RU2005138719A - Новые бисамидатные фосфонатные пролекарства - Google Patents
Новые бисамидатные фосфонатные пролекарства Download PDFInfo
- Publication number
- RU2005138719A RU2005138719A RU2005138719/04A RU2005138719A RU2005138719A RU 2005138719 A RU2005138719 A RU 2005138719A RU 2005138719/04 A RU2005138719/04 A RU 2005138719/04A RU 2005138719 A RU2005138719 A RU 2005138719A RU 2005138719 A RU2005138719 A RU 2005138719A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- aryl
- aralkyl
- independently selected
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 title 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 76
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 72
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 60
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims 50
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims 31
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 28
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 28
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 25
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 claims 24
- -1 guanidinyl Chemical group 0.000 claims 23
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 22
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 20
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 19
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims 19
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 19
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims 19
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 18
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 10
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 claims 8
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims 8
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 8
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 7
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims 6
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 5
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 5
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 5
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 150000007824 aliphatic compounds Chemical class 0.000 claims 4
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000005841 biaryl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims 4
- 125000001543 furan-2,5-diyl group Chemical group O1C(=CC=C1*)* 0.000 claims 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims 4
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 4
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 4
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims 4
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims 3
- 125000006729 (C2-C5) alkenyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000006730 (C2-C5) alkynyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 101710099475 3'-phosphoadenosine 5'-phosphate phosphatase Proteins 0.000 claims 2
- 101710196411 Fructose-1,6-bisphosphatase Proteins 0.000 claims 2
- 101710186733 Fructose-1,6-bisphosphatase, chloroplastic Proteins 0.000 claims 2
- 101710109119 Fructose-1,6-bisphosphatase, cytosolic Proteins 0.000 claims 2
- 102000012195 Fructose-1,6-bisphosphatases Human genes 0.000 claims 2
- 101710198902 Fructose-1,6-bisphosphate aldolase/phosphatase Proteins 0.000 claims 2
- 108010017464 Fructose-Bisphosphatase Proteins 0.000 claims 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims 2
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 claims 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims 2
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000004110 gluconeogenesis Effects 0.000 claims 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims 2
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 claims 1
- 0 *N(*)P(*)(N)=O Chemical compound *N(*)P(*)(N)=O 0.000 description 2
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/44—Amides thereof
- C07F9/4461—Amides thereof the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4465—Amides thereof the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic of aliphatic amines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Claims (55)
1. Соединение формулы IA
где соединения формулы IA превращаются in vivo или in vitro в M-PO3H2, которое является ингибитором фруктозо-1,6-бисфосфатазы, где М представляет
где G" выбран из группы, состоящей из -O- и -S-;
А2 выбран из группы, состоящей из -Н, -NR4 2, -NHAc, -OR2, -SR2, -C(O)NR4 2, галоида, -COR11, -CN, пергалоидалкила, С1-С6 алкила, С2-С6 алкенила и С2-С6 алкинила;
L2, E2 и J2 выбраны из группы, состоящей из -NR4 2, -NHAc, -NO2, -H, -OR2, -SR2, -C(O)NR4 2, галоида, -COR11, -SO2R3, гуанидинила, амидинила, арила, аралкила, алкилоксиалкила, -SCN, -NHSO2R3, -SO2NR4 2, -CN, -S(O)R3, пергалоидацила, пергалоидалкила, пергалоидалкокси, С1-С6 алкил(ОН), С1-С6 алкил(SH), С1-С6 алкила, С2-С6 алкенила, С2-С6 алкинила, гетероарила и низшего алициклила, или вместе L2 и E2 или E2 и J2 образуют аннелированную циклическую группу;
Х2 выбран из группы, состоящей из -CR2 2-, -CF2-, -CR2 2-O-, -CR2 2-S-, -C(O)-O-, -C(O)-S-, -C(S)-O-, -CH2-C(O)-O- и -CR2 2-NR20- и где атомом, связанным с фосфором, является атом углерода; при условии, что Х2 не замещен -COOR2, -SO3H или -PO3R2 2;
n равно целому числу от 1 до 3;
R2 выбран из группы, состоящей из R3 и -Н;
R3 выбран из группы, состоящей из алкила, арила, алициклила и аралкила;
каждый R4 независимо выбран из группы, состоящей из -Н и алкила, или вместе R4 и R4 образуют циклоалкильную группу;
R11 выбран из группы, состоящей из алкила, арила, -NR2 2 и -OR2;
каждый R12 и R13 независимо выбран из группы, состоящей из Н, низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, все необязательно замещены, или R12 и R13 вместе связаны через 2-6 атомов, необязательно включающих 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O, N и S, с образованием циклической группы;
каждый R14 независимо выбран из группы, состоящей из -OR17, -N(R17)2, -NHR17, -NR2OR19 и -SR17;
R15 выбран из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, или вместе с R16 связан через 2-6-атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из O, N и S;
R16 выбран из группы, состоящей из -(CR12R13)n-C(O)-R14, -Н, низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, или вместе с R15 связан через 2-6 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из O, N и S;
каждый R17 независимо выбран из группы, состоящей из низшего алкила, низшего арила и низшего аралкила, все необязательно замещены, или R17 и R17 на N вместе связаны через 2-6 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из O, N и S;
R18 независимо выбран из группы, состоящей из Н, низшего алкила, арила, аралкила, или вместе с R12 связан через 1-4 атома углерода, образуя циклическую группу;
каждый R19 независимо выбран из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, низшего арила, низшего алициклила, низшего аралкила и COR3;
R20 выбран из группы, состоящей из низшего алкила, -Н и COR2;
где термин "арил" относится к ароматическим группам, которые имеют 5-14 кольцевых атомов и, по меньшей мере, одно кольцо, имеющее сопряженную пи-электронную систему, и включает карбоциклический арил, гетероциклический арил и биарильные группы, все из которых могут быть необязательно замещенными, предпочтительно к фенилу и фуран-2,5-диилу; термин "аралкил" относится к алкильной группе, замещенной арильной группой, подходящие аралкильные группы включают бензил, пиколил и т.п., и могут быть необязательно замещенными; термин "алициклил" означает соединения, которые объединяют в себе характеристики алифатических и циклических соединений, которые включают необязательно замещенные ароматические, циклоалкильные и соединенные мостиковой связью циклоалкильные соединения, где циклические соединения включают гетероциклы; термин "низший", упоминаемый в связи с органическими радикалами или соединениями, соответственно, определяет таковые как содержащие до и включая 10, или до и включая 6, или один-четыре атома углерода, при этом такие группы могут иметь прямую цепь, разветвленную или циклическую;
и его фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединения по п. 1, где
G" представляет -S-;
А2 выбран из группы, состоящей из -Н, -NR4 2, -NHAc, -CN, галоида, -OR3, -C(O)NR4 2, С1-С6 алкила, С2-С6 алкенила и С2-С6 алкинила; и
L2, E2 и J2 независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, -NR4 2, -NHAc, -NO2, -S-C≡N, -CN, галоида, -OR3, гидрокси, низшего алкоксиметилена, -алкил(ОН), арила, алкилоксикарбонила, -CO(OH), -SR3, -SH, низшего пергалоидалкила, гетероарила, низшего алициклила и С1-С6 алкила, или вместе L2 и E2 образуют аннелированную циклическую группу.
3. Соединение по п.2, где
А2 выбран из группы, состоящей из -Н, -NR4 2, галоида, С1-С5 алкила; и
L2, E2 и J2 независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, -NR4 2, -S-C≡N, -CN, -CO(OH), галоида, низшего алкокси, низшего алкилтио, гидрокси, низшего алкил(гидрокси), низшего алкоксиметилена, низшего арила, низшего гетероарила и С1-С5алкила, или вместе L2 и E2 образуют аннелированную циклическую группу; и R4 независимо выбран из группы -Н и С1-С4 алкила, или R4 и R4 связаны 4-5-атомами, образуя циклическую группу.
4. Соединения по п.3, где А2 выбран из группы -NH2, -H, -Cl, -Br и -CH3.
5. Соединения по п.3, где L2 и E2 независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, -NR4 2, -S-C≡N, -CN, -C(O)OH, низшего алкокси, низшего алкилтио, С1-С5 алкила, низшего алкил(гидрокси), низшего арила и галоида, или вместе L2 и E2 образуют аннелированную циклическую группу, содержащую дополнительные 4 атома углерода.
6. Соединения по п.3, где J2 выбран из группы, состоящей из -Н, галоида и С1-С5 алкила.
7. Соединения по п.1, где Х2 выбран из группы -CF2-, -CH2-, -C(O)-O-, -CH2-O-, -CH2-S-, -CH2-NH- и -CH2-N(C(O)CH3)-.
8. Соединение по п.7, где Х2 представляет -CH2-O-.
9. Соединения по п.1, где А2 выбран из группы -H, -NH2, -CH3, Cl и Br;
L2 представляет -Н, -CN, алициклил, арил, -SCN, низший алкил, галоид, низший алкилокси, гидрокси, -алкенилен-ОН, или вместе с Е2 образует циклическую группу, включающую арил, циклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкил;
Е2 выбран из группы, состоящей из Н, -CN, низшего алкилтио, низшего алкила, галоида, -SCN, -OR3, низшего алкилоксикарбонила, низшего алкилокси, или вместе с L2 образует циклическую группу, включающую арил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклоалкил;
J2 выбран из группы, состоящей из -Н, галоида и С1-С5 алкила;
G" представляет -S-;
Х2 представляет -CH2-O-;
и их фармацевтически приемлемые соли.
10. Соединения по п.1, где каждый R12 и R13 независимо выбран из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, низшего пергалоидалкила, низшего аралкила, низшего арила, необязательно замещенного -OR19, -NR19 2, -SR19, -C(O)NR2R3, галоидом, -CO2R2, 3-индолилом, 4-имидазолилом или гуанидинилом, или вместе R12 и R13 связаны через 2-5 углеродных атомов, образуя циклоалкильную группу.
11. Соединения по п.10, где каждый R12 и R13 независимо выбран из группы, состоящей из -Н, С1-С4 алкила, -CH2-O-C(CH3)3, фенила и бензила, или вместе R12 и R13 связаны через 2 или 4 углеродных атома с образованием циклопропильной или циклопентильной группы.
12. Соединения по п.11, гле каждый R12 и R13 независимо выбран из группы, состоящей из -Н, и метила, или вместе R12 и R13 связаны через 4 атома углерода с образованием циклопентильной группы.
13. Соединения по п.11, где R12 и R13 представляют оба -Н, оба метил, или R12 представляет Н и R13 выбран из группы, состоящей из метила, изопропила и бензила.
14. Соединения по п.13, где n равно 1, и R12 представляет -Н, а углерод, связанный с R12 и R13, имеет стереохимию S.
15. Соединения по п.1, где n равно целому числу 1 или 2.
16. Соединения по п.15, где n равно 1.
17. Соединения по п.1, где каждый R14 независимо выбран из группы, состоящей из -OR17, -SR17 и -NR2OR19, и R17 выбран из группы, состоящей из С1-С7 алкила, фенила, индолила, сезимола и бензила, где указанные фенил, индолил, сезимол и бензил могут быть необязательно замещенными 1-3 группами, выбранными из -CO2R2, -OR2, -NHC(O)R3, галоида и низшего алкила.
18. Соединения по п.17, где R14 представляет -OR17.
19. Соединения по п.18, где R17 выбран из группы, состоящей из метила, этила, изопропила, н-пропила, т-бутила, изобутила, неопентила, циклопентила и незамещенного бензила.
20. Соединения по п.1, где R15 и R16 независимо выбраны из группы, состоящей из -Н и С1-С6 алкила, или R15 и R16 вместе связаны через 2-6 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из O, N и S.
21. Соединения по п.20, где -NR15R16 выбран из группы, состоящей из морфолинила и пирролидинила.
22. Соединения по п.1, где R16 представляет -(CR12R13)n-C(O)-R14, и каждый n равен 1.
23. Соединения по п.1, где
n равно 1;
R12 и R13 независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, низшего пергалоидалкила и низшего арила, необязательно замещенного -OR19, -NR19 2, -SR19, -C(O)NR2R3, галоидом, -CO2R2, 3-индолилом, 4-имидазолилом и гуанидинилом, или вместе R12 и R13 связаны через 2-5 атомов углерода, образуя циклоалкильную группу;
R14 выбран из группы, состоящей из -OR17, -SR17 и -NR2OR19;
R15 выбран из группы, состоящей из -Н и С1-С6 алкила;
R16 выбран из группы, состоящей из -Н, С1-С6 алкила и -(CR12R13)n-C(O)-R14, или вместе R15 и R16 связаны через 2-5 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, O и S;
R17 выбран из группы, состоящей из С1-С7 алкила, фенила, индолила, сезимола и бензила, где указанные фенил, индолил, сезимол и бензил могут быть необязательно замещены 1-3 группами, выбранными из группы -CO2R2, -OR3, -NHC(O)R3, галоида и низшего алкила; и
R18 выбран из группы, состоящей из -Н, С1-С6 алкила и бензила.
24. Соединения по п.23, которые имеют формулу
25. Соединения по п.24, где n равно 1.
26. Соединения по п.25, где когда R12 и R13 не являются одинаковыми, тогда R18NH-CR12R13-C(O)-R14 представляет сложный эфир или тиоэфир аминокислоты природного происхождения; и R14 выбран из группы, состоящей и -OR17 и -SR17.
27. Соединения по п.9, где А2 представляет NH2, L2 выбран из группы, состоящей из -Н, метила, этила, пропила, -SCN и -Cl, E2 выбран из группы, состоящей из -SCN, С1-С6 алкила, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкилтио и Br, и J2 представляет -Н.
28. Соединения по п.27, где
выбран из группы, состоящей из
и
где R17 выбран из группы, состоящей из этила, изопропила, н-пропила, н-бутила и неопентила.
29. Соединения по п.28, где С* имеет стереохимию S.
30. Соединения по п.1, где
А2 выбран из группы, состоящей из -Н, -NH2 -CH3, -Cl и -Br;
L2 выбран из группы, состоящей из -Н, -CN, -SCN, C1-С6 алкила, галоида, низшего алкокси, или вместе с Е2 образует циклическую группу, включающую арил, циклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкил;
Е2 выбран из группы, состоящей из -Н, -SCN, галоида, -CN, C1-C6 алкила, С1-С6 алкокси, или вместе с L2 образует циклическую группу, включающую арил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклоалкил;
J2 выбран из группы, состоящей из -Н, -Cl и -CH3;
n равно 1;
каждый R12 и R13 независимо выбран из группы, состоящей из -Н, С1-С4 алкила, -CH2-O-C(CH3)3, фенила и бензила, или вместе R12 и R13 связаны через 2 или 4 атома углерода с образованием циклопропильной или циклопентильной группы;
R14 выбран из группы, состоящей из -OR17, -SR17 и -NR2OR19;
R15 выбран из группы, состоящей из -Н, метила, этила, пропила;
R16 представляет -(CR12R13)n-C(O)-R14;
R17 выбран из группы, состоящей из С1-С7 алкила, фенила, индолила, сезимола и бензила, где указанные фенил, индолил, сезимол и бензил могут быть необязательно замещенными 1-3 группами, выбранными из группы, состоящей из -CO2R2, -OR3,
-NHC(O)R3, галоида и низшего алкила;
R18 выбран из группы, состоящей из -Н и метила; и
R19 выбран из группы, состоящей из -Н, С1-С4 алкила, С4-С6 арила, С2-С7 алициклила, С5-С7 аралкила и -COR3.
31. Соединения по п.30, где
выбран из группы, состоящей из
и
где R17 выбран из группы, состоящей из этила, изопропила, неопентила и н-пропила.
32. Соединения по п.31, где С* имеет стереохимию S.
33. Соединения по п.30, где А2 представляет -NH2, L2 представляет -Н, Е2 представляет метил и J2 представляет -Н.
34. Соединения по п.30, где А2 представляет -NH2, L2 представляет -Н, Е2 представляет метокси и J2 представляет -Н.
35. Соединения по п.30, где А2 представляет -NH2, L2 представляет метил, Е2 представляет этокси и J2 представляет -Н.
36. Соединения по п.30, где А2 представляет -NH2, L2 представляет метил, Е2 представляет -(O)-CH2-CH-(CH3)2 и J2 представляет -Н.
37. Соединения по п.33, где
представляет
и их фармацевтически приемлемые соли.
38. Соединения по п.33, где
представляет
где С* имеет стереохимию S, и их фармацевтически приемлемые соли.
39. Соединения по п.34, где
выбран из группы, состоящей из
и
где R17 представляет этил, н-пропил, изопропил и неопентил и где С* имеет стереохимию S, и их фармацевтически приемлемые соли.
40. Соединение формулы IA
где соединения формулы IA превращаются in vivo или in vitro в M-PO3H2, которое является ингибитором фруктозо-1,6-бисфосфатазы, и где
М представляет
где А3, Е3 и L3 выбраны из группы, состоящей из -NR8 2, -NO2, -H, -OR7, -SR7, -C(O)NR4 2, галоида, -COR11, -SO2R3, гуанидина, амидина, -NHSO2R3, -SO2NR4 2, -CN, сульфоксида, пергалоидацила, пергалоидалкила, пергалоидалкокси, С1-С5 алкила, С2-С5 алкенила, С2-С5 алкинила и низшего алициклила, или вместе А3 и Е3 образуют циклическую группу, или вместе L3 и Е3 образуют циклическую группу, или вместе Е3 и J3 образуют циклическую группу, включающую арил, циклоалкил и гетероциклическую группу;
J3 выбран из группы, состоящей из -NR8 2, -NO2, -H, -OR7, -SR7, -C(O)NR4 2, галоида, -COR11, -CN, сульфонила, сульфоксида, пергалоидалкила, гидроксиалкила, пергалоидалкокси, алкила, галоидалкила, аминоалкила, алкенила, алкинила; алициклила, арила и аралкила, или вместе с Y3 образует циклическую группу, включающую арил, циклоалкил и гетероциклическую группу;
Х3 выбран из группы, состоящей из -алкил(гидрокси)-, -алкила-, -алкинила-, -арила-, -карбонилалкила-, -1,1-дигалоидалкила-, -алкоксиалкила-, -алкилокси-, -алкилтиоалкила-, -алкилтио-, -алкиламинокарбонила-, -алкилкарбониламино-, -алициклила -, -аралкила-, -алкиларила-, -алкоксикарбонила-, -карбонилоксиалкила-, -алкоксикарбониламино- и -алкиламинокарбониламино-, все необязательно замещены; при условии, что Х3 не замещен -COOR2, -SO3H или -PO3R2 2;
Y3 выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, алициклила, аралкила, арилоксиалкила, алкоксиалкила, -C(O)R3, -S(O)2R3, -C(O)-R11, -CONHR3, -NR2 2 и -OR3, все, кроме Н, необязательно замещены;
n равно целому числу от 1 до 3;
R2 выбран из группы, состоящей из R3 и -Н;
R3 выбран из группы, состоящей из алкила, арила, алициклила и аралкила;
каждый R4 независимо выбран из группы, состоящей из -Н и алкила, или вместе R4 и R4 образуют циклоалкильную группу;
R7 независимо выбран из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, низшего алициклила, низшего аралкила, низшего арила и -C(O)R10;
R8 назависимо выбран из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, низшего аралкила, низшего арила, низшего алициклила, -C(O)R10, или вместе они образуют бидентатный алкил;
каждый R9 независимо выбран из группы, состоящей из -Н, -алкила, аралкила и алициклила, или вместе R9 и R9 образуют циклоалкильную группу;
R10 выбран из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, -NH2, низшего арила и низшего пергалоидалкила;
R11 выбран из группы, состоящей из алкила, арила, NR2 2 и -OR2;
каждый R12 и R13 независимо выбран из группы, состоящей из Н, низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, все необязательно замещены, или R12 и R13 вместе связаны через 2-6 атомов, необязательно включающих 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O, N и S, с образованием циклической группы;
каждый R14 независимо выбран из группы, состоящей из -OR17, -N(R17)2, -NHR17, -NR2OR19 и -SR17;
R15 выбран из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, или вместе с R16 связан через 2-6-атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из O, N и S;
R16 выбран из группы, состоящей из -(CR12R13)n-C(O)-R14, -Н, низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, или вместе с R15 связан через 2-6 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из O, N и S;
каждый R17 независимо выбран из группы, состоящей из низшего алкила, низшего арила и низшего аралкила, все необязательно замещены, или R17 и R17 на N вместе связаны через 2-6 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из O, N и S;
R18 независимо выбран из группы, состоящей из Н, низшего алкила, арила, аралкила, или вместе с R12 связан через 1-4 атома углерода, образуя циклическую группу;
каждый R19 независимо выбран из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, низшего арила, низшего алициклила, низшего аралкила и COR3;
где термин "арил" относится к ароматическим группам, которые имеют 5-14 кольцевых атомов и, по меньшей мере, одно кольцо, имеющее сопряженную пи-электронную систему, и включает карбоциклический арил, гетероциклический арил и биарильные группы, все из которых могут быть необязательно замещенными, предпочтительно к фенилу и фуран-2,5-диилу; термин "аралкил" относится к алкильной группе, замещенной арильной группой, подходящие аралкильные группы включают бензил, пиколил и т.п., и могут быть необязательно замещенными; термин "алициклил" означает соединения, которые объединяют в себе характеристики алифатических и циклических соединений, которые включают необязательно замещенные ароматические, циклоалкильные и соединенные мостиковой связью циклоалкильные соединения, где циклические соединения включают гетероциклы; термин "низший", упоминаемый в связи с органическими радикалами или соединениями, соответственно, определяет таковые как содержащие до и включая 10, или до и включая 6, или один-четыре атома углерода, при этом такие группы могут иметь прямую цепь, разветвленную или циклическую;
и его фармацевтически приемлемые соли.
41. Соединения по п.40, где А3, L3 и Е3 независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, -NR8 2, -NO2, гидрокси, галоида, -OR7, алкиламинокарбонила, -SR7, низшего пергалоидалкила и С1-С5 алкила, или вместе L3 и J3 образуют циклическую группу; и где J3 выбран из группы, состоящей из -Н, галоида, низшего алкила, низшего гидроксиалкила, -NR8 2, низшего R8 2N-алкила, низшего галоидалкила, низшего пергалоидалкила, низшего алкенила, низшего алкинила, низшего арила, гетероциклика и алициклила ; и где Y3 выбран из группы, состоящей из алициклила и низшего алкила: где Х3 выбран из группы, состоящей из -гетероарила-, -алкилкарбониламино-, -алкиламинокарбонила- и -алкоксикарбонила-.
42. Соединения по п.41, где
n равно 1;
R12 и R13 независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, низшего пергалоидалкила и низшего арила, необязательно замещенного -OR19, -NR19 2, -SR19, -C(O)NR2R3, галоидом, -CO2R2, 3-индолилом, 4-имидазолилом и гуанидинилом, или вместе R12 и R13 связаны через 2-5 атомов углерода, образуя циклоалкильную группу;
R14 выбран из группы, состоящей из -OR17, -SR17 и -NR2OR19;
R15 выбран из группы, состоящей из -Н и С1-С6 алкила;
R16 выбран из группы, состоящей из -Н, С1-С6 алкила и -(CR12R13)n-C(O)-R14; или вместе R15 и R16 связаны через 2-5 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, O и S;
R17 выбран из группы, состоящей из С1-С7 алкила, фенила, индолила, сезимола и бензила, где указанные фенил, индолил, сезимол и бензил могут быть необязательно замещены 1-3 группами, выбранными из группы -CO2R2, -OR3, -NHC(O)R3, галоида и низшего алкила; и
R18 выбран из группы, состоящей из -Н, С1-С6 алкила и бензила.
43. Соединения по п.42, где А3 выбран из группы, состоящей из -Н, -NH2, -F и CH3;
L3 выбран из группы, состоящей из -Н, -F, -OCH3, Cl и
-CH3;
E3 выбран из группы, состоящей из -Н и -Cl;
J3 выбран из группы, состоящей из -Н, галоида, С1-С5 гидроксиалкила, С1-С5 галоидалкила, -R8 2N-C1-С5 алкила, С1-С5 алициклила и С1-С5 алкила;
Х3 выбран из группы, состоящей из -CH2OCH2-, -метиленоксикарбонила- и -фуран-2,5-диила-; и
Y3 представляет низший алкил.
44. Соединения по п.43, где А3 представляет -NH2, L3 представляет -F, Е3 представляет -Н, J3 представляет этил, Y3 представляет изобутил и Х3 представляет -фуран-2,5-диил-.
45. Соединения по п.43, где А3 представляет -NH2, L3 представляет -F, Е3 представляет -Н, J3 представляет N,N-диметиламинопропил, Y3 представляет изобутил и Х3 представляет -фуран-2,5-диил-.
46. Соединения по п.44, где
выбран из группы, состоящей из
и
где С* имеет стереохимию S.
47. Соединения по п.45, где
выбран из группы, состоящей из
и
где С* имеет стереохимию S.
48. Способ снижения уровней глюкозы в крови у животного, нуждающегося в этом, включающий введение указанному животному фармацевтически приемлемого количества соединения по п.1.
49. Способ ингибирования глюконеогенеза у животного, нуждающегося в этом, включающий введение указанному животному фармацевтически эффективного количества соединения по п.1.
50. Способ ингибирования глюконеогенеза у животного, нуждающегося в этом, включающий введение указанному животному фармацевтически эффективного количества соединения по п.40.
51. Способ снижения уровня глюкозы в крови у животного, нуждающегося в этом, включающий введение указанному животному фармацевтически эффективного количества соединения по п.40.
52. Способ профилактики диабета у животных при риске развития диабета путем введения животному, нуждающемуся в этом, фармацевтически эффективного количества соединения по п.1.
53. Способ профилактики диабета у животных при риске развития диабета путем введения животному, нуждающемуся в этом, фармацевтически эффективного количества соединения по п.40.
54. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически эффективное количество ингибитора ФБФазы формулы (Х)
где G" выбран из группы, состоящей из -O- и -S-;
А2 выбран из группы, состоящей из -Н, -NR4 2, -NHAc, -OR2, -SR2, -C(O)NR4 2, галоида, -COR11, -CN, пергалоидалкила, С1-С6 алкила, С2-С6 алкенила и С2-С6 алкинила;
L2, E2 и J2 выбраны из группы, состоящей из -NR4 2, -NHAc, -NO2, -H, -OR2, -SR2, -C(O)NR4 2, галоида, -COR11, SO2R3, гуанидинила, амидинила, арила, аралкила, алкилоксиалкила, -SCN, -NHSO2R3, -SO2NR4 2, -CN, -S(O)R3, пергалоидацила, пергалоидалкила, пергалоидалкокси, С1-С6 алкил(ОН), С1-С6 алкил(SH), С1-С6 алкила, С2-С6 алкенила, С2-С6 алкинила, гетероарила и низшего алициклила, или вместе L2 и E2 или E2 и J2 образуют аннелированную циклическую группу;
Х2 выбран из группы, состоящей из -CR2 2-, -CF2-, -CR2 2-O-, -CR2 2-S-, -C(O)-O-, -C(O)-S-, -C(S)-O-, -CH2-C(O)-O- и -CR2 2-NR20- и где атомом, связанным с фосфором, является атом углерода; при условии, что Х2 не замещен -COOR2, -SO3H или -PO3R2 2;
n равно целому числу от 1 до 3;
R2 выбран из группы, состоящей из R3 и -Н;
R3 выбран из группы, состоящей из алкила, арила, алициклила и аралкила;
каждый R4 независимо выбран из группы, состоящей из -Н и алкила, или вместе R4 и R4 образуют циклоалкильную группу;
R11 выбран из группы, состоящей из алкила, арила, -NR2 2 и -OR2;
каждый R12 и R13 независимо выбран из группы, состоящей из Н, низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, все необязательно замещенные, или R12 и R13 вместе связаны через 2-6 атомов, необязательно включающих 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O, N и S, образуя циклическую группу;
каждый R14 выбран независимо из группы, состоящей из -OR17, -N(R17)2, -NHR17, -NR2OR19 и -SR17;
R15 выбран из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, или вместе с R16 связан через 2-6 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из O, N и S;
R16 выбран из группы, состоящей из -(CR12R13)n-C(O)-R14, -Н, низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, или вместе с R15 связан через 2-6 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из O, N и S;
каждый R17 независимо выбран из группы, состоящей из низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, все необязательно замещенные, или R17 и R17 на N вместе связаны через 2-6 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из O, N и S;
R18 независимо выбран из группы, состоящей из Н, низшего алкила, арила, аралкила, или вместе с R12 связан через 1-4 атома углерода, образуя циклическую группу;
каждый R19 независимо выбран из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, низшего арила, низшего алициклила, низшего аралкила и COR3;
R20 выбран из группы, состоящей из низшего алкила, -Н и -COR2;
где термин "арил" относится к ароматическим группам, которые имеют 5-14 кольцевых атомов и, по меньшей мере, одно кольцо, имеющее сопряженную пи-электронную систему, и включает карбоциклический арил, гетероциклический арил и биарильные группы, все из которых могут быть необязательно замещенными, предпочтительно к фенилу и фуран-2,5-диилу; термин "аралкил" относится к алкильной группе, замещенной арильной группой, подходящие аралкильные группы включают бензил, пиколил и т.п., и могут быть необязательно замещенными; термин "алициклил" означает соединения, которые объединяют в себе характеристики алифатических и циклических соединений, которые включают необязательно замещенные ароматические, циклоалкильные и соединенные мостиковой связью циклоалкильные соединения, при этом циклические соединения включают гетероциклы; термин "низший", упоминаемый в связи с органическими радикалами или соединениями, соответственно, определяет таковые как содержащие до и включая 10, или до и включая 6, или один-четыре атома углерода, при этом такие группы могут иметь прямую цепь, разветвленную или циклическую;
или его фармацевтически приемлемых солей.
55. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически эффективное количество ингибитора ФБФазы формулы (XI)
где А3, Е3 и L3 выбраны из группы, состоящей из -NR8 2, -NO2, -H, -OR7, -SR7, -C(O)NR4 2, галоида, -COR11, -SO2R3, гуанидина, амидина, -NHSO2R3, -SO2NR4 2, -CN, сульфоксида, пергалоидацила, пергалоидалкила, пергалоидалкокси, С1-С5 алкила, С2-С5 алкенила, С2-С5 алкинила и низшего алициклила, или вместе А3 и Е3 образуют циклическую группу, или вместе L3 и Е3 образуют циклическую группу, или вместе Е3 и J3 образуют циклическую группу, включающую арил, циклоалкил и гетероциклическую группу;
J3 выбран из группы, состоящей из -NR8 2, -NO2, -H, -OR7, -SR7, -C(O)NR4 2, галоида, -COR11, -CN, сульфонила, сульфоксида, пергалоидалкила, гидроксиалкила, пергалоидалкокси, алкила, галоидалкила, аминоалкила, алкенила, алкинила; алициклила, арила и аралкила, или вместе с Y3 образует циклическую группу, включающую арил, циклоалкил и гетероциклоалкил;
Х3 выбран из группы, состоящей из -алкил(гидрокси)-, -алкила-, -алкинила-, -арила-, -карбонилалкила-, -1,1-дигалоидалкила-, -алкоксиалкила-, -алкилокси-, -алкилтиоалкила-, -алкилтио-, -алкиламинокарбонила-, -алкилкарбониламино-, -алициклила, -аралкила-, -алкиларила-, -алкоксикарбонила-, -карбонилоксиалкила-, -алкоксикарбониламино- и -алкиламинокарбониламино-, все необязательно замещены; при условии, что Х3 не замещен -COOR2, -SO3H или -PO3R2 2;
Y3 выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, алициклила, аралкила, арилоксиалкила, алкоксиалкила, -C(O)R3, -S(O)2R3, -C(O)-R11, -CONHR3, -NR2 2 и -OR3, все, кроме Н, необязательно замещены;
n равно целому числу от 1 до 3;
R2 выбран из группы, состоящей из R3 и -Н;
R3 выбран из группы, состоящей из алкила, арила, алициклила и аралкила;
каждый R4 независимо выбран из группы, состоящей из -Н и алкила, или вместе R4 и R4 образуют циклоалкильную группу;
R7 независимо выбран из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, низшего алициклила, низшего аралкила, низшего арила и -C(O)R10;
R8 независимо выбран из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, низшего аралкила, низшего арила, низшего алициклила, -C(O)R10, или они вместе образуют бидентатный алкил;
каждый R9 независимо выбран из группы, состоящей из -Н, -алкила, аралкила и алициклила, или вместе R9 и R9 образуют циклоалкильную группу;
R10 выбран из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, -NH2, низшего арила и низшего пергалоидалкила;
R11 выбран из группы, состоящей из алкила, арила, NR2 2 и -OR2;
каждый R12 и R13 независимо выбран из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, все необязательно замещены, или R12 и R13 вместе связаны через 2-6 атомов, необязательно включающих 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O, N и S, образуя циклическую группу;
каждый R14 независимо выбран из группы, состоящей из -OR17, -N(R17)2, -NHR17 2, -NR2OR19 и -SR17;
R15 выбран из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, или вместе с R16 связан через 2-6 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из O, N и S;
R16 выбран из группы, состоящей из -(CR12R13)n-C(O)-R14, -Н, низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, или вместе с R15 связан через 2-6 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из O, N и S;
каждый R17 независимо выбран из группы, состоящей из низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, все необязательно замещенные, или R17 и R17 на N вместе связаны через 2-6 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из O, N и S;
R18 независимо выбран из группы, состоящей из Н, низшего алкила, арила, аралкила, или вместе с R12 связан через 1-4 атома углерода, образуя циклическую группу;
каждый R19 независимо выбран из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, низшего арила, низшего алициклила, низшего аралкила и COR3;
где термин "арил" относится к ароматическим группам, которые имеют 5-14 кольцевых атомов и, по меньшей мере, одно кольцо, имеющее сопряженную пи-электронную систему, и включает карбоциклический арил, гетероциклический арил и биарильные группы, все из которых могут быть необязательно замещенными, предпочтительно к фенилу и фуран-2,5-диилу; термин "аралкил" относится к алкильной группе, замещенной арильной группой, подходящие аралкильные группы включают бензил, пиколил и т.п., и могут быть необязательно замещенными; термин "алициклил" означает соединения, которые объединяют в себе характеристики алифатических и циклических соединений, которые включают необязательно замещенные ароматические, циклоалкильные и соединенные мостиковой связью циклоалкильные соединения, при этом циклические соединения включают гетероциклы; термин "низший", упоминаемый в связи с органическими радикалами или соединениями, соответственно, определяет таковые как содержащие до и включая 10, или до и включая 6, или один-четыре атома углерода, при этом такие группы могут иметь прямую цепь, разветвленную или циклическую;
или его фармацевтически приемлемых солей.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US17186299P | 1999-12-22 | 1999-12-22 | |
| US60/171,862 | 1999-12-22 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2002119708/04A Division RU2273642C2 (ru) | 1999-12-22 | 2000-12-22 | Бисамидатные фосфонатные соединения, являющиеся ингибиторами фруктозо-1,6-бисфосфатазы |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2005138719A true RU2005138719A (ru) | 2007-06-20 |
Family
ID=22625436
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2002119708/04A RU2273642C2 (ru) | 1999-12-22 | 2000-12-22 | Бисамидатные фосфонатные соединения, являющиеся ингибиторами фруктозо-1,6-бисфосфатазы |
| RU2005138719/04A RU2005138719A (ru) | 1999-12-22 | 2005-12-12 | Новые бисамидатные фосфонатные пролекарства |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2002119708/04A RU2273642C2 (ru) | 1999-12-22 | 2000-12-22 | Бисамидатные фосфонатные соединения, являющиеся ингибиторами фруктозо-1,6-бисфосфатазы |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6965033B2 (ru) |
| EP (1) | EP1240174A2 (ru) |
| JP (1) | JP2003519154A (ru) |
| KR (1) | KR100875335B1 (ru) |
| CN (2) | CN1740182A (ru) |
| AU (1) | AU784370B2 (ru) |
| BR (1) | BR0017048A (ru) |
| CA (1) | CA2396713A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ301401B6 (ru) |
| HK (1) | HK1049841A1 (ru) |
| HU (1) | HUP0204092A3 (ru) |
| IL (1) | IL149887A0 (ru) |
| MX (1) | MXPA02006156A (ru) |
| NO (1) | NO20022932L (ru) |
| NZ (1) | NZ519219A (ru) |
| PL (1) | PL356525A1 (ru) |
| RU (2) | RU2273642C2 (ru) |
| SK (1) | SK8892002A3 (ru) |
| WO (1) | WO2001047935A2 (ru) |
| ZA (1) | ZA200204399B (ru) |
Families Citing this family (53)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6284748B1 (en) | 1997-03-07 | 2001-09-04 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Purine inhibitors of fructose 1,6-bisphosphatase |
| EP1112275B9 (en) | 1998-09-09 | 2004-03-10 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel heteroaromatic inhibitors of fructose 1,6-bisphosphatase |
| US6756360B1 (en) * | 1998-12-24 | 2004-06-29 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Combination of FBPase inhibitors and insulin sensitizers for the treatment of diabetes |
| WO2001047935A2 (en) * | 1999-12-22 | 2001-07-05 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel bisamidate phosphonate prodrugs |
| PL357251A1 (en) * | 2000-03-08 | 2004-07-26 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel aryl fructose-1,6-bisphosphatase inhibitors |
| MY164523A (en) | 2000-05-23 | 2017-12-29 | Univ Degli Studi Cagliari | Methods and compositions for treating hepatitis c virus |
| MXPA02011691A (es) | 2000-05-26 | 2004-05-17 | Idenix Cayman Ltd | Metodos y composiciones para el tratamiento de flavivirus y pestivirus. |
| US7563774B2 (en) | 2000-06-29 | 2009-07-21 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Combination of FBPase inhibitors and antidiabetic agents useful for the treatment of diabetes |
| JP2005504087A (ja) | 2001-09-28 | 2005-02-10 | イデニクス（ケイマン）リミテツド | ４’が修飾されたヌクレオシドを使用するｃ型肝炎ウイルス治療のための方法および組成物 |
| CN101172993A (zh) | 2002-06-28 | 2008-05-07 | 埃迪尼克斯(开曼)有限公司 | 用于治疗黄病毒感染的2′－c－甲基－3′－o－l－缬氨酸酯核糖呋喃基胞苷 |
| US7608600B2 (en) | 2002-06-28 | 2009-10-27 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections |
| JP2005533824A (ja) | 2002-06-28 | 2005-11-10 | イデニクス（ケイマン）リミテツド | フラビウイルス科感染の治療のための２’−ｃ−メチル−３’−ｏ−ｌ−バリンエステルリボフラノシルシチジン |
| MY140819A (en) | 2002-06-28 | 2010-01-29 | Idenix Caymans Ltd | Modified 2' and 3'-nucleoside prodrugs for treating flaviviridae |
| JP2004244409A (ja) * | 2002-07-23 | 2004-09-02 | Sankyo Co Ltd | 糖尿病の発症予防薬 |
| PL377342A1 (pl) | 2002-11-15 | 2006-01-23 | Idenix (Cayman) Limited | Nukleozydy rozgałęzione w pozycji 2' oraz mutacja Flaviviridae |
| AU2003300901A1 (en) | 2002-12-12 | 2004-06-30 | Idenix (Cayman) Limited | Process for the production of 2'-branched nucleosides |
| PL377608A1 (pl) * | 2002-12-23 | 2006-02-06 | Idenix (Cayman) Limited | Sposób wytwarzania proleków 3'-nukleozydowych |
| EA009919B1 (ru) * | 2003-02-11 | 2008-04-28 | Вернэлис (Кембридж) Лимитед | Соединения изоксазола |
| US7429565B2 (en) | 2003-04-25 | 2008-09-30 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral phosphonate analogs |
| JPWO2005030236A1 (ja) * | 2003-09-26 | 2006-12-07 | 株式会社スカイインターナショナル | 肝臓内糖新生阻害作用を有する物質及びそれを含有する食品又は食品配合剤 |
| US7129049B2 (en) * | 2003-12-22 | 2006-10-31 | Regents Of The University Of Minnesota | Method of detecting equine glycogen storage disease IV |
| AU2004309279B2 (en) * | 2003-12-26 | 2010-07-15 | Kyowa Kirin Co., Ltd. | Thiazole derivative |
| JP2008504122A (ja) | 2004-07-02 | 2008-02-14 | シーメンス・ウォーター・テクノロジーズ・コーポレーション | 気体輸送膜 |
| JP2008505197A (ja) | 2004-07-05 | 2008-02-21 | シーメンス・ウォーター・テクノロジーズ・コーポレーション | 親水性膜 |
| JP2008510018A (ja) * | 2004-08-18 | 2008-04-03 | メタバシス・セラピューティクス・インコーポレイテッド | フルクトース−１，６−ビスホスファターゼの新規チアゾール阻害物質 |
| CN101084057B (zh) | 2004-12-03 | 2013-10-23 | 西门子工业公司 | 膜的后处理方法 |
| KR20070086007A (ko) * | 2004-12-13 | 2007-08-27 | 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 | 당뇨병의 치료를 위한 의약 조성물 |
| CN101115483A (zh) * | 2004-12-15 | 2008-01-30 | 第一三共株式会社 | 含有FBPase抑制剂的药物组合物 |
| JP5000491B2 (ja) * | 2005-05-20 | 2012-08-15 | 第一三共株式会社 | フィルムコーティング製剤 |
| US20100280023A1 (en) * | 2005-06-23 | 2010-11-04 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Thiazole derivatives |
| JP2009500169A (ja) | 2005-07-14 | 2009-01-08 | シーメンス・ウォーター・テクノロジーズ・コーポレーション | 膜のモノ過硫酸塩処理 |
| EP1752450A1 (en) | 2005-08-01 | 2007-02-14 | Merck Sante | Imidazole derivatives as fructose-1,6-bisphosphatase inhibitors and pharmaceutical compositions containing them |
| EP1976382B1 (en) | 2005-12-23 | 2013-04-24 | IDENIX Pharmaceuticals, Inc. | Process for preparing a synthetic intermediate for preparation of branched nucleosides |
| CN101454301A (zh) | 2006-06-01 | 2009-06-10 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 噻唑衍生物 |
| BRPI0716134A2 (pt) | 2006-09-07 | 2013-09-17 | Nycomed Gmbh | tratamento de combinaÇço para diabetes mellitus |
| EP2089017A2 (en) | 2006-11-02 | 2009-08-19 | Aestus Therapeutics, Inc. | Methods of treating neuropathic pain by modulation of glycogenolysis or glycolysis pathways |
| WO2008149345A2 (en) | 2007-06-04 | 2008-12-11 | Ben-Gurion University Of The Negev Research And Development Authority | Tri-aryl compounds and compositions comprising the same |
| EP2058308A1 (fr) | 2007-11-12 | 2009-05-13 | Merck Sante | Dérivés de benzimidazoledihydrothiadiazinone comme inhibiteurs de fructose-1,6-biphosphatase et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| WO2009073506A2 (en) * | 2007-11-29 | 2009-06-11 | Metabasis Therapeutics Inc. | Nucleoside prodrugs and uses thereof |
| JP2011504898A (ja) * | 2007-11-30 | 2011-02-17 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | ピリジン化合物 |
| US8415321B2 (en) | 2008-04-15 | 2013-04-09 | Raymond F. Schinazi | Nucleoside derivatives for treatment of Caliciviridae infections, including Norovirus infections |
| RU2385870C1 (ru) * | 2009-01-29 | 2010-04-10 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Волгоградский государственный технический университет (ВолгГТУ) | Способ получения n-замещенных (2-диалкоксифосфорил-4-циано)бутанамидинов |
| EP2403860B1 (en) * | 2009-03-04 | 2015-11-04 | IDENIX Pharmaceuticals, Inc. | Phosphothiophene and phosphothiazole as hcv polymerase inhibitors |
| DK3366686T3 (da) | 2009-03-20 | 2020-11-23 | Metabasis Therapeutics Inc | Inhibitorer af diacylglycerol-o-acyltransferase 1 (dgat-1) og anvendelser deraf |
| CN106061940A (zh) | 2013-11-05 | 2016-10-26 | 本古里安大学内盖夫研究发展局 | 治疗糖尿病和由其引发的并发疾病的化合物 |
| EP3078378B1 (en) | 2015-04-08 | 2020-06-24 | Vaiomer | Use of factor xa inhibitors for regulating glycemia |
| MA42615A (fr) | 2015-08-10 | 2018-06-20 | Merck Sharp & Dohme | Composés phosphodiamide antiviraux d'ester d'acide bêta-aminé |
| EP3386512B1 (en) | 2015-12-10 | 2023-11-22 | Merck Sharp & Dohme LLC | Antiviral phosphodiamide prodrugs of tenofovir |
| EP3390413B1 (en) | 2015-12-15 | 2020-08-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antiviral oxime phosphoramide compounds |
| US10736908B2 (en) | 2016-10-26 | 2020-08-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antiviral aryl-amide phosphodiamide compounds |
| MA47131A (fr) | 2016-12-22 | 2021-05-12 | Idenix Pharmaceuticals Llc | Composés benzyl-amide phosphodiamide antiviraux |
| EP3823629B1 (en) | 2018-07-19 | 2024-12-25 | Merck Sharp & Dohme LLC | Phosphinic amide prodrugs of tenofovir |
| SI3860998T1 (sl) | 2018-10-05 | 2024-06-28 | Annapurna Bio Inc. | Spojine in sestavki za zdravljenje stanj, povezanih z aktivnostjo apj-receptorja |
Family Cites Families (70)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3454635A (en) * | 1965-07-27 | 1969-07-08 | Hoechst Ag | Benzenesulfonyl-ureas and process for their manufacture |
| US3551422A (en) * | 1968-03-27 | 1970-12-29 | Stevens & Co Inc J P | N-(oxymethyl) derivatives of phosphonopolyamino-s-triazines |
| US3657282A (en) * | 1969-01-23 | 1972-04-18 | Merck & Co Inc | Carboxyepoxyethyl-1-phosphonic acid and derivatives |
| US3822296A (en) * | 1969-01-23 | 1974-07-02 | Merck & Co Inc | 1-trifluoromethyl-1,2-epoxyethyl-1-phosphonic acid and its salts |
| GB1428137A (en) * | 1972-09-27 | 1976-03-17 | Ici Ltd | Prostanoic acid derivatives |
| US4000305A (en) * | 1972-09-27 | 1976-12-28 | Imperial Chemical Industries Limited | 15-, 16- AND 17-Indolyl or indolinyl nor prostanoic acid derivatives |
| US4092323A (en) * | 1975-09-16 | 1978-05-30 | Imperial Chemical Industries Limited | Hydrazine derivatives of pyridyl-ketones |
| GB1516347A (en) * | 1975-09-16 | 1978-07-05 | Ici Ltd | Process for the preparation of alkylphosphonate esters |
| DE2855659A1 (de) * | 1978-12-22 | 1980-07-03 | Bayer Ag | Benzimidazolyl-2-alkan-phosphonsaeuren |
| FR2531088B1 (fr) * | 1982-07-29 | 1987-08-28 | Sanofi Sa | Produits anti-inflammatoires derives de l'acide methylenediphosphonique et leur procede de preparation |
| DK277484A (da) * | 1983-06-23 | 1984-12-24 | Hoffmann La Roche | Thiazolidinderivater |
| DE3776880D1 (de) * | 1986-11-21 | 1992-04-02 | Ciba Geigy Ag | Neue substituierte alkandiphosphonsaeuren. |
| US4728739A (en) * | 1987-06-15 | 1988-03-01 | American Home Products Corporation | Hypoglycemic thiazolidinediones |
| US4791125A (en) * | 1987-12-02 | 1988-12-13 | Pfizer Inc. | Thiazolidinediones as hypoglycemic and anti-atherosclerosis agents |
| US4968790A (en) * | 1988-08-12 | 1990-11-06 | American Cyanamid Company | Antidiabetic phosphates |
| US5658889A (en) | 1989-01-24 | 1997-08-19 | Gensia Pharmaceuticals, Inc. | Method and compounds for aica riboside delivery and for lowering blood glucose |
| MX21452A (es) * | 1989-07-07 | 1994-01-31 | Ciba Geigy Ag | Preparaciones farmaceuticas que se administran en forma topica. |
| EP0438375B1 (de) * | 1990-01-18 | 1995-12-27 | Ciba-Geigy Ag | Phoshponsäure- und Thionophosphonsäure-Derivate |
| ATE131825T1 (de) | 1990-06-13 | 1996-01-15 | Arnold Glazier | Phosphorylierte prodrugs |
| US5116919A (en) * | 1990-12-05 | 1992-05-26 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Process for increasing the relative viscosity of polyamides with reduced thermal degradation |
| JP3053490B2 (ja) * | 1991-02-25 | 2000-06-19 | 杏林製薬株式会社 | チアゾリジン−２，４−ジオン誘導体とその塩及び製造法 |
| US5142000A (en) * | 1991-08-28 | 1992-08-25 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Process for increasing polyamide molecular weight with organophosphonic acid or ester catalysts in the presence of alumina-containing titanium dioxide |
| US5302586A (en) * | 1991-12-19 | 1994-04-12 | G. D. Searle & Co. | Phosphonomethyl-imidazo[1,2-a]pyrimidine-2-carboxylic acid compounds for treatment of neurotoxic injury |
| US5731299A (en) * | 1992-05-29 | 1998-03-24 | The Procter & Gamble Company | Phosphonosulfonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism |
| US5236941A (en) * | 1992-06-30 | 1993-08-17 | American Home Products Corporation | 5-(2-hydroxy-1-arylethylidene)- and 5-(2-oxo-1-arylethylidene)-2,4-thiazolidinediones and derivatives thereof |
| WO1994007867A1 (en) * | 1992-09-28 | 1994-04-14 | Pfizer Inc. | Substituted pyrimidines for control of diabetic complications |
| US5478853A (en) * | 1992-10-12 | 1995-12-26 | Adir Et Compagnie | Thazolidinedione compounds |
| DE4303648A1 (de) * | 1993-02-09 | 1994-08-11 | Basf Ag | Verwendung von Aminovinylphosphonsäureestern als Lichtschutzmittel und Stabilisatoren für organisches Material |
| DE69426904T2 (de) * | 1993-06-29 | 2001-10-11 | Mitsubishi Chemical Corp., Tokio/Tokyo | Phosphonat-Nukleotid Ester-Derivate |
| US5457109A (en) * | 1993-09-15 | 1995-10-10 | Warner-Lambert Company | Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus |
| US5798340A (en) | 1993-09-17 | 1998-08-25 | Gilead Sciences, Inc. | Nucleotide analogs |
| CA2171743C (en) * | 1993-09-17 | 2007-11-20 | Norbert W. Bischofberger | Nucleotide analogs |
| US5656745A (en) * | 1993-09-17 | 1997-08-12 | Gilead Sciences, Inc. | Nucleotide analogs |
| US5728650A (en) * | 1993-10-07 | 1998-03-17 | Zeneca Limited | Herbicidal aza bisphosphonic acids and compositions containing the same |
| US5532256A (en) * | 1994-05-18 | 1996-07-02 | American Home Products Corporation | New azolidinediones and thiadiazolidinediones as antihyperglycemic agents |
| US5468762A (en) * | 1994-05-18 | 1995-11-21 | American Home Products Corporation | Azolidinediones as antihyperglycemic agents |
| UA48150C2 (ru) * | 1994-11-02 | 2002-08-15 | Ай-Сі-Ен Фармасьютикалз | Производные аминокислот или аминоспиртов, олигонуклеотид |
| US5925656A (en) * | 1995-04-10 | 1999-07-20 | Dr. Reddy's Research Foundation | Compounds having antidiabetic, hypolipidemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US6001862A (en) * | 1995-06-02 | 1999-12-14 | Kyorin Pharameuticals Co., Ltd. | N-benzyldioxothiazolidylbenzamide derivatives and processes for preparing the same |
| US6147101A (en) * | 1995-06-02 | 2000-11-14 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | N-benzyldioxothiazolidylbenzamide derivatives and process for producing the same |
| JP3144624B2 (ja) * | 1995-06-02 | 2001-03-12 | 杏林製薬株式会社 | Ｎ−ベンジルジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体及びその製造法 |
| WO1997010813A1 (en) * | 1995-09-18 | 1997-03-27 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Ppar gamma antagonists for treating obesity |
| ATE225357T1 (de) * | 1995-12-27 | 2002-10-15 | Otsuka Pharma Co Ltd | Phosphonsaurediester-derivate |
| US6249316B1 (en) * | 1996-08-23 | 2001-06-19 | Flashpoint Technology, Inc. | Method and system for creating a temporary group of images on a digital camera |
| US5861918A (en) * | 1997-01-08 | 1999-01-19 | Flashpoint Technology, Inc. | Method and system for managing a removable memory in a digital camera |
| AU6691798A (en) | 1997-03-07 | 1998-09-22 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel indole and azaindole inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase |
| US6284748B1 (en) * | 1997-03-07 | 2001-09-04 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Purine inhibitors of fructose 1,6-bisphosphatase |
| AU6691498A (en) | 1997-03-07 | 1998-09-22 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel benzimidazole inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase |
| JP3610195B2 (ja) * | 1997-07-04 | 2005-01-12 | キヤノン株式会社 | 撮像装置 |
| US6008237A (en) * | 1997-12-19 | 1999-12-28 | Merck & Co., Inc. | Arylthiazolidinedione derivatives |
| US6312662B1 (en) * | 1998-03-06 | 2001-11-06 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Prodrugs phosphorus-containing compounds |
| WO1999045016A2 (en) * | 1998-03-06 | 1999-09-10 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel prodrugs for phosphorus-containing compounds |
| WO1999047549A1 (en) | 1998-03-16 | 1999-09-23 | Ontogen Corporation | PIPERAZINES AS INHIBITORS OF FRUCTOSE-1,6-BISPHOSPHATASE (FBPase) |
| EP1112275B9 (en) | 1998-09-09 | 2004-03-10 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel heteroaromatic inhibitors of fructose 1,6-bisphosphatase |
| BR9917005A (pt) * | 1998-12-24 | 2002-04-02 | Metabasis Therapeutics Inc | Combinação de inibidores de fbpase e sensibilizadores de insulina para o tratamento de diabete |
| US6756360B1 (en) * | 1998-12-24 | 2004-06-29 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Combination of FBPase inhibitors and insulin sensitizers for the treatment of diabetes |
| US6284672B1 (en) * | 1999-03-02 | 2001-09-04 | Advanced Micro Devices, Inc. | Method of forming a super-shallow amorphous layer in silicon |
| JP2000278573A (ja) * | 1999-03-23 | 2000-10-06 | Minolta Co Ltd | データ記憶媒体の駆動システム |
| JP4393652B2 (ja) * | 1999-03-30 | 2010-01-06 | 株式会社リコー | 撮像装置および文書撮影方法 |
| WO2001047935A2 (en) * | 1999-12-22 | 2001-07-05 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel bisamidate phosphonate prodrugs |
| PL357251A1 (en) * | 2000-03-08 | 2004-07-26 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel aryl fructose-1,6-bisphosphatase inhibitors |
| US7563774B2 (en) * | 2000-06-29 | 2009-07-21 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Combination of FBPase inhibitors and antidiabetic agents useful for the treatment of diabetes |
| JP3914705B2 (ja) * | 2000-11-29 | 2007-05-16 | 富士フイルム株式会社 | ディジタル・カメラおよびその動作制御方法 |
| KR100814426B1 (ko) * | 2001-07-14 | 2008-03-18 | 삼성전자주식회사 | 다 채널 영상 중계 처리기 및 이를 적용한 다 채널 영상보안 시스템 |
| US7015941B2 (en) * | 2001-10-12 | 2006-03-21 | Malloy Desormeaux Stephen G | Hybrid cameras that download electronic images in selected geometric formats and methods |
| JP2003304482A (ja) * | 2002-02-08 | 2003-10-24 | Nikon Corp | 電子カメラ |
| JP2004038515A (ja) * | 2002-07-03 | 2004-02-05 | Sanyo Electric Co Ltd | データ記録装置 |
| JP3781017B2 (ja) * | 2002-07-22 | 2006-05-31 | カシオ計算機株式会社 | 画像管理システム及び画像管理方法、デジタルカメラ |
| US20040156615A1 (en) * | 2002-07-25 | 2004-08-12 | Fuji Photo Film Co., Ltd | Method and apparatus for image reproduction, method and apparatus for image recording, and programs therefor |
| US20050093998A1 (en) * | 2003-11-03 | 2005-05-05 | Haas William R. | Digital camera with variable size delete buffer |
-
2000
- 2000-12-22 WO PCT/IB2000/002071 patent/WO2001047935A2/en not_active Ceased
- 2000-12-22 HK HK03101952.1A patent/HK1049841A1/zh unknown
- 2000-12-22 CA CA002396713A patent/CA2396713A1/en not_active Abandoned
- 2000-12-22 NZ NZ519219A patent/NZ519219A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-12-22 PL PL00356525A patent/PL356525A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-12-22 CN CNA2005100930590A patent/CN1740182A/zh active Pending
- 2000-12-22 US US09/747,182 patent/US6965033B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-22 EP EP00993135A patent/EP1240174A2/en not_active Withdrawn
- 2000-12-22 CN CN00819044A patent/CN100595204C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-22 KR KR1020027008017A patent/KR100875335B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-22 MX MXPA02006156A patent/MXPA02006156A/es active IP Right Grant
- 2000-12-22 AU AU52447/01A patent/AU784370B2/en not_active Ceased
- 2000-12-22 SK SK889-2002A patent/SK8892002A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2000-12-22 BR BR0017048-8A patent/BR0017048A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-12-22 CZ CZ20022172A patent/CZ301401B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-12-22 HU HU0204092A patent/HUP0204092A3/hu unknown
- 2000-12-22 IL IL14988700A patent/IL149887A0/xx unknown
- 2000-12-22 JP JP2001549405A patent/JP2003519154A/ja active Pending
- 2000-12-22 RU RU2002119708/04A patent/RU2273642C2/ru not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-05-31 ZA ZA200204399A patent/ZA200204399B/xx unknown
- 2002-06-18 NO NO20022932A patent/NO20022932L/no not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-07-28 US US10/900,718 patent/US20050004077A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-12-12 RU RU2005138719/04A patent/RU2005138719A/ru not_active Application Discontinuation
-
2009
- 2009-03-26 US US12/411,951 patent/US20090192121A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL149887A0 (en) | 2002-11-10 |
| HUP0204092A3 (en) | 2005-02-28 |
| WO2001047935A2 (en) | 2001-07-05 |
| US6965033B2 (en) | 2005-11-15 |
| BR0017048A (pt) | 2002-11-05 |
| CN100595204C (zh) | 2010-03-24 |
| CA2396713A1 (en) | 2001-07-05 |
| PL356525A1 (en) | 2004-06-28 |
| AU784370B2 (en) | 2006-03-23 |
| HK1049841A1 (zh) | 2003-05-30 |
| NO20022932D0 (no) | 2002-06-18 |
| CN1740182A (zh) | 2006-03-01 |
| SK8892002A3 (en) | 2003-04-01 |
| AU5244701A (en) | 2001-07-09 |
| US20090192121A1 (en) | 2009-07-30 |
| US20050004077A1 (en) | 2005-01-06 |
| HUP0204092A2 (hu) | 2003-03-28 |
| US20020173490A1 (en) | 2002-11-21 |
| RU2273642C2 (ru) | 2006-04-10 |
| WO2001047935A3 (en) | 2002-03-21 |
| ZA200204399B (en) | 2003-11-26 |
| EP1240174A2 (en) | 2002-09-18 |
| JP2003519154A (ja) | 2003-06-17 |
| NO20022932L (no) | 2002-08-22 |
| NZ519219A (en) | 2004-03-26 |
| CZ20022172A3 (cs) | 2003-01-15 |
| KR20020063248A (ko) | 2002-08-01 |
| KR100875335B1 (ko) | 2008-12-22 |
| CZ301401B6 (cs) | 2010-02-17 |
| RU2002119708A (ru) | 2004-03-20 |
| CN1434828A (zh) | 2003-08-06 |
| MXPA02006156A (es) | 2003-09-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2005138719A (ru) | Новые бисамидатные фосфонатные пролекарства | |
| JP2003519154A5 (ru) | ||
| RU2220960C2 (ru) | 4-гидрокси-3-хинолинкарбоксамиды и гидразиды, фармацевтическая композиция и способ лечения на их основе | |
| RU2000120162A (ru) | Арил- и гетероарилзамещенные гетероциклические производные мочевины, способ лечения заболевания, опосредованного киназой raf, фармацевтическая композиция | |
| RU2001120726A (ru) | Комбинация ингибиторов fbpазы и сенсибилизаторов инсулина для лечения диабета | |
| RU2003116061A (ru) | Тиоэфирзамещенные имидазохинолины | |
| RU2006112593A (ru) | Производные 2, 4-ди(гетеро)ариламинопиримидина в качестве ингибиторов zap-70 и/или syk | |
| RU98115659A (ru) | Сульфированные аминокислотные производные и содержащие их ингибиторы металлопротеиназ | |
| RU2013133813A (ru) | Средства для выведения биомолекул из кровотока | |
| NO970308L (no) | Heterosykliske forbindelser som er anvendbare som allosteriske effektorer ved muskarinske reseptorer | |
| RU2005106846A (ru) | Производные бензотиазола, характеризующиеся агонистической активностью к бета-2-адренорецепторам | |
| KR880005093A (ko) | 5-알킬벤즈이미다졸, 그의 제조방법 및 이들을 함유하는 약제학적 조성물 | |
| JP2010111691A5 (ru) | ||
| ATE270103T1 (de) | Aminophenoxyessigsäure derivate als neuroschützende mittel | |
| KR880005092A (ko) | 항궤양제로서 유효한 벤즈이미다졸의 신규 유도체 | |
| JP2009505988A5 (ru) | ||
| CA2315713A1 (en) | Inhibition of raf kinase using aryl and heteroaryl substituted heterocyclic ureas | |
| RU2003116648A (ru) | Замещенные имидазопиридины | |
| KR890011591A (ko) | 제약학적 제제 | |
| RU97105769A (ru) | Гетероциклическое производное и лекарственное средство | |
| KR910006241A (ko) | 피리미딘-4,6-디카복실산 디아미드, 이의 제조방법, 이의 용도 및 이들 화합물을 기초로 하는 약제 | |
| RU2006100484A (ru) | Соединения, обладающие ингибирующей активностью в отношении фосфатидилинозит-3-киназы, фармацевтическая композиция, способ определения эффективности этих соединений, способ лечения нарушений (варианты) и способ изменения передачи сигнала в клетках | |
| RU2009126576A (ru) | Конденсированное гетероциклическое соединение | |
| JP2003515523A5 (ru) | ||
| RU2000123169A (ru) | Бензотиадиазолы и их производные |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FA94 | Acknowledgement of application withdrawn (non-payment of fees) |
Effective date: 20081015 |
|
| FA94 | Acknowledgement of application withdrawn (non-payment of fees) |
Effective date: 20081015 |