (vw), 4,02 (w), 3,84 (w), 3,80 (w), 3,67 (vs), 3,61 (m), 3,56 (w), 3,44 (m), 3,27 (w), 3,19 (w), 3,11 (s), 3,00 (m), 2,94 (w), 2,87 (w), 2,80 (w); или для формы L: 14,1 (vs), 10,4 (w), 9,5 (w), 9,0 (vw), 6,9 (w), 6,5 (w), 6,1 (w), 5,75 (w), 5,61 (w), 5,08 (w), 4,71 (w), 3,86 (w), 3,78 (w), 3,46 (m), 3,36 (m), 3,06 (w), 2,90 (w), 2,82 (w); или для формы M: 18,9 (s), 6,4 (m), 6,06 (w), 5,66 (w), 5,28 (w), 4,50 (w), 4,23 (w), 3,22 (vs); или для формы N: 19,5 (m), 9,9 (w), 6,7 (w), 5,15 (w), 4,83 (w), 3,91 (w), 3,56 (m), 3,33 (vs), 3,15 (w), 2,89 (w), 2,81 (w), 2,56 (w), 2,36 (w).
3. Кристаллическая форма дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина, которая имеет характеристическую рентгенограмму дифракционных полос на порошке
для формы А, как показано на фиг.1; или
для формы F, как показано на фиг.6; или
для формы J, как показано на фиг.10; или
для формы К, как показано на фиг.11; или
для формы С, как показано на фиг.3; или
для формы D, как показано на фиг.4; или
для формы Е, как показано на фиг.5; или
для формы H, как показано на фиг.8; или
для формы О, как показано на фиг.15; или
для формы G, как показано на фиг.7; или
для формы I, как показано на фиг.9; или
для формы L, как показано на фиг.12; или
для формы М, как показано на фиг.13; или
для формы N, как показано на фиг.14.
4. Способ получения кристаллической формы дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина в соответствии с п.1,
для формы А, который включает растворение дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина при температуре окружающей среды в воде, и (1) охлаждение раствора до низкой температуры с отверждением раствора, и удаление воды при пониженном давлении, или (2) удаление воды из упомянутого водного раствора; или для формы F, который включает диспергирование частичек твердой формы А дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина в неводном растворителе, который почти не растворяет дигидрохлорид (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина, ниже комнатной температуры, перемешивание суспензии на протяжении времени, достаточного для образования полиморфной формы F; или для формы J, который включает получение формы Е и удаление воды из формы Е путем вакуумной сушки формы Е при средней температуре в интервале от приблизительно 25 до 70°С; или для формы К, который включает растворение дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина в смеси уксусной кислоты и спирта, содержащей незначительное количество воды и незначительное количество аскорбиновой кислоты при повышенной температуре, снижение температуры для кристаллизации дигидрохлорида, отделение осадка и высушивание выделенного осадка при повышенной температуре, необязательно, в вакууме; или для формы С, который включает суспендирование дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина в нерастворителе, прибавление достаточного для образования моногидрата количества воды и перемешивание суспензии при температуре ниже температуры окружающей среды на протяжении времени, достаточного для образования моногидрата; или для формы D, который включает прибавление приблизительно при комнатной температуры концентрированных водных растворов дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина к избытку нерастворителя и перемешивание суспензии при комнатной температуре; или для формы Е, который включает прибавление концентрированного водного раствора дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина к избытку нерастворителя охлажденного до температуры от приблизительно 10 до -10°С и перемешивание суспензии при упомянутой температуре; или для формы Н, который включает растворение при температурах окружающей среды дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина в смеси уксусной кислоты и воды, где количество воды несколько меньше нежели количество уксусной кислоты, прибавление нерастворителя, охлаждение полученной суспензии до температуры от -10 до 10°С и перемешивание суспензии при упомянутой температуре на протяжении некоторого времени; или для формы О, который включает выдерживание полиморфной формы F в атмосфере азота содержащей пары воды с относительной влажностью приблизительно 52% на протяжении приблизительно 24 ч; или для формы G, который включает растворение при температуре от приблизительно комнатной до температуры 75°С дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина в воде или в смеси воды и этанола, охлаждение нагретого раствора до комнатной температуры и потом до 5-10°С, необязательно, прибавление этанола, необходимого для полного осаждения, перемешивание полученной суспензии при температуре от 20 до 5°С, отфильтровывание белого кристаллического твердого вещества и высушивание твердого вещества на воздухе или в атмосфере инертного газа или азота приблизительно при комнатной температуре; или для формы I, который включает растворение дигидрохлорида L-эритро-тетрагидробиоптерина в смеси уксусной кислоты и воды при повышенной температуре, прибавление к раствору дополнительного количества уксусной кислоты, охлаждение до температуры приблизительно 10°С и нагревание образовавшейся суспензии до приблизительно 15°С с последующим перемешиванием полученной суспензии на протяжении времени, достаточного для установления фазового равновесия; или для формы L, который включает суспендирование гидратированной формы Е при комнатной температуре в этаноле и перемешивание суспензии при температуре от 0 до 10°С на протяжении времени, достаточного для установления фазового равновесия; или для формы М, который включает растворение дигидрохлорида L-эритро-тетрагидробиоптерина в этаноле и упаривание раствора в атмосфере азота при температуре окружающей среды или высушивание формы G в потоке сухого азота со скоростью от приблизительно 20 до 100 мл/мин; или для формы N, который включает растворение дигидрохлорида L-эритро-тетрагидробиоптерина в смеси изопропанола и воды, прибавление изопропанола, охлаждение полученной суспензии до приблизительно 0°С, перемешивание на протяжении нескольких часов при этой температуре, фильтрование суспензии, промывание твердого остатка изопропанолом при комнатной температуре и высушивание полученного кристаллического материала при температуре окружающей среды и пониженном давлении.
5. Способ в соответствии с п.4, который включает стадию выделения упомянутой кристаллической формы.
6. Фармацевтическая композиция, которая содержит очищенную кристаллическую форму дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина в соответствии с п.1, с чистотой, по крайней мере, приблизительно 98% согласно высокоэффективной жидкостной хроматографии или комбинацию более одной очищенной кристаллической формы, и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, наполнитель или адъювант.
7. Фармацевтическая композиция в соответствии с п.6, которая дополнительно содержит фолат, отдельно или вместе с аргинином.
8. Фармацевтическая композиция в соответствии с п.7, в которой фолатом является фолевая кислота или тетрагидрофолат, выбираемый из тетрагидрофолевой кислоты, 5,10-метилентетрагидрофолевой кислоты, 10-формилтетрагидрофолевой кислоты, 5-формилтетрагидрофолевой кислоты или 5-метилтетрагидрофолевой кислоты, или ее полиглутамат или ее фармацевтически приемлемая соль.
9. Фармацевтическая композиция в соответствии с п.7, в которой фолат присутствует как оптически чистый диастереомер, смесь диастереомеров или рацемическая смесь и/или фармацевтически приемлемой солью является соль натрия, калия, кальция или аммония.
10. Фармацевтическая композиция в соответствии с п.6, в которой кристаллическая форма дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина имеет чистоту, по крайней мере, приблизительно 98% согласно высокоэффективной жидкостной хроматографии.
11. Способ лечения неврологического расстройства, который включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества фармацевтической композиции в соответствии с п.6.
12. Фармацевтическая композиция, которая содержит очищенный кристаллический полиморф дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина, форма В, который имеет характеристическую рентгенограмму дифракционных полос на порошке со следующими характеристическими пиками, выраженными в значениях d (Е): 8,7 (vs), 5,63 (m), 4,76 (m), 4,40 (m), 4,00 (s), 3,23 (s), 3,11 (vs); или
который имеет характеристическую рентгенограмму дифракционных полос на порошке, как показано на фиг.2; и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, наполнитель или адъювант.
13. Фармацевтическая композиция, которая содержит очищенный кристаллический полиморф дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина, форма В, который имеет характеристическую рентгенограмму дифракционных полос на порошке со следующими характеристическими пиками, выраженными в значениях d (Е): 8,7 (vs), 6,9 (w), 5,90 (vw), 5,63 (m), 5,07 (m), 4,76 (m), 4,40 (m), 4,15 (w), 4,00 (s), 3,95 (m), 3,52 (m), 3,44 (w), 3,32 (m), 3,23 (s), 3,17 (w), 3,11 (vs), 3,06 (w), 2,99 (w), 2,96 (w), 2,94 (m), 2,87 (w), 2,84 (s), 2,82 (m), 2,69 (w), 2,59 (w), 2,44 (w); и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, наполнитель или адъювант.
14. Фармацевтическая композиция, которая содержит очищенный кристаллический полиморф дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина, форма В, который имеет характеристическую рентгенограмму дифракционных полос на порошке, как показано на фиг.2; и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, наполнитель или адъювант.
15. Фармацевтическая композиция, которая содержит активный ингредиент, где упомянутый активный ингредиент состоит, по существу, из очищенного кристаллического полиморфа дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина, форма В, который имеет характеристическую рентгенограмму дифракционных полос на порошке со следующими характеристическими пиками, выраженными в значениях d (Е): 8,7 (vs), 5,63 (m), 4,76 (m), 4,40 (m), 4,00 (s), 3,23 (s), 3,11 (vs); или который имеет характеристическую рентгенограмму дифракционных полос на порошке со следующими характеристическими пиками, выраженными в значениях d (Е): 8,7 (vs), 6,9 (w), 5,90 (vw), 5,63 (m), 5,07 (m), 4,76 (m), 4,40 (m), 4,15 (w), 4,00 (s), 3,95 (m), 3,52 (m), 3,44 (w), 3,32 (m), 3,23 (s), 3,17 (w), 3,11 (vs), 3,06 (w), 2,99 (w), 2,96 (w), 2,94 (m), 2,87 (w), 2,84 (s), 2,82 (m), 2,69 (w), 2,59 (w), 2,44 (w); или который имеет характеристическую рентгенограмму дифракционных полос на порошке, как показано на фиг.2; и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, наполнитель или адъювант.
16. Фармацевтическая композиция в соответствии с п.15, в которой очищенный кристаллический полиморф дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина имеет чистоту, по крайней мере, приблизительно 98% согласно высокоэффективной жидкостной хроматографии.
17. Способ получения фармацевтической композиции в соответствии с п.12, который включает (а) получение очищенного кристаллического полиморфа, форма В, дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина, имеющего чистоту, по крайней мере, приблизительно 98% согласно высокоэффективной жидкостной хроматографии, и (б) смешивание очищенного кристаллического полиморфа с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем, наполнителем или адъювантом.
18. Фармацевтическая композиция, полученная с помощью способа в соответствии с п.17.
19. Фармацевтическая композиция в соответствии с п.12, которая дополнительно содержит фолат отдельно или вместе с аргинином.
20. Способ лечения неврологического расстройства, который включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества фармацевтической композиции в соответствии с п.12.
21. Способ получения кристаллического полиморфа дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина, который имеет характеристическую рентгенограмму дифракционных полос на порошке с характеристическими пиками, выраженными в значениях d (Е): 8,7 (vs), 5,63 (m), 4,76 (m), 4,40 (m), 4,00 (s), 3,23 (s), 3,11 (vs); или который имеет характеристическую рентгенограмму дифракционных полос на порошке с характеристическими пиками, выраженными в значениях d (Е): 8,7 (vs), 6,9 (w), 5,90 (vw), 5,63 (m), 5,07 (m), 4,76 (m), 4,40 (m), 4,15 (w), 4,00 (s), 3,95 (m), 3,52 (m), 3,44 (w), 3,32 (m), 3,23 (s), 3,17 (w), 3,11 (vs), 3,06 (w), 2,99 (w), 2,96 (w), 2,94 (m), 2,87 (w), 2,84 (s), 2,82 (m), 2,69 (w), 2,59 (w), 2,44 (w); или который имеет характеристическую рентгенограмму дифракционных полос на порошке, как показано на фиг.2; для формы В, где способ включает А) диспергирование твердой формы дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина в растворителе, который почти не растворяет твердую форму дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина, и перемешивание полученной суспензии; или Б) растворение твердой формы дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина в растворителе, охлаждение раствора и, необязательно, внесение затравки в раствор; или В) растворение твердой формы дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина в растворителе, объединение полученного раствора с достаточным количеством нерастворителя с образованием суспензии и, необязательно, перемешивание, и/или охлаждение, и/или внесение затравки в раствор; и последующее выделение образовавшейся кристаллической формы В.
22. Способ в соответствии с п.21, в котором растворителем на стадии В) является вода.
23. Способ в соответствии с п.21, в котором твердая форма дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина является аморфной.
24. Способ в соответствии с п.21, в котором твердая форма дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина является кристаллический формой дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина, которая имеет характеристическую рентгенограмму дифракционных полос на порошке с характеристическими пиками, выраженными в значениях d (Е): для формы А, которая представляет собой кристаллический полиморф:
15,5 (vs), 12,0 (m), 4,89 (m), 3,70 (s), 3,33 (s), 3,26 (s), 3,18 (m); или для формы F, которая представляет собой кристаллический полиморф:
17,1 (vs), 4,92 (m), 4,68 (m), 3,49 (s), 3,46 (vs), 3,39 (s), 3,21 (m), 3,19 (m); или для формы J, которая представляет собой кристаллический полиморф:
14,6 (m), 3,29 (vs), 3,21 (vs); или для формы К, которая представляет собой кристаллический полиморф:
14,0 (s), 6,6 (w), 4,73 (m), 4,64 (m). 3,54 (m), 3,49 (vs), 3,39 (m), 3,33 (vs), 3,13 (s), 3,10 (m), 3,05 (m), 3,01 (m), 2,99 (m), 2,90 (m); или для формы С, которая представляет собой кристаллический гидрат:
13,9 (vs), 8,8 (m), 6,8 (m), 6,05 (m), 4,25 (m), 4,00 (m), 3,88 (m), 3,80 (m), 3,59 (s), 3,50 (m), 3,44 (m), 3,26 (s), 3,19 (vs), 3,17 (s), 3,11 (m), 2,97 (m), 2,93 (vs); или для формы D, которая представляет собой кристаллический гидрат:
8,6 (s), 5,56 (m), 4,99 (m), 4,67 (s), 4,32 (m), 3,93 (vs), 3,17 (m), 3,05 (s), 2,88 (m), 2,79 (m); или для формы Е, которая представляет собой кристаллический гидрат:
15,4 (s), 4,87 (w), 3,69 (m), 3,33 (s), 3,26 (vs), 3,08 (m), 2,95 (m), 2,87 (m); или для формы Н, которая представляет собой кристаллический гидрат:
15,8 (vs), 3,87 (m), 3,60 (m), 3,27 (m), 3,21 (m), 2,96 (m), 2,89 (m), 2,67 (m); или для формы О, которая представляет собой кристаллический гидрат:
8,8 (m), 6,3 (m), 5,65 (m), 5,06 (m), 4,00 (m), 3,88 (m), 3,69 (s), 3,64 (s), 3,52 (vs), 3,49 (s), 3,46 (s), 3,42 (s), 3,32 (m), 3,27 (m), 3,23 (s), 3,18 (s), 3,15 (vs), 3,12 (m), 3,04 (vs); или для формы G, которая представляет собой кристаллический этанольный сольват:
14,5 (vs), 7,0 (w), 4,41 (w), 3,63 (m), 3,57 (m), 3,49 (w), 3,41 (m), 3,26 (m), 3,17 (m), 3,07 (m), 2,97 (m), 2,95 (m), 2,87 (w), 2,61 (w); или для формы I, которая представляет собой кристаллический сольват уксусной кислоты:
14,5 (m), 3,67 (vs), 3,61 (m), 3,44 (m), 3,11 (s), 3,00 (m); или для формы L, которая представляет собой кристаллический смешанный этанольный сольват/гидрат: 14,1 (vs), 10,4 (w), 6,9 (w), 6,5 (w), 6,1 (w), 4,71 (w), 3,46 (m), 3,36 (m), 2,82 (w); или для формы М, которая представляет собой кристаллический этанольный сольват:
18,9 (s), 6,4 (m), 3,22 (vs); или для формы N, которая представляет собой кристаллический полиморф:
19,5 (m), 6,7 (w), 3,56 (m), 3,33 (vs), 3,15 (w).
25. Способ в соответствии с п.21, в котором в А) растворитель выбирают из метанола, этанола, С3 и С4 спиртов, уксусной кислоты, ацетонитрила, тетрагидрофурана, метил-т-бутилового эфира, 1,4-диоксана, С3-С6 ацетатов, метилэтилкетона, метил-С3-С5-алкилкетонов и их комбинаций; или в Б) стадию растворения проводят при температуре от приблизительно 20°С до приблизительно 70°С; и/или стадию охлаждения проводят при температуре от приблизительно -40°С до приблизительно 0°С; и/или суспензия содержит меньше чем приблизительно 5% массовых воды исходя из общей массы суспензии; и/или растворитель содержит смесь воды, уксусной кислоты и тетрагидрофурана; и/или растворитель представляет собой смесь воды, уксусной кислота и тетрагидрофурана в объемном соотношении от 1:3:2 до 1:9:4; или в В), стадию охлаждения проводят при температуре от приблизительно -40° до приблизительно 0°; и/или стадию растворения проводят при температуре от приблизительно 10° до приблизительно 40° и/или нерастворитель выбирают из группы, которая включает метанол, этанол, уксусную кислоту и их комбинации; и/или концентрация дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина в растворителе составляет от приблизительно 10 до приблизительно 80 мас.%.
26. Способ в соответствии с п.25, в котором в Б) растворитель представляет собой смесь воды, уксусной кислота и тетрагидрофурана в объемном соотношении приблизительно 1:5:4; или в В) стадию растворения проводят при температуре приблизительно 23°; и/или концентрация дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина в растворителе составляет от приблизительно 20 до приблизительно 60 мас.%.
27. Способ получения фармацевтической композиции, который включает получение кристаллического полиморфа дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина в форме В в соответствии со способом п.21, и смешивание упомянутого кристаллического полиморфа с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем, наполнителем или адъювантом.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US52037703P | 2003-11-17 | 2003-11-17 | |
| US60/520,377 | 2003-11-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2006121341A true RU2006121341A (ru) | 2008-01-10 |
| RU2434870C2 RU2434870C2 (ru) | 2011-11-27 |
Family
ID=34748739
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2006121341/04A RU2434870C2 (ru) | 2003-11-17 | 2004-11-17 | Кристаллические формы дигидрохлорида (6r)-l-эритро-тетрагидробиоптерина |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US7727987B2 (ru) |
| EP (1) | EP1687308B1 (ru) |
| JP (2) | JP2007536210A (ru) |
| CN (1) | CN1894251B (ru) |
| AU (1) | AU2004311544A1 (ru) |
| CA (4) | CA2678124C (ru) |
| ES (1) | ES2755334T3 (ru) |
| RU (1) | RU2434870C2 (ru) |
| WO (1) | WO2005065018A2 (ru) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2678124C (en) | 2003-11-17 | 2014-10-07 | Merck Eprova Ag | Crystalline forms of (6r)-l-erythro-tetrahydrobiopterin dihydrochloride |
| WO2005049000A2 (en) | 2003-11-17 | 2005-06-02 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Treatment of phenylketonurias with bh4 |
| WO2006055511A2 (en) * | 2004-11-17 | 2006-05-26 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Stable tablet formulation of tetrahydrobiopterin |
| BRPI0608863B1 (pt) * | 2005-04-14 | 2022-09-27 | Shiratori Pharmaceutical Co., Ltd. | Método para produzir cristais de cloridrato de sapropterina na forma alfa |
| KR20100016445A (ko) * | 2007-04-11 | 2010-02-12 | 바이오마린 파머수티컬 인크. | 테트라하이드로바이오프테린 투여 방법, 관련 조성물 및 측정 방법 |
| JP2011508781A (ja) | 2008-01-07 | 2011-03-17 | ビオマリン プハルマセウトイカル インコーポレイテッド | テトラヒドロビオプテリンの合成方法 |
| CN102443006B (zh) | 2010-10-13 | 2016-02-24 | 因华生技制药股份有限公司 | (6r)-四氢生物喋呤盐酸盐的制备方法 |
| TWI526437B (zh) * | 2011-09-09 | 2016-03-21 | 台灣神隆股份有限公司 | 卡巴他賽之結晶型 |
| US9216178B2 (en) | 2011-11-02 | 2015-12-22 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Dry blend formulation of tetrahydrobiopterin |
| SI2926805T1 (sl) * | 2014-03-31 | 2016-09-30 | Vasopharm Gmbh | Trdni farmacevtski sestavki, obsegajoči biopterinske derivate in uporabe takšnih sestavkov |
| CN113717239B (zh) | 2015-01-21 | 2024-12-24 | 味之素株式会社 | 沉淀促进剂以及使用其的沉淀方法 |
| WO2018102314A1 (en) | 2016-11-29 | 2018-06-07 | Censa Pharmaceuticals Inc. | Polymorphic form of sepiapterin |
| KR102789662B1 (ko) | 2016-11-29 | 2025-04-03 | 피티씨 테라퓨틱스 엠피, 인크. | 세피아프테린의 다형체 및 그의 염 |
| BR112020003865A8 (pt) | 2017-09-01 | 2022-08-16 | Censa Pharmaceuticals Inc | Composições farmacêuticas compreendendo sepiapterina e seus usos |
| CN108033963A (zh) * | 2017-12-29 | 2018-05-15 | 天津凯莱英制药有限公司 | 沙丙喋呤二盐酸盐晶型b及其制备方法 |
| WO2019232130A1 (en) | 2018-05-30 | 2019-12-05 | Censa Pharmaceuticals Inc. | Methods for increasing sepiapterin plasma exposure |
| WO2019232126A1 (en) | 2018-05-30 | 2019-12-05 | Censa Pharmaceuticals Inc. | Compositions and methods for increasing tetrahydrobiopterin plasma exposure |
| TR201914416A1 (tr) | 2019-09-23 | 2021-04-21 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Sapropteri̇n di̇hi̇droklorürün efervesan formülasyonlari |
| IL311616A (en) * | 2021-09-23 | 2024-05-01 | Blatter Fritz | Egfr inhibitor polymorph forms |
Family Cites Families (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5883691A (ja) * | 1981-11-13 | 1983-05-19 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | １′，２′−ジアシル−（６ｒ，ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ｌ−ビオプテリンおよびその製法 |
| JPS5925323A (ja) * | 1982-03-03 | 1984-02-09 | 鐘淵化学工業株式会社 | プテリン誘導体からなる脳内神経伝達物質の関わる疾病の治療剤 |
| JPS60178887A (ja) | 1984-02-23 | 1985-09-12 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | ５，６，７，８−テトラヒドロ−ｌ−ビオプテリンの製造法 |
| JPS60204786A (ja) * | 1984-03-29 | 1985-10-16 | Univ Nagoya | （６ｒ）―テトラヒドロビオプテリンの合成法 |
| JPS61172877A (ja) * | 1985-01-28 | 1986-08-04 | Shiratori Seiyaku Kk | （６ｒ）−テトラヒドロ−ｌ−バイオプテリンの製造方法 |
| US4713454A (en) * | 1985-01-28 | 1987-12-15 | Shiratori Pharmaceutical Co., Ltd. | Preparation process of (6R)-tetrahydro-L-biopterin |
| JPS61172876A (ja) * | 1985-01-28 | 1986-08-04 | Shiratori Seiyaku Kk | （６ｒ）−テトラヒドロ−ｌ−バイオプテリンの製造法 |
| US4785571A (en) * | 1988-02-11 | 1988-11-22 | Beck Gilbert F | Fish hook with live bait holder |
| AU623978B2 (en) * | 1989-02-28 | 1992-05-28 | Nisshin Flour Milling Co. Ltd. | Stabilized fat-soluble vitamin compositions |
| KR100291361B1 (ko) * | 1992-10-14 | 2001-09-17 | 니뽄 신야쿠 가부시키가이샤 | 결정상태의전이방법 |
| ATE191470T1 (de) * | 1994-06-15 | 2000-04-15 | Wellcome Found | Enzymhemmer |
| US7141593B1 (en) * | 1999-06-04 | 2006-11-28 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical formulations |
| US6544994B2 (en) * | 2000-06-07 | 2003-04-08 | Eprov Ag | Pharmaceutical preparation for treating or preventing cardiovascular or neurological disorders by modulating of the activity of nitric oxide synthase |
| US6544494B2 (en) * | 2001-05-14 | 2003-04-08 | General Motors Corporation | Reformate preheat of ATR reactants |
| MXPA03010028A (es) * | 2001-05-22 | 2004-02-12 | Pfizer Prod Inc | Formas cristalinas de azitromicina. |
| US6821502B2 (en) * | 2002-06-12 | 2004-11-23 | Chevron U.S.A. Inc. | Method of making aluminum-containing zeolite with IFR structure |
| CA2678124C (en) | 2003-11-17 | 2014-10-07 | Merck Eprova Ag | Crystalline forms of (6r)-l-erythro-tetrahydrobiopterin dihydrochloride |
| AR047541A1 (es) * | 2004-02-13 | 2006-01-25 | Sandoz Ag | Fosfato de 5-[[4-[2-metil-2-piridinil-amino-etoxi]fenil]metil]-2,4 tiazolidinadiona (rosiglitazona) y sus formas polimorficas |
| US7351833B2 (en) * | 2004-07-23 | 2008-04-01 | Abbott Laboratories | (1S,5S)-3-(5,6-dichloropyridin-3-yl)-3,6-diazabicyclo[3.2.0]heptane benzenesulfonate |
| US8436176B2 (en) * | 2004-12-30 | 2013-05-07 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Process for preparing 2-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine |
| UA91546C2 (ru) * | 2005-05-03 | 2010-08-10 | Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх | КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА 1-ХЛОР-4-(b-D-ГЛЮКОПИРАНОЗ-1- ИЛ)-2-[4-((S)- ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛА, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ЕЕ ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ ПРИГОТАВЛЕНИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ |
| MY152185A (en) * | 2005-06-10 | 2014-08-29 | Novartis Ag | Modified release 1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(s)-carbonitrile formulation |
| EA014164B1 (ru) * | 2005-08-29 | 2010-10-29 | САНОФИ-АВЕНТИС Ю.Эс. ЭлЭлСи | Новая кристаллическая форма производного пиридазино[4,5-в]индола |
| BRPI0605937A2 (pt) * | 2005-09-13 | 2009-05-26 | Sicor Inc | processo para a sìntese de brometo de rocurÈnio |
| WO2008039421A2 (en) * | 2006-09-28 | 2008-04-03 | Merck & Co., Inc. | Pharmaceutical compositions of hdac inhibitors and chelatable metal compounds, and metal-hdac inhibitor chelate complexes |
| US7837978B2 (en) * | 2006-10-13 | 2010-11-23 | Chevron U.S.A. Inc. | Process for preparing aluminum-containing molecular sieve SSZ-26 |
| US20080102186A1 (en) * | 2006-10-31 | 2008-05-01 | Daniel Perlman | Gelled vegetable oil condiment utilizing glycerol and hydrophilic microparticulate silicon dioxide |
| PE20081506A1 (es) * | 2006-12-12 | 2008-12-09 | Infinity Discovery Inc | Formulaciones de ansamicina |
| JP2009189170A (ja) * | 2008-02-07 | 2009-08-20 | Panasonic Corp | エネルギ変換装置およびそれに用いる半導体装置とスイッチ制御方法 |
-
2004
- 2004-11-17 CA CA2678124A patent/CA2678124C/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-11-17 CA CA002545968A patent/CA2545968C/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-11-17 JP JP2006539001A patent/JP2007536210A/ja active Pending
- 2004-11-17 WO PCT/IB2004/004447 patent/WO2005065018A2/en not_active Ceased
- 2004-11-17 EP EP04820966.2A patent/EP1687308B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-11-17 ES ES04820966T patent/ES2755334T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-11-17 CN CN2004800377483A patent/CN1894251B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2004-11-17 CA CA2678165A patent/CA2678165C/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-11-17 CA CA2678125A patent/CA2678125C/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-11-17 US US10/990,316 patent/US7727987B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-11-17 RU RU2006121341/04A patent/RU2434870C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-11-17 AU AU2004311544A patent/AU2004311544A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-12-03 US US12/629,963 patent/US8318745B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2010
- 2010-05-10 US US12/776,551 patent/US8344139B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2011
- 2011-05-31 JP JP2011121772A patent/JP2011162568A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1894251A (zh) | 2007-01-10 |
| CA2678125C (en) | 2014-10-14 |
| CA2678124C (en) | 2014-10-07 |
| EP1687308A2 (en) | 2006-08-09 |
| WO2005065018A2 (en) | 2005-07-21 |
| CA2678125A1 (en) | 2005-07-21 |
| RU2434870C2 (ru) | 2011-11-27 |
| ES2755334T3 (es) | 2020-04-22 |
| CA2545968C (en) | 2010-03-09 |
| JP2011162568A (ja) | 2011-08-25 |
| JP2007536210A (ja) | 2007-12-13 |
| US20100240667A1 (en) | 2010-09-23 |
| US20100099685A1 (en) | 2010-04-22 |
| US7727987B2 (en) | 2010-06-01 |
| CN1894251B (zh) | 2011-06-29 |
| CA2545968A1 (en) | 2005-07-21 |
| US8318745B2 (en) | 2012-11-27 |
| HK1103294A1 (en) | 2007-12-14 |
| US20060035900A1 (en) | 2006-02-16 |
| WO2005065018A3 (en) | 2005-10-20 |
| CA2678165A1 (en) | 2005-07-21 |
| CA2678124A1 (en) | 2005-07-21 |
| US8344139B2 (en) | 2013-01-01 |
| AU2004311544A1 (en) | 2005-07-21 |
| CA2678165C (en) | 2013-11-05 |
| EP1687308B1 (en) | 2019-06-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2006121341A (ru) | Кристаллические формы дигидрохлорида (6r)-l-эритро-тетрагидробиоптерина | |
| KR101391132B1 (ko) | 결정형 미노사이클린 염기 및 이의 제조방법 | |
| CA2717326C (en) | Preparation of lenalidomide | |
| US8163940B2 (en) | Method for preparation of amorphous, anhydrous crystalline or hydrated crystalline docetaxel | |
| JP2004513106A (ja) | 塩酸ベンラファキシンの結晶形 | |
| JP2005516011A (ja) | 結晶二水化セフニディールカリウム | |
| JP2005509037A (ja) | 結晶イミペネム製造方法 | |
| AU2013301156A1 (en) | Process for the preparation of pemetrexed and lysin salt thereof | |
| EP2334685A2 (en) | Amorphous pemetrexed disodium | |
| JP2016527227A (ja) | ペメトレキセドトロメタミン塩の新規な結晶形 | |
| EP3351542B1 (en) | New crystal of piperazine compound | |
| KR100965867B1 (ko) | 수화결정형 도세탁셀의 제조방법 | |
| AU2005290855B2 (en) | An improved process for the preparation of 5,6 -dihydro -4H-4(S)-ethylamino-6(S)-methylthieno[2,3-b] thiopyran-2-sulfonamide- 7,7 -dioxide and its salt | |
| KR100965866B1 (ko) | 무수결정형 도세탁셀의 제조방법 | |
| CN119859123A (zh) | 一种麦角硫因新晶型及其制备方法 | |
| HK1103294B (en) | Crystalline forms of (6r)-l-erythro-tetrahydrobiopterin dihydrochloride |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20111118 |