[go: up one dir, main page]

RU2001111842A - PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS BASED ON ALPHA-CYCLODEXTRIN FOR ORAL ADMINISTRATION OF ANALOGUES OF RELEASING HORMONE OF Luteinizing HORMONE (LH-RH) - Google Patents

PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS BASED ON ALPHA-CYCLODEXTRIN FOR ORAL ADMINISTRATION OF ANALOGUES OF RELEASING HORMONE OF Luteinizing HORMONE (LH-RH)

Info

Publication number
RU2001111842A
RU2001111842A RU2001111842/14A RU2001111842A RU2001111842A RU 2001111842 A RU2001111842 A RU 2001111842A RU 2001111842/14 A RU2001111842/14 A RU 2001111842/14A RU 2001111842 A RU2001111842 A RU 2001111842A RU 2001111842 A RU2001111842 A RU 2001111842A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
ser
amino acid
optionally substituted
obu
pro
Prior art date
Application number
RU2001111842/14A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
RU2214270C2 (en
Inventor
Реми ДЕЛЯНСОРН
Поль Бонне
Жак ПАРИ
Original Assignee
Лаборатуар Терамекс
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from EP98402403A external-priority patent/EP0998940A1/en
Application filed by Лаборатуар Терамекс filed Critical Лаборатуар Терамекс
Publication of RU2001111842A publication Critical patent/RU2001111842A/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2214270C2 publication Critical patent/RU2214270C2/en

Links

Claims (34)

1. Применение α-циклодекстрина или его производных с целью получения фармацевтических композиций для перорального введения пептидного аналога LH-RH или одной из его фармацевтически приемлемых солей.1. The use of α-cyclodextrin or its derivatives in order to obtain pharmaceutical compositions for oral administration of the peptide analogue of LH-RH or one of its pharmaceutically acceptable salts. 2. Применение по п. 1, где упомянутый пептидный аналог имеет формулу (SEQ ID : 1)
Al-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-Pro-Z (A),
где А1 означает pGlu; D-pGlu; Sar; AcSar; Pro или их производные; Ser; D-Ser; Ac-D-Ser; Thr; D-Thr; Ac-D-Thr; или необязательно замещенную и/или ацилированную ароматическую D-аминокислоту; А2 означает непосредственную связь; His; или необязательно замещенную ароматическую D-аминокислоту; A3 означает необязательно замещенную ароматическую L- или D-аминокислоту; А4 означает Ala, Ser, D-Ser, MeSer, Ser(OBut), Ser(OBzl) или Thr; А5 означает необязательно замещенную ароматическую L-аминокислоту или необязательно замещенную основную L- или D-аминокислоту; А6 означает Gly; (S)-спиролактам-Pro; D-Pro; D-Ser; D-Thr; D-Cys; D-Met; D-Asn; D-Pen; D-(S-Me)Pen; D-(S-Et)Pen; D-Ser(OBut); D-Asр(ОВut); D-Glu(OBut); D-Thr(OBut); D-Cys(OBut); D-Ser(OR1), где R1 означает остаток углевода; азааминокислоту; D-His, который может быть замещен по имидазольному кольцу (C1-C6)-алкильной, (С2-С7)-ацильной или бензильной группой; алифатическую D-аминокислоту с (C1-C8)-алкильной или (С3-С6)-циклоалкильной боковой цепью; необязательно замещенную ароматическую D-аминокислоту; D-циклогексадиенил-Glу; D-пергидронафтил-Ala, D-пергидродифенил-А1а; или необязательно замещенную основную L- или D-аминокислоту; А7 означает линейную, разветвленную или циклическую алифатическую L-аминокислоту из от 3 до 20 атомов углерода, которая может быть N-α-замещена (C1-C4)-алкильной группой, необязательно замещенной одним или несколькими атомами фтора; А8 означает необязательно замещенную основную L- или D-аминокислоту; Z означает GlyNH2; D-AlaNH2; azaGlyNH2; или группу -NHR2, где R2 означает (C1-C4)-алкил, который может быть замещен гидроксильной группой или одним или несколькими атомами фтора; (С3-С6)-циклоалкил; или гетероциклический радикал, выбранный из морфолинильного, пирролидинильного и пиперидильного.2. The use of claim 1, wherein said peptide analogue has the formula (SEQ ID: 1)
Al-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-Pro-Z (A),
where A1 is pGlu; D-pGlu; Sar; AcSar; Pro or derivatives thereof; Ser; D-Ser; Ac-D-Ser; Thr; D-Thr; Ac-D-Thr; or optionally substituted and / or acylated aromatic D-amino acid; A2 means direct connection; His; or optionally substituted aromatic D-amino acid; A3 means an optionally substituted aromatic L- or D-amino acid; A4 is Ala, Ser, D-Ser, MeSer, Ser (OBu t ), Ser (OBzl) or Thr; A5 means an optionally substituted aromatic L-amino acid or an optionally substituted basic L- or D-amino acid; A6 means Gly; (S) -spirolactam-Pro; D-Pro; D-Ser; D-Thr; D-Cys; D-Met; D-Asn; D-Pen; D- (S-Me) Pen; D- (S-Et) Pen; D-Ser (OBu t ); D-Asp (OBu t ); D-Glu (OBu t ); D-Thr (OBu t ); D-Cys (OBu t ); D-Ser (OR 1 ), where R 1 means a carbohydrate residue; aza amino acid; D-His, which may be substituted on the imidazole ring of a (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 2 -C 7 ) acyl or benzyl group; an aliphatic D-amino acid with a (C 1 -C 8 ) -alkyl or (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl side chain; optionally substituted aromatic D-amino acid; D-cyclohexadienyl-Gl; D-perhydronaphthyl-Ala, D-perhydrodiphenyl-A1a; or an optionally substituted basic L- or D-amino acid; A7 means a linear, branched or cyclic aliphatic L-amino acid of from 3 to 20 carbon atoms, which may be N-α-substituted by a (C 1 -C 4 ) -alkyl group optionally substituted by one or more fluorine atoms; A8 is an optionally substituted basic L- or D-amino acid; Z is GlyNH 2 ; D-AlaNH 2 ; azaGlyNH 2 ; or a group —NHR 2 , where R 2 is (C 1 -C 4 ) -alkyl, which may be substituted by a hydroxyl group or one or more fluorine atoms; (C 3 -C 6 ) cycloalkyl; or a heterocyclic radical selected from morpholinyl, pyrrolidinyl and piperidyl. 3. Применение по п. 2, где упомянутый пептидный аналог имеет формулу (SEQ ID : 2)
Al-His-A3-A4-A5-A6-A7-A8-Pro-Z (I),
где А1 означает pGlu, Sar или AcSar; A3 означает необязательно замещенную ароматическую L-аминокислоту; А4 означает Ala, Ser, D-Ser, MeSer, Ser(OBut), Ser(OBzl) или Thr; A5 означает необязательно замещенную ароматическую L-аминокислоту; А6 означает Gly; D-Pro; (S)-спиролактам-Pro; D-Ser; D-Thr; D-Cys; D-Met; D-Pen; D-(S-Me)Pen; D-(S-Et)Pen; D-Ser(OBut); D-Asp(OBut); D-Glu(OBut); D-Thr(OBut); D-Cys(OBut); D-Ser(OR1), где R1 означает остаток углевода; азааминокислоту; D-His, который может быть замещен по имидазольному кольцу (C1-С6)-алкильной или бензильной группой; алифатическую D-аминокислоту с (C1-C8)-алкильной или (С3-C6)-циклоалкильной боковой цепью; необязательно замещенную ароматическую D-аминокислоту; D-циклогексадиенил-Gly; D-пергидронафтил-А1а, D-пергидродифенил-А1а; или необязательно замещенную основную D-аминокислоту; А7 означает линейную, разветвленную или циклическую алифатическую L-аминокислоту из от 3 до 20 атомов углерода, которая может быть N-α-замещена (C1-C4)-алкильной группой, необязательно замещенной одним или несколькими атомами фтора; А8 означает необязательно замещенную основную L-аминокислоту; Z означает GlyNH2; azaGlyNH2; или группу -NHR2, где R2 означает (C1-C4)-алкил, который может быть замещен гидроксильной группой или одним или несколькими атомами фтора; (Сз-С6)-циклоалкил; или гетероциклический радикал, выбранный из морфолинила, пирролидинила и пиперидила.3. The use of claim 2, wherein said peptide analogue has the formula (SEQ ID: 2)
Al-His-A3-A4-A5-A6-A7-A8-Pro-Z (I),
where A1 is pGlu, Sar or AcSar; A3 means an optionally substituted aromatic L-amino acid; A4 is Ala, Ser, D-Ser, MeSer, Ser (OBu t ), Ser (OBzl) or Thr; A5 means an optionally substituted aromatic L-amino acid; A6 means Gly; D-Pro; (S) -spirolactam-Pro; D-Ser; D-Thr; D-Cys; D-Met; D-Pen; D- (S-Me) Pen; D- (S-Et) Pen; D-Ser (OBu t ); D-Asp (OBu t ); D-Glu (OBu t ); D-Thr (OBu t ); D-Cys (OBu t ); D-Ser (OR 1 ), where R 1 means a carbohydrate residue; aza amino acid; D-His, which may be substituted on the imidazole ring with a (C 1 -C 6 ) alkyl or benzyl group; an aliphatic D-amino acid with a (C 1 -C 8 ) -alkyl or (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl side chain; optionally substituted aromatic D-amino acid; D-cyclohexadienyl-Gly; D-perhydronaphthyl-A1a, D-perhydrodiphenyl-A1a; or an optionally substituted basic D-amino acid; A7 means a linear, branched or cyclic aliphatic L-amino acid of from 3 to 20 carbon atoms, which may be N-α-substituted by a (C 1 -C 4 ) -alkyl group optionally substituted by one or more fluorine atoms; A8 means an optionally substituted basic L-amino acid; Z is GlyNH 2 ; azaGlyNH 2 ; or a —NHR 2 group, where R 2 is (C 1 -C 4 ) -alkyl which may be substituted with a hydroxyl group or one or more fluorine atoms; (C s -C 6) -cycloalkyl; or a heterocyclic radical selected from morpholinyl, pyrrolidinyl and piperidyl. 4. Применение по п. 3, упомянутый пептидный аналог имеет формулу (SEQ ID : 3)
pGlu-His-A3-Ser-A5-A6-A7-Arg-Pro-Z (II),
где А7 означает Leu, Tle, Nle, Hol, Npg, Cha или Ada, которые могут быть N-α-замещены метильной или этильной группой, необязательно замещенной одним или несколькими атомами фтора.4. The use of claim 3, said peptide analogue has the formula (SEQ ID: 3)
pGlu-His-A3-Ser-A5-A6-A7-Arg-Pro-Z (II),
where A7 means Leu, Tle, Nle, Hol, Npg, Cha or Ada, which may be N-α-substituted by a methyl or ethyl group, optionally substituted by one or more fluorine atoms. 5. Применение по п. 3, где упомянутый пептидный аналог имеет формулу (SEQ ID : 4)
pGlu-His-A3-Ser-A5-A6-A7-Arg-Pro-Z (III),
где A3 и А5 означают каждый независимо Phe, Туr, Trр, 2MeTrp, HPhe, HTyr, Nal, INal, Bal, Pal, 4Pal или pClPhe; А6 означает (S)-спиролактам-Рго; Gly; D-Pro; D-Ser(OBut); 0-Asр(ОВut); D-Glu(OBut); D-Thr(OBut); D-Суs(ОВut); D-His или D-His(Bzl); D-Ala, D-Leu, D-Tle, D-Nle, D-Hol, D-Npg или D-Cha; D-Phe, D-HPhe, D-Tyr, D-HTyr, D-Trp, D-2MeTrp, D-Nal, D-lNal, D-Bal, D-Pal, D-4 Pal или D-pClPhe; D-циклогексадиенил-С1у; D-пергидронафтил-Ala; D-пергидродифенил-А1а; или D-Phe, необязательно замещенный аминотриазолильной группой; А7 означает Leu, Npg или Cha, которые могут быть N-α-замещены метильной группой; Z означает GlyNH2; azaGlyNH2 или -NC2H5.5. The use of claim 3, wherein said peptide analogue has the formula (SEQ ID: 4)
pGlu-His-A3-Ser-A5-A6-A7-Arg-Pro-Z (III),
where A3 and A5 are each independently Phe, Tyr, Trp, 2MeTrp, HPhe, HTyr, Nal, INal, Bal, Pal, 4Pal or pClPhe; A6 is (S) -spirolactam-Rgo; Gly; D-Pro; D-Ser (OBu t ); 0-Asr (OBu t ); D-Glu (OBu t ); D-Thr (OBu t ); D-Sous (OBu t ); D-His or D-His (Bzl); D-Ala, D-Leu, D-Tle, D-Nle, D-Hol, D-Npg or D-Cha; D-Phe, D-HPhe, D-Tyr, D-HTyr, D-Trp, D-2MeTrp, D-Nal, D-lNal, D-Bal, D-Pal, D-4 Pal or D-pClPhe; D-cyclohexadienyl-Cl; D-perhydronaphthyl-Ala; D-perhydrodiphenyl-A1a; or D-Phe optionally substituted with an aminotriazolyl group; A7 means Leu, Npg or Cha, which may be N-α-substituted with a methyl group; Z is GlyNH 2 ; azaGlyNH 2 or -NC 2 H 5 . 6. Применение по п. 3, где упомянутый пептидный аналог имеет формулу (SEQ ID : 5)
pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-A6-A7-Arg-Pro-Z (IV),
где А6 означает (S)-спиролактам-Рrо, D-Leu, D-Ala, D-Nal, D-Phe, D-Ser(OBut) или D-Trp; A7 означает Leu, MeLeu, Npg или MeNpg; Z означает GlyNH2; azaGlyNH2 или -NC2H5.6. The use of claim 3, wherein said peptide analogue has the formula (SEQ ID: 5)
pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-A6-A7-Arg-Pro-Z (IV),
where A6 is (S) -spirolactam-Pro, D-Leu, D-Ala, D-Nal, D-Phe, D-Ser (OBu t ) or D-Trp; A7 means Leu, MeLeu, Npg or MeNpg; Z is GlyNH 2 ; azaGlyNH 2 or -NC 2 H 5 . 7. Применение по любому из пп. 3-6, где пептидный аналог выбирают из группы, состоящей из лейпрорелина, [Npg7] -лейпрорелина, трипторелина, [Npg7] -трипторелина, госерелина, [Npg7] -госерелина, бусерелина и [Npg7] -бусерелина.7. The use according to any one of paragraphs. 3-6, where the peptide analogue is selected from the group consisting of leuprorelin, [Npg 7 ] -leiprorelin, tryptorelin, [Npg 7 ] -triptorelin, goserelin, [Npg 7 ] -goserelin, buserelin and [Npg 7 ] -buserelin. 8. Применение по п. 2, где упомянутый пептидный аналог имеет формулу (SEQ ID : 6)
Al-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-Pro-Z (I'),
где A1 означает pGlu; D-pGlu; Sar; AcSar; Pro или их производные; Ser; D-Ser; Ac-D-Ser; Thr; D-Thr; Ac-D-Thr или необязательно замещенную и/или ацилированную ароматическую D-аминокислоту; А2 означает непосредственную связь или необязательно замещенную ароматическую D-аминокислоту; A3 означает необязательно замещенную ароматическую L- или D-аминокислоту; А4 означает Ala, Ser, D-Ser, MeSer, Ser(OBut), Ser(OBzl) или Thr; А5 означает необязательно замещенную ароматическую L-аминокислоту или необязательно замещенную основную L- или D-аминокислоту; А6 означает Gly; (S)-спиролактам-Pro; D-Pro; D-Ser; D-Thr; D-Cys; D-Met; D-Asn; D-Pen; D-(S-Me)Pen; D-(S-Et)Pen; D-Ser(OBut); D-Asp(OBut); D-Glu(OBut); D-Thr(OBut); D-Cys(OBt); D-Ser(OR1), где R1 означает остаток углевода; алифатическую D-аминокислоту с (C1-C8)-алкильной или (С3-С6)-циклоалкильной боковой цепью; необязательно замещенную ароматическую D-аминокислоту; D-циклoгeкcaдиeнил-Gly; D-пергидронафтил-А1а; D-пергидродифенил-Ala; или необязательно замещенную основную L- или D-аминокислоту; А7 означает линейную, разветвленную или циклическую алифатическую L-аминокислоту из от 3 до 20 атомов углерода, которая может быть N-α-замещена (С1-С4)-алкильной группой, необязательно замещенной одним или несколькими атомами фтора; А8 означает необязательно замещенную основную L- или D-аминокислоту; Z означает GlyNH2; D-AlaNH2.8. The use of claim 2, wherein said peptide analogue has the formula (SEQ ID: 6)
Al-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-Pro-Z (I ' ),
where A1 is pGlu; D-pGlu; Sar; AcSar; Pro or derivatives thereof; Ser; D-Ser; Ac-D-Ser; Thr; D-Thr; Ac-D-Thr or an optionally substituted and / or acylated aromatic D-amino acid; A2 means a direct bond or an optionally substituted aromatic D-amino acid; A3 means an optionally substituted aromatic L- or D-amino acid; A4 is Ala, Ser, D-Ser, MeSer, Ser (OBu t ), Ser (OBzl) or Thr; A5 means an optionally substituted aromatic L-amino acid or an optionally substituted basic L- or D-amino acid; A6 means Gly; (S) -spirolactam-Pro; D-Pro; D-Ser; D-Thr; D-Cys; D-Met; D-Asn; D-Pen; D- (S-Me) Pen; D- (S-Et) Pen; D-Ser (OBu t ); D-Asp (OBu t ); D-Glu (OBu t ); D-Thr (OBu t ); D-Cys (OB t ); D-Ser (OR 1 ), where R 1 means a carbohydrate residue; an aliphatic D-amino acid with a (C 1 -C 8 ) -alkyl or (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl side chain; optionally substituted aromatic D-amino acid; D-cyclohexadienyl-Gly; D-perhydronaphthyl-A1a; D-perhydrodiphenyl-Ala; or an optionally substituted basic L- or D-amino acid; A7 means a linear, branched or cyclic aliphatic L-amino acid of from 3 to 20 carbon atoms, which may be N-α-substituted by a (C 1 -C 4 ) -alkyl group optionally substituted with one or more fluorine atoms; A8 is an optionally substituted basic L- or D-amino acid; Z is GlyNH 2 ; D-AlaNH 2 . 9. Применение по п. 8, где пептидный аналог имеет формулу (SEQ ID : 7)
Ac-D-Nal-D-pClPhe-D-Pal-Ser-A5-A6-A7-A8-Pro-D-AlaNH2 (II'),
где А5 означает Туr, HTyr, MeTyr, MeHTyr, NicLys или IprLys; А6 означает (S)-спиролактам-Рrо, D-Arg, D-NicLys, D-IprLys, D-Cit, D-HCit или D-Asn; A7 означает Leu, MeLeu, Npg или MeNpg; A8 означает Arg, NicLys или IprLys.9. The use of claim 8, wherein the peptide analogue has the formula (SEQ ID: 7)
Ac-D-Nal-D-pClPhe-D-Pal-Ser-A5-A6-A7-A8-Pro-D-AlaNH 2 (II ' ),
where A5 is Tur, HTyr, MeTyr, MeHTyr, NicLys or IprLys; A6 is (S) -spirolactam-Pro, D-Arg, D-NicLys, D-IprLys, D-Cit, D-HCit or D-Asn; A7 means Leu, MeLeu, Npg or MeNpg; A8 means Arg, NicLys or IprLys. 10. Применение по п. 8 или 9, где пептидный аналог выбирают из группы, состоящей из антида, [Npg7] -антида, цетрореликса, [Npg7] -цетрореликса, абареликса и [Npg7] -абареликса.10. The use of claim 8 or 9, wherein the peptide analog is selected from the group consisting of an antide, [Npg 7 ] antide, cetrorelix, [Npg 7 ] acetrorelix, abarelix and [Npg 7 ] -abarelix. 11. Применение по любому из пп. 1-10, где производное α-циклодекстрина выбирают из группы, состоящей из метилированного α-циклодекстрина, гексакис(2,3,6-три-О-метил)-α-циклодекстрина, карбоксиметилированного α-циклодекстрина и фосфорилированного α-циклодекстрина. 11. The use according to any one of paragraphs. 1-10, wherein the α-cyclodextrin derivative is selected from the group consisting of methylated α-cyclodextrin, hexakis (2,3,6-tri-O-methyl) -α-cyclodextrin, carboxymethylated α-cyclodextrin and phosphorylated α-cyclodextrin. 12. Применение по любому из пп. 1-11 α-циклодекстрина или гексакис(2,3,6-три-O-метил)-α-циклодекстрина. 12. The use according to any one of paragraphs. 1-11 α-cyclodextrin or hexakis (2,3,6-tri-O-methyl) -α-cyclodextrin. 13. Применение по любому из пп. 1-12, где фармацевтическая композиция предназначена для доставки в желудочно-кишечный тракт. 13. The use according to any one of paragraphs. 1-12, where the pharmaceutical composition is intended for delivery to the gastrointestinal tract. 14. Применение по любому из пп. 1-13, где фармацевтическая композиция предназначена для лечения бесплодия, гипогонадных и гипергонадных состояний. 14. The use according to any one of paragraphs. 1-13, where the pharmaceutical composition is intended for the treatment of infertility, hypogonadal and hypergonadal conditions. 15. Применение по любому из пп. 1-13, где фармацевтическая композиция является контрацептивным агентом. 15. The use according to any one of paragraphs. 1-13, where the pharmaceutical composition is a contraceptive agent. 16. Применение по любому из пп. 1-13, где фармацевтическая композиция предназначена для лечения или предупреждения рака простаты или доброкачественной простатической гипертрофии. 16. The use according to any one of paragraphs. 1-13, where the pharmaceutical composition is intended for the treatment or prevention of prostate cancer or benign prostatic hypertrophy. 17. Применение по любому из пп. 1-13, где фармацевтическая композиция предназначена для лечения или предупреждения рака грудной железы. 17. The use according to any one of paragraphs. 1-13, where the pharmaceutical composition is intended for the treatment or prevention of breast cancer. 18. Применение по любому из пп. 1-13, где фармацевтическая композиция предназначена для лечения или предупреждения связанных с половыми гормонами доброкачественных или злокачественных опухолей. 18. The use according to any one of paragraphs. 1-13, where the pharmaceutical composition is intended for the treatment or prevention associated with sex hormones of benign or malignant tumors. 19. Применение по любому из пп. 1-13, где фармацевтическая композиция предназначена для лечения или предупреждения независимых от половых гормонов, но чувствительных к LH-RH доброкачественных или злокачественных опухолей. 19. The use according to any one of paragraphs. 1-13, where the pharmaceutical composition is intended for the treatment or prevention of independent of sex hormones, but sensitive to LH-RH benign or malignant tumors. 20. Применение по любому из пп. 1-13, где фармацевтическая композиция предназначена для лечения или предупреждения доброкачественных или злокачественных лимфопролиферативных нарушений. 20. The use according to any one of paragraphs. 1-13, where the pharmaceutical composition is intended for the treatment or prevention of benign or malignant lymphoproliferative disorders. 21. Фармацевтическая композиция для доставки в желудочно-кишечный тракт путем перорального введения пептидного аналога LH-RH, которая включает терапевтически эффективное количество упомянутого пептидного аналога в комбинации с α-циклодекстрином или его производным. 21. A pharmaceutical composition for delivery to the gastrointestinal tract by oral administration of the LH-RH peptide analogue, which comprises a therapeutically effective amount of said peptide analogue in combination with α-cyclodextrin or a derivative thereof. 22. Фармацевтическая композиция по п. 21, которая дополнительно включает наполнители, пригодные для доставки в желудочно-кишечный тракт пептидного аналога. 22. The pharmaceutical composition according to p. 21, which further includes excipients suitable for delivery to the gastrointestinal tract of a peptide analogue. 23. Фармацевтическая композиция по п. 21 или 22, где упомянутый пептидный аналог имеет формулу (SEQ ID : 1)
Al-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-Pro-Z (A),
где А1 означает pGlu; D-pGlu; Sar; AcSar; Pro или их производные; Ser; D-Ser; Ac-D-Ser; Thr; D-Thr; Ac-D-Thr; или необязательно замещенную и/или ацилированную ароматическую D-аминокислоту; А2 означает непосредственную связь; His; или необязательно замещенную ароматическую D-аминокислоту; A3 означает необязательно замещенную ароматическую L- или D-аминокислоту; А4 означает Ala, Ser, D-Ser, MeSer, Ser(OBut), Ser(OBut) или Thr; A5 означает необязательно замещенную ароматическую L-аминокислоту или необязательно замещенную основную L- или D-аминокислоту; А6 означает Gly; (S)-спиролактам-Рrо; D-Pro; D-Ser; D-Thr; D-Cys; D-Met; D-Asn; D-Pen; D-(S-Me)Pen; D-(S-Et)Pen; D-Ser(OBut); D-Asp(OBut); D-Glu(O-But); D-Thr(OBut); D-Cys(OBut); D-Ser(OR1), где R1 означает остаток углевода; азааминокислоту; D-His, который может быть замещен по имидазольному кольцу (C1-C6)-алкильной, (С2-С7)-ацильной или бензильной группой; алифатическую D-аминокислоту с (C1-C8)-алкильной или (С3-С6)-циклоалкильной боковой цепью; необязательно замещенную ароматическую D-аминокислоту; D-циклoгeкcaдиeнил-Gly; D-пергидронафтил-Ala; D-пepгидpoдифeнил-Ala; или необязательно замещенную основную L- или D-аминокислоту; А7 означает линейную, разветвленную или циклическую алифатическую L-аминокислоту из от 3 до 20 атомов углерода, которая может быть N-α-замещена (C1-C4)-алкильной группой, необязательно замещенной одним или несколькими атомами фтора; А8 означает необязательно замещенную основную L- или D-аминокислоту; Z означает GlyNH2; D-AlaNH2; azaGlyNH2; или группу -NHR2, где R2 означает (C1-C4)-алкил, который может быть замещен гидроксильной группой или одним или несколькими атомами фтора; (С3-С6)-циклоалкил; или гетероциклический радикал, выбранный из морфолинила, пирролидинила и пиперидила.23. The pharmaceutical composition according to p. 21 or 22, where the aforementioned peptide analogue has the formula (SEQ ID: 1)
Al-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-Pro-Z (A),
where A1 is pGlu; D-pGlu; Sar; AcSar; Pro or derivatives thereof; Ser; D-Ser; Ac-D-Ser; Thr; D-Thr; Ac-D-Thr; or optionally substituted and / or acylated aromatic D-amino acid; A2 means direct connection; His; or optionally substituted aromatic D-amino acid; A3 means an optionally substituted aromatic L- or D-amino acid; A4 means Ala, Ser, D-Ser, MeSer, Ser (OBu t ), Ser (OBu t ) or Thr; A5 means an optionally substituted aromatic L-amino acid or an optionally substituted basic L- or D-amino acid; A6 means Gly; (S) -spirolactam-Pro; D-Pro; D-Ser; D-Thr; D-Cys; D-Met; D-Asn; D-Pen; D- (S-Me) Pen; D- (S-Et) Pen; D-Ser (OBu t ); D-Asp (OBu t ); D-Glu (O-Bu t ); D-Thr (OBu t ); D-Cys (OBu t ); D-Ser (OR 1 ), where R 1 means a carbohydrate residue; aza amino acid; D-His, which may be substituted on the imidazole ring of a (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 2 -C 7 ) acyl or benzyl group; an aliphatic D-amino acid with a (C 1 -C 8 ) -alkyl or (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl side chain; optionally substituted aromatic D-amino acid; D-cyclohexadienyl-Gly; D-perhydronaphthyl-Ala; D-perhydrophenyl-Ala; or an optionally substituted basic L- or D-amino acid; A7 means a linear, branched or cyclic aliphatic L-amino acid of from 3 to 20 carbon atoms, which may be N-α-substituted by a (C 1 -C 4 ) -alkyl group optionally substituted by one or more fluorine atoms; A8 is an optionally substituted basic L- or D-amino acid; Z is GlyNH 2 ; D-AlaNH 2 ; azaGlyNH 2 ; or a —NHR 2 group, where R 2 is (C 1 -C 4 ) -alkyl which may be substituted with a hydroxyl group or one or more fluorine atoms; (C 3 -C 6 ) cycloalkyl; or a heterocyclic radical selected from morpholinyl, pyrrolidinyl and piperidyl. 24. Фармацевтическая композиция по п. 23, где упомянутый пептидный аналог имеет формулу (SEQ ID : 2)
Al-His-A3-A4-A5-A6-A7-A8-Pro-Z (I),
где А1 означает pGlu, Sar или AcSar; A3 означает необязательно замещенную ароматическую L-аминокислоту; А4 означает Ala, Ser, D-Ser, MeSer, Ser(OBut), Ser(OBzl) или Thr; A5 означает необязательно замещенную ароматическую L-аминокислоту; А6 означает Gly; D-Pro; (S)-спиролактам-Рrо; D-Ser; D-Thr; D-Cys; D-Met; D-Pen; D-(S-Me)Pen; D-(S-Et)Pen; D-Ser(OBut); D-Asр(ОВut); D-Glu(O-But); D-Thr(OBut); D-Cys(OBut); D-Ser(OR1), где R1 означает остаток углевода; азааминокислоту; D-His, который может быть замещен по имидазольному кольцу (C1-C6)-алкильной или бензильной группой; алифатическую D-аминокислоту с (C1-C8)-алкильной или (С3-С6)-циклоалкильной боковой цепью; необязательно замещенную ароматическую D-аминокислоту; D-циклогексадиенил-Gly; D-пepгидpoнaфтил-Ala; D-пергидродифенил-А1а; или, возможно, замещенную основную D-аминокислоту; А7 означает линейную, разветвленную или циклическую алифатическую L-аминокислоту из от 3 до 20 атомов углерода, которая может быть N-α-замещена (C1-C4)-алкильной группой, необязательно замещенной одним или несколькими атомами фтора; А8 означает необязательно замещенную основную L-аминокислоту; Z означает GlyNH2; azaGlyNH2; или группу -NHR2, где R2 означает (C1-C4)-алкил, который может быть замещен гидроксильной группой или одним или несколькими атомами фтора; (С3-С6)-циклоалкил; или гетероциклический радикал, выбранный из морфолинила, пирролидинила и пиперидила.24. The pharmaceutical composition according to p. 23, where the aforementioned peptide analogue has the formula (SEQ ID: 2)
Al-His-A3-A4-A5-A6-A7-A8-Pro-Z (I),
where A1 is pGlu, Sar or AcSar; A3 means an optionally substituted aromatic L-amino acid; A4 is Ala, Ser, D-Ser, MeSer, Ser (OBu t ), Ser (OBzl) or Thr; A5 means an optionally substituted aromatic L-amino acid; A6 means Gly; D-Pro; (S) -spirolactam-Pro; D-Ser; D-Thr; D-Cys; D-Met; D-Pen; D- (S-Me) Pen; D- (S-Et) Pen; D-Ser (OBu t ); D-Asp (OBu t ); D-Glu (O-Bu t ); D-Thr (OBu t ); D-Cys (OBu t ); D-Ser (OR 1 ), where R 1 means a carbohydrate residue; aza amino acid; D-His, which may be substituted on the imidazole ring with a (C 1 -C 6 ) alkyl or benzyl group; an aliphatic D-amino acid with a (C 1 -C 8 ) -alkyl or (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl side chain; optionally substituted aromatic D-amino acid; D-cyclohexadienyl-Gly; D-perhydronaphthyl-Ala; D-perhydrodiphenyl-A1a; or optionally substituted basic D-amino acid; A7 means a linear, branched or cyclic aliphatic L-amino acid of from 3 to 20 carbon atoms, which may be N-α-substituted by a (C 1 -C 4 ) -alkyl group optionally substituted by one or more fluorine atoms; A8 means an optionally substituted basic L-amino acid; Z is GlyNH 2 ; azaGlyNH 2 ; or a —NHR 2 group, where R 2 is (C 1 -C 4 ) -alkyl which may be substituted with a hydroxyl group or one or more fluorine atoms; (C 3 -C 6 ) cycloalkyl; or a heterocyclic radical selected from morpholinyl, pyrrolidinyl and piperidyl. 25. Фармацевтическая композиция по п. 24, где упомянутый пептидный аналог имеет формулу (SEQ ID : 3)
pGlu-His-A3-Ser-A5-A6-A7-Arg-Pro-Z (II),
где А7 означает Leu, Tle, Nle, Hol, Npg, Cha или Ada, которые могут быть N-α-замещены метильной или этильной группой, необязательно замещенной одним или несколькими атомами фтора.25. The pharmaceutical composition according to p. 24, where the aforementioned peptide analogue has the formula (SEQ ID: 3)
pGlu-His-A3-Ser-A5-A6-A7-Arg-Pro-Z (II),
where A7 means Leu, Tle, Nle, Hol, Npg, Cha or Ada, which may be N-α-substituted by a methyl or ethyl group, optionally substituted by one or more fluorine atoms. 26. Фармацевтическая композиция по п. 24, где упомянутый пептидный аналог имеет формулу (SEQ ID : 4)
pGlu-His-A3-Ser-A5-A6-A7-Arg-Pro-Z (III),
где A3 и А5 означают каждый независимо Phe, Туr, Trp, 2MeTrp, HPhe, HTyr, Nal, lNal, Bal, Pal, 4Pal или pClPhe; A6 означает (S)-спиролактам-Рrо; Gly; D-Pro; D-Ser(OBut); D-Asр(ОВut); D-Glu(OBut); D-Thr(OBut); D-Cys(OBut); D-His или D-His(Bzl); D-Ala, D-Leu, D-Tle, D-NIe, D-Hol, D-Npg или D-Cha; D-Phe, D-HPhe, D-Tyr, D-HTyr, D-Trp, D-2MeTrp, D-Nal, D-lNal, D-Bal, D-Pal, D-4Pal или D-pClPhe; O-циклогексадиенил-Glу; O-пергидронафтил-Alа; D-пергидродифенил-Ala; или D-APhe, необязательно замещенный аминотриазолильной группой; А7 означает Leu, Npg или Cha, которые могут быть N-α-замещены метильной группой; Z означает GlyNH2; azaGlyNH2 или -NC2H5.26. The pharmaceutical composition according to p. 24, where the aforementioned peptide analogue has the formula (SEQ ID: 4)
pGlu-His-A3-Ser-A5-A6-A7-Arg-Pro-Z (III),
where A3 and A5 are each independently Phe, Tyr, Trp, 2MeTrp, HPhe, HTyr, Nal, lNal, Bal, Pal, 4Pal or pClPhe; A6 is (S) -spirolactam-Pro; Gly; D-Pro; D-Ser (OBu t ); D-Asp (OBu t ); D-Glu (OBu t ); D-Thr (OBu t ); D-Cys (OBu t ); D-His or D-His (Bzl); D-Ala, D-Leu, D-Tle, D-NIe, D-Hol, D-Npg or D-Cha; D-Phe, D-HPhe, D-Tyr, D-HTyr, D-Trp, D-2MeTrp, D-Nal, D-lNal, D-Bal, D-Pal, D-4Pal or D-pClPhe; O-cyclohexadienyl-Gl; O-perhydronaphthyl-Ala; D-perhydrodiphenyl-Ala; or D-APhe optionally substituted with an aminotriazolyl group; A7 means Leu, Npg or Cha, which may be N-α-substituted with a methyl group; Z is GlyNH 2 ; azaGlyNH 2 or -NC 2 H 5 . 27. Фармацевтическая композиция по п. 24, где упомянутый пептидный аналог имеет формулу (SEQ ID : 5)
pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-A6-A7-Arg-Pro-Z (IV),
где A6 означает (S)-спиролактам-Рrо, D-Leu, D-Ala, D-Nal, D-Phe, D-Ser(OBut) или D-Trp; A7 означает Leu, MeLeu, Npg или MeNpg; Z означает GlyNH2; azaGlyNH2 или -NC2H5.27. The pharmaceutical composition according to p. 24, where the aforementioned peptide analogue has the formula (SEQ ID: 5)
pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-A6-A7-Arg-Pro-Z (IV),
where A6 is (S) -spirolactam-Pro, D-Leu, D-Ala, D-Nal, D-Phe, D-Ser (OBu t ) or D-Trp; A7 means Leu, MeLeu, Npg or MeNpg; Z is GlyNH 2 ; azaGlyNH 2 or -NC 2 H 5 . 28. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 24-27, где пептидный аналог выбирают из группы, состоящей из лейпрорелина, [Npg7] -лейпрорелина, трипторелина, [Npg7] -трипторелина, госерелина, [Npg7] -госерелина, бусерелина и [Npg7] -бусерелина.28. The pharmaceutical composition according to any one of paragraphs. 24-27, where the peptide analogue is selected from the group consisting of leuprorelin, [Npg 7 ] leuprorelin, tryptorelin, [Npg 7 ] -triptorelin, goserelin, [Npg 7 ] -goserelin, buserelin and [Npg 7 ] buserelin. 29. Фармацевтическая композиция по п. 23, где упомянутый пептидный аналог имеет формулу (SEQ ID : 6)
Al-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-Pro-Z (I'),
где А1 означает pGlu; D-pGlu; Sar; AcSar; Pro или их производные; Ser; D-Ser; Ac-D-Ser; Thr; D-Thr; Ac-D-Thr или необязательно замещенную и/или ацилированную ароматическую D-аминокислоту; А2 означает непосредственную связь или необязательно замещенную ароматическую D-аминокислоту; A3 означает необязательно замещенную ароматическую L-или D-аминокислоту; и А4 означает Ala, Ser, D-Ser, MeSer, Sеr(Овut), Ser(OBzl) или Thr; А5 означает необязательно замещенную ароматическую L-аминокислоту или необязательно замещенную основную L- или D-аминокислоту; А6 означает Gly; (S)-спиролактам-Рrо; D-Pro; D-Ser; D-Thr; D-Cys; D-Met; D-Asn; D-Pen; D-(S-Me)Pen; D-(S-Et)Pen; D-Ser(OBut); D-Asp(OBut); D-Glu(OBut); D-Thr(OBut); D-Cys (OBut); D-Ser (OR1), где R1 означает остаток углевода; алифатическую D-аминокислоту с (C1-C8)-алкильной или (С3-С6)-циклоалкильной боковой цепью; необязательно замещенную ароматическую D-аминокислоту; D-цикло-гексадиенил-Gly; D-пepгидpoнaфтил-Ala; D-пергидродифенил-Ala; или необязательно замещенную основную L- или D-аминокислоту; А7 означает линейную, разветвленную или циклическую алифатическую L-аминокислотуте от 3 до 20 атомов углерода, которая может быть N-α-замещена (C1-C4)-алкильной группой, необязательно замещенной одним или несколькими атомами фтора; А8 означает необязательно замещенную основную L- или D-аминокислоту; Z означает GlyNH2 или D-AlaNH2.29. The pharmaceutical composition according to p. 23, where the aforementioned peptide analogue has the formula (SEQ ID: 6)
Al-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-Pro-Z (I ' ),
where A1 is pGlu; D-pGlu; Sar; AcSar; Pro or derivatives thereof; Ser; D-Ser; Ac-D-Ser; Thr; D-Thr; Ac-D-Thr or an optionally substituted and / or acylated aromatic D-amino acid; A2 means a direct bond or an optionally substituted aromatic D-amino acid; A3 means an optionally substituted aromatic L or D amino acid; and A4 is Ala, Ser, D-Ser, MeSer, Ser (Ovu t), Ser (OBzl) or Thr; A5 means an optionally substituted aromatic L-amino acid or an optionally substituted basic L- or D-amino acid; A6 means Gly; (S) -spirolactam-Pro; D-Pro; D-Ser; D-Thr; D-Cys; D-Met; D-Asn; D-Pen; D- (S-Me) Pen; D- (S-Et) Pen; D-Ser (OBu t ); D-Asp (OBu t ); D-Glu (OBu t ); D-Thr (OBu t ); D-Cys (OBu t ); D-Ser (OR 1 ), where R 1 means a carbohydrate residue; an aliphatic D-amino acid with a (C 1 -C 8 ) -alkyl or (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl side chain; optionally substituted aromatic D-amino acid; D-cyclohexadienyl-Gly; D-perhydronaphthyl-Ala; D-perhydrodiphenyl-Ala; or an optionally substituted basic L- or D-amino acid; A7 means a linear, branched or cyclic aliphatic L-amino acid from 3 to 20 carbon atoms, which may be N-α-substituted by a (C 1 -C 4 ) -alkyl group optionally substituted with one or more fluorine atoms; A8 is an optionally substituted basic L- or D-amino acid; Z is GlyNH 2 or D-AlaNH 2 . 30. Фармацевтическая композиция по п. 29, где пептидный аналог имеет формулу (SEQ ID : 7):
Ac-D-Nal-D-pClPhe-D-Pal-Ser-A5-A6-A7-A8-Pro-D-AlaNH2 (II'),
где А5 означает Туr, HTyr, MeTyr, MeHTyr, NicLys или IprLys; А6 означает (S)-спиролактам-Рrо, D-Arg, D-NicLys, D-IprLys, D-Cit, D-HCit или D-Asn; A7 означает Leu, MeLeu, Npg или MeNpg; A8 означает Arg, NicLys или IprLys.30. The pharmaceutical composition according to p. 29, where the peptide analogue has the formula (SEQ ID: 7):
Ac-D-Nal-D-pClPhe-D-Pal-Ser-A5-A6-A7-A8-Pro-D-AlaNH 2 (II '),
where A5 is Tur, HTyr, MeTyr, MeHTyr, NicLys or IprLys; A6 is (S) -spirolactam-Pro, D-Arg, D-NicLys, D-IprLys, D-Cit, D-HCit or D-Asn; A7 means Leu, MeLeu, Npg or MeNpg; A8 means Arg, NicLys or IprLys. 31. Фармацевтическая композиция по п. 29 или 30, где пептидный аналог выбирают из группы, состоящей из антида, [Npg7] -антида, цетрореликса, [Npg7] -цетрореликса, абареликса и [Npg7] -абареликса.31. The pharmaceutical composition according to claim 29 or 30, wherein the peptide analogue is selected from the group consisting of antide, [Npg 7 ] antide, cetrorelix, [Npg 7 ] acetrorelix, abarelix and [Npg 7 ] -abarelix. 32. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 21-31, где производное α-циклодекстрина выбирают из группы, состоящей из метилированного α-циклодекстрина, гексакис (2,3,6-три-О-метил)-α-циклодекстрина, карбоксиметилированного α-циклодекстрина и фосфорилированного α-циклодекстрина. 32. The pharmaceutical composition according to any one of paragraphs. 21-31, wherein the α-cyclodextrin derivative is selected from the group consisting of methylated α-cyclodextrin, hexakis (2,3,6-tri-O-methyl) -α-cyclodextrin, carboxymethylated α-cyclodextrin and phosphorylated α-cyclodextrin. 33. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 21-32, включающая α-циклодекстрин или гексакис(2,3,6-три-О-метил)-α-циклодекстрин в комбинации с пептидным аналогом LH-RH. 33. The pharmaceutical composition according to any one of paragraphs. 21-32, comprising α-cyclodextrin or hexakis (2,3,6-tri-O-methyl) -α-cyclodextrin in combination with the peptide analogue of LH-RH. 34. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 21-33, которая дополнительно включает ингибитор протеазы и/или усилитель абсорбции. 34. The pharmaceutical composition according to any one of paragraphs. 21-33, which further includes a protease inhibitor and / or absorption enhancer.
RU2001111842/14A 1998-09-30 1999-09-23 α-CYCLODEXTRIN-BASE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR ORAL ADMINISTRATION OF ANALOGS OF RELEASING-HORMONE OF LUTEINIZING HORMONE (LH-RH) RU2214270C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP98402403A EP0998940A1 (en) 1998-09-30 1998-09-30 Pharmaceutical compositions based on alpha-cyclodextrin for the oral administration of LH-RH analogues
EP98402403.4 1998-09-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2001111842A true RU2001111842A (en) 2003-03-20
RU2214270C2 RU2214270C2 (en) 2003-10-20

Family

ID=8235503

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2001111842/14A RU2214270C2 (en) 1998-09-30 1999-09-23 α-CYCLODEXTRIN-BASE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR ORAL ADMINISTRATION OF ANALOGS OF RELEASING-HORMONE OF LUTEINIZING HORMONE (LH-RH)

Country Status (28)

Country Link
EP (2) EP0998940A1 (en)
JP (1) JP4485060B2 (en)
KR (1) KR100652457B1 (en)
CN (1) CN1200727C (en)
AR (1) AR023056A1 (en)
AT (1) ATE218358T1 (en)
AU (1) AU756233B2 (en)
BR (1) BR9914125A (en)
CA (1) CA2344470C (en)
CZ (1) CZ302343B6 (en)
DE (1) DE69901721T2 (en)
DK (1) DK1117420T3 (en)
EE (1) EE04872B1 (en)
ES (1) ES2178478T3 (en)
HK (1) HK1042047B (en)
HU (1) HUP0103649A3 (en)
ID (1) ID28650A (en)
IL (2) IL142112A0 (en)
MX (1) MXPA01003340A (en)
NO (1) NO330234B1 (en)
NZ (1) NZ510446A (en)
PL (1) PL200693B1 (en)
PT (1) PT1117420E (en)
RU (1) RU2214270C2 (en)
SI (1) SI1117420T1 (en)
TR (1) TR200100887T2 (en)
WO (1) WO2000018423A1 (en)
ZA (1) ZA200102452B (en)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10024451A1 (en) * 2000-05-18 2001-11-29 Asta Medica Ag Pharmaceutical dosage form for peptides, process for their preparation and use
SE0104462D0 (en) * 2001-12-29 2001-12-29 Carlbiotech Ltd As Peptide Purifcation
CN100486641C (en) * 2006-08-11 2009-05-13 南京师范大学 Compound bone peptide medicine composition oral preparation and preparation method therefor
WO2024210903A1 (en) * 2023-04-07 2024-10-10 Najib Lamharzi Modified peptide ligands for stable delivery of highly potent payloads to tumors: method of making and using same

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4659696A (en) * 1982-04-30 1987-04-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition and its nasal or vaginal use
US4659969A (en) * 1984-08-09 1987-04-21 Synektron Corporation Variable reluctance actuator having position sensing and control
EP0308181A1 (en) * 1987-09-14 1989-03-22 Novo Nordisk A/S Trans-mucosal delivery formulations and a method for preparation thereof
SI9300470A (en) * 1993-09-10 1995-04-30 Lek Tovarna Farmacevtskih Inclusion complexes of optically active and racemic ibuproxan with cyclodextrin derivates,process for their preparation,pharmaceutical preparations comprising the same and their use
JPH11292787A (en) * 1995-08-15 1999-10-26 Asahi Chem Ind Co Ltd Transucosal preparation containing physiologically active peptide
AU1808897A (en) * 1995-12-13 1997-07-03 Dullatur Limited A calcitonin preparation
ATE272394T1 (en) * 1996-10-31 2004-08-15 Takeda Chemical Industries Ltd DELAYED RELEASE PREPARATION
EP0842946A1 (en) * 1996-11-14 1998-05-20 Laboratoire Theramex S.A. Conformationally constrained LH-RH analogues, their uses and pharmaceutical compositions containing them

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6586402B1 (en) LH-RH peptide analogues, their uses and pharmaceutical compositions containing them
US6699833B1 (en) Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery
EP0448687A1 (en) Therapeutic decapeptides
RU2000100369A (en) ANALOGUES OF PEPTIDE LH-RF, THEIR APPLICATION AND CONTAINING THEIR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
IE910380A1 (en) CYCLIC GnRH ANTAGONISTS
US5698522A (en) 6-position modified decapeptide LHRH antagonists
RU2001111842A (en) PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS BASED ON ALPHA-CYCLODEXTRIN FOR ORAL ADMINISTRATION OF ANALOGUES OF RELEASING HORMONE OF Luteinizing HORMONE (LH-RH)
RU2214270C2 (en) α-CYCLODEXTRIN-BASE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR ORAL ADMINISTRATION OF ANALOGS OF RELEASING-HORMONE OF LUTEINIZING HORMONE (LH-RH)
Janecka et al. Reduced-size antagonists of luteinizing hormone-releasing hormone active in vitro
MXPA99011169A (en) Lh-rh peptide analogues, their uses and pharmaceutical compositions containing them